DE602004012448T2

DE602004012448T2 - Morpholinylhaltige benzimidazole als inhibitoren der replikation von respiratory syncytial virus

Info

Publication number: DE602004012448T2
Application number: DE602004012448T
Authority: DE
Inventors: Jean-Francois Bonfanti; Koenraad Jozef Andries; Jerôme Michel FORTIN; Philippe Muller; Frederic Marc Doublet; Christophe Meyer; Rudy Edmond Willebrords; Tom Valerius Gevers; Philip Maria Timmerman
Original assignee: Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-20
Publication date: 2009-03-26
Anticipated expiration: 2024-12-21
Also published as: US20070043022A1; EA009876B1; US7449463B2; CA2548668A1; EA200601178A1; IL175910A; TW200531972A; EP1697345A1; PT1697345E; BRPI0417268B8; ATE388950T1; UA84718C2; ME01042B; MY143573A; NO20063322L; TWI351401B; JP4951348B2; RS50584B; IL175910A0; CN101412709A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft morpholinylhaltige Benzimidazole, die eine antivirale Aktivität aufweisen, insbesondere welche, die eine inhibitorische Aktivität auf die Replikation des Respiratory Syncytial Virus (RSV) aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner deren Herstellung und die Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen umfassen.
Der menschliche RSV oder Respiratory Syncytial Virus ist ein großer RNA-Virus, der zusammen mit dem Rinder-RSV-Virus zur Familie der Paramyxoviridae, Unterfamilie Pneumoviridae, gehört. Der menschliche RSV ist für ein Spektrum an Krankheiten des Respirationstraktes bei Menschen aller Altersstufen in der gesamten Welt verantwortlich. Er ist die Hauptursache für die Erkrankung der unteren Atemwege während des Kleinkindalters und der Kindheit. Über die Hälfte aller Kleinkinder kommen in ihrem ersten Lebensjahr mit RSV in Berührung und fast alle innerhalb der ersten beiden Lebensjahre. Die Ansteckung von kleinen Kindern kann zur Schädigung der Lunge führen, welche über Jahre fortbesteht und kann so zu chronischen Lungenerkrankungen im späteren Leben beitragen (chronisches Keuchen, Asthma). Ältere Kinder und Erwachsene leiden nach einer RSV-Infektion oft an einem (schlimmen) grippalen Infekt. Im hohen Alter nimmt die Empfänglichkeit wieder zu und der RSV ist mit einer Anzahl an Ausbrüchen von Lungenentzündungen, welche bei alten Menschen in einer signifikanten Sterblichkeit resultierten, in Zusammenhang gebracht worden.
Die Infektion mit einem Virus aus einer bestimmten Untergruppe schützt nicht gegen eine nachfolgende Ansteckung durch ein RSV-Isolat aus derselben Untergruppe in der darauffolgenden Wintersaison. Dementsprechend ist die erneute Infektion üblich, ungeachtet der Existenz von nur zwei Subtypen A und B.
Heutzutage sind nur drei Arzneimittel zur Verwendung gegen eine RSV-Infektion zugelassen. Ein erstes davon ist Ribavirin, ein Nukleosid-Analog, welches für eine Aerosolbehandlung bei einer serösen RSV-Infektion für in das Krankenhaus eingewiesene Kinder zur Verfügung steht. Die Route der Aerosolverabreichung, seine Toxizität (Teratogenitäts-Risiko), die Kosten und die äußerst veränderliche Wirksamkeit schränken seine Anwendbarkeit ein. Die anderen beiden Arzneimittel, RespiGam^® und Palivizumab, polyklonale und monoklonale Antikörper-Immunostimulantien, sind für eine Anwendung in einer vorbeugenden Maßnahme vorgesehen.
Weitere Anstrengungen zur Entwicklung eines sicheren und wirksamen RSV-Impfstoffes sind bislang alle ohne Erfolg geblieben. Inaktivierte Impfstoffe versagten beim Schutz vor Erkrankung und verstärkten in der Tat in einigen Fällen die Erkrankung während einer nachfolgenden Infektion. Attenuierte Lebendimpfstoffe sind mit eingeschränktem Erfolg ausprobiert worden. Es besteht offensichtlich ein Bedürfnis für ein wirkungsvolles, nicht-toxisches und leicht zu verabreichendes Arzneimittel gegen die RSV-Replikation.
Kürzlich sind Benzimidazole und Imidazopyridine als Inhibitoren der RSV-Replikation in WO 01/00611 , WO 01/00612 und WO 01/00615 beschrieben worden.
Verschiedene Serien von Benzimidazolyl- und Imidazopyridinyl-Piperidinen sind in Patenten, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen von Janssen Pharmaceutica N. V. als Verbindungen beschrieben worden, die antihistaminische Eigenschaften besitzen. Siehe beispielsweise EP-A-5 318 , EP-A-99139 , EP-A-145 037 , WO-92/01687 , Janssens F. et al. in Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc., Vol. 28, Nr. 12, Seiten 1934-1943 (1985).
Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren der RSV-Replikation, welche repräsentiert werden können durch die Formel (I),
ihren N-Oxiden, Additionssalzen, quaternären Aminen, Metallkomplexen und stereochemisch isomeren Formen, wobei
G für eine direkte Bindung oder für ein C_1-10-Alkandiyl steht, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der aus Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, Ar1-C_1-6-Alkylthio, HO(-CH₂-CH₂-O)-, C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n- und Ar¹-C_1-6-Alkyloxy(CH₂-CH₂-O)_n- bestehenden Gruppe von Substituenten;
R¹ für Ar¹ oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus steht, der ausgewählt ist aus Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Pyridopyridyl, Naphthiridinyl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridinyl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl, 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridyl oder für einen Rest der Formel
steht, wobei jeweils die monocyclischen und bicyclischen Heterocyclen gegebenenfalls mit 1, oder falls möglich, mehreren, wie beispielsweise 2, 3, 4 oder 5 Substituenten, die jeweils ausgewählt sind aus der aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Ar¹, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyl-SO₂-NRS^5c-, Ar¹-SO₂-NR^5c-, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR^5cR^5d, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, Halogen(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n- und Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino(-CH₂-CH₂-O)_n- bestehenden Gruppe von Substituenten substituiert sein können;
n jeweils unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 steht;
m jeweils unabhängig für 1 oder 2 steht;
p jeweils unabhängig für 1 oder 2 steht;
t jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 steht;
Q für R⁷, durch R⁷ substituiertes Pyrrolidinyl, durch R⁷ substituiertes Piperidinyl oder durch R⁷ substituiertes Homopiperidinyl steht, wobei R⁷ für C_1-6-Alkyl steht, das durch einen Heterocyclus substituiert ist, oder R⁷ für C_1-6-Alkyl steht, das sowohl durch einen Rest -OR⁸ als auch durch einen Heterocyclus substituiert ist, wobei der Heterocyclus aus der aus Oxazolidin, Thiazolidin, 1-Oxothiazolidin, 1,1-Dioxothiazolidin, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1-Oxothiomorpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, Hexahydrooxazepin, Hexahydrothiazepin, 1-Oxohexahydrothiazepin, 1,1-Dioxohexahydrothiazepin bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei die Heterocyclen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder zwei Substituenten, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl und Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
R⁸ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Ar¹-C_1-6-Alkyl steht;
einer der Reste R^2a und R^3a ausgewählt ist aus Halogen, gegebenenfalls mono- oder polysubstituiertem C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls mono- oder polysubstituiertem C_2-6-Alkenyl, Nitro, Hydroxy, Ar², N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)-Sulfonyl, N(R^4aR^4b)-Carbonyl, C_1-6-Alkyloxy, Ar²-Oxy, Ar²-C_1-6-Alkyloxy, Carboxyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und -C(=Z)Ar² und der andere der Reste R^2a und R^3a Wasserstoff ist;
wobei

– =Z für =O, =CH-C(=O)-NR^5aR^5b, CH₂, =CH=C_1-6-Alkyl, =N-OH oder =N-O-C_1-6-Alkyl steht; und
– die gegebenenfalls an C_1-6-Alkyl und C_2-6-Alkenyl vorhandenen Substituenten gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der aus Hydroxy, Cyano, Halogen, Nitro, N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)-Sulfonyl, Het, Ar², C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyl-S(=O)_t, Ar²-Oxy, Ar²-S(=O)_t, Ar²-C_1-6-Alkyloxy, Ar²-C_1-6-Alkyl-S(=O)_t, Het-Oxy, Het=S(=O)_t, Het-C_1-6-Alkyloxy, Het-C_1-6- Alkyl-S(=O)_t, Carboxyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und -C(=Z)Ar² bestehenden Gruppe von Substituenten;

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Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von einer Verbindung der Formel (I) oder dem N-Oxid, dem Additionssalz, dem quaternären Amin, dem Metallkomplex und der stereochemisch isomeren Form davon, für die Herstellung von einem Medikament zur Inhibierung der RSV-Replikation. Oder die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Inhibierung der RSV-Replikation in einem warmblütigen Tier, wobei das Verfahren die Verabreichung von einer wirksamen Menge von einer Verbindung der Formel (I) oder dem N-Oxid, dem Additionssalz, dem quaternären Amin, dem Metallkomplex und der stereochemisch isomeren Form davon umfasst.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung neuartige Verbindungen der Formel (I) sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Bezeichnungen 'polysubstituiertes C_1-6-alkyl' und 'polysubstituiertes C_2-6-alkenyl', wie sie beispielsweise in der Definition von R^2a und R^3a verwendet werden, sind so gemeint, dass sie C_1-6-Alkyl-Reste umfassen, welche zwei oder mehrere Substituenten aufweisen, zum Beispiel zwei, drei, vier, fünf oder sechs Substituenten, insbesondere zwei oder drei Substituenten, weiterhin insbesondere zwei Substituenten. Die Obergrenze für die Anzahl der Substituenten wird bestimmt durch die Anzahl der Wasserstoffatome, die ersetzt werden können, sowie durch die allgemeinen Eigenschaften von den Substituenten, wie beispielsweise ihrer Raumerfüllung, wobei diese Eigenschaften dem Fachmann erlauben, die obere Grenze zu bestimmen.
Die Bezeichnung 'C_1-10-Alkandiyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten', wie sie in der Definition von G verwendet wird, bedeutet, dass C_1-10-Alkandiyl-Reste umfasst sind, welche keinen, einen, zwei oder mehr Substituenten aufweisen, beispielsweise keinen, einen, zwei, drei, vier, fünf oder sechs Substituenten, insbesondere keinen, einen, zwei oder drei Substituenten, weiterhin insbesondere keinen, einen oder zwei Substituenten. Hier wird ebenfalls die obere Grenze der Anzahl der Substituenten durch die vorangehend erwähnten Faktoren bestimmt.
Wie vorangehend und im Folgenden verwendet, ist 'Polyhalogen-C_1-6-alkyl' als Gruppe oder Teil von einer Gruppe, z. B. in 'Polyhalogen-C_1-6-alkyloxy', definiert als Mono- oder Polyhalogen-substituiertes C_1-6-Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl substituiert mit bis zu einem, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Halogenatomen, wie beispielsweise Methyl oder Ethyl mit einem oder mehreren Fluoratomen, zum Beispiel Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl. Ebenfalls eingeschlossen sind Perfluor-C_1-6-Alkyl-Gruppen, welches C_1-6-Alkyl-Gruppen sind, in denen alle Wasserstoffatome durch Fluoratome ausgetauscht sind, z. B. Pentafluorethyl. Für den Fall, dass mehr als ein Halogenatom an einer Alkylgruppe im Rahmen der Definition von Polyhalogen-C_1-4-alkyl angelagert ist, können die Halogenatome die gleichen oder unterschiedliche Halogenatome sein.
Die monocyclischen und bicyclischen Heterocyclen in der Definition von R¹ können jeweils gegebenenfalls mit 1, oder falls möglich, mehreren, wie z. B. 2, 3, 4 oder 5 Substituenten substituiert sein. Insbesondere können die Heterocyclen gegebenenfalls mit bis zu 4, bis zu 3, bis zu 2 Substituenten oder mit bis zu 1 Substituenten substituiert sein.
Ar¹ oder Ar² können jeweils ein unsubstituiertes Phenyl oder ein Phenyl sein, das mit 1 oder mehr Substituenten, wie beispielsweise 5 oder 4 Substituenten, substituiert sein, oder, was bevorzugt ist, mit bis zu 3 Substituenten oder bis zu zwei Substituenten oder mit einem Substituenten substituier sein.
Ein Rest 'R^6b-O-C_3-6-alkenyl' oder 'R^6b-O-C_3-6C_3-6-alkynyl', wie er insbesondere beispielsweise innerhalb der Substituenten von Ar² erwähnt wurde, weist die R^6b-O-Gruppe an einem gesättigten Kohlenstoffatom auf.
Wenn eine Hydroxy-C_1-6-alkyl-Gruppe an einem Sauerstoffatom oder an einem Stickstoffatom substituiert ist, ist sie vorzugsweise eine Hydroxy-C_2-6-alkyl-Gruppe, worin die Hydroxygruppe und der Sauerstoff oder der Stickstoff durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind.
Eine Dihydroxy-C_1-6-alkyl-Gruppe, wie sie beispielweise in der Definition von R^4a und R^4b erwähnt wird, ist eine C_1-6-Alkyl-Gruppe, welche zwei Hydroxy-Substituenten aufweist, die vornehmlich an unterschiedlichen Kohlenstoffatomen substituiert sind. Die Be zeichnungen (C_1-6-Alkyloxy)(Hydroxy)-C_1-6-Alkyl, Di(C_1-6-alkyloxy)-C_1-6-alkyl, (Ar¹C_1-6-alkyloxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl beziehen sich auf einen C_1-6-Alkyl-Rest-Substituenten mit sowohl einer C_1-6-Alkyloxy- und einer Hydroxygruppe, beziehungsweise mit zwei C_1-6-Alkyloxy-Gruppen, beziehungsweise mit einer Ar¹-C_1-6-alkoxy- und einer Hydroxygruppe. Vorzugsweise befinden sich in diesen Resten die Substituenten von der C_1-6-Alkyl-Gruppe an einem anderen Kohlenstoffatom als demjenigen, welches mit dem Stickstoffatom verbunden ist, an dem R^4c und/oder R^4b gebunden sind.
Wie hierin verwendet, definiert C_1-3-Alkyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche von 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl und dergleichen; C_1-4-Alkyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe definiert geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise die Gruppe, die für C_1-3-Alkyl definiert ist und Butyl und dergleichen; C_2-4-Alkyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe definiert geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche von 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl und dergleichen; C_1-6-Alkyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe definiert geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche von 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise die Gruppen, die für C_1-4-Alkyl definiert sind und Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl und dergleichen; C_1-9-Alkyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe definiert geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche von 1 bis 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise die Gruppen, die für C_1-6-Alkyl definiert sind und Heptyl, Octyl, Nonyl, 2-Methylhexyl, 2-Methylheptyl und der gleichen; C_1-10-Alkyl als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe definiert geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche von 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise die Gruppen, die für C_1-9-Alkyl definiert sind und Decyl, 2-Methylnonyl und dergleichen.
Die Bezeichnung 'C_3-6-Alkenyl', wie sie hierin als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe verwendet wird, ist so gemeint, dass sie geradkettige oder verzweigtkettige, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste umfasst, die mindestens eine Doppelbindung aufweisen oder vorzugsweise eine Doppelbindung und von 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielweise Propenyl, Buten-1-yl, Buten-2-yl, Penten-1-yl, Penten-2-yl, Hexen-1-yl, Hexen-2-yl, Hexen-3-yl, 2-Methylbuten-1-yl und dergleichen. Die Bezeichnung 'C_2-6-Alkenyl', wie sie hierin als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe verwendet wird, ist so gemeint, dass sie C_3-6-Alkenylgruppen und Ethylen umfasst. Die Bezeichnung 'C_3-6-Alkenyl' definiert geradkettige oder verzweigtkettige, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die eine Dreifachbindung und von 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielweise Propenyl, Butin-1-yl, Butin-2-yl, Pentin-1-yl, Pentin-2-yl, Hexin-1-yl, Hexin-2-yl, Hexin-3-yl, 2-Methylbutin-1-yl und dergleichen. Die Bezeichnung 'C_2-6-Alkinyl', wie sie hierin als eine Gruppe oder als Teil einer Gruppe verwendet wird, ist so gemeint, dass sie C_3-6-Alkinylgruppen und Ethinyl umfasst. C_3-7-Cycloalkyl steht gattungsmäßig für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. C_2-5-Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige und verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche von 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,2-Propandiyl, 2,3-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl und dergleichen; C_1-4-Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige und verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche von 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf weisen, wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und dergleichen; C_1-6-Alkandiyl bedeutet, dass C_1-4-Alkandiyl und die höheren Homologe davon eingeschlossen sind, welche von 5 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und dergleichen; C_1-10-Alkandiyl bedeutet, dass C_1-6-Alkandiyl und die höheren Homologe davon eingeschlossen sind, welche von 7 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise 1,7-Heptandiyl, 1,8-Oktandiyl, 1,9-Nonandiyl, 1,10-Decandiyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich die Bezeichnung 'R⁷ steht für C_1-6-Alkyl, das sowohl mit einem Rest -OR⁸ und einem Heterocyclus substituiert ist' auf einen C_1-6-Alkyl-Rest, der zwei Substituenten trägt, d. h. die Gruppe -OR⁸ und einen Heterocyclus, und der mit dem verbliebenen Teil des Moleküls über ein Kohlenstoffatom von dem C_1-6-Alkyl-Rest verbunden ist. Vorzugsweise ist die OR⁸-Gruppe an ein Kohlenstoffatom von dem C_1-6-Alkyl-Rest gebunden, das nicht benachbart (nicht in α-Position) zu einem Heteroatom (wie beispielsweise einem Stickstoffatom) liegt. Noch bevorzugter ist der Rest R⁷, welcher sowohl mit einem Rest -OR⁸ als auch einem Heterocyclus über die C_1-6-Alkylgruppe substituiert ist, ein Rest, der durch die Formel -CH₂-CH(OR⁸)-CH₂- wiedergegeben werden kann.
Der Heterocyclus in R⁷ ist vorzugsweise über sein Stickstoffatom an die C_1-6-Alkylgruppe gebunden. Die Reste Hexahydrooxazepin, Hexahydrothiazepin, 1-Oxo-hexahydrothiazepin und 1,1-Dioxo-hexahydrothiazepin sind vorzugsweise 1,4-Hexahydrooxazepin, 1,4-Hexahydrothiazepin, 1-Oxo-1,4-hexahydrothiazepin und 1,1-Dioxo-1,4-hexahydrothiazepin.
Wie hierin vorangehend verwendet, steht das Symbol (=O) für die Bildung einer Carbonyl-Gruppe, wenn es mit einem Kohlenstoffatom verbunden wird, eine Sulfoxidgruppe, wenn es mit einem Schwefelatom verbunden wird und eine Sulfonyl-Gruppe, wenn zwei dieser Symbole mit einem Schwefelatom verbunden werden. Das Symbol (=N-OH) steht für die Bildung einer Hydroxyimin-Gruppe, wenn es mit einem Kohlenstoffatom verbunden wird.
Die Bezeichnung Halogen steht gattungsmäßig für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wie vorangehend und im Folgenden hierin verwendet, ist Polyhalogen-C_1-6-Alkyl als Gruppe oder als Teil von einer Gruppe definiert als Mono- oder Polyhalogen-substituiertes C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl mit einem oder mehreren Fluoratomen, zum Beispiel Difluormethyl oder Trifluormethyl. Für den Fall, dass mehr als ein Halogenatom mit einer Alkylgruppe im Rahmen der Definition von Polyhalogen-C_1-4-Alkyl verbunden ist, können die Halogenatome gleich oder unterschiedlich sein.
Es sollte angemerkt werden, dass die Positionen der Reste an jeder beliebigen Molekülgruppe, die in den Definitionen verwendet wird, irgendwo an einer derartigen Molekülgruppe sein können, solange sie chemisch stabil sind.
Die in den Definitionen der Variablen verwendeten Reste schließen alle möglichen Isomere ein, es sei denn, dass etwas anderes angegeben ist. Zum Beispiel schließt Pyridyl 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl ein; Pentyl umfasst 1-Pentyl, 2-Pentyl und 3-Pentyl.
Wenn irgendeine Variable mehr als einmal in einem beliebigen Bestandteil vorkommt, so ist jede Definition unabhängig.
Wann immer hierin nachfolgend verwendet, bedeutet die Bezeichnung „Verbindungen der Formel (I)" oder „die vorliegenden Verbindungen" oder eine ähnliche Bezeichnung, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre N-Oxide, Additionssalze, quaternären Amine, Metallkomplexe und stereochemisch isomeren Formen eingeschlossen sind. Eine interessante Untergruppe von den Verbindungen der Formel (I) oder irgendeiner Untergruppe davon sind die N-Oxid-Salze und all die stereoisomeren Formen von den Verbindungen der Formel (I).
Es wird geschätzt werden, dass einige der Verbindungen der Formel (I) eine oder mehrere Chiralitätszentren enthalten können und als stereochemisch isomere Formen existieren.
Der Begriff „stereochemisch isomere Formen", wie er vorangehend hierin verwendet wurde, definiert alle die möglichen Verbindungen, aufgebaut aus denselben Atomen, verbunden durch dieselbe Sequenz an Bindungen, aber unterschiedliche dreidimensionale, nicht untereinander austauschbare Strukturen aufweisen, welche die Verbindungen der Formel (I) besitzen können.
Wenn nichts anderes erwähnt oder darauf hingewiesen wird, umfasst die chemische Bezeichnung die Mischung aus allen möglichen stereochemisch isomeren Formen, welche die Verbindung besitzen kann. Die Mischung kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der grundlegenden Molekülstruktur von der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, sowohl in reiner Form als auch in einer Mischung miteinander, sind bestimmungsgemäß innerhalb des Umfanges der vorliegenden Erfindung einbezogen.
Die reinen stereoisomeren Formen von den Verbindungen und Zwischenprodukten, wie sie hierin erwähnt werden, sind als Isomere definiert, die im Wesentlichen frei sind von anderen enantiomeren oder diastereomeren Formen der gleichen basalen Molekülstruktur von den Verbindungen oder Zwischenprodukten. Insbesondere betrifft die Bezeichnung 'stereoisomerisch rein' Verbindungen oder Zwischenprodukte, welche einen Stereoisomerenüberschuss von mindestens 80% (d. h. minimal 90% von einem Isomer und maximal 10% von dem anderen möglichen Isomer) bis zu einem Stereoisomerenüberschuss von 100% (d. h. 100% von dem einen Isomer und nichts von dem anderen Isomer) aufweisen, ganz besonders Verbindungen oder Zwischenprodukte, die einen Stereoisomerenüberschuss von 90% bis zu 100% aufweisen, noch mehr insbesondere die Verbindungen und Zwischenprodukte, die einen Stereoisomerenüberschuss von 94% bis zu 100% aufweisen und am meisten insbesondere welche, die einen Stereoisomerenüberschuss von 97% bis zu 100% aufweisen. Die Bezeichnungen 'enantiomerisch rein' und 'diastereomerisch rein' sollten in einer ähnlichen Weise verstanden werden, wobei sie sich dann aber auf den Enantiomerenüberschuss, beziehungsweise den Diastereomerenüberschuss von der in Frage kommenden Mischung beziehen.
Reine stereoisomere Formen von den Verbindungen und Zwischenprodukten dieser Erfindung können durch die Anwendung von Verfahren nach dem Stand der Technik erhalten werden. Zum Beispiel können Enantiomere durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren oder Basen voneinander getrennt werden. Beispiele dafür sind Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluylweinsäure und Camphersulfonsäure. Wahlweise können die Enantiomere mittels chromatografischer Techniken unter Verwendung von chiralen stationären Phasen getrennt werden. Die reinen, stereochemisch isomeren Formen können ebenfalls aus den entsprechenden reinen, stereochemisch isomeren Formen der zugehörigen Ausgangsmaterialien hergeleitet werden, vorausgesetzt, dass die Reaktion stereospezifisch erfolgt. Falls ein spezifisches Stereoisomer gewünscht wird, wird die Verbindung vorzugsweise durch die Anwendung stereospezifischer Herstellungsverfahren synthetisiert. Diese Verfahren werden vorteilhafterweise enantiomerisch reine Ausgangsmaterialien einsetzen.
Die diastereomeren Racemate der Formel (I) können gesondert mittels konventioneller Verfahren erhalten werden. Zweckmäßige physikalische Trennverfahren, die vorteilhafterweise eingesetzt werden sind beispielsweise die selektive Kristallisation und die Chromatografie, z. B. die Säulenchromatografie.
Für einige von den Verbindungen der Formel (I), ihre N-Oxide, Salze, Solvate, quaternären Amine oder Metallkomplexe und die Zwischenprodukte, die in der Darstellung davon verwendet wurden, wurde die absolute stereochemische Konfiguration experimentell nicht bestimmt. Ein Fachmann ist in der Lage die absolute Konfiguration derartiger Verbindungen unter Anwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Röntgenbeugungsanalyse zu bestimmen.
Für die vorliegende Erfindung ist ebenfalls vorgesehen, dass alle Isotope der Atome, die in den vorliegenden Verbindungen auftreten, eingeschlossen sind. Die Isotope schließen diejenigen Atome ein, welche dieselbe Ordnungszahl aufweisen, aber unterschiedliche Massenzahlen besitzen. Mittels eines allgemeinen Beispiels und ohne Einschränkung schließen die Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium ein. Die Isotope von Kohlenstoff schließen C-13 und C-14 ein.
Die Salze von den Verbindungen der Formel (I) für die therapeutische Verwendung sind diejenigen, worin das Gegenion pharmazeutisch annehmbar ist. Salze von Säuren und Basen, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können jedoch auch Verwendung finden, beispielsweise in der Darstellung oder Reinigung von einer pharmazeutisch annehmbaren Verbindung. Alle Salze, ob sie pharmazeutisch annehmbar sind oder nicht, sind innerhalb des Geltungsbereiches der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säure- und Basen-Additionssalze, wie sie vorangehend hierin erwähnt wurden, sollen die therapeutisch aktiven nichttoxischen Säureadditions- und Basenadditionssalzformen umfassen, welche durch die Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können in geeigneter Weise durch Behandlung der Basenform mit der entsprechenden Säure erhalten werden. Entsprechend geeignete Säuren umfassen beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- und dergleichen Säuren, oder organische Säuren wie beispielsweise Essig-, Propan-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal- (d. h. Ethandisäure), Malon-, Bernstein- (d. h. Butandisäure), Malein-, Fumar-, Hydroxybernstein- (d. h. Hydroxybutandisäure), Wein-, Zitronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzensulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Pamoa- und dergleichen Säuren.
Umgekehrt können die Salzformen durch die Behandlung mit einer entsprechenden Base in die freie Basenform umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), welche ein saures Proton enthalten, können ebenfalls in ihre nicht-toxischen Metalladditions- oder Aminadditionssalzformen durch die Behandlung mit den entsprechenden organischen und anorganischen Basen umgewandelt werden. Die entsprechenden Basensalzformen umfassen beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkalimetall- und die Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-Salze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, Hydrabaminsalze, und Salze mit Aminosäuren wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
Der Begriff Additionssalz, wie er vorangehend hierin verwendet wurde, umfasst ebenfalls die Solvate, welche die Verbindungen der Formel (I) sowie die Salze daraus zu bilden in der Lage sind. Derartige Solvate sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die Bezeichnung „quaternäres Amin", wie vorangehend hierin verwendet, definiert die quaternären Ammoniumsalze, welche die Verbindungen der Formel (I) durch die Reaktion zwischen einem basischen Stickstoff von einer Verbindung der Formel (I) und einem entsprechenden quaternisierenden Mittel, wie beispielsweise ein gegebenenfalls substituiertes Alkylhalogenid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, z. B. Methyliodid oder Benzyliodid, zu bilden in der Lage sind. Andere Reaktanden mit guten Abgangsgruppen können ebenfalls verwendet werden, wie beispielsweise Alkyltrifluormethansulfonate, Alkylmethansulfonate und Alkyl-p-toluolsulfonate. Ein quaternäres Amin weist einen positiv geladenen Stickstoff auf. Pharmazeutisch annehmbare Gegenionen schließen Chlor, Brom, Iod, Trifluoracetat und Acetat ein. Das gewählte Gegenion kann unter Verwendung von Innenaustausch-Harzen eingeführt werden.
Die N-Oxid-Formen der vorliegenden Verbindungen sollen die Verbindungen der Formel ()7 umfassen, wobei ein oder mehrere Stickstoffatome zu dem sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
Man wird zu schätzen wissen, dass die Verbindungen der Formel (I) metallbindende, chelatbildende oder komplexbildende Eigenschaften aufweisen können und demzufolge als Metallkomplexe oder Metallchelate existieren können. Für derartige metallierte Derivate der Verbindungen der Formel (I) ist vorgesehen, dass sie innerhalb des Geltungsbereiches der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
Einige von den Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in ihren tautomeren Formen vorkommen. Obwohl derartige Formen in der vorangehenden Formel nicht ausdrücklich angegeben sind, ist vorgesehen, dass sie innerhalb des Geltungsbereiches der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I-a):
wobei Q, R⁵, G, R¹, R^2a und R^2b so spezifiziert sind, wie sie in den Definitionen von den Verbindungen der Formel (I) oder irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I) hierin genauer angegeben sind.
Eine weitere Ausführungsform von der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I-b):
wobei Q, R⁵, G, R¹, R^3a und R^3b so spezifiziert sind, wie sie in den Definitionen von den Verbindungen der Formel (I) oder irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I) hierin genauer angegeben sind.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I-a-1):
wobei Q, R⁵, G, R¹, R^4a und R^2b so spezifiziert sind, wie sie in den Definitionen von den Verbindungen der Formel (I) oder irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I) hierin genauer angegeben sind; und
Alk für C_1-6-Alkandiyl steht;
R⁹, R¹⁰, R¹¹ unabhängig voneinander dieselbe Bedeutung haben wie die Substituenten an Ar², wie sie in den Definitionen von den Verbindungen der Formel (I), oder in irgendeiner der Untergruppen daraus, genauer angegeben sind, und R¹⁰ und/oder R¹¹ ebenfalls Wasserstoff sein können.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I-b-1):
wobei Q, R⁵, G, R¹, R^4a und R^3b so spezifiziert sind, wie sie in den Definitionen von den Verbindungen der Formel (I) oder irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I) hierin genauer angegeben sind; und
Alk für C_1-6-Alkandiyl steht;
R⁹, R¹⁰, R¹¹ unabhängig voneinander dieselbe Bedeutung aufweisen wie die Substituenten an Ar², wie sie in den Definitionen von den Verbindungen der Formel (I) oder in irgendeiner der Untergruppen daraus genauer angegeben sind, und R¹⁰ und/oder R¹¹ ebenfalls Wasserstoff sein können.
Noch weitere Ausführungsformen der Erfindung sind Gruppen von Verbindungen, welche repräsentiert werden können durch die Formel:
oder durch die Formel:
wobei in (I-c) oder in (I-d) die Reste R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a und R^3b so spezifiziert sind, wie sie in den Definitionen von den Verbindungen der Formel (I), oder irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), hierin genauer angegeben sind; und
Alk¹ für C_1-6-Alkandiyl steht;
R^7a für einen Heterocyclus steht, wobei letztgenannter die Bedeutung von dem Heterocyclus besitzt, der für den Rest R⁷ in den Definitionen von den Verbindungen der Formel (I), oder irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), hierin genauer angegeben ist.
Interessante Untergruppen sind diejenigen, welche Verbindungen der Formeln:

umfassen, wobei in (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I-d-1) oder in (I-d-2) die Reste R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a und R^3b so spezifiziert sind, wie sie in den Definitionen von den Verbindungen der Formel (I), oder in irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), hierin genauer angegeben sind; und die Reste Alk, Alk¹, R^7a, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ so spezifiziert sind, wie sie vorangehend, oder in irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), hierin genauer angegeben sind; und in (I-c-5) und (I-c-6) R^6a und R^6b so spezifiziert sind, wie sie in den Definitionen von den Verbindungen der Formel (I) oder in irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I) hierin genauer angegeben sind.
Bevorzugte Untergruppen sind diejenigen Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), wobei R^7a ein Heterocyclus ist, der aus der aus Oxazolidin, Thiazolidin, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydrooxazepin und Hexahydrothiazepin bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei jeder der Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl und Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder vorzugsweise, wobei jeder der Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder noch bevorzugter, wobei jeder der Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Die bevorzugteren Untergruppen sind diejenigen Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), wobei R^7a für einen Heterocyclus steht, wobei es sich bei dem Heterocyclus um Oxazolidin, Thiazolidin, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl handelt, wobei diese Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein können, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Weitere bevorzugte Untergruppen sind diejenigen Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), wobei R^7a für einen Heterocyclus steht, wobei es sich bei dem Heterocyclus um Morpholinyl oder Thiomorpholinyl handelt und wobei die Heterocyclen jeweils gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein können.
Weitere bevorzugte Untergruppen sind diejenigen Untergruppen der Verbindungen der Formel (I) wobei R^7a für einen Heterocyclus steht, wobei es sich bei dem Heterocyclus um Morpholinyl handelt, welches gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Die am meisten bevorzugten Untergruppen sind diejenigen Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), in denen R^7a für Morpholinyl steht.
Weitere bevorzugte Untergruppen sind diejenigen, in denen Alk für Ethylen oder Methylen steht, wobei vorzugsweise Alk für Methylen steht.
Weitere bevorzugte Untergruppen sind diejenigen, in denen Alk¹ für C_1-4-Alkandiyl steht, wobei vorzugsweise Alk¹ für C_2-3-Alkandiyl steht.
In (I-a-1), (I-b-1), (I-c-3) oder (I-c-4) steht R^4a vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl.
In (I-a-1), (I-b-1), (I-c) (I-d), (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I-d-1) oder (I-d-2) stehen die Reste
R⁹, R¹⁰, R¹¹ bevorzugt und jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl oder R^6b-O-C_1-6-alkyl stehen und R¹⁰ and/oder R¹¹ ebenfalls für Wasserstoff stehen können; oder
R⁹, R¹⁰ vorzugsweise und jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl oder R^6b-O-C_1-6-alkyl stehen und R¹¹ für Wasserstoff steht oder R⁹, R¹⁰ noch bevorzugter für C_1-6-Alkyl stehen und R¹¹ für Wasserstoff steht; oder
R⁹ für C_1-6alkyl steht, R¹⁰ für R^6b-O-C_1-6alkyl und R¹¹ für Wasserstoff steht.
Es ist zu verstehen, dass die vorangehend definierten Untergruppen von den Verbindungen der Formeln (I-a), (I-b) usw., sowie irgendeiner anderen Untergruppe, die hierin definiert ist, ebenfalls bedeuten, dass sie jegliche Prodrugs, N-Oxide, Additionssalze, quaternären Amine, Metallkomplexe und stereochemisch isomeren Formen solcher Verbindungen umfassen.
Besondere Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei G für C_1-10-Alkandiyl steht, wobei G insbesondere für Methylen steht.
Zusätzliche besondere Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei

(a) R¹ nicht für Ar¹ steht; oder wobei
(b) R¹ für Ar¹ oder für einen monocyclischen Heterocyclus steht, der für einen Heterocyclus steht, wie er in den Definitionen der Verbindungen der Formel (I) oder irgendeiner der Untergruppen daraus genauer angegeben ist.

Weitere besondere Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei

(c) R¹ für Pyridyl steht, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Ar¹, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyl-SO₂-NR^4a-, Ar¹-SO₂-NR^4a-, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR^4aR^4b, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, Halogen(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-CR₂-O)_n- und Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino(-CH₂-CH₂-O)_n- bestehenden Gruppe von Substituenten substituiert sind; oder wobei insbesondere
(d) R¹ für Pyridyl steht, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus der aus Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Alkyloxy, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy und (C_1-6-Alkyloxy)-C_1-6-alkyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; wobei vorzugsweise
(e) R¹ für Pyridyl steht, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus der aus Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Halogen und C_1-6-Alkyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder wobei
(f) R¹ für Pyridyl steht, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus der aus Hydroxy, C_1-6-Alkyl; wobei vorzugsweise
(g) R¹ für Pyridyl steht, das mit Hydroxy und C_1-6-Alkyl substituiert ist; oder noch bevorzugter wobei
(h) R¹ für Pyridyl steht, das mit Hydroxy und Methyl substituiert ist; oder wobei
(i) R¹ für 3-Hydroxy-6-methylpyrid-2-yl steht.

Weitere Ausführungsformen umfassen jene Verbindungen der Formel (I), oder von irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), wobei

(j) R¹ für Ar¹, Chinolinyl, Benzimidazolyl, einen Rest der Formel
Pyrazinyl oder Pyridyl steht; oder wobei
(k) R¹ für Ar¹, Chinolinyl, Benzimidazolyl oder einen Rest der Formel (c-4) steht, wobei m für 2, Pyrazinyl oder Pyridyl steht.

Weitere Ausführungsformen umfassen jene Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I) wobei

(l) R¹ für Ar¹, Chinolinyl, Benzimidazolyl oder einen Rest der Formel (c-4) steht, wobei m für 2, Pyrazinyl oder Pyridyl steht, wobei jeder dieser Reste jeweils gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Resten substituiert sein kann, die aus der aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-alkyloxy, Ar¹-C_1-4-alkyloxy, (C_1-6-alkyloxy)C_1-6-alkyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder spezifischer, wobei
(m) R¹ für Ar¹, Chinolinyl, Benzimidazolyl oder einen Rest der Formel (c-4) steht, wobei m für 2, Pyrazinyl oder Pyridyl steht, wobei jeder dieser Reste jeweils gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Resten substituiert sein kann, die aus der aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-alkyloxy, Benzyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder noch spezifischer, wobei
(n) R¹ für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Resten substituiert sein kann, die aus der aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-alkyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; für Chinolinyl steht; für einen Rest (c-4) steht, wobei m für 2 steht, der Rest gegebenenfalls mit bis zu zwei Resten substituiert ist, die aus C_1-6-Alkyl ausgewählt sind; für Benzimidazolyl steht, das gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist; für Pyridyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Benzyloxy und C_1-6-alkyloxy, für Pyrazinyl steht, das gegebenenfalls mit bis zu drei Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, oder für Pyridyl steht, das wie vorangehend in (a)–(i) genauer angegeben, substituiert oder gegebenenfalls substituiert ist; oder wobei
(o) R¹ für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die aus der aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-alkyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
(p) R¹ für Chinolinyl steht;
(q) für einen Rest (c-4) steht, wobei m für 2 steht, der Rest gegebenenfalls mit bis zu zwei Resten substituiert ist, die aus C_1-6-Alkyl ausgewählt sind;
(r) R¹ für Benzimidazolyl steht, das gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist; für Pyridyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Benzyloxy und C_1-6-alkyloxy ausgewählt sind;
(s) R¹ für Pyrazinyl steht, das gegebenenfalls mit bis zu drei Resten substituiert ist, die aus C_1-6-Alkyl ausgewählt sind.

Die bevorzugten Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I), oder irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), sind jene, wobei G für eine direkte Bindung oder für Methylen steht und R¹ wie vorangehend in (a)–(s) definiert ist. Weiter bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine von den Untergruppen, die hierin genauer angegeben sind, wobei G für eine direkte Bindung und R¹ für einen Rest (c-4) steht, wobei insbesondere m für 2 steht und der Rest gegebenenfalls mit bis zu zwei Gruppen substituiert ist, die aus C_1-6-Alkyl ausgewählt sind. Weiter bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) oder irgendeiner der Untergruppen, die hierin genauer angegeben sind, wobei G für Methylen steht und R¹ wie vorangehend in (a)–(s) spezifiziert ist, jedoch nicht für einen Rest (c-4) steht.
Weitere besondere Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), oder irgendeine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei R⁵ für Wasserstoff steht.
Zusätzliche besondere Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei Q für R⁷ steht.
Verbindungen von Interesse sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder von irgendeiner Untergruppe, die hierin genauer angegeben ist, wobei Q für R⁷ steht und das letztgenannte ein C_1-6-Alkyl ist, das mit einem Heterocyclus substituiert ist, oder R⁷ für ein C_1-6-Alkyl steht, das sowohl mit einem Rest -OR⁸ als auch mit einem Heterocyclus substituiert ist, wobei der Heterocyclus aus der aus Oxazolidin, Thiazolidin, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydrooxazepin und Hexahydrothiazepin bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei jeder von den Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl und Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder wobei vorzugsweise jeder von den Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-4-alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder wobei noch bevorzugter jeder von den Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Eine Untergruppe der Verbindungen von Interesse sind diejenigen Verbindungen von der Formel (I) oder von irgendeiner der hierin definierten Untergruppen, wobei Q für R⁷ steht und das letztere für ein C_1-6-Alkyl steht, das mit einem Heterocyclus substituiert ist, oder R⁷ für ein C_1-6-Alkyl steht, das sowohl mit einem Rest -OR⁸ als auch mit einem Heterocyclus substituiert ist, wobei der Heterocyclus Oxazolidin, Thiazolidin, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl ist; wobei jeder Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Eine weitere Untergruppe der Verbindungen von Interesse sind diejenigen Verbindungen von der Formel (I) oder von irgendeiner der hierin definierten Untergruppen, wobei Q für R⁷ steht und das letztere für ein C_1-6-Alkyl steht, das mit einem Heterocyclus substituiert ist, oder R⁷ für ein C_1-6-Alkyl steht, das sowohl mit einem Rest -OR⁸ als auch mit einem Heterocyclus substituiert ist, wobei der Heterocyclus Morpholinyl oder Thiomorpholinyl ist; wobei jeder Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Noch eine weitere Untergruppe der Verbindungen von Interesse sind diejenigen Verbindungen von der Formel (I) oder von irgendeiner der hierin definierten Untergruppen, wobei Q für R⁷ steht und das letztere für ein C_1-6-Alkyl steht, das mit Morpholinyl substituiert ist; welches gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder vorzugsweise, wobei Q für R⁷ steht und das letztere für ein C_1-6-Alkyl steht, das mit Morpholinyl substituiert ist.
Zusätzliche besondere Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder von irgendeiner Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei Q für Pyrrolidinyl, das mit R⁷ substituiert ist, für Piperidinyl, das mit R⁷ substituiert ist, oder für Homopiperidinyl, das mit R⁷ substituiert ist, steht; wobei insbesondere Q für Piperidinyl steht, das mit R⁷ substituiert ist.
Noch weitere besondere Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder von irgendeiner Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei Q für Pyrrolidinyl, das mit R⁷ substituiert ist, für Piperidinyl, das mit R⁷ substituiert ist, oder für Homopiperidinyl, das mit R⁷ substituiert ist, steht; wobei insbesondere Q für Piperidinyl steht, das mit R⁷ substituiert ist; wobei

(a) R⁷ jeweils für ein C_1-6-Alkyl steht, das mit einem Heterocyclus substituiert ist, oder R⁷ für ein C_1-6-Alkyl steht, das sowohl mit einem Rest -OR⁸ als auch mit einem Heterocyclus substituiert ist, wobei der Heterocyclus aus der aus Oxazolidin, Thiazolidin, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydrooxazepin oder Hexahydrothiazepin bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei jeder von den Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di(C_1-4- alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl und Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder wobei vorzugsweise jeder von den Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-4-alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder wobei noch bevorzugter jeder von den Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
(b) wobei R⁷ jeweils für ein C_1-6-Alkyl steht, das mit einem Heterocyclus substituiert ist, oder R⁷ für ein C_1-6-Alkyl steht, das sowohl mit einem Rest -OR⁸ als auch mit einem Heterocyclus substituiert ist, wobei der Heterocyclus aus der aus Oxazolidin, Thiazolidin, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei jeder von den Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
(c) wobei R⁷ jeweils für ein C_1-6-Alkyl steht, das mit einem Heterocyclus substituiert ist, oder R⁷ für ein C_1-6-Alkyl steht, das sowohl mit einem Rest -OR⁸ als auch mit einem Heterocyclus substituiert ist, wobei der Heterocyclus aus Morpholinyl oder Thiomorpholinyl ausgewählt ist; wobei jeder von den Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
(d) wobei R⁷ jeweils für ein C_1-6-Alkyl steht, das mit Morpholinyl substituiert ist, welches ge gebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder vorzugsweise
(e) wobei Q für R⁷ steht und das letztgenannte für C_1-6-Alkyl steht, das mit Morpholinyl substituiert ist.

Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I) oder von irgendeiner der Untergruppen, die hierin genauer angegeben sind, wobei R⁸ für Wasserstoff steht.
Zusätzliche Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei

(a) R^4a und R^4b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar²-C_1-6-Alkyl, (Ar²)(Hydroxy)-C_1-6-alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyloxy)-C_1-6-alkyl, (HydroxyC_1-6-alkyl)oxy-C_1-6-alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Dihydroxy-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkyloxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl, (Ar¹-C_1-6-Alkyloxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl, Ar¹-Oxy-C_1-6-alkyl, (Ar¹-Oxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Carboxyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl-C_1-6-alkyl, (C_1-4-Alkyloxy)₂-P(=O)-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkyloxy)₂-P(=O)-O-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Ar²-Carbonyl, Het-Carbonyl, Ar²-C_1-6-Alkylcarbonyl, Het-C_1-6-Alkylcarbonyl, Ar²- und Het; oder wobei
(b) R^4d und R^4b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar²-C_1-6- Alkyl, (Ar²)(Hydroxy)-C_1-6-alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyloxy)-C_1-6-alkyl, (HydroxyC_1-6-alkyl)oxy-C_1-6-alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Dihydroxy-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkyloxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl, (Ar¹-C_1-6-Alkyloxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl, Ar¹-Oxy-C_1-6-alkyl, (Ar¹-Oxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Carboxyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkyloxy)₂-P(=O)-C_1-6-alkyl, (C_1-4-Alkyloxy)₂-P(=O)-O-C_1-6-alkyloxy, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Ar² und Het; oder wobei
(c) R^4a und R^4b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar²-C_1-6-Alkyl, (Ar²)(Hydroxy)-C_1-6-alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (C_1-6-alkyloxy)-C_1-6-alkyl, (Hydroxy-C_1-6-alkyl)oxy-C_1-6-alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Ar¹-Oxy-C_1-6-alkyl, (Ar¹-Oxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)-amino-C_1-6-alkyl, Carboxyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, (C_1-4-Alkyloxy)₂-P(=O)-C_1-6-alkyl, (C_1-4-Alkyloxy)₂-P(=O)-O-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl-C_1-6-alkyl und Ar¹; oder wobei
(d) R^4a und R^4b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, (Ar²)(Hydroxy)-C_1-6-alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (C_1-6-alkyloxy)-C_1-6-alkyl, (Hydroxy-C_1-6-alkyl)oxy-C_1-6-alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Ar¹-Oxy-C_1-6-alkyl, (Ar¹-Oxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Carboxyl-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, (C_1-4-Alkyloxy)₂-P(=O)-C_1-6-alkyl, (C_1-4- Alkyloxy)₂-P(=O)-O-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Mono und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl-C_1-6-alkyl und Ar¹.

Die Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) von Interesse sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei

(e) R^4a und R^4b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Morpholinyl-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkyloxy)C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Carboxyl-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl-C_1-6-alkyl und Ar¹; oder wobei
(f) R^4a und R^4b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkyloxy)C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Carboxyl-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-6-alkyl; oder wobei
(g) R^4a und R^4b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-6-alkyl; oder wobei
(h) R^4a und R^4b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl.

Zusätzliche Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) von Interesse sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei R^4a für Wasserstoff steht und R^4b wie in den vorangehenden eingeschränkten Definitionen (a) bis (h) spezifiziert ist.
Zusätzliche Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei

(a) Ar² für Phenyl steht, für C_5-7-cycloalkyl kondensiertes Phenyl oder für Phenyl steht, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cyano-C_2-6-alkenyl, R^6b-O-C_3-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cyano-C_2-6-alkinyl, R^6b-O-C_3-6-Alkinyl, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-C_1-6-Alkyl-SO₂-, N(R^6aR^6b), CF₃, CF₃-oxy, CF₃-thio, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-OC_1-6-Alkyl, R^6b-S-C_1-6-Alkyl, R^6c-S(=O)₂-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)alkyl, R^6c-C(=O)C_1-6-Alkyl, R^6b-O-C(=O)-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6-Alkyl, R^6c-C(=O)-NR^6b-, R^6c-C(=O)-O-, R^6c-C(=O)-NR^6b-C_1-6-Alkyl, R^6c-C(=O)-O-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-S(=O)₂-, H₂N-C(=NH)- ausgewählt sind;
(b) Ar² für Phenyl steht, für C_5-7-cycloalkyl kondensiertes Phenyl oder für Phenyl steht, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, oder mit 1 oder 2 Substituenten, die aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cyano-C_2-6-alkenyl, R^6b-O-C_3-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cyano-C_2-6-alkinyl, R^6b-O-C_3-6-Alkinyl, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-C_1-6-Alkyl-SO₂-, N(R^6aR^6b), CF₃, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-OC_1-6-Alkyl, R^6b-S-C_1-6-Alkyl, R^6c-S(=O)₂-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)C_1-6-alkyl, R^6c(=O)-C_1-6-Alkyl, R^6b-O-C(=O)- C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6-Alkyl, R^6c-C(=O)-NR^6b, H₂N-C(=NH)- ausgewählt sind;
(c) Ar² für Phenyl steht, für C_5-7-cycloalkyl kondensiertes Phenyl oder für Phenyl steht, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, oder durch 1 oder 2 Substituenten, die aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cyano-C_2-6-alkenyl, R^6b-O-C_3-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cyano-C_2-6-alkinyl, R^6b-O-C_3-6-Alkinyl, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO₂-, -N(R^6aR^6b), CF₃, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-OC_1-6-Alkyl, R^6b-S-C_1-6-Alkyl, R^6c-S(=O)₂-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)C_1-6-alkyl, R^6c-C(=O)-C_1-6-Alkyl, R^6b-O-C(=O)-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6-Alkyl, R^6c-C(=O)-NR^6b- ausgewählt sind;
(d) Ar² für Phenyl steht, für C_5-7-cycloalkyl kondensiertes Phenyl oder für Phenyl steht, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, oder durch 1 oder 2 Substituenten, die aus C_1-6-Alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cyano-C_2-6-alkenyl, R^6b-O-C_3-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cyano-C_2-6-alkinyl, R^6b-O-C_3-6-Alkinyl, R^6b-O-C_1-6-Alkyl, R^6b-S-C_1-6-Alkyl, R^6c-S(=O)₂-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)C_1-6-alkyl, R^6b-O-C(=O)-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6-Alkyl, ausgewählt sind;
(e) Ar² für Phenyl steht, oder für Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, oder durch 1 oder 2 Substituenten, die aus C_1-6-Alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cyano-C_2-6-alkenyl, Hydroxy-C_3-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cyano-C_2-6-alkinyl, Hydroxy-C_3-6-Alkinyl, R^6b-O-C_1-6-Alkyl, Amino-S(=O)₂-C_1-6-alkyl, N(R^6aR^6b)-C_1-6-alkyl, R^6b-O-C(=O)-C_1-6-alkyl, Amino-C(=O)-C_1-6-alkyl, Mono- und Di-C_1-6-alkylamino-C(=O)-C_1-6-alkyl ausgewählt sind;
(f) Ar² für Phenyl steht, oder für Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, oder durch 1 oder 2 Substituenten, die aus C_1-6-Alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cyano-C_2-6-alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cyano-C_2-6-alkinyl, R^6b-O-C_1-6-Alkyl, Amino-S(=O)₂-C_1-6-alkyl, R^6b-O-C(=O)-C_1-6-alkyl, Amino-C(=O)-C_1-6-alkyl, Mono- und Di-C_1-6-alkylamino-C(=O)-C_1-6-alkyl ausgewählt sind;
(g) Ar² für Phenyl steht, oder für Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, oder durch 1 oder 2 Substituenten, die aus C_1-6-Alkyl, R^6b-O-C_1-6-alkyl und Amino-C(=O)-C_1-6-alkyl ausgewählt sind oder die aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Amino-C(=O)-C_1-6-alkyl ausgewählt sind.

Die Einschränkungen in den Substitutionen an Ar², wie sie vorangehend unter (a)–(g) spezifiziert sind, beziehen sich vorzugsweise auf jedes Ar², das Bestandteil von einem Rest R^2a oder R^3a ist, der für C_1-6-Alkyl steht, welches mit einem Rest -NR^4aR^4b substituiert ist, wobei R^4a und/oder R^4b für einen Rest Ar² steht/stehen.
Zusätzliche Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei

(h) Ar² für Phenyl steht, das durch C_1-6-Alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cyano-C_2-6-alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cyano-C_2-6-alkinyl, R^6b-O-C_1-6-Alkyl, Amino-S(=O)₂-C_1-6-alkyl, R^6b-O-C(=O)-C_1-6-alkyl, Amino-C(=O)-C_1-6-alkyl, Mono- und Di-C_1-6-alkylamino-C(=O)-C_1-6-alkyl substituiert ist; und gegebenenfalls durch einen oder durch zwei von den Substituenten von Ar², die vorangehend in den Einschränkungen (a) bis (g) erwähnt wurden, substituiert ist; oder
(i) Ar² für Phenyl steht, das durch R^6b-O-C_1-6-Alkyl, Amino-C(=O)-C_1-6-alkyl substituiert ist, oder für Phenyl steht, das durch Hydroxy-C_1-6-alkylamino-C(=O)-C_1-6-alkyl substituiert ist; und gegebenenfalls ferner durch einen oder durch zwei von den Substituenten von Ar², die vorangehend in den Einschränkungen (a) bis (g) erwähnt wurden, substituiert ist.

Die Einschränkungen in den Substitutionen an Ar², wie sie vorangehend unter (h)–(i) spezifiziert sind, beziehen sich vorzugsweise auf jedes Ar², das Bestandteil von einem Rest R^2a oder R^3a ist, der für C_1-6-Alkyl steht, welches mit einem Rest Ar² substituiert ist.
Weitere Untergruppen sind Verbindungen der Formel (I), oder von irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), wobei

(a) R^6a insbesondere für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar¹, Ar¹-C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Ar¹-Carbonyl, Ar¹-C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (Carboxyl)-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkyloxycarbonyl)-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Het, Het-C_1-6-Alkyl, Het-Carbonyl, Het-C_1-6-Alkylcarbonyl steht;
(b) R^6a insbesondere für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar¹, Ar¹-C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (Carboxyl)-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkyloxycarbonyl)-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Het und Het-C_1-6-Alkyl steht;
(c) R^6a weiter insbesondere für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (Carboxyl)-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkyloxycarbonyl)-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl-C_1-6-alkyl und Het-C_1-6-Alkyl steht;
(d) R^6a weiter insbesondere für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (Carboxyl)-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl und Morpholinyl-C_1-6-alkyl steht;
(e) R^6a weiter insbesondere für Wasserstoff, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl und Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl steht; oder wobei
(f) R^6a für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar¹ oder Ar¹-C_1-6-alkyl steht; oder R^6a für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; oder R^6a für Wasserstoff steht.

Weitere Untergruppen sind Verbindungen der Formel (I), oder von irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), wobei:

(g) R^6a bevorzugt für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; oder vorzugsweise für Wasserstoff steht;
(h) R^6c bevorzugt für C_1-6-Alkyl steht.

In der Gruppe der Verbindungen der Formel (I), oder in irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), steht:

(a) Ar¹ bevorzugt für Phenyl oder für Phenyl, das durch bis zu 3 Substituenten, oder durch bis zu 2 Substituenten, oder durch einen Substituenten substituiert ist, der/die aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Trifluormethyl und C_1-6-Alkyloxy ausgewählt ist/sind;
(b) Ar¹ vorzugsweise für Phenyl oder für Phenyl, das durch bis zu 3 Substituenten, oder durch bis zu 2 Substituenten, oder durch einen Substituenten substituiert ist, der/die aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, und C_1-6-Alkyloxy ausgewählt ist/sind;
(c) Ar¹ vorzugsweise für Phenyl oder für Phenyl, das durch bis zu 3 Substituenten, oder durch bis zu 2 Substituenten, oder durch einen Substituenten, substituiert ist, der/die aus Halogen und C_1-6-Alkyl ausgewählt ist/sind.

Zusätzliche Untergruppen von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die hierin genauer angegeben sind, wobei

(a) Het für Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolinyl und Indolyl steht, die gegebenenfalls durch Oxo, Amino, Ar¹, C_1-4-Alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, Ar¹-C_1-4-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, (Hydroxy-C_1-6-alkyl)amino substituiert sein können, und gegebenenfalls weiter mit einem oder zwei C_1-4-Alkyl-Resten; oder
(b) Het für Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolinyl und Indolyl steht, die gegebenenfalls durch Oxo, Amino, Ar¹, C_1-4-Alkyl, Amino-C_1-4-alkyl substituiert sein können, und gegebenenfalls weiter mit einem oder zwei C_1-4-Alkyl-Resten; oder
(c) Het für Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl und Indolinyl steht, die gegebenenfalls mit einem oder zwei C_1-4-Alkyl-Resten substituiert sein können.
(d) Het für Morpholinyl steht, das gegebenenfalls mit einem oder zwei C_1-4-Alkyl-Resten substituiert sein kann; oder
(e) Het für Morpholinyl steht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei Q, G, R¹ und R⁵ wie vorangehend in der Definition von Formel (I) spezifiziert sind, oder wie in irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen von Formel (I), die hierin genauer angegeben sind; und wobei

(a) einer der Reste R^2a and R^3a ausgewählt ist aus -N(R^4aR^4b), (R^4aR^4b)N-CO-, C_1-6-Alkyl, substituiert durch einen oder zwei Substituenten, die aus Hydroxy, Cyano, Ar², Het oder -N(R^4aR^4b) ausgewählt sind, und aus C_2-6-Alkenyl, substituiert durch Cyano oder Ar², und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht; oder
(b) einer der Reste R^2a und R^3a ausgewählt ist aus -N(R^4aR^4b), (R^4aR^4b)N-CO-; C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano, Ar², Het oder -N(R^4aR^4b); C_1-6-Alkyl, substituiert durch Hydroxy und Ar², und aus C_2-6-Alkenyl, substituiert durch Cyano oder Ar², und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht; oder
(c) einer der Reste R^2a und R^3a ausgewählt ist aus (R^4aR^4b)N-CO-, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Ar¹, Het oder -N(R^4aR^4b); und aus C_2-6-Alkenyl, substituiert durch Ar², und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht; und falls R^2a nicht für Wasserstoff steht, dann steht R^2b für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Halogen und R^3b steht für Wasserstoff.

^3a

^3b

_1-6

^2b

²

^4a

^4b

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei Q, G, R¹ und R⁵ wie vorangehend in der Definition von Formel (I) spezifiziert sind, oder wie in irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen von Formel (I), die hierin genauer angegeben sind; und wobei

(d) einer der Reste R^2a und R^3a ausgewählt ist aus (R^4aR^4b)N-CO-; C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Ar², Het oder -N(R^4aR^4b), und aus C_2-6-Alkenyl, substituiert durch Ar¹, und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht; oder
(e) einer der Reste R^2a und R^3a ausgewählt ist aus (R^4a)HN-CO-; C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Ar², Het, -NH(R^4a) oder -N(R^4a)Ar²; und aus C_2-6-Alkenyl, substituiert durch Ar¹, und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht; oder
(f) einer der Reste R^2a und R^3a für C_1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Ar², Het, -NH(R^4a) oder -N(R^4a)Ar² substituiert ist und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht; oder
(g) einer der Reste R^2a und R^3a für C_1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Ar², -NH(R^4a) oder -N(R^4a)Ar² substituiert ist und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht;
(h) einer der Reste R^2a und R^3a für C_1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch -NH(R^4a) oder -N(R^4a)Ar² substituiert ist und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht;
(i) einer der Reste R^2a und R^3a für C_1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch -NH(R^4a) substituiert ist und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht;
(j) einer der Reste R^2a und R^3a für C_1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch -N(R^4a)Ar² substituiert ist und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht;

^2a

^2b

_1-6

^3b

^3a

^3b

_1-6

^2b

²

^4a

^4b

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei Q, G, R¹ und R⁵ wie vorangehend in der Definition von Formel (I) spezifiziert sind, oder wie in irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen von Formel (I), die hierin genauer angegeben sind; wobei R^2a und R^3a wie vorangehend in (a)–(j) definiert sind und R^2b und R^3b beide für Wasserstoff stehen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei Q, G, R¹ und R⁵ wie vorangehend in der Definition von Formel (I) spezifiziert sind, oder wie in irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen von Formel (I), die hierin genauer angegeben sind; wobei (k) einer der Reste R^2a und R^3a für C_1-6-Alkyl steht, und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht; falls R^2a nicht für Wasserstoff steht, dann steht R^3a für C_1-6-Alkyl und R^3b steht für Wasserstoff; falls R^3a nicht für Wasserstoff steht, dann steht R^3b für C_1-6-Alkyl und R^2b steht für Wasserstoff.
Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei Q, G, R¹ und R⁵ wie vorangehend in der Definition von Formel (I) spezifiziert sind, oder wie in irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen von Formel (I), die hierin genauer angegeben sind; wobei
einer der Reste R^2a und R^3a ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, das durch -N(R^4aR^b) substituiert ist, wobei R^4b für Wasserstoff steht;
und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht; und
falls R^2a nicht für Wasserstoff steht, dann steht R^2b für Wasserstoff und R^3b steht für Wasserstoff;
falls R^3a nicht für Wasserstoff steht, dann steht R^3b für Wasserstoff und R^2b steht für Wasserstoff;
Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei Q, G, R¹ und R⁵ wie vorangehend spezifiziert sind, oder wie in irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen von Formel (I), die hierin genauer angegeben sind; und wobei
einer der Reste R^2a und R^3a aus C_1-6-Alkyl ausgewählt ist, das gegebenenfalls durch -N(R^4aR^4b) substituiert ist und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht; und
falls R^2a nicht für Wasserstoff steht, dann steht R^2b für Wasserstoff und R^3b steht für Wasserstoff;
falls R^3a nicht für Wasserstoff steht, dann steht R^3b für Wasserstoff und R^2b steht für Wasserstoff; und wobei ferner
R^4a für Ar² steht und
R^4b für C_1-6-Alkyl, Ar²-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyloxy-C_1-6-alkyl, Ar¹-C_1-6-alkyloxy-C_1-6-alkyl, (C_1-6-alkyloxy)(hydroxy)C_1-6-alkyl, (Ar¹-C_1-6-alkyloxy)(Hydroxy)C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, C_1-4-alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl, Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl, Het oder Het-C_1-6-alkyl.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, die in den Tabellen 1 bis einschließlich 13 aufgelistet sind, ganz besonders die Verbindungsnummern 1 bis 128, 131 bis 153, 161 bis 164, 171 bis 182, 185 und 192 bis 293.
Am meisten bevorzugt sind:

– Verbindung 3 in Tabelle 1, beispielhaft dargestellt in Beispiel 11, mit der Bezeichnung 2-[6-{[2-(3-Hydroxy-propyl)-5-methyl-phenylamino]methyl}-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzimidazol-1-yl-methyl]-6-methyl-pyridin-3-ol,
– Verbindung 58 in Tabelle 2, beispielhaft dargestellt in Beispiel 14, mit der Bezeichnung 2-[6-[(3,5-Dimethyl-phenyl)-(2-hydroxy-ethyl)-amino]methyl}-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzimidazol-1-yl-methyl]-6-methyl-pyridin-3-ol,
– Verbindung 59 in Tabelle 2, mit der Bezeichnung 2, 2-[6-{[(3,5-Dimethyl-phenyl)-(3-aminocarbonyl-propyl)-amino]-methyl}-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzimidazol-1-yl-methyl]-6-methyl-pyridin-3-ol,

Die Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine der Untergruppen daraus können entsprechend den nachfolgenden Reaktionsschemata dargestellt werden.
In diesem Schema weisen Q, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b und R⁵ die Bedeutungen auf, wie sie vorangehend für die Verbindungen der Formel (I), oder für irgendeine der Untergruppen daraus, definiert sind. W ist eine zweckdien liche Abgangsgruppe, vorzugsweise besteht sie aus Chlor oder Brom. Die Reaktion von diesem Schema wird typischerweise in einem geeigneten Lösemittel wie beispielsweise einem Ether, z. B. THF, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, CHCl₃, Toluol, und einem polaren, aprotischen Lösemittel wie DMF, DMSO, DMA und dergleichen durchgeführt. Es kann eine Base hinzugefügt werden, um die Säure zu binden, die während der Reaktion freigesetzt wird. Falls gewünscht, können bestimmte Katalysatoren, wie beispielsweise Iodid-Salze (z. B. KI), hinzugefügt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können jeweils in Anlehnung an die auf dem Fachgebiet bekannten Transformationsreaktionen der funktionellen Gruppen ineinander umgewandelt werden, wobei sie die nachfolgend beschriebenen umfassen.
Die Verbindungen der Formel (I), wobei R^2a oder R^3a für C_1-6-Alkoxycarbonyl oder C_1-6-Alkyl stehen, die durch C_1-6-Alkoxycarbonyl substituiert sind, können z. B. mittels LiAlH₄ zu den korrespondierenden Verbindungen reduziert werden, wobei R^2a oder R^3a für Hydroxy-C_1-6-alkyl stehen. Die letztgenannte Gruppe kann zu einer Aldehydgruppe oxidiert werden, z. B. mit MnO₂, welche anschließend mit Aminen, z. B in einem reduktiven Aminierungsprozess zu den korrespondierenden C_1-6-Alkylaminen oder derivatisierten Aminen derivatisiert werden. Wahlweise können die Verbindungen der Formel (I), wobei R^2a oder R^3a für Hydroxy-C_1-6-alkyl steht, zu den korrespondierenden Halogen-C_1-6-Alkyl-Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie beispielsweise SOCl₂ oder POCl₃, wobei diese Verbindungen anschließend mit einem Amin oder einem Aminderivat umgesetzt werden.
Diese Reaktionen können in den nachfolgenden Reaktionsschemata wiedergegeben werden, wobei eine Verbindung (I-1-a) oder (I-1-b) reduziert wird, um eine Verbindung (I-2-a) oder (I-2-b) zu erhalten und anschließend wird die Alkoholgruppe in (I-2-a) oder (I-2-b) mit einem milden Oxidationsmittel unter Erhalt eines Zwischenproduktes (I-3-a) oder (I-3-b) oxidiert und die anschließende Alkylierung von I-3-a) oder (I-3-b) führt zu (I-4-a) oder (I-4-b), welches weiter alkyliert wird, um die Produkte (I-5-a) oder (I-5-b) zu erhalten, wobei R¹² für C_1-6-Akyl steht, wobei R^4a und R^4b wie in dieser Spezifikation und den Ansprüchen definiert sind, sie jedoch nicht für Wasserstoff stehen.
In den folgenden Reaktionsschemata wird die Alkoholgruppe in (I-2-a) oder (I-2-b) zu einer Abgangs gruppe umgewandelt und anschließend die dadurch erhaltenen Produkte mit einem Amin umgesetzt, um somit (I-6-a) oder (I-6-b) zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R^2a oder R^3a für einen Aldehyd stehen, können zu den korrespondierenden Verbindungen mittels einer Wittig-Reaktion oder einer Wittig-Horner-Reaktion umgewandelt werden, wobei R^2a oder R^3a für C_2-6-Alkenyl oder ein substituiertes C_2-6-Alkenyl stehen. In dem erstgenannten Beispiel wird ein Reagenz vom Wittig-Typ, wie beispielsweise Triphenylphosphoniumylid, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösemittel wie beispielsweise Ether verwendet, wobei mit Triphenylphosphin und einem Halogenderivat ausgegangen wird. Die Wittig-Horner-Reaktion wird unter Verwendung von einem Phosphonat, wie z. B. einem Reagenz der Formel Di(C_1-6-alkyloxy)-P(=O)-CH₂-CH₂-CN in der Gegenwart von einer Base, vorzugsweise einer starken Base, in einem aprotischen organischen Lösemittel durchgeführt. Die Verbindungen, in denen R^2a oder R^3a für C_2-6-Alkenyl oder ein substituiertes C_2-6-Alkenyl stehen, können z. B mit Wasserstoff in der Gegenwart von einem geeigneten Kata lysator wie Raney-Nickel zu den korrespondierenden gesättigten Alkylen reduziert werden.
Diese Reaktionen können anhand der folgenden Reaktionsschemata erklärt werden, wobei ein Zwischenprodukt (I-3-a) bzw. (I-3-b) zu einer Verbindung (I-7-a) bzw. (I-7-b) unter Verwendung einer Wittig- oder einer Wittig-Horner-Vorschrift umgewandelt wird; die selektive Reduktion der Doppelbindung in (I-7-a) bzw. (I-7-b) führt zum Erhalt der Verbindungen (I-8-a) bzw. (I-8-b); die Reduktion der Cyano-Gruppe in den Verbindungen (I-9-a) bzw. (I-9-b) zu einer Methylenamin-Gruppe führt zum Erhalt der Verbindungen (I-10-a) bzw. (I-10-b); die letztgenannten werden unter Erhalt der Verbindungen (I-11-a) bzw. (I-11-b) oder (I-12-a) bzw. (I-12-b) mittels Mono- oder Dialkylierung umgesetzt, wobei Alk¹ für C_4-6-Alkandiyl steht und R^2a-1 für Ar² oder CN steht:
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R^2a oder R^3a für einen Aldehyd steht, können ebenfalls mit einer Reaktion vom Grignard-Typ zur Einführung von Aryl- oder von Alkylgruppen derivatisiert werden.
Die Nitro-Gruppen können zu Aminogruppen reduziert werden, die anschließend zu Mono- oder Dialkylamino-Gruppen alkyliert werden können, oder zu Arylcarbonylamino- beziehungsweise Alkylcarbonylamino- und dergleichen Gruppen acyliert werden. Die Cyano-Gruppen können zu Aminomethylen-Gruppen reduziert werden, welche anschließend in ähnlicher Weise derivatisiert werden können.
Eine Anzahl der Zwischenprodukte, die für die Darstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet wurden, sind bekannte Verbindungen oder sind Analoga von bekannten Verbindungen, die mittels Anlehnung an die auf dem Fachgebiet bekannten methodischen Verfahren, die für den Fachmann leicht zugänglich sind, dargestellt werden können.
In einem ersten Schritt wird ein Diaminobenzol (IV) mit Harnstoff in einem geeigneten Lösemittel, z. B. Xylol, zyklisiert, um Benzimidazol zu ergeben (V). Das letztgenannte wird zu einem Benzimidazol-Derivat (V) umgewandelt, wobei W eine Abgangsgruppe ist, wie vorangehend spezifiziert, insbesondere durch die Reaktion von (V) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, beispielsweise POCl₃, und das sich ergebende Zwischenprodukt (VI) wird mit dem Amin-Derivat (VII) umgesetzt um das Zwischenprodukt (II) zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können zu den korrespondierenden N-Oxid-Formen mittels Anlehnung an die auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxid-Form umgewandelt werden. Die N-Oxidationsreaktion kann im Allgemeinen durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel (I) mit einem zweckmäßigen organischen oder anorganischen Peroxid durchgeführt werden. Zweckmäßige anorganische Peroxide umfassen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Peroxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; zweckmäßige organische Peroxide können Peroxysäuren wie beispielsweise Benzolcarboperoxosäure oder Halogen-substituierte Benzolcarboperoxosäuren sein, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Alkanperoxosäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. t-Butylhydroperoxid. Geeignete Lösemittel sind beispielsweise Wasser, niedere Alkohole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan und Gemische von diesen Lösemitteln.
Die reinen stereoisomeren Formen von den Verbindungen der Formel (I) können durch die Anwendung von Verfahren nach dem Stand der Technik erhalten werden. Diastereomere können durch Anwendung von physikalischen Verfahren wie beispielsweise selektive Kristallisation und Chromatografietechniken, wie z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatografie und dergleichen, getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), wie sie in den hierin vorangehend beschriebenen Verfahren dargestellt werden, sind im Allgemeinen racemische Gemische aus Enantiomeren, welche in Anlehnung an die auf dem Fachgebiet bekannten Auftrennungsverfahren voneinander getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel (I), die ausreichend basisch oder sauer sind, können in die korrespondierenden diastereomeren Salzformen durch die Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure, beziehungsweise einer chiralen Base um gewandelt werden. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomere werden daraus durch Lauge oder Säure freigesetzt. Eine alternative Art und Weise der Trennung von enantiomeren Formen von den Verbindungen der Formel (I) beinhaltet die Flüssigkeitschromatografie, insbesondere die Flüssigkeitschromatografie unter Verwendung von einer chiralen stationären Phase. Die reinen, stereochemisch isomeren Formen können ebenfalls aus den entsprechenden reinen, stereochemisch isomeren Formen der zugehörigen Ausgangsmaterialien hergeleitet werden, vorausgesetzt, dass die Reaktion stereospezifisch erfolgt. Falls ein spezifisches Stereoisomer gewünscht wird, wird die Verbindung vorzugsweise durch die Anwendung stereospezifischer Herstellungsverfahren synthetisiert. Diese Verfahren werden vorteilhafterweise enantiomerisch reine Ausgangsmaterialien einsetzen.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von einer Verbindung der Formel (I), wie hierin spezifiziert, oder eine Verbindung aus irgendeiner der Untergruppen von Verbindungen der Formel (I), wie hierin spezifiziert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. In diesem Zusammenhang bedeutet eine therapeutisch wirksame Menge eine Menge, die ausreichend ist, um prophylaktisch gegen eine Virusinfektion zu wirken, sie zu stabilisieren oder zu reduzieren, insbesondere bei einer viralen RSV-Infektion, in infizierten Personen oder in Personen, die Gefahr laufen, infiziert zu werden. In noch einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie hierin genauer festgelegt, welches das innige Mischen eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers mit einer therapeutisch wirksamen Menge von einer Ver bindung der Formel (I), wie hierin genauer festgelegt, oder von einer Verbindung aus irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), wie hierin genauer festgelegt, umfasst.
Dementsprechend können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder von irgendeiner Untergruppe daraus in verschiedene pharmazeutische Formen zum Zweck der Verabreichung formuliert werden. Als zweckdienliche Zusammensetzungen können hier alle Zusammensetzungen angeführt werden, die gewöhnlich zur systemischen Verabreichung von Arzneistoffen eingesetzt werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen von dieser Erfindung wird eine wirksame Menge von der bestimmten Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform oder als Metallkomplex, als die aktive Wirksubstanz in inniger Vermischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert, wobei der Träger eine umfangreiche Formenvielfalt annehmen kann, abhängig von der Form der Herstellung, die für die Verabreichung erwünscht ist. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind wünschenswerterweise in einer Einheitsdosisform, die besonders für die orale, rektale oder perkutane Verabreichung oder die parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung der Zusammensetzungen in der oralen Dosisform jedes der gebräuchlichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und desgleichen im Falle der oralen Flüssigpräparate wie beispielsweise Suspensionen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Lösungen; oder feste Träger, wie beispielsweise Stärke, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallsmittel und desgleichen im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund der Einfachheit in der Verabreichung repräsentieren Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Einheitsdosisformen, wobei in diesem Fall feste pharmazeutische Träger offensichtlich eingesetzt werden. Bei parenteralen Zusammensetzungen wird der Träger im Allgemeinen steriles Wasser umfassen, mindestens zum großen Teil, obgleich andere Bestandteile, zum Beispiel zur Unterstützung der Löslichkeit, eingeschlossen werden können. Es können zum Beispiel injizierbare Lösungen hergestellt werden, in denen der Träger Salzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung aus Salz- und Glucoselösung umfasst. Es können ebenfalls injizierbare Suspensionen hergestellt, werden, wobei in diesem Fall die entsprechenden flüssigen Träger, Suspensionsmittel und dergleichen eingesetzt werden können. Ebenfalls sind feste Zubereitungsformen eingeschlossen, für die, kurz vor der Verwendung, vorgesehen ist, dass sie in flüssige Zubereitungsformen umgewandelt werden. In den Zusammensetzungen, die zur perkutanen Verabreichung geeignet sind, umfasst der Träger gegebenenfalls ein Mittel zur Penetrationserhöhung und/oder ein geeignetes Benetzungsmittel, gegebenenfalls mit geeigneten Zusätzen jeglicher Natur in geringfügigen Anteilen kombiniert, wobei die Zusätze keinen signifikanten nachteiligen Effekt auf die Haut mit sich bringen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls mittels oraler Inhalation oder Insufflation mit Hilfe von Verfahren und Formulierungen verabreicht werden, die auf dem Fachgebiet der Verabreichung für diesen Weg eingesetzt werden. Demzufolge können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Allgemeinen an die Lunge in der Form einer Lösung, einer Suspension oder eines Trockenpulvers verabreicht werden, wobei eine Lösung bevorzugt wird. Jedes System, das für die Abgabe von Lösungen, Suspensionen oder Trockenpulvern über orale Inhalation oder Insufflation entwickelt wurde, ist für die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen geeignet.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die für die Verabreichung mittels Inhalation oder Insufflation durch den Mund angepasst ist, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Vorzugsweise werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung über die Inhalation von einer Lösung in Form von vernebelten oder aerosolierten Dosen verabreicht.
Es ist insbesondere vorteilhaft, die vorangehend erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosisform für eine Vereinfachung der Verabreichung und die Gleichförmigkeit der Dosis zu formulieren. Einheitsdosisform bezieht sich, wie hierin verwendet, auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge von einer Wirksubstanz enthält, die so berechnet ist, dass sie die erwünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit dem benötigten pharmazeutischen Träger erzeugt. Beispiele für derartige Einheitsdosisformen sind Tabletten (einschließlich gekerbter und beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Zäpfchen, Pulverpackungen, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und dergleichen und einzeln abgepackte Vielfache davon.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen antivirale Eigenschaften auf. Die viralen Infektionen, die unter Verwendung der Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelbar sind, schließen diejenigen Infektionen ein, die durch Ortho- und Paramyxoviren und insbesondere durch den menschlichen und den Rinder Respiratory Syncytial Virus (RSV) hervorgerufen wurden. Eine Anzahl dieser erfindungsgemäßen Verbindungen sind darüber hinaus gegen mutierte RSV-Stämme aktiv. Zusätzlich weisen viele der erfindungsgemäßen Verbindungen ein vorteilhaftes pharmakokinetisches Profil auf und besitzen attraktive Eigenschaften im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit, einschließlich einer akzeptablen Halbwertszeit, bei AUC und Spitzenwerten und unvorteilhafte Phänomene wie beispielsweise ungenügender rascher Wirkungseintritt und Geweberetention sind nicht vorhanden.
Die antivirale in-vitro Aktivität der vorliegenden Verbindungen gegen den RSV-Virus wurde in einem Test untersucht, wie er in dem experimentellen Teil der Beschreibung dargestellt ist, und sie kann ebenfalls in einem sogenannten „Virus Yield Reduction Assay" demonstriert werden. Die antivirale in-vivo Aktivität der vorliegenden Verbindungen gegen den RSV-Virus kann in einem Testmodell unter Verwendung von Baumwollratten wie bei Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42) beschrieben, demonstriert werden.
Aufgrund ihrer antiviralen Eigenschaften, insbesondere ihrer anti-RSV Eigenschaften, sind die Verbindungen der Formel (I) oder irgendeine Untergruppe davon, ihre Prodrugs, N-Oxide, Additionssalze, quaternären Amine, Metallkomplexe und stereochemisch isomeren Formen in der Behandlung von Personen, die eine virale Infektion durchmachen, insbesondere eine RSV-Infektion, und für die Prophylaxe dieser Infektionen verwendbar. Im Allgemeinen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Behandlung von warmblütigen Tieren, die mit Viren infiziert sind, insbesondere mit dem Respiratory Syncytial Virus, nützlich sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder irgendeiner Untergruppe daraus können demzufolge als Arzneimittel Verwendung finden. Die Verwendung als Arzneimittel oder die Behandlungsmethode umfasst die systemische Verabreichung an mit einem Virus infizierte Personen oder an Personen, die für virale Infektionen anfällig sind, von einer Menge, die wirksam ist, die Leiden, die mit einer viralen Infektion, insbesondere der RSV-Infektion, verbunden sind, zu bekämpfen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der vorliegenden Verbindungen oder irgend einer Untergruppe daraus in der Herstellung von einem Medikament für die Behandlung oder die Prävention von viralen Infektionen, insbesondere der RSV-Infektion.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von einem warmblütigen Tier, das mit einem Virus infiziert ist, oder dem Risiko einer Infektion, insbesondere durch den RSV, ausgesetzt ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge von einer Verbindung der Formel (I), wie hierin spezifiziert, oder von einer Verbindung von irgendeiner der Untergruppen der Verbindungen der Formel (I), wie hierin spezifiziert, umfasst.
Im Allgemeinen wird in Betracht gezogen, dass eine antiviral wirksame Tagesmenge von 0,01 mg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht betragen würde, vorzugsweise von 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht. Es kann zweckdienlich sein, die benötigte Dosis mit zwei, drei, vier oder mehr Teildosen mit entsprechenden Zeitabständen über den Tag hinweg zu verabreichen. Die Teildosen können als Einheitsdosisformen formuliert werden, die beispielsweise 1 bis 1000 mg enthalten, und insbesondere 5 bis 200 mg von dem Wirkstoff pro Einheitsdosisform.
Die genaue Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung hängt ab von der jeweiligen Verbindung der Formel (I), die verwendet wird, des bestimmten Leidens, das behandelt wird, der Schwere des zu behandelnden Leidens, dem Alter, Gewicht, Geschlecht, dem Ausmaß der Erkrankung und dem allgemeinen physischen Zustand von dem jeweiligen Patienten sowie von der weiteren Medikation, die der Einzelne möglicherweise einnimmt, wie dies dem Fachmann gut bekannt ist. Darüber hinaus ist es offensichtlich, dass die wirksame Tagesmenge erniedrigt oder erhöht werden kann, abhängig von der Reaktion der behandelten Person und/oder der Untersuchung durch den Arzt, der die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibt. Die Größenordnungen der wirksamen Tagesdosis, die vorangehend hierin aufgeführt wurden, sind dementsprechend nur Richtlinien.
Die Kombination von einem weiteren antiviralen Mittel und einer Verbindung der Formel (I) kann ebenfalls als Arzneimittel verwendet werden. Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) und (b) eine weiter antivirale Verbindung enthält, als kombinierte Zubereitung für eine gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung in einer antiviralen Behandlung. Die unterschiedlichen Arzneistoffe können in einer einzelnen Zubereitung zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Interferon-beta oder Tumornekrosefaktor-alpha kombiniert werden, um RSV-Infektionen zu behandeln oder sie zu verhindern.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung vorgesehen und nicht, um sie darauf einzuschränken. Die Bezeichnungen 'Verbindung 58', 'Verbindung 143' usw., die in den Beispielen verwendet werden, beziehen sich auf dieselben Verbindungen in den Tabellen.
Die Verbindungen wurden mittels LC/MS unter Verwendung der folgenden Ausstattung analysiert:
LCT:
Elektrospray-Ionisation im positiven Modus, Scanmodus von 100 bis 900 amu; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 μm, 3,9 × 150 mm); Flussgeschwindigkeit 1 ml/min. Zwei mobile Phasen (Mobile Phase A: 85% 6,5 mM Ammoniumacetat + 15% Acetonitril; Mobile Phase B: 20% 6,5 mM Ammoniumacetat + 80% Acetonitril) wurden eingesetzt zur Bildung von einem Gradienten von 100% A für 3 Min. bis 100% B in 5 Min., 100% B für 6 Min. bis 100% A in 3 Min., und anschließende Äquilibrierung mit 100% A für 3 Min.
ZQ:
Elektrospray-Ionisation im positiven und negativen (gepulsten) Modus, Scanmodus von 100 bis 1000 amu; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 μm, 3.9 × 150 mm); Flussgeschwindigkeit 1 ml/min. Zwei mobile Phasen (Mobile Phase A: 85% 6,5 mM Ammoniumacetat + 15% Acetonitril; Mobile Phase B: 20% 6,5 mM Ammoniumacetat + 80% Acetonitril) wurden eingesetzt für einen Lauf unter einer Gradientenbedingung von 100% A für 3 Min. bis 100% B in 5 Min., 100% B für 6 Min. bis 100% A in 3 Min., und anschließende Äquilibrierung mit 100% A für 3 Min.
Beispiel 1
Schema A
Ein Gemisch aus 3,4-Diaminobenzosäureethylester (0,166 Mol) und Harnstoff (0,199 Mol) in Xylol (300 ml) wurde unter Rückfluss für 12 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Xylol und Diisopropylether gewaschen und anschließend getrocknet, wodurch 32 g von Zwischenprodukt a-1 erhalten wurden (93%, Schmelzpunkt > 260°C).
Eine Mischung von a-1 (0,073 Mol) in POCl₃ (150 ml) wurde bei 100°C gerührt. Konz. HCl (ungefähr 1,5 ml) wurde tropfenweise und sehr vorsichtig bis zur Auflösung von a-1 hinzugefügt. Die Mischung wurde dann bei 120°C für 6 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in H₂O/Eis aufgenommen, mit K₂CO₃ (Pulver) basisch gemacht und mit Ethylacetat + 10% Methanol extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 13,5 g von Zwischenprodukt a-2 erhalten wurden (83%, Schmelzpunkt: 178°C).
Eine Mischung aus a-2 (0,0356 Mol) und N-Propylamino-morpholin (0,0427 Mol) wurde bei 120°C für 4 Stunden gerührt und anschließend in CH₂Cl₂/CH₃OH aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit einer 10%-igen Lösung aus K₂CO₃ in Wasser gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (11,9 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 94/6/0,2; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde verdampft, wodurch 6 g von Zwischenprodukt a-3 erhalten wurden (47%).
Eine Mischung aus a-3 (0,018 Mol), a-4 (0,027 Mol) und K₂CO₃ (0,054 Mol) in CH₃CN (100 ml) und Dimethylformamid (10 ml) wurde bei 80°C für 12 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂/H₂O aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und getrocknet, wodurch 2,8 g von Zwischenprodukt a-6 erhalten wurden (34%; Schmelzpunkt: 176°C). Die Mutterlauge wurde bis zur Trockne verdampft und mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 93/7/0,7; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert, wodurch 1,6 g von Zwischenprodukt a-5 erhalten wurden (20%; Schmelzpunkt: 184°C).
Eine Mischung aus a-5 (0,0035 Mol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde unter einem N₂-Strom auf 5°C heruntergekühlt. LiAlH₄ (0,0105 Mol) wurde portionsweise hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 5°C für 1 Stunde gerührt und anschließend für 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wurde eine minimale Menge H₂O hinzugefügt. Dann wurde CH₂Cl₂ hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 12 g von Zwischenprodukt a-7 erhalten wurden (83%). Ein Anteil von dieser Fraktion (0,1 g) wurde aus 2-Propanon/CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,074 g erhalten wurden (Schmelzpunkt 192°C). Das Zwischenprodukt a-8 (Schmelzpunkt: 134°C) wurde auf eine entsprechende Weise dargestellt.
Eine Mischung aus a-7 (0,0024 Mol) und MnO₂ (2 g) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit H₂O gewaschen. Das Lösemittel von dem Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 0,9 g von Zwischenprodukt a-9 erhalten wurden (90%; Schmelzpunkt: 206°C). Das Zwischenprodukt a-10 wurde auf eine entsprechende Weise dargestellt.
Beispiel 2
Schema B
LiAlH₄ (0,146 Mol) wurde unter einem N₂-Strom portionsweise zu einer Lösung aus Tetrahydrofuran (200 ml) bei 5°C hinzugefügt. Anschließend wurde eine Lösung von b-1 (0,073 Mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei 5°C gerührt. Es wurde anschließend eine minimale Menge H₂O hinzugefügt, gefolgt von einer Lösung aus CH₂Cl₂/CH₃OH (90/10). Die sich ergebende Mischung wurde getrocknet (über MgSO₄), filtriert und das Löse mittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 12,6 g von Zwischenprodukt b-2 erhalten wurden (95%, Schmelzpunkt: 179°C).
Eine Mischung aus b-2 (0,069 Mol) und N-Propylamino-morpholin (0,207 Mol) wurde bei 125°C für 4 Stunden gerührt und anschließend in CH₂Cl₂/CH₃OH aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit einer 10%-igen Lösung aus K₂CO₃ in Wasser gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (37 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 90/10/0,5; 20–45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde verdampft, wodurch 16,5 g von Zwischenprodukt b-3 erhalten wurden (82%).
Eine Mischung aus b-3 (0,0396 Mol), b-4 (0,0475 Mol) und K₂CO₃ (0,1188 Mol) in Dimethylformamid (110 ml) wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde in Eiswasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit K₂CO₃ (Pulver) gesättigt und mit einer Lösung aus CH₂Cl₂/CH₃OH (95/5) extrahiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 90/10/1; 20–45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde verdampft, wodurch 5,4 g von Zwischenprodukt b-5 (33%; Schmelzpunkt: 192°C) und 5 g von Zwischenprodukt b-6 (31%, Schmelzpunkt: 134°C) erhalten wurden.
SOCl₂ (0,81 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung aus b-5 (0,0006 Mol) in CH₂Cl₂ (10 ml) bei 5°C hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 5°C für 2 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und anschließend für 12 Stunden weitergerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 0,42 g von Zwischenprodukt b-7 erhalten wurden (100%).
Beispiel 3
Schema C
TiCl₃ (15% in H₂O) (0,026 Mol) wurde tropfenweise bei 0°C zu einer Lösung aus c-1 (3-(4-Methyl-2-nitro-phenyl)-prop-2-en-1-ol, 0,0026 Mol) in Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, anschließend für 12 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, in H₂O hineingegossen und langsam bei 0°C mit K₂CO₃ basisch gemacht. Dann wurde EtOAc hinzugefügt. Die Mischung wurde über Celite filtriert. Das Celite wurde mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde dann dekantiert. Die organische Schicht wurde mit H₂O gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,4 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 97/3/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Ausbeute: 0,1 g von Zwischenprodukt c-2 (3-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-prop-2-en-1-ol, 24%).
Beispiel 4
Schema D
Eine Mischung aus d-1 (4-Methyl-2-nitro-phenol, 0,00653 Mol), 2-Bromethanol (0,00653 Mol) und K₂CO₃ (0,0131 Mol) in CH₃CN (15 ml) wurde unter Rückfluss für 6 Stunden gerührt und anschließend auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Die Lösung wurde dann konzentriert. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen und mit H₂O gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann konzentriert. Ausbeute: 1,3 g von Zwischenprodukt d-2 (2-(4-Methyl-2-nitro-phenoxy)-ethanol, 100%). Die Verbindung wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
Eine Mischung aus d-2 (2-(4-Methyl-2-nitrophenoxy)-ethanol, 0,0066 Mol) und Raney-Nickel (1,3 g) in CH₃OH (30 ml) wurde unter einem Druck von 3 bar bei Raumtemperatur für 2 Stunden hydriert. Die Lösung wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Kissen wurde mit CH₂OH gespült und danach das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,41 g von Zwischenprodukt d-3 (2-(2-Amino-4-memyl-phenoxy)ethanol, 37%, Schmelzpunkt: 135°C).
Beispiel 5
Schema E
Eine Mischung aus e-1 (3-(4-Methyl-2-nitrophenyl)-acrylsäureethylester, 0,0063 Mol) in einer Lösung aus NH₃/CH₃OH, 7 N (20 ml), wurde bei 80°C für 24 Stunden gerührt, anschließend auf Raumtemperatur heruntergekühlt und verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,78 g von e-2 (3-(4-Methyl-2-nitro-phenyl)-acrylamid, 60%, Schmelzpunkt: 208°C).
Eine Mischung aus e-2 (3-(4-Methyl-2-nitrophenyl)-acrylamid, 0,0037 Mol) und Raney-Nickel (0,7 g) in CH₃OH (30 ml) wurde unter einem Druck von 3 bar bei Raumtemperatur für 2 Stunden hydriert und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit CH₃OH gewaschen. Das Filtrat wurde dann verdampft. Ausbeute: 0,7 g von e-3 (3-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-propionamid, 100%).
Beispiel 6
Schema F
Eine Mischung aus f-1 (2-(4-Bromo-2-nitrophenyl)-ethanol, 0,002 Mol) und Raney-Nickel (0,002 Mol) in CH₃OH (20 ml) und Thiophen (0,5 ml) wurde unter einem Druck von 3 bar bei Raumtemperatur für 1 Stunde hydriert und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit CH₃OH gewaschen. Das Filtrat wurde danach verdampft. Ausbeute: 0,4 g von f-2 (2-(2-Amino-4-bromo-phenyl)-ethanol, 91%).
Tributylvinylstannan (0,0092 Mol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus f-2 (2-(2-Amino-4-bromo-phenyl)-ethanol, 0,0046 Mol) und Pd(PPh₃)₄ (0,0004 Mol) in Dioxan (20 ml) unter einem Stickstoffstrom hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 80°C für 12 Stunden gerührt, danach in H₂O gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (3,4 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 96/4/0,1; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und danach wurde das Lösemittel verdampft. Ausbeute: 0,21 g von f-3 (2-(2-Amino-4-vinylphenyl)-ethanol, 28%).
Beispiel 7
Schema G
Eine Mischung aus g-1 (4-Bromo-1-methyl-2-nitrobenzol, 0,0104 Mol), g-2 (3-thiophenborsäure, 0,0156 Mol), 2 M Na₂CO₃ in H₂O (30 ml) und Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,00104 Mol) in Dioxan (30 ml) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann Ethylacetat hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 3,7 g von g-3 (3-(4-Methyl-3-nitro-phenyl)-thiophen, 100%). Die ungereinigte Verbindung wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
Eine Mischung aus g-3 (3-(4-Methyl-3-nitro phenyl)-thiophen, 0,00502 Mol), Paraformaldehyd (0,002 Mol) und Triton-B (40% in H₂O, 0,11 ml) in DMSO (1,1 ml) wurde bei 90°C für 3 Stunden gerührt. Die unbehandelte Lösung wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂) gereinigt. Ausbeute: 0,44 g von g-4 (2-(2-Nitro-4-thiophen-3-yl-phenyl)-ethanol, 35%).
Eine Mischung aus g-4 (2-(2-Nitro-4-thiophen-3-yl-phenyl)-ethanol, 0,00176 Mol) und Raney-Nickel (0,4 g) in CH₃OH (40 ml) wurde unter einem Druck von 3 bar bei Raumtemperatur für 2 Stunden hydriert und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit CH₃OH gewaschen. Das Filtrat wurde danach verdampft. Ausbeute: 0,37 g von g-5 (2-(2-Amino-4-thiophen-3-yl-phenyl)-ethanol, 96%).
Beispiel 8
Schema H
Eine Mischung aus h-1 (2-(4-Bromo-2-nitrophenyl)-ethanol, 0,00205 Mol), h-2 (Furan-3-borsäure, 0,00307 Mol), 2 M Na₂CO₃ in H₂O (7,5 ml) und Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,000205 Mol) in Dioxan (7,5 ml) wurde unter Rückfluss für 3 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt und dann Ethylacetat hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂) gereinigt. Ausbeute: 0,8 g von h-3 (2-(4-Furan-3-yl-2-nitro-phenyl)-ethanol, 73%).
Eine Mischung aus h-3 (2-(4-Furan-3-yl-2-nitrophenyl)-ethanol, 0,0015 Mol) und Raney-Nickel (0,3 g) in CH₃OH (30 ml) wurde unter einem Druck von 3 bar bei Raumtemperatur für 2 Stunden hydriert und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit CH₃OH gewaschen. Das Filtrat wurde danach verdampft. Der Ruckstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 98/2/0,2; 10 μm) gereinigt. Ausbeute: 0,09 g von h-4 (2-(2-Amino-4-furan-3-yl-phenyl)-ethanol, 30%).
Beispiel 9
Schema I
Eine Mischung aus i-1 (1-Iodo-4-methyl-2-nitrobenzol, 0,0038 Mol), Methyl-vinylketon (0,0076 Mol), Et₃N (0,0076 Mol) und Pd(OAc)₂ (0,00019 Mol) in CH₃CN (6 ml) wurde in einem Mikrowellenherd (100°C, 100 W) für 5 Minuten gerührt. Der Reaktionsansatz wurde anschließend durch ein Kissen aus Celite filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/Cyclohexan 70/30) gereinigt. Ausbeute: 0,65 g von i-2 (4-(4-Methyl-2-nitro-phenyl)-but-3-en-2-on, 78%, Schmelzpunkt: 58°C).
NaBH₄ (0,00633 Mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus i-2 (4-(4-Methyl-2-nitrophenyl)but-3-en-2-on, 0,00316 Mol) in CH₃OH (10 ml) bei 0°C hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 0,65 g von i-3 (4-(4-Methyl-2-nitrophenyl)-but-3-en-2-ol, 100%). Die ungereinigte Verbindung wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
Eine Mischung aus i-3 (4-(4-Methyl-2-nitrophenyl)-but-3-en-2-ol, 0,00316 Mol) und Raney-Nickel (0,6 g) in CH₃OH (20 ml) wurde unter einem Druck von 3 bar bei Raumtemperatur für 2 Stunden hydriert und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit CH₃OH gewaschen. Das Filtrat wurde danach verdampft. Ausbeute: 0,5 g von i-4 (4-(2-Amino-4-methyl-phenyn-butan-2-ol, 88%).
Beispiel 10
Schema J
CH₃CO₂H (0.2 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus j-1 (0,0004 Mol), 3,5-Dimethylanilin (0,0005 Mol) und NaBH₃CN (0,0005 mol) in CH₃CN (25 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde CH₃CO₂H (0,2 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit einer 10%-igen Lösung aus K₂CO₃ in Wasser gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,24 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 90/10/0,2; 10 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Der Rückstand (0,15 g, 60%) wurde aus 2-Propanon/CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0.121 g von 2-[6-[(3,5-Dimethylphenylamino)-methyl]-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methyl-pyridin-3-ol (Beispiel von j-2, Verbindung 23, 48%, Schmelzpunkt: 199°C) erhalten wurden.
Beispiel 11
Schema K
CH₃CO₂H (0.2 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus k-1 (0,0004 Mol), 3-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-propan-1-ol (0,0005 Mol) und BH₃CN-, an einem festen Trägermaterial (0,0007 Mol), in CH₃OH (20 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Trägermaterial wurde abfiltriert, mit CH₃OH gespült und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in einer 10%-igen Lösung aus K₂CO₃ in Wasser aufgenommen und mit CH₂Cl₂/CH₃OH (95/5) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 92/8/1; 10 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,223 g von 2-[6-{[2-(3-Hydroxypropyl)-5-methylphenylamino]-methyl}-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methylpyridin-3-ol (Beispiel von k-2, Verbindung 3, 82%, Schmelzpunkt: 208°C) erhalten wurden.
Beispiel 12
Schema L
l-2 (0,0103 Mol) wurde unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Mischung aus l-1 (0,0051 Mol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,0005 Mol) und CuI (0,0005 Mol) in Et₃N (15 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, danach in H₂O gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H₂O gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (2,1 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/Cyclohexan; 70/30) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Ausbeute: 1 g von Zwischenverbindung l-3 (79%).
Es wurde zuerst CH₃CO₂H (5 Tropfen) und dann BH₃CN- an einem festen Trägermaterial (0,0009 Mol) bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus l-4 (0,0004 Mol) und l-3 (0,0007 Mol) in CH₃OH (3 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt, danach filtriert und mit CH₂Cl₂/CH₃OH gewaschen. Das Filtrat wurde danach verdampft. Ausbeute: 0,4 g von Zwischenverbindung l-5 (100%). Dieses Produkt wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
Eine Mischung aus l-5 (0,0004 Mol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,00004 Mol) in EtOH (15 ml) wurde bei 60°C für 12 Stunden gerührt. Dann wurde 3 N HCl (5 Tropfen) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 60°C für 3 Stunden gerührt, anschließend auf Raumtemperatur heruntergekühlt und verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂/CH₃OH aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit einer 10%-igen K₂CO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,33 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 94/6/0,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,016 g von 2-[6-{[2-(3-Hydroxy-prop-1-ynyl)-5-methylphenylamino]-methyl}-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methyl-pyridin-3-ol (l-6, Verbindung 34, 6%, Schmelzpunkt: 225°C).
Beispiel 13
Schema M
Eine Mischung aus m-1 (0,000347 Mol), m-2 (0,00041 Mol) und K₂CO₃ (0,00173 Mol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde bei 80°C für 3 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt und in eine 10%-ige Lösung von K₂CO₃ in Wasser gegossen. Die Lösung wurde mit K₂CO₃ (Pulver) gesättigt und mit einer Lösung aus CH₂Cl₂/CH₃OH (95/5) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,15 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 95/5/0,5; 10 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und danach das Lösemittel bis zur Trockne verdampft, wodurch 0,03 g von Zwischenprodukt m-3 erhalten wurden (15%, Mischung E/Z (89/11)).
Eine Mischung aus m-3 (0,000106 Mol) und Pd/C, 10% (0,020 g) in CH₃OH (15 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden unter einem Druck von 3 bar hydriert. Der Reaktionsansatz wurde über Celite filtriert. Das Celite wurde gespült und das Filtrat bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,06 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 93/7/0,5; 10 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Der Rückstand (0,028 g) wurde aus 2-Propanon/Diisopropylether kristallisiert, wodurch 0,021 g von 3-(4-{[3-(3-Hydroxy-6-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}-3,5-dimethyl-phenyl)-propionitril (m-4, Verbindung 49, 35%, Schmelzpunkt: 114°C) erhalten wurde.
Die Isomere, die in Position 5 von der Benzimidazol-Gruppe substituiert sind, wurden, ausgehend von Zwischenprodukt a-10, entsprechend zu den Verfahren synthetisiert, die in den Schemata J und K beschrieben sind.
Beispiel 14
Schema N
(a) Synthese der Aniline n-2:
Eine Mischung aus 3-Brom-anilin (0,037 Mol), 2-Bromethanol (0,074 Mol) und Triethylamin (0,0555 Mol) in Toluol (35 ml) wurde unter Rückfluss für 12 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Das Lösemittel von dem Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (22 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 98/2/0,1; 20–45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 4,8 g von 2-(3-Bromo-phenylamino)-ethanol erhalten wurden (60%).
5-(3,5-Dimethyl-phenylamino)-pentansäureethylester und 3-(3-Bromo-phenylamino)-propionsäureethylester und 4-m-Tolylamino-butan-1-sulfonsäureamid und Phosphorsäure-2-(3,5-dimethyl-phenylamino)-ethylesterdiethylester und [2-(3,5-Dimethyl-phenylamino)-ethyl]phosphonsäurediethylester und 4-m-Tolylamino-butan-1-sulfonsäuremethylamid wurden entsprechend dargestellt.
Eine Mischung aus 3,5-Dimethylanilin (0,04 Mol), 2-Bromethanol (0,033 Mol) und K₂CO₃ (0,033 Mol) in CH₃CN (50 ml) wurde bei 80°C für 12 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂/CH₃OH (95/5) aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von K₂CO₃ in Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 98/2/0,1; 20–45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 1,9 g von 2-(3,5-dimethyl-phenylamino)-ethanol erhalten wurden (29%).
3-(3,5-Dimethyl-phenylamino)-propionsäureethylester und 4-(3,5-Dimethylphenylamino)-buttersäureethylester und (3,5-Dimethyl-phenyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amin und [2-(3,5-Dimethyl-phenylamino)-ethyl]carbaminsäure-tert-butylester wurden entsprechend dargestellt.
3-(3,5-Dimethyl-phenylamino)-propionsäureethylester (0,0026 Mol) wurde in einer 7 N Lösung von NH₃ in CH₃OH bei 80°C in einem verschlossenen Gefäß gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft, wodurch 0,5 g von 3-(3,5-dimethyl-phenylamino)propionamid erhalten wurden (100%).
4-(3,5-Dimethyl-phenylamino-butyramid und 4-m-Tolylamino-butyramid und 3-m-Tolylamino-propionamid und 3-(3-bromo-phenylamino)-propionamid wurden entsprechend dargestellt.
3-(3,5-Dimethyl-phenylamino)-propionsäureethylester (0,00226 Mol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter einem Stickstoffstrom tropfenweise zu einer Aufschlämmung aus LiAlH₄ (0,0034 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 5°C hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei 5°C gerührt. Es wurden eine minimale Menge an Wasser und CH₂Cl₂/CH₃OH (95/5) hinzugefügt. Die Lösung wurde getrocknet (über MgSO₄), filtriert und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 0,35 g von 3-(3,5-Dimethyl-phenylamino-propan-1-ol erhalten wurden (86%). Die Verbindung 5-(3,5-Dimethylphenylamino)-pentan-1-ol wurde entsprechend dargestellt.
Eine Mischung aus 3,5-Dimethyl-phenylanilin (0,0289 Mol), 1-Brom-3-methyl-butan-2-on (0,0347 Mol) und NEt₃ (0,0433 Mol) in Toluol (80 ml) wurde bei 120°C für 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann filtriert. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (6,3 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/AcOEt; 95/5; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 0,789 g von 1-(3,5-Dimethylphenylamino)-3-methyl-butan-2-on (13%).
NaBH₄ (0,0046 Mol) wurde portionsweise bei 5°C zu einer Lösung aus 1-(3,5-Dimethylphenylamino)-3-methyl-butan-2-on, 0,0038 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und CH₃OH (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, danach in eine 10%-ige K₂CO₃-Lösung gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 99/1/0,1; 20 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann bis zur Trockne verdampft.
Ausbeute: 0,25 g von 1-(3,5-Dimethyl-phenylamino)-3-methyl-butan-2-ol (52%, Schmelzpunkt: 65°C).
Eine Mischung aus 3,5-Dimethyl-phenylamin (0,0422 Mol) und 2-Phenoxymethyl-oxiran (0,0422 Mol) in EtON (50 ml) wurde bei 80°C für 12 Stunden gerührt und anschließend auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂; 10 μm) gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 0,4 g von Zwischenprodukt 1-(3,5-Dimethyl-phenylamino)-3-phenoxy-propan-2-ol (4%, Schmelzpunkt: 65°C).
(b) Synthese der Endverbindungen n-4 und n-5:
Eine Mischung aus n-3 (0,000695 Mol), 2-(3,5-Dimethyl-phenylamino)-ethanol (0,0009 mol) und K₂CO₃ (0,0035 Mol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Danach wurde H₂O hinzugefügt. Die Lösung wurde mit K₂CO₃ (Pulver) gesättigt und mit einer Lösung aus CH₂Cl₂/CH₃OH (95/5) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,5 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 93/7/0,5; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde verdampft, wodurch 0,120 g von Fraktion 1 (31%) und 0,045 g von Fraktion 2 (12%) erhalten wurden. Fraktion 1 wurde aus CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch 0,1 g von 2-[6-{[(3,5-dimethyl-phenyl)-(2-hydroxy-ethyl)-amino]methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methyl-pyridin-3-ol (Beispiel von Verbindung n-4, Verbindung 58; 26%, Schmelzpunkt: 180°C) erhalten wurden. Fraktion 2 wurde aus 2-Propanon/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch 0,016 g von 2-[6-[4-(2-hydroxyethylamino)-2,6-dimethylbenzyl]-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methyl-pyridin-3-ol (Verbindung 143, Beispiel von Verbindung n-5; 4%, Schmelzpunkt: 162°C) erhalten wurden.
Eine Mischung aus 4-{(3,5-Dimethyl-phenyl)-[3-(3-hydroxy-6-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]amino}-buttersäureethylester (Verbindung 71) (0,000175 Mol), wie für die Verbindungen n-4 beschrieben dargestellt, und LiOH/H₂O (0,00035 Mol) in Tetrahydrofuran (8 ml) and H₂O (8 ml) wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde verdampft und eine 1 N Lösung von NaOH in Wasser wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂/CH₃OH (95/5) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in H₂O aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,059 g von 4-{(3,5-Dimethyl-phenyl)-[3{3-hydroxy-6-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]amino}-buttersäure (Verbindung 62, 56%, Schmelzpunkt: 121°C) erhalten wurden.
Eine Mischung aus (2-{(3,5-Dimethyl-phenyl)-[3-(3-hydroxy-6-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]amino}-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester (0,00012 Mol), dargestellt wie für die Verbindungen n-4 beschrieben, in einer 3 N-Lösung von HCl in Wasser (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in einer 10%-igen Lösung aus K₂CO₃ in Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit K₂CO₃ (Pulver) gesättigt und mit einer Lösung aus CH₂Cl₂/CH₃OH (95/5) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,07 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 92/8/1; 10 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN/CH₃OH/Diisopropylether kristallisiert, wodurch 0,03 g von 2-[6-{[(2-Aminoethyl)-(3,5-dimethyl-phenyl)-amino]-methyl}-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methyl-pyridin-3-ol (Verbindung 66, 44%, Schmelzpunkt: 196°C) erhalten wurden.
Beispiel 15
Schema O
Eine Mischung aus o-1 (0,0125 Mol), o-2 (0,0145 Mol) und Cs₂CO₃ (0,0605 Mol) in Dimethylformamid (300 ml) wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (11,3 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 93/7/0,5; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 2.6 g (35%). Diese Fraktion wurde aus 2-Propanon/CH₃OH/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2,17 g von 4-{(3,5-Dimethyl-phenyl)-[3-(3-hydroxy-6-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}-butyramid (o-3, Verbindung 59, 29%, Schmelzpunkt: 170°C).
Beispiel 16
Schema P
Eine Mischung aus p-1 (0,0011 Mol) und N-(propylamino)-Morpholin (0,0044 Mol) wurde bei 130°C für 4 Stunden gerührt, anschließend auf Raumtemperatur gebracht, in H₂O aufgenommen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,328 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/Triethylamin; 99/1/0,1 bis 90/10/1; 10 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 0,216 g von Zwischenprodukt p-2 (68%) erhalten wurden.
Eine Mischung aus p-2 (0,0007 Mol), p-3 (0,0008 Mol) und K₂CO₃ (0,003 Mol) in Dimethylformamid (6 ml) wurde bei 70°C für 12 Stunden gerührt, anschließend auf Raumtemperatur gebracht, in H₂O aufgenommen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,5 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 93/7/0,5; danach Toluol/iPrOH/NH₄OH 80/20/1; 10 μm) gereinigt. Es wurden zwei Fraktionen gesammelt und das Lösemittel bis zur Trockne verdampft, wodurch 0,13 g von Fraktion 1 und 0,036 g von Fraktion 2 erhalten wurden. Fraktion 1 wurde in Diisopropylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,1 g von 2-[4,6-Dimethyl-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methyl-pyridin-3-ol (p-4, Verbindung 154, 33%, Schmelzpunkt: 228°C) erhalten wurden. Die Fraktion 2 wurde in Diisopropylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,03 g von 2-[5,7-Dimethyl-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methylpyridin-3-ol (p-5, Verbindung 156, 10%, Schmelzpunkt: 234°C) erhalten wurden.
Beispiel 17
Schema Q
Die Mischung aus q-1 (0,06 Mol) und POCl₃ (100 ml) wurde bei 100°C erhitzt und 12 N HCl (2,5 ml) wurde tropfenweise sehr vorsichtig hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wurde anschließend während 12 Stunden bei 120°C gerührt und danach auf Raumtemperatur herunterkühlen lassen. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und eine 10%-ige Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und getrocknet, wodurch 10 g von q-2 erhalten wurden (93%; Schmelzpunkt: 152°C).
q-2 (0,022 Mol) und q-3 (0,088 Mol) wurden bei 130°C während 12 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde anschließend auf Raumtemperatur abkühlen lassen, der Rückstand in Aceton aufgenommen und dann der Niederschlag abfiltriert. Die Acetonlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/MeOH/NELtOH, 95/5/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 5 g von Produkt q-4 (72%) erhalten wurden.
Eine Mischung aus q-4 (0,0158 Mol), q-5 (0,019 Mol) und Kaliumcarbonat (0,0553 Mol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde bei 70°C für 24 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂/CH₃OH (90/10) aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit einer 10%-igen Lösung aus K₂CO₃ in Wasser gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und getrocknet, wodurch 5 g von q-6 und q-7 erhalten wurden (50/50-Mischung, 73%).
Eine Mischung aus q-6 und q-7 (0,0103 Mol) in einer 48%-igen Lösung von HBr in Wasser (50 ml) wurde bei 60°C für 12 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂/CH₃OH (90/10) aufgenommen. Dann wurde eine 10%-ige Lösung von K₂CO₃ in Wasser hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde mit K₂CO₃ (Pulver) gesättigt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft, wodurch 3,7 g von q-8 und q-9 (100%) erhalten wurden. Dieses Produkt wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
Eine Mischung aus q-8 (0,0006 Mol), q-9 (0,0006 Mol), N-(2-Chlor-ethyl)-morpholin, HCl (0,0016 Mol) und K₂CO₃ (0,0048 Mol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die Mischung wurde dann filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (1,2 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 90/10/0,5; 10 μm) gereinigt. Es wurden zwei Fraktionen gesammelt und dann das Lösemittel verdampft, wodurch 0,023 g von Fraktion 1 (4%) und 0,12 g von Fraktion 2 (18%) erhalten wurden. Fraktion 1 wurde aus CH₃OH/CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,02 g von 2-[5,7-Dimethyl-2-(2-morpholin-4-yl-ethyl-piperidin-4-yl-amino)benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methylpyridin-3-ol (q-10, Verbindung 162, 3%, Schmelzpunkt: 226°C) erhalten wurden. Fraktion 2 wurde aus CH₃OH/CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wodurch 0,1 g von 2-[4,6-Dimethyl-2-(2-morpholin-4-yl-ethyl-piperidin-4-yl-amino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methylpyridin-3-ol (q-11, Verbindung 170, 15%, Schmelzpunkt: 237°C) erhalten wurden.
Beispiel 18
Schema R
LiAlH₄ (0,0002 Mol) wurde unter einem Stickstoffstrom bei 5°C zu einer Mischung aus 3-{4-[1-(3-Hydroxy-6-methylpyridin-2-yl-methyl)-4,6-dimethyl-1H-benzoimidazol-2-yl-amino]-piperidin-1-yl}-propionsäureethylester (r-1; 0,00009 Mol; Schmelzpunkt: 172°C) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 5°C für 1 Stunde gerührt und anschließend für 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wurden eine minimale Menge H₂O und Ethylacetat hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon/CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,026 g von 2-{2-[1-(3-Hydroxy-propyl)-piperidin-4-yl-amino]-4,6-dimethyl-benzoimidazol-1-yl-methyl}-6-methylpyridin-3-ol (r-2, 68%, Schmelzpunkt: 209°C) erhalten wurden.
Eine Mischung aus r-2 (0,0001 Mol) und CH₂Cl₂ (15 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurde SOCl₂ (0,0005 Mol) tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 5°C für 1 Stunde gerührt und anschließend für 12 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wurde SOCl₂ (0,0005 Mol) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 0,06 g von Zwischenprodukt r-3 (HCl, 100%) erhalten wurden. Dieses Produkt wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
Eine Mischung aus r-3 (0,0001 Mol), Morpholin (0,0003 Mol) und K₂CO₃ (0,0011 Mol) in CH₃CN (15 ml) wurde bei 70°C für 6 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂/H₂O aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,06 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 88/11/1; 5 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 0,016 g von 2-[4,6-Dimethyl-2-(2-morpholin-4-yl-propyl-piperidin-4-yl-amino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methylpyridin-3-ol (r-4, Verbindung 161, 18%, Schmelzpunkt: 223°C) erhalten wurden.
Beispiel 19
Schema S
Ein Gemisch aus s-1 (0,166 Mol) und Harnstoff (0,199 Mol) in Xylol (300 ml) wurde unter Rückfluss für 12 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Xylol und Diisopropylether gewaschen und anschließend getrocknet, wodurch 32 g von Zwischenprodukt s-2 erhalten wurden (93% Schmelzpunkt > 260°C).
Eine Mischung von s-2 (0,073 Mol) in POCl₃ (150 ml) wurde bei 100°C gerührt. Konz. HCl (ungefähr 1,5 ml) wurde tropfenweise und sehr vorsichtig bis zur Auflösung von s-2 hinzugefügt. Die Mischung wurde dann bei 120°C für 6 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in H₂O/Eis aufgenommen, mit K₂CO₃ (Pulver) basisch gemacht und mit Ethylacetat + 10% Methanol extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 13,5 g von Zwischenprodukt s-3 erhalten wurden (83%, Schmelzpunkt: 178°C).
Eine Mischung aus s-3 (0,051 Mol) und s-4 (0,056 Mol) wurde bei 160°C für 2 Stunden gerührt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂/H₂O aufgenommen und mit einer 10%-igen Lösung von K₂CO₃ in Wasser basisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel CH₂Cl₂/Methanol/NH₄OH; 95/5/0,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 15,3 g von Zwischenprodukt s-5 (79%) erhalten wurden.
Eine Mischung aus s-5 (0,0396 Mol), s-6 (0,059 Mol) und K₂CO₃ (0,1584 Mol) in CH₃CN (180 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rückfluss für 12 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit H₂O gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (20 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol/2-Propanol/NH₄OH; 85/15/1; 20–45 μm) gereinigt. Es wurden zwei Fraktionen gesammelt und dann das Lösemittel verdampft, wodurch 5,3 g von Fraktion 1 (27%) und 6,3 g von Fraktion 2 (32%) erhalten wurden. Fraktion 1 wurde zweifach aus 2-Propanon/CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 4,9 g von Zwischenprodukt s-7 erhalten wurden (25%, Schmelzpunkt: 179°C).
LiAlH₄ (0,009 Mol) wurde unter einem N₂-Strom portionsweise zu einer Mischung aus s-7 (0,003 Mol) in Tetrahydrofuran (60 ml) bei 5°C hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wurde bei 5°C für 1 Stunde gerührt und anschließend für 12 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wurden vorsichtig Ethylacetat und H₂O hinzugefügt und die wässrige Schicht mit K₂CO₃ (Pulver) gesättigt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄) und dann über Celite filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 1,3 g von Zwischenprodukt s-8 erhalten wurden (97%). Die ungereinigte Verbindung wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
Eine Mischung aus s-8 (0,0028 Mol) und Pd/C, 10% (2,5 g) in CH₃OH (40 ml) wurde bei 40°C für 12 Stunden unter einem Druck von 8 bar hydriert und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit einer Lösung aus CH₃OH/Tetrahydrofuran (50/50) gewaschen. Das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 1,8 g von Zwischenprodukt s-9 erhalten wurden (95%; Schmelzpunkt: 260°C).
Eine Mischung aus s-9 (0,0027 Mol), N-(2-Chlorethyl)-morpholin, HCl (0,0032 Mol) und Triethylamin (0.0067 mol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde bei 50°C für 48 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen und dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 85/14/1; 35–70 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,8 g von Zwischenprodukt s-10 erhalten wurden (Verbindung 168, 61%, Schmelzpunkt: 147°C).
Eine Mischung aus s-10 (0,0014 Mol) und MnO₂ (1,6 g) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt und anschließend über Celite filtriert. Das Lösemittel von dem Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,47 g von Zwischenprodukt s-11 erhalten wurden (67%, Schmelzpunkt: 136°C).
CH₃CO₂H (0,3 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus s-11 (0,0005 Mol), 3,5-Dimethylanilin (0,0006 Mol) und NaBH₃CN (0,0006 Mol) in CH₃CN (30 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde CH₃CO₂H (0,3 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit einer 10%-igen Lösung aus K₂CO₃ in Wasser gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,26 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 90/10/1; 5 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Der Rückstand (0,12 g; 36%) wurde aus CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,07 g von 2-[6-[(3,5-Dimethyl-phenylamino)-methyl]-2-[2-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-piperidin-4-yl-amino]-benzoimidazol-1-yl-methyl}-6-methylpyridin-3-ol (s-12, Verbindung 163, 21%, Schmelzpunkt: 150°C) erhalten wurden.
Beispiel 20
Schema T
Benzyl-diethylphosphonat (0,0019 Mol) wurde bei 5°C unter einem N₂-Strom portionsweise zu einer Mischung aus NaH (0,0037 Mol) in Tetrahydrofuran (15°C ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei 5 gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von t-1 (0,0006 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 5°C für 1 Stunde gerührt und anschließend für 12 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wurde H₂O hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus CH₃OH kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,13 g von 6-Methyl-2-{2-[2-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-piperidin-4-yl-amino]-6-styryl-benzoimidazol-1-yl-methyl}-pyridin-3-ol (t-2, Verbindung 169, 37%, Schmelzpunkt: 224°C) erhalten wurden.
Eine Mischung aus m-2 (0,0002 Mol) und Pd/C, 10% (0,035 g) in CH₃OH (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden unter einem Druck von 8 bar hydriert und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit H₂O gewaschen. Das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und getrocknet, wodurch 0,08 g von 6-Methyl-2-{2-[2-(2-morpholin-4-yl-ethyl)piperidin-4-yl-amino]-6-phenethyl-benzoimidazol-1-yl-methyl}-pyridin-3-ol (t-3, Verbindung 165, 72%, Schmelzpunkt: 159°C) erhalten wurden.
Beispiel 21
Schema U
Eine Mischung aus u-1 (Gemisch cis + trans) (0,0379 Mol), u-2 (0,0416 Mol) und K₂CO₃ (0,1136 Mol) wurde bei 80°C für 12 Stunden gerührt. Danach wurde H₂O hinzugefügt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (10 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 97/3/0,1; 35–70 μm) gereinigt. Es wurden zwei Fraktionen gesammelt und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft, wodurch 3 g von Fraktion u-3 (29%) und 7,3 g von Fraktion u-4 (71%) erhalten wurden.
Eine Mischung aus u-4 (0,0279 Mol) in einer 3 N Lösung von HCl in Wasser (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. K₂CO₃ (Pulver) wurde hinzugefügt. Dann wurde CH₂Cl₂ hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde mit K₂CO₃ (Pulver) gesättigt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 4,39 g von Zwischenprodukt u-6 erhalten wurden (93%). Entsprechend wurde Verbindung u-5 dargestellt.
Eine Mischung aus u-7 (0,0085 Mol) und u-6 (0,0255 Mol) wurde bei 120°C für 4 Stunden gerührt. Danach wurde eine 10%-ige Lösung von K₂CO₃ in Wasser hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde mit K₂CO₃ (Pulver) gesättigt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (4,1 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 90/10/1; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde verdampft, wodurch 1,6 g von Zwischenprodukt u-8 erhalten wurden (59%).
Eine Mischung aus u-8 (0,0048 Mol), u-9 (0,0058 Mol) und K₂CO₃ (0,0145 Mol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, dann in Wasser gegossen, mit K₂CO₂ (Pulver) gesättigt und mit CH₂Cl₂/CH₃OH extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (3,3 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 90/10/0,5; 15–40 μm) gereinigt. Es wurden zwei Fraktionen gesammelt und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft, wodurch 0,55 g von Zwischenprodukt u-10 (26%) und 0,36 g von Zwischenprodukt u-11 (17%) erhalten wurden. Ein geringer Anteil von Zwischenprodukt u-10 wurde aus 2-Propanon/CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,04 g erhalten wurden (Verbindung 175, Schmelzpunkt: 199°C). Ein geringer Anteil von Zwischenprodukt u-11 wurde aus 2-Propanon/CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,04 g erhalten wurden (Verbindung 187, Schmelzpunkt: 227°C).
Eine Mischung aus u-10 (0,0011 Mol) und MnO₂ (1 g) in CH₂Cl₂ (50 ml) und CH₃OH (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit H₂O gewaschen. Das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 0,5 g von Zwischenprodukt u-12 erhalten wurden (100%). Die ungereinigte Verbindung wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
CH₃CO₂H (0,25 ml) wurde zu einer Mischung aus u-12 (0,0005 Mol), 3,5-Dimethylanilin (0,0006 Mol) und NaBH₃CN (0,0006 Mol) in CH₃Cl₂ (30 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine 10%-ige Lösung von K₂CO₃ in Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde mit K₂CO₃ (Pulver) gesättigt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 95/5/0,1; 35–70 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,25 g; 80%) wurde aus 2-Propanon/CH₃CN/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,183 g von 2-{2-[3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-propylamino]-6-[(3,S-dimethyl-phenylamino)-methyl]benzoimidazol-1-yl-methyl}-6-methyl-pyridin-3-ol (u-13, Verbindung 172, 59%, Schmelzpunkt: 192°C) erhalten wurden.
Beispiel 22
Schema V
Ein Gemisch aus Morpholin (0,0116 mol) und Epichlorhydrin (0,0116 Mol) in Ethanol (30 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 2,08 g von Zwischenprodukt v-1 erhalten wurden (100%). Die ungereinigte Verbindung wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
Ein Gemisch aus v-1 (0,0116 mol) und Kalium-Phthalimid (0,01276 Mol) in Dimethylformamid (25 ml) wurde unter Rückfluss für 4 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde danach bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen und mit H₂O gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 3,4 g von Zwischenprodukt v-2 erhalten wurden (100%). Die ungereinigte Verbindung wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
Eine Mischung aus v-2 (0,116 Mol) und Hydrazin (15 ml) in Ethanol (350 ml) wurde bei 80°C für 1 Stunde gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und CH₂Cl₂ gewaschen. Danach wurde eine 10%-ige Lösung von K₂CO₃ in Wasser hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde mit K₂CO₃ (Pulver) gesättigt und mit einer Lösung aus CH₂Cl₂/CH₃OH (95/5) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft, wodurch 14,8 g von Zwischenprodukt v-3 erhalten wurden (80%). Die ungereinigte Verbindung wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
Das Zwischenprodukt v-5 wurde in einer entsprechenden Weise zu dem für Zwischenprodukt u-8 beschriebenen Verfahren dargestellt. Die Zwischenprodukte v-7 (2 g; 31%, Schmelzpunkt: 184°C) und v-8 (2,1 g; 33%, Schmelzpunkt: 208°C) wurden auf eine entsprechende Weise zu dem zur Darstellung von u-10 und u-11 beschriebenen Verfahren dargestellt. Das Zwischenprodukt v-9 (0,77 g; 77%, Schmelzpunkt: 152°C) wurde auf eine entsprechende Weise zu dem zur Darstellung von Zwischenprodukt u-12 beschriebenen Verfahren dargestellt.
CH₃CO₂H (0.2 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus v-9 (0,00047 Mol), 3,5-Dimethyl-anilin (0,00056 Mol) und BH₃CN-, an einem festen Trägermaterial (0,000705 mol), in CH₃OH (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Trägermaterial wurde abfiltriert, mit CH₃OH gewaschen und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in einer 10%-igen Lösung von K₂CO₃ in Wasser aufgenommen. Die wässrige Schicht wurde mit K₂CO₃ (Pulver) gesättigt und mit einer Lösung aus CH₂Cl₂/CH₃OH (95/5) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 95/5/0,1; 35–70 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Der Rückstand (0,2 g) wurde aus 2-Propanon/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 0,154 g von 2-[6-[(3,5-Dimethyl-phenylamino)methyl]-2-(2-hydroxy-3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-6-methyl-pyridin-3-ol (v-10, Verbindung 171, 62%, Schmelzpunkt: 198°C) erhalten wurden.
Beispiel 23
Schema W
Das Zwischenprodukt w-2 wurde in einer entsprechenden Weise zu dem für Zwischenprodukt u-8 beschriebenen Verfahren dargestellt. Die Zwischenprodukte w-4 (0,28 g; 28%) und w-5 (0,025 g; 26%) wurden in einer entsprechenden Weise zu dem für die Zwischenprodukte u-10 und u-11 beschriebenen Verfahren dargestellt. Das Zwischenprodukt w-6 (0,020 g; 80%) wurde in einer entsprechenden Weise zu dem für das Zwischenprodukt u-12 beschriebenen Verfahren dargestellt.
2-[5-[(3,5-Dimethyl-phenylamino)-methyl]-2-(3-[1,4]oxazepan-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-o-methyl-pyridin-3-ol (w-7, Verbindung 174, 0,007 g; 28%) wurde in einer entsprechenden Weise zu dem Verfahren dargestellt, das für die Verbindung v-10 beschrieben wurde.
Beispiel 24
Schema X
Eine Mischung aus x-1 (0,0635 Mol), x-2 (0,0635 Mol) und K₂CO₃ (0,19 Mol) in Dimethylformamid (110 ml) wurde bei 80°C für 12 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur heruntergekühlt, auf Eis gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 20,2 g (96%). 3 N HCl (200 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) wurden anschließend hinzugefügt und der Reaktionsansatz bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Dann wurde K₂CO₃ hinzugefügt. Danach wurde CH₂Cl₂ hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 8,4 g von Zwischenverbindung x-3 (60%).
Eine Mischung aus x-4 (0,0173 Mol) und x-3 (0,026 Mol) wurde bei 125°C für 4 Stunden gerührt und anschließend in CH₂Cl₂/CH₃OH aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter K₂CO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (9 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 90/10/0,5; 20–45 μm) gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Ausbeute: 0,7 g von Zwischenverbindung x-5 (10%).
Eine Mischung aus x-5 (0,0018 Mol), x-6 (0,0022 Mol) und K₂CO₃ (0,0056 Mol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, dann auf Eis gegossen, mit K₂CO₂ (Pulver) gesättigt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (1,4 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 93/7/0,5; 5–40 μm) gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 0,29 g von Zwischenverbindung x-7 (31%) und 0,2 g von Zwischenverbindung x-8 (22%).
SOCl₂ (0,0015 Mol) wurde bei 5°C zu einer Mischung aus x-7 (0,0003 Mol) in CH₂Cl₂ (20 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 5°C für 2 Stunden gerührt und anschließend bei Raumtemperatur für 12 Stunden weitergerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,198 g von Zwischenverbindung x-9 (HCl-Salz, 100%).
Eine Mischung aus x-9 (0,0003 Mol), 3,5-Dimethylanilin (0,0003 Mol) und K₂CO₃ (0,0015 Mol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen, mit K₂CO₂ (Pulver) gesättigt und mit CH₂Cl₂/CH₃OH extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,17 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 93/7/0,5; 10 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 0,023 g von Zwischenverbindung x-10 (13%).
LiAlH₄ (0,00008 Mol) wurde bei 5°C zu einer Mischung aus x-10 (0,00004 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei 5°C gerührt und anschließend in H₂O gegossen. Danach wurde CH₂Cl₂ hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,023 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 92/8/0,5; 10 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 0,009 g von 2-(6-[(3,5-Dimethylphenylamino)-methyl]-2-{3-[2-(2-hydroxyethyl)-morpholin-4-yl]-propylamino}-benzoimidazol-1-yl-methyl)-6-methyl-pyridin-3-ol (x-11, Verbindung 181, 41%).
Beispiel 25
Schema Y
Eine Mischung aus y-2 (0,0012 Mol) und y-1 (0,0073 Mol) wurde bei 160°C für 2 Stunden gerührt und anschließend in CH₂Cl₂/CH₃OH aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit einer 10%-igen K₂CO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (1,5 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 96/4/0,2; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Ausbeute: 0,08 g von Zwischenverbindung y-3 (11%).
Eine Lösung von y-3 (0,0001 Mol) in NH₃/CH₃OH, 7 N (15 ml), wurde bei 80°C in einem verschlossenen Gefäß für 24 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 0,075 g von Zwischenverbindung y-4 (100%). Die ungereinigte Verbindung wurde unmittelbar in dem nächsten Reaktionsschritt verwendet.
Eine Mischung aus y-4 (0,0001 Mol) und Pd/C (0,03 g) in CH₃OH (30 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einem Druck von 3 bar hydriert und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit H₂O gewaschen. Das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfil triert und getrocknet. Ausbeute: 0,034 g von 2-(4-{3-[1-(3-Hydroxy-6-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-4,6-dimethyl-1H-benzoimidazol-2-yl-amino]-propyl}-morpholin-2-yl)-acetamid (y-5, Verbindung 191, 55%, Schmelzpunkt: 148°C).
Beispiel 26
Schema Z
SOCl₂ (0,0035 Mol) wurde tropfenweise bei 5°C zu einer Mischung aus z-1 (0,0007 Mol) in CH₂Cl₂ (30 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 5°C für 2 Stunden gerührt und anschließend bei Raumtemperatur für 12 Stunden weitergerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,415 g von Zwischenverbindung x-2 (x 4 HCl, 100%).
Eine Mischung aus z-2 (0,0014 Mol), z-3 (0,0016 Mol) und K₂CO₃ (0,007 Mol) in Dimethylformamid (80 ml) wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt, anschließend in Eiswasser gegossen, mit K₂CO₂ (Pulver) gesättigt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abge trennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (1 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 93/7/1; 10 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Ausbeute: 0,22 g der freien Base (26%). Diese Fraktion wurde in 2-Propanon/Diisopropylether/HCl, 7 N aufgelöst und in das Salzsäuresalz umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,25 g von 4-{(3,5-Dimethylphenyl)-[3-(3-hydroxy-6-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-2-(2-hydroxy-3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}-butyramid, HCl-Salz (z-4, Verbindung 178, 4 HCl, 24%; Schmelzpunkt: 164°C).
Beispiel 27
Schema AA
Eine Mischung aus aa-1 (0,0104 Mol), aa-2 (0,0114 Mol) und Cs₂CO₃ (0,0034 Mol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, dann auf Eis gegossen, mit K₂CO₂ gesättigt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (8,6 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 94/6/0,5) gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Ausbeute F1 und F2. Fraktion F1 wurde aus 2-Propanon/CH₃OH/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,75 g von Zwischenprodukt aa-3 (Verbindung 311,16%, Schmelzpunkt: 160°C). Die Fraktion F2 wurde aus wenig 2-Propanon/CH₃OH/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,4 g von Zwischenprodukt aa-4 (Verbindung 336, 9%, Schmelzpunkt: 202°C).
Eine Mischung aus aa-3 (0,0005 Mol) und MnO₂ (2,5 g) in CH₂Cl₂ (50 ml) und CH₃OH (geringe Menge) wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 0,21 g von Zwischenverbindung aa-5 (84%).
Eine Mischung aus aa-5 (0,0004 Mol), aa-6 (0,0005 Mol) und BH₃CN-, an einem festen Trägermaterial (0,0007 Mol), in CH₃OH (15 ml) und CH₃CO₂H (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,25 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 95/5/0,5; 5 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,068 g von 2-(2-{[3-(2,3-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)-2- (3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}-4-methyl-phenyl)-ethanol ((aa-7, Verbindung 193, 25%, Schmelzpunkt: 162°C).
Beispiel 28
Schema AB
SOCl₂ (0,0016 Mol) wurde bei 5°C tropfenweise zu einer Lösung von aa-3 (0,0003 Mol) in CH₂Cl₂ (0,0016 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 5°C für 2 Stunden gerührt und anschließend bei Raumtemperatur für 12 Stunden weitergerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,16 g von Zwischenverbindung ab-1 (x 4 HCl, 78%).
Eine Mischung aus ab-1 (0,0003 Mol), ab-2 (0,0003 Mol) und Cs₂CO₃ (0,0016 Mol) in Dimethylformamid (25 ml) wurde bei 80°C für 3 Stunden gerührt, anschließend auf Eis gegossen, mit K₂CO₂ gesättigt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (0,45 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 89/10/1; 10 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann verdampft. Der Rückstand (0,07 g) wurde aus 2-Propanon/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,07 g von 4-{(3,5-Dimethylphenyl)-[3-(2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-quinoxalin-5-yl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}-butyramid (ab-3, Verbindung 213, 17%, Schmelzpunkt: 109°C).
Beispiel 29
Schema AC
Die Zwischenprodukte ac-3 (Verbindung 327, 24%, Schmelzpunkt: 254°C) und ac-4 (Verbindung 359, 17%, Schmelzpunkt: 242°C) wurden gemäß dem Verfahren synthetisiert, das für die Zwischenprodukte aa-3 und aa-4 beschrieben wurde, wobei allerdings K₂CO₃ anstelle von Cs₂CO₃ verwendet wurde.
Das Zwischenprodukt ac-5 (80%, Schmelzpunkt: 208°C) wurde gemäß dem Verfahren synthetisiert, das für das Zwischenprodukt aa-5 beschrieben wurde.
Die Endverbindung 2-[6-{[2-(2-Hydroxy-ethyl)-5-methyl-phenylamino]-methyl}-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-pyridin-3-ol (ac-7, Verbindung 192, 81%, Schmelzpunkt: 192°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung aa-7 beschrieben wurde.
Beispiel 30
Schema AD
Das Zwischenprodukt ad-1 (x 4 HCl, 100%) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt ab-1 beschrieben wurde.
Die Endverbindung 4-{(3,5-Dimethyl-phenyl)-[3-(3-hydroxy-pyridin-2-yl-methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}butyramid (ad-3, Verbindung 228, 17%, Schmelzpunkt: 170°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung ab-3 beschrieben wurde.
Beispiel 31
Schema AE
Eine Lösung von ae-2 (0,0246 Mol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde zu einer Mischung aus ae-1 (0,0205 Mol) und NaH (0,0226 Mol) in Dimethylformamid (70 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 48 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne verdampft. Dann wurde H₂O hinzugefügt. Die Mischung wurde dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über MgSO₄), filtriert und dann das Lösemittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand (11 g) wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH; 95/5/0,5 bis 93/7/0,5; 15–40 μm) gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösemittel wurde dann bis zur Trockne verdampft. Ausbeute: 3,6 g von Zwischenverbindung ae-3 (41%) und 2,3 g von Zwischenverbindung ae-4 (26%).
Das Zwischenprodukt ae-5 (62%, Schmelzpunkt: 130°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt aa-5 beschrieben wurde.
Die Endverbindung 3-(4-Methyl-2-{[2-(3-morpho lin-4-yl-propylamino)-3-(3,5,6-trimethyl-pyrazin-2-yl-methyl)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}-phenyl)propan-1-ol (ae-7, Verbindung 255, 41%, Schmelzpunkt: 120°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung aa-7 beschrieben wurde.
Beispiel 32
Schema AF
Das Zwischenprodukt af-1 (x 4 HCl, 100%) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt ab-1 beschrieben wurde.
Die Endverbindung 2-{(3,5-Dimethyl-phenyl)-[2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3-(3,5,6-trimethyl-pyrazin-2-yl-methyl)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-aminoethanol (af-3, Verbindung 233, 24%, Schmelzpunkt: 140°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung ab-3 beschrieben wurde, wobei allerdings K₂CO₃ anstelle von Cs₂CO₃ verwendet wurde.
Beispiel 33
Schema AG
Die Zwischenprodukte ag-3 (31%) und ag-4 (30%) wurden gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Zwischenprodukte aa-3 und aa-4 beschrieben wurde.
Das Zwischenprodukt ag-5 (86%) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt aa-5 beschrieben wurde.
Die Endverbindung 3-(2-{[3-(6-Bromo-pyridin-2-yl-methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}-4-methyl-phenyl)-propan-1-ol (ag-7, Verbindung 267, 56%, Schmelzpunkt: 141°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung aa-7 beschrieben wurde.
Beispiel 34
Schema AH
Das Zwischenprodukt ah-1 (x 4 HCl, 89%) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt ab-1 beschrieben wurde.
Die Endverbindung 4-[[3-(6-Bromo-pyridin-2-yl-methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-(3,5-dimethyl-phenyl)-amino]-butyramid (ah-3, Verbindung 261, 18%, Schmelzpunkt: 82°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung ab-3 beschrieben wurde.
Beispiel 35
Schema AI
Die Zwischenprodukte ai-3 (Verbindung 325, 19%, Schmelzpunkt: 167°C) und ai-4 (Verbindung 358, 9%, Schmelzpunkt: 173°C) wurden gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Zwischenprodukte ae-3 und ae-4 beschrieben wurde.
Das Zwischenprodukt ai-5 (100%) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt aa-5 beschrieben wurde.
Die Endverbindung 3-(4-Methyl-2-{[3-(1-methyl-1H-benzoimidazol-4-yl-methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}-phenyl)propan-1-ol (ai-7, Verbindung 218, 70%, Schmelzpunkt: 198°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung aa-7 beschrieben wurde.
Beispiel 36
Schema AJ
Das Zwischenprodukt aj-1 (x 4 HCl, 100%) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt ab-1 beschrieben wurde.
Die Endverbindung 4-{(3,5-Dimethyl-phenyl)-[3-(1-methyl-1H-benzoimidazol-4-yl-methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino)butyramid (aj-3, Verbindung 230, 21%, Schmelzpunkt: 206°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung ab-3 beschrieben wurde.
Beispiel 37
Schema AK
Die Zwischenprodukte ak-3 (Verbindung 346, 16%, Schmelzpunkt: 135°C) und ak-4 (Verbindung 360, 12%, Schmelzpunkt: 138°C) wurden gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Zwischenprodukte aa-3 und aa-4 beschrieben wurde, wobei allerdings K₂CO₃ anstelle von Cs₂CO₃ verwendet wurde.
Das Zwischenprodukt ak-5 (70%) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt aa-5 beschrieben wurde.
Die Endverbindung 3-(2-{[3-(3-Methoxy 6-methylpyridin-2-yl-methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino]-4-methyl-phenyl)propan-1-ol (ak-7, Verbindung 219, 38%, Schmelzpunkt: 132°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung aa-7 beschrieben wurde.
Beispiel 38
Schema AL
Das Zwischenprodukt al-1 (x 4 HCl, 100%) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt ab-1 beschrieben wurde.
Die Endverbindung -{(3,5-Dimethyl-phenyl)-[3-(3-methoxy 6-methyl-pyridin-2-yl-methyl)-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}butyramid (al-3, Verbindung 210, 16%, Schmelzpunkt: 130°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung ab-3 beschrieben wurde.
Beispiel 39
Schema AM
Die Zwischenprodukte am-3 (Verbindung 308, 8%, Schmelzpunkt: 230°C) und am-4 (Verbindung 322, 12%, Schmelzpunkt: 235°C) wurden gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Zwischenprodukte aa-3 und aa-4 beschrieben wurde.
Das Zwischenprodukt am-5 (46%) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt aa-5 beschrieben wurde.
Die Endverbindung 4-Bromo-2-[6-{[2-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-phenylamino]-methyl}-2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-1-yl-methyl]-phenol (am-7, Verbindung 201, 42%, Schmelzpunkt: 134°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung aa-7 beschrieben wurde.
Beispiel 40
Schema AN
Die Zwischenprodukte an-3 (22%, Schmelzpunkt: 198°C) und an-4 (19%, Schmelzpunkt: 200°C) wurden gemäß dem Verfahren synthetisiert, das für die Zwischenprodukte aa-3 und aa-4 beschrieben wurde, wobei allerdings K₂CO₃ anstelle von Cs₂CO₃ verwendet wurde.
Das Zwischenprodukt an-5 (82%, Schmelzpunkt: 148°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt aa-5 beschrieben wurde. Die Endverbindung 3-(4-Methyl-2-{[2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3-quinolin-8-yl-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}-phenyl)-propan-1-ol (an-7, Verbindung 234, 50%, Schmelzpunkt: 165°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung aa-7 beschrieben wurde.
Beispiel 41
Schema AO
Das Zwischenprodukt ao-1 (x 4 HCl, 100%) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für das Zwischenprodukt ab-1 beschrieben wurde.
Die Endverbindung 4-{(3,5-Dimethyl-phenyl)-[2-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-3-quinolin-8-yl-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl-methyl]-amino}-butyramid (ao-3, Verbindung 223, 16%, Schmelzpunkt: 154°C) wurde gemäß der Vorschrift synthetisiert, die für die Endverbindung ab-3 beschrieben wurde, wobei allerdings K₂CO₃ anstelle von Cs₂CO₃ verwendet wurde.
Die nachfolgenden Tabellen führen die Verbindungen auf, die gemäß einem der vorangehenden Bei spiele dargestellt wurden.
Tabelle 1
Tabelle 2: Verbindungen, die gemäß dem Syntheseschema N oder O synthetisiert wurden
Tabelle 3: Verbindungen, die gemäß dem Syntheseschema N oder O synthetisiert wurden
Tabelle 5: Verbindungen, die gemäß dem Syntheseschema N oder O synthetisiert wurden
Verbindung, die gemäß dem Syntheseschema N synthetisiert wurde:
Verbindung, die gemäß dem Syntheseschema N synthetisiert wurde:
Tabelle 7: Verbindungen, die gemäß dem Syntheseschema P synthetisiert wurden
Tabelle 8:

Tabelle 12
Beispiel 42:
In-vitro-Untersuchung der Aktivität gegen das Respiratory Syncytial Virus. Sowohl der prozentuale Schutz gegen die durch Viren verursachte Zytopathologie (antivirale Aktivität oder EC₅₀), welcher durch die untersuchten Verbindungen erreicht wurde, als auch ihre Zytotoxizität (CC₅₀) werden aus den Dosis-Wirkungskurven ermittelt. Die Selektivität von der antiviralen Wirkung wird durch den Selektivitätsindex (SI) wiedergegeben, welcher mittels Dividieren des CC₅₀-Wertes (zytotoxische Dosis für 50% der Zellen) durch den EC₅₀-Wert (antivirale Aktivität für 50% der Zellen) berechnet wird. Die Tabellen in dem vorangehenden experimentellen Bereich listen die Kategorie auf, zu welcher jede der hergestellten Verbindungen gehört: Die Verbindungen, die zu der Aktivitätskategorie „A" gehören, weisen einen pEC₅₀-Wert (-Log von EC₅₀, wenn er in molaren Einheiten ausgedrückt wird) auf, welcher gleich oder größer als 7 ist. Die Verbindungen, welche zu der Aktivitätskategorie „B" gehören, weisen einen pEC₅₀-Wert zwischen 6 und 7 auf. Die Verbindungen, die zu der Aktivitätskategorie „C" gehören, weisen einen pEC₅₀-Wert auf, welcher gleich oder kleiner als 6 ist.
Die automatisierten, auf der Basis von Tetrazolium beruhenden kolorimetrischen Tests wurden zur Bestimmung von den EC₅₀- und CC₅₀-Werten der Testverbindungen verwendet. Die Vertiefungen von 96-Well-Mikrotiterplatten mit flachem Boden wurden mit 180 μl Eagle's Basalmedium, das mit 5% FCS (0% für FLU) und 20 mM Hepes-Puffer angereichert war, befüllt. Daraufhin wurden Stammlösungen (7,8-fache endgültige Testkonzentration) der Verbindungen mit einem Volumen von 45 μl zu einer Reihe von Triplikatvertiefungen hinzugefügt, um eine gleichzeitige Evaluierung ihrer Wirkungen auf die Virus- und auf die scheininfizierten Zellen zu ermöglichen. Fünf fünffache Verdünnungen wurden unter Verwendung eines Robotersystems direkt in den Mikrotiterplatten durchgeführt. Unbehandelte Virus kontrollen und Kontrollen mit HeLa-Zellen wurden in jedem Test eingeschlossen. Annähernd 100 TCID₅₀ des Respiratory Syncytial Virus wurden zu zwei von den drei Reihen in einem Volumen von 50 μl hinzugefügt. Dasselbe Volumen an Medium wurde zu der dritten Reihe hinzugefügt, um die Zytotoxizität von den Verbindungen bei den gleichen Konzentrationen zu messen, wie diejenigen, die verwendet werden, um die antivirale Aktivität zu messen. Nach zwei Stunden Inkubation wurde eine Suspension (4 × 10⁵ Zellen/ml) HeLa-Zellen zu allen Vertiefungen in einem Volumen von 50 μl hinzugefügt. Die Kulturen wurden bei 37°C in einer Atmosphäre mit 5% CO₂ inkubiert. Sieben Tage nach der Infektion wurden die Zytotoxizität und die antivirale Aktivität spektrofotometrisch untersucht. Zu jeder Vertiefung der Mikrotiterplatte wurden 25 μl einer Lösung MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium-bromid) hinzugefügt. Die Mikrotiterplatten wurden weiter für 2 Stunde bei 37°C inkubiert, wonach das Medium von jeder Vertiefung entfernt wurde. Die Solubilisierung der Formazan-Kristalle wurde mittels Hinzufügen von 100 μl 2-Propanol erreicht. Die vollständige Auflösung von den Formazan-Kristallen wurde erreicht, nachdem die Mikrotiterplatten für 10 Minuten auf einen Plattenschüttler gestellt wurden. Schließlich wurden die Absorptionen in einem computergesteuerten Achtkanal-Fotometer (Multiskan MCC, Flow Laboratories) bei zwei Wellenlängen (540 und 690 nm) abgelesen. Die bei 690 nm gemessene Absorption wurde automatisch von der Absorption bei 540 nm abgezogen, um die Effekte der unspezifischen Absorption zu eliminieren.

Claims

Verbindungen der Formel
deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine, Metallkomplexe und stereochemische isomere Formen, wobei; G für eine direkte Bindung oder C_1-10-Alkendiyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils ausgewählt aus der aus Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, Ar¹-C_1-6-Alkylthio, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n- und Ar¹-C_1-6-Alkyloxy(CH₂-CH₂-O)_n- bestehenden Gruppe von Substituenten, steht: R¹ für Ar¹ oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus ausgewählt aus Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Pyridopyridyl, Naphthiridinyl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridinyl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl, 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridyl oder einen Rest der Formel
steht; wobei die monocyclischen und bicyclischen Heterocyclen jeweils gegebenenfalls mit 1, oder falls möglich, mehreren, wie z. B. 2, 3, 4 oder 5, Substituenten jeweils ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Ar¹, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyl-SO₂-NR^5c-, Ar¹-SO₂-NR^5c-, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR^5cR^5d, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, Halogen(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n- und Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino(-CH₂-CH₂-O)_n- bestehenden Gruppe von Substituenten Substituiert sein können; n jeweils unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 steht; m jeweils unabhängig für 1 oder 2 steht; p jeweils unabhängig für 1 oder 2 steht; t jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 steht; Q für R⁷, durch R⁷ substituiertes Pyrrolidinyl, durch R⁷ substituiertes Piperidinyl oder durch R⁷ substituiertes Homopiperidinyl steht, wobei R⁷ für C_1-6-Alkyl steht, das durch einen Heterocyclus substituiert ist, oder R⁷ für C_1-6-Alkyl steht, das sowohl durch einen Rest -OR⁸ als auch durch einen Heterocyclus substituiert ist, wobei der Heterocyclus aus der aus Oxazolidin, Thiazolidin, 1-Oxothiazolidin, 1,1-Dioxothiazolidin, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1-Oxothiomorpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, Hexahydrooxazepin, Hexahydrothiazepin, 1-Oxohexahydrothiazepin, 1,1-Dioxohexahydrothiazepin bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei die Heterocyclen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonlyl und Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl bestehenden Gruppe; R⁸ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Ar¹-C_1-6-Alkyl steht; einer der Reste R^2a und R^3a ausgewählt ist aus Halogen, gegebenenfalls mono- oder polysubstituiertem C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls mono- oder polysubstituiertem C_2-6-Alkenyl, Nitro, Hydroxy, Ar², N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)-Sulfonyl, N(R^4aR^4b)-Carbonyl, C_1-6-Alkyloxy, Ar²-Oxy, Ar²-C_1-6-Alkyloxy, Carboxyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und -C(=Z)Ar² und der andere der Reste R^2a und R^3a Wasserstoff ist; wobei – =Z für =O, =CH-C(=O)NR^5aR^5b, CH₂, =CH=C_1-6-Alkyl, =N-OH oder =N-O-C_1-6-Alkyl steht; und – die gegebenenfalls an C_1-6-Alkyl und C_2-6-Alkenyl vorhandenen Substituenten gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der aus Hydroxy, Cyano, Halogen, Nitro, N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)-Sulfonyl, Het, Ar², C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyl-S(=O)_t, Ar²-Oxy, Ar²-S(=O)_t, Ar²-C_1-6-Alkyloxy, Ar²-C_1-6-Alkyl-S(=O)_t, Het-Oxy, Het=S(=O)_t, Het-C_1-6-Alkyloxy, Het-C_1-6-Alkyl-S(=O)_t, Carboxyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und -C(=Z)Ar² bestehenden Gruppe von Substituenten; falls R^2a nicht für Wasserstoff steht, R^2b für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Halogen steht und R^3b für Wasserstoff steht; falls R^3a nicht für Wasserstoff steht, R^3b für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Halogen steht und R^2b für Wasserstoff steht; R^4a und R^4b gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar²-C_1-6-Alkyl, (Ar²)(Hydroxy)-C_1-6-alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyloxy)-C_1-6-alkyl, (Hydroxy-C_1-6-alkyl)oxy-C_1-6-alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Dihydroxy-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkyloxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl, (Ar¹-C_1-6-Alkyloxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl, Ar¹-Oxy-C_1-6-alkyl, (Ar¹-Oxy)(hydroxy)-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Carboxyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl-C_1-6-alkyl, (C_1-4-Alkyloxy)₂P(=O)-C_1-6-alkyl, (C_1-4-Alkyloxy)₂P(=O)-O-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Ar²-Carbonyl, Het-Carbonyl, Ar²-C_1-6-Alkylcarbonyl, Het-C_1-6- Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl, Ar²-Sulfonyl, Ar²-C_1-6-Alkylsulfonyl, Ar², Het, Het-Sulfonyl, Het-C_1-6-Alkylsulfonyl bestehenden Gruppe von Substituenten; R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; R^5a und R^5b gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen; oder R^5a und R^5b zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH₂)_s-, wobei s für 4 oder 5 steht, bilden können; R^5c und R^5d gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen; oder R^5c und R^5d zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH₂)_s-, wobei s für 4 oder 5 steht, bilden können; Ar¹ für Phenyl oder durch 1 oder mehrere, wie z. B. 2, 3 oder 4, Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl und C_1-6-Alkyloxy substituiertes Phenyl steht; Ar² für Phenyl, mit C_5-7-Cycloalkyl kondensiertes Phenyl oder durch 1 oder mehrere, wie z. B. 2, 3, 4 oder 5, Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cyano-C_2-6-alkenyl, R^6b-O-C_3-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cyano-C_2-6-alkinyl, R^6b-O-C_3-6-Alkinyl, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-C_1-6-Alkyl-SO₂-, N(R^6aR^6b), Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyloxy, Polyhalogen-C_1-6-alkylthio, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-C_1-10-Alkyl, R^6b-S-C_1-6-Alkyl, R^6c-S(=O)₂-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-C_1-6-Alkyl, R^6c-C(=O)-C_1-6-Alkyl, R^6b-O-C(=O)-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6-Alkyl, R^6c-C(=O)-NR^6b-, R^6c-C(=O)-O-, R^6c-C(=O)-NR^6b- C_1-6-Alkyl, R^6c-C(=O)-O-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-S(=O)₂-, H₂N-C(=NH)- substituiertes Phenyl steht; R^6a für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar¹, Ar¹-C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Ar¹-Carbonyl, Ar¹-C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Ar¹-Sulfonyl, Ar¹-C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (Carboxyl)-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkyloxycarbonyl)-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Het, Het-C_1-6-Alkyl, Het-Carbonyl, Het-Sulfonyl, Het-C_1-6-Alkylcarbonyl steht; R^6b für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar¹ oder Ar¹-C_1-6-Alkyl steht; R^6c für C_1-6-Alkyl, Ar¹ oder Ar¹-C_1-6-Alkyl steht; Het für einen Heterocyclus ausgewählt aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinonyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolinyl, Indolyl steht, wobei diese Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch Oxo, Amino, Ar¹, C_1-4-Alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, Ar¹-C_1-4-Alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, (Hydroxy-C_1-6-alkyl)amino und gegebenenfalls weiter durch einen oder zwei C_1-4-Alkylreste substituiert sein können.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel:
aufweisen, wobei R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b wie in Anspruch 1 definiert sind und Alk¹ für C_1-6-Alkandiyl steht; R^7a für einen Heterocyclus ausgewählt aus der aus Oxazolidin, Thiazolidin, 1-Oxothiazolidin, 1,1-Dioxothiazolidin, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1-Oxothiomorpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, Hexahydrooxazepin, Hexahydrothiazepin, 1-Oxohexahydrothiazepin und 1,1-Dioxohexahydrothiazepin bestehenden Gruppe steht; wobei diese Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl und Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl bestehenden Gruppe substituiert sein können.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel:
aufweisen, wobei R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b wie in Anspruch 1 definiert sind und Alk¹ und R^7a wie in Anspruch 2 definiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel:
aufweisen, wobei R⁵, G, R¹, R^3b, R^4a wie in Anspruch 1 definiert sind und Alk¹ und R^7a wie in Anspruch 2 definiert sind; und R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cyano-C_2-6-alkenyl, R^6b-O-C_3-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cyano-C_2-6-alkinyl, R^6b-O-C_3-6-Alkinyl, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-C_1-6-Alkyl-SO₂-, -N(R^6aR^6b), Polhalogen-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyloxy, Polyhalogen-C_1-6-alkylthio, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-C_1-6-Alkyl, R^6b-S-C_1-6-Alkyl, R^6c-S(=O)₂-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-C_1-6-Alkyl, R^6c-C(=O)-C_1-6-Alkyl, R^6b-O-C(=O)-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6-Alkyl, R^6c-C(=O)-NR^6b-, R^6c-C(=O)-O-, R^6c-C(=O)-NR^6b-C_1-6-Alkyl, R^6c-C(=O)-O-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-S(=O)₂-, H₂N-C(=NH)- ausgewählt sind; und Alk für C_1-6-Alkandiyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel:
aufweisen, wobei R⁵, G, R¹, R^4a, R^2b wie in Anspruch 1 definiert sind und Alk¹ und R^7a wie in Anspruch 2 definiert sind; R⁹, R¹⁰, R¹¹ und Alk wie in Anspruch 4 definiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel:
aufweisen, wobei R⁵, G, R¹, R^3b wie in Anspruch 1 definiert sind und Alk¹ und R^7a wie in Anspruch 2 definiert sind; R⁹, R¹⁰ und Alk wie in Anspruch 5 definiert sind und R^6a für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar¹, Ar¹-C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Ar¹-Carbonyl, Ar¹-C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Ar¹-Sulfonyl, Ar¹-C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, (Carboxyl)-C_1-6-alkyl, (C_1-6-Alkoxycarbonyl)-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl-C_1-6-alkyl, Aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Mono- und Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl-C_1-6-alkyl, Het, Het-C_1-6-Alkyl, Het-Carbonyl, Met-Sulfonyl, Het-C_1-6-Alkylcarbonyl steht; R^6b für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar¹ oder Ar¹-C_1-6-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel:
aufweisen, wobei R⁵, G, R¹, R^2b wie in Anspruch 1 definiert sind und Alk¹ und R^7a wie in Anspruch 2 definiert sind; R⁹, R¹⁰ und Alk wie in Anspruch 5 definiert sind und R^6a und R^6b in Anspruch 7 definiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel:
oder die Formel:
aufweisen, wobei R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b wie in Anspruch 1 definiert sind und Alk¹ und R^7a wie in Anspruch 2 definiert sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei R^7a für einen Heterocyclus ausgewählt aus der aus Oxazolidin, Thiazolidin, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydrooxazepin, Hexahydrothiazepin bestehenden Gruppe steht; wobei diese Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe substituiert sein können.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei R^7a für einen Heterocyclus steht, wobei es sich bei dem Heterocyclus um Oxazolidin, Thiazolidin, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl handelt, wobei diese Heterocyclen jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus der aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl und Aminocarbonyl-C_1-6-alkyl bestehenden Gruppe substituiert sein können.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei R^7a für Morpholinyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei Alk für Methylen steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei Alk¹ für C_1-4-Alkandiyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei R⁹, R¹⁰, R¹¹ aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cyano-C_2-6-alkenyl, R^6b-O-C_3-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cyano-C_2-6-alkinyl, R^6b-O-C_3-6-Alkinyl, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-C_1-6-Alkyl-SO₂-, -N(R^6aR^6b), CF₃, R^6b-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-C_1-6-Alkyl, R^6b-S-C_1-6-Alkyl, R^6c-S (=O)₂-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-C_1-6-Alkyl, R^6b-C(=O)-C_1-6-Alkyl, R^6b-O-C(=O)-C_1-6-Alkyl, N(R^6aR^6b)-C(=O-C_1-6-Alkyl und R^6c-C(=O)-NR^6b-, H₂N-C(=NH)- ausgewählt sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei R⁹, R¹⁰, R¹¹ aus C_1-6-Alkyl, Het-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cyano-C_2-6-alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cyano-C_2-6-alkinyl, R^6b-O-C_1-6-Alkyl, Amino-S(=O)₂-C_1-6-alkyl, R^6b-O-C(=O)-C_1-6-Alkyl, Amino-C(=O)-C_1-6-alkyl, Mono- und Diamino-C(=O)-C_1-6-alkyl ausgewählt sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei R⁹, R¹⁰, R¹¹ für C_1-6-Alkyl oder R^6b-O-C_1-6-Alkyl stehen; und R¹⁰ und/oder R¹¹ auch für Wasserstoff stehen können.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei G für C_1-10-Alkandiyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei G für Methylen steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei R¹ für Ar¹, Chinolinyl, Benzimidazolyl, einen Rest der Formel
Pyrazinyl oder Pyridyl steht; oder wobei Ar¹, Chinolinyl, Benzimidazolyl, ein Rest der Formel (c-4) durch 1 oder, falls möglich, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Ar¹, Ar¹-C_1-6-Alkyl, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyl-SO₂-NR^5c-, Ar¹-SO₂-NR^5c-, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR^5cR^5d, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, Halogen(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy(-CH₂-CH₂-O)_n- und Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino(-CH₂-CH₂-O)_n- bestehenden Gruppe substituiert sein kann; wobei n jeweils unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 steht; m jeweils unabhängig für 1 oder 2 steht; Ar¹, R^5c, R^5d wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei R¹ für Ar¹, Chinolinyl, Benzimidazolyl oder einen Rest der Formel (c-4), wobei m für 2 steht, Pyrazinyl oder Pyridyl steht, wobei diese Reste jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy, (C_1-6-Alkyloxy)-C_1-6-alkyloxy bestehenden Gruppe substituiert sein können.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei R¹ für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy bestehenden Gruppe; Chinolinyl; einen Rest (c-4), wobei m für 2 steht, gegebenenfalls substituiert durch bis zu zwei Reste ausgewählt aus C_1-6-Alkyl; Benzimidazolyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkyl; Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Benzyloxy und C_1-6-Alkyloxy; Pyrazinyl, gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Reste ausgewählt aus C_1-6-Alkyl; oder Pyridyl, substituiert oder gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Ar¹-C_1-6-Alkyloxy, (C_1-6-Alkyloxy)-C_1-6-alkyloxy bestehenden Gruppe, steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei R¹ für gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl, Benzyloxy und C_1-6-Alkyloxy substituiertes Pyridyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei R¹ für gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus Hydroxy und C_1-6-Alkyl substituiertes Pyridyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei, falls zutreffend, einer der Reste R^2a und R^3a aus (R^4aR^4b)N-CO-; C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Ar², Het oder -N(R^4aR^4b); und C_2-6-Alkenyl, substituiert durch Ar¹, ausgewählt ist; und der andere der Reste R^2a und R^3a für Wasserstoff steht; oder, falls R^2a nicht für Wasserstoff steht, R^2b für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht und R^3b für Wasserstoff steht; falls R^3a nicht für Wasserstoff steht, R^3b für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht und R^2b für Wasserstoff steht.
Verbindungen nach Anspruch 24, wobei, falls zutreffend, R^2b und R^3b beide für Wasserstoff stehen.
Die Verbindung 2-[6-{[2-(3-Hydroxypropyl)-5-methylphenylamino]methyl}-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-ylmethyl]-6-methylpyridin-3-ol.
Die Verbindung nach Anspruch 26 und deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 27 zur Verwendung als Medizin.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27 zur Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren von RSV.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) die Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Reagens (III), wie in dem folgenden Reaktionsschema:
(b) die Reduktion einer Verbindung (I-1-a) oder (I-1-b) unter Erhalt einer Verbindung (I-2-a) bzw. (I-2-b) und die anschließende Oxidation der Alkoholgruppe in (I-2-a) bzw. (I-2-b) mit einem milden Oxidationsmittel unter Erhalt eines Zwischenprodukts (I-3-a) bzw. (I-3-b) und die anschließende Alkylierung von (I-3-a) bzw. (I-3-b) unter Erhalt von (I-4-a) bzw. (1-4-b), das weiter alkyliert wird, unter Erhalt von (I-5-a) bzw. (I-5-b) wie in den folgenden Reaktionsschemata, wobei R¹² für C_1-6-Alkyl steht, wobei R^4a und R^4b wie in den Ansprüchen 1 bis 28 definiert sind, jedoch nicht für Wasserstoff stehen.
(c) Die Umwandlung der Alkoholgruppe in (I-2-a) bzw. (I-2-b) in eine Abgangsgruppe und die anschließende Umsetzung der auf diese Weise erhaltenen Produkte mit einem Amin unter Erhalt von (I-6-a) bzw. (I-6-b)
(d) Umwandlung eines Zwischenprodukts (I-3-a) bzw. (I-3-b) in eine Verbindung (I-7-a) bzw. (I-7-b) unter Anwendung einer Wittig- oder Wittig-Horner-Vorschrift; die selektive Reduktion der Doppelbindung in (I-7-a) bzw. (I-7-b) unter Erhalt der Verbindungen (I-8-a) bzw. (I-8-b); die Reduktion der Cyanogruppe in (I-9-a) bzw. (I-9-b) zu einer Methylenamingruppe unter Erhalt von (I-10-a) bzw. (I-10-b); die Mono- oder Dialkylierung der letztgenannten Verbindung unter Erhalt von Verbindungen (I-11-a) bzw. (I-11-b); oder (I-12-a) bzw. (1-12-b), wobei Alk¹ für C_4-6-Alkandiyl steht und R^2a-1 für einen der Substituenten an Alkenyl wie in einem der Ansprüche 1-28 definiert steht und R^2a-1 vorzugsweise für Ar² oder CN steht:

und gegebenenfalls die Umwandlung der auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre pharmazeutisch annehmbare Basenadditions- oder Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer geeigneten Base bzw. Säure und umgekehrt die Behandlung der Basenadditions- oder Säureadditionssalzform mit einer Säure oder einer Base unter Erhalt der freien Form der Verbindung der Formel (I).