CN113226356A - 活化丙酮酸激酶r - Google Patents

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CN113226356A CN201980075930.4A CN201980075930A CN113226356A CN 113226356 A CN113226356 A CN 113226356A CN 201980075930 A CN201980075930 A CN 201980075930A CN 113226356 A CN113226356 A CN 113226356A
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X.郑
A.埃里克森
N.格林
G.古斯塔夫森
D.R.小兰西亚
J.林
L.米歇尔
D.理查德
T.谢莱金
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Novo Nordisk Health Care AG
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Abstract

本公开提供了用作PKR的活化剂的新型化合物。PKR活化化合物可用于治疗与PKR和/或PKM2调节相关的疾病和病症，例如丙酮酸激酶缺乏症(PKD)。

Description

活化丙酮酸激酶R
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年9月19日提交的美国临时申请号62/733,546的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及用于活化丙酮酸激酶(PKR)的新型化学组合物。
发明背景
丙酮酸激酶(PK)将磷酸烯醇丙酮酸(PEP)和腺苷二磷酸(ADP)分别转化为丙酮酸和腺苷三磷酸(ATP)，此为糖酵解的最后一步。在人类中，四种PK亚型由两种结构基因表达。PKLR基因分别编码红系细胞和肝细胞中表达的PKR和PKL组织特异性亚型。PKM基因编码脑和骨骼肌中表达的亚型PKM1以及除红系细胞外的胎儿和大多数成人组织中表达的PKM2(M2型丙酮酸激酶)。
PKLR基因的突变可导致丙酮酸激酶缺乏症(PKD)(一种常染色体隐性遗传疾病)，其是红细胞糖酵解途径中最常见的酶缺乏。在结构PKLR基因上已鉴定出200多种不同的突变。通常，大多数PKD患者是具有两个不同突变等位基因的杂合子，但是也已经描述了纯合子突变。从轻度贫血到重度贫血，PKD的临床症状差异很大。突变会降低PK的酶活性或降低PK蛋白的稳定性。通常在酶活性降至正常PK活性的25％以下时观察到病理表现，严重的疾病与高度网状细胞增多有关。尽管PKD的全球发病率尚不清楚，但据估计在北美为每百万51例。
目前，尚无针对严重PKD的明确治疗方法。尽管脾切除术在重症患者中可能在临床上有用，但在某些情况下，需要进行异基因造血移植。在这些患者中，造血干细胞(HSC)基因治疗可能是一种更好且更有效的治疗方法。在动物模型中已经解决了PKD的基因治疗策略，证明了使用逆转录病毒载体将正确版本的人PKLR基因引入造血干细胞可以缓解该疾病。尽管骨髓移植(BMT)或基因治疗策略将是该疾病的明确治疗方法，但它们在临床上尚未实现，并且两种方法均伴有重要的不良反应。
仍然需要改善与PKR有关的疾病例如PKD的治疗的策略，包括发现和开发激活PKR的小分子。PKR以二聚体和四聚体状态存在，但最有效地用作四聚体。已证明小分子能够将PKR的平衡转变为四聚体(活性最高)形式，为将其用作与PKD相关的溶血性贫血的治疗方法提供了机制原理。因此，需要用于治疗与PKR和/或PKM2的调节有关的疾病和病症的PKR活化化合物。
发明内容
本公开内容部分涉及可用于活化PKR的化合物和组合物，包括对野生型(wt)PKR和/或PKR突变同工酶形式具有活性的新型化合物的开发。例如，本文提供的化合物和方法可以用于激活野生型PKR同工酶和/或突变型PKR同工酶。突变型PKR同工酶的实例包括G332S、G364D、T384M、G37E、R479H、R479K、R486W、R532W、R510Q、I90N和R490W。本发明部分地基于新型化合物的发现，该新型化合物证明了(wt)PKR以及PKR的G332S和R510Q突变形式的活化。
在有此需要的受试者中治疗丙酮酸激酶缺乏症(PKD)的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的：(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；(b)组合物，其包含式(I)化合物或其盐和载体；或(c)药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，从而治疗受试者中的PKD。该方法可以包括或导致活化丙酮酸激酶的一种或多种同工酶。丙酮酸激酶的一种或多种同工酶可以选自PKR、PKM2和PKL；该方法还可以包括或导致活化突变型PKR同工酶。
本发明的一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000021
其中：
A为苯基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的单环5至6元杂芳基环，
其中每个芳基或杂芳基任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
Z为O、S或NR；
R1和R2各自独立地选自：-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CRbRc)nC3-C12环烷基、-(CRbRc)nC4-C12环烯基、-(CRbRc)n杂环基、-(CRbRc)nC6-C14芳基、-(CRbRc)n杂芳基、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2和-(CRbRc)nSO2OR，
其中每个环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O，
其中每个烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个卤素，
其中每个杂环基为3至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，和
其中每个杂芳基为5至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基，和
其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，和
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基、-OR，并且其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O；
Rb和Rc各自独立地选自：-H、卤素和-C1-C6烷基；
每个n独立地为0、1、2、3或4；
B为单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该环任选取代有(Rd)m，和
当该环为饱和或部分不饱和时，则该环在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O；
每个Rd独立地选自：卤素、氧代基、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-OR；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H或-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10或它们的组合与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C8环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基；
每个R独立地选自：-H、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；和
每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2。
本发明的另一方面涉及式II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000051
其中：
A为单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
Z为O、S或NR；
R1、R2和B各自独立地为-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2或-(CRbRc)nSO2OR，
其中每个烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个卤素，
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OR、氧代基、-C6芳基和-C(O)R’，和
其中每个环烷基或杂环基任选与苯基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基稠合；
每个Rb和Rc独立地选自：-H、-C1-C6烷基和卤素；
每个n独立地为0、1、2、3或4；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H或-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10或它们的组合与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C8环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基；
每个R独立地选自：-H、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、-C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；和
每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、-(CRbRc)nC6-C14芳基、-(CRbRc)nO(C6-C14芳基)，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
条件是该化合物不是：
Figure BDA0003071090830000071
本发明的另一方面涉及式III化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000072
其中：
A为单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
Z为O、S或NR；
B为选自下列的环：-C6-C14芳基以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中该环任选取代有一个或多个Rd；
每个Rd独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-OR；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H或-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10或它们的组合与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C8环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基；
每个R独立地选自：-H、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；和
每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2。
本发明的另一方面涉及式IV化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000081
其中：
A为单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
Z为O、S或NR；
X为O或NRe；
Re为-H或-C1-C6烷基；
B为-H或单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Rd；
每个Rd独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-OR；
R1和R2各自独立地为-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CRbRc)nC3-C12环烷基、-(CRbRc)nC4-C12环烯基、-(CRbRc)n杂环基、-(CRbRc)nC6-C14芳基、-(CRbRc)n杂芳基、-(CRbRc)nOR、-(CRbRc)nOC(O)R’、-(CRbRc)nOS(O)2R’、-(CRbRc)nOS(O)2NR2、-(CRbRc)nOC(O)NR2、-(CRbRc)nOC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2或-(CRbRc)nSO2OR，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OR和氧代基，
其中每个杂环基为3至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中每个杂芳基为5至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C12环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OR和氧代基；
或者Re和R1与它们所连接的氮结合形成含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中所述杂环基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基、-OR和-(CRbRc)nC6-C14芳基；
或者R2不存在，并且R1和B与它们所连接的碳结合形成C6-C14芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-OR；
每个Rb和Rc独立地选自：-H、-C1-C6烷基和卤素；
每个n独立地为0、1、2、3或4；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H或-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10或它们的组合与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C8环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基；
每个R独立地选自：-H、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；和
每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2。
本发明的另一方面涉及式I、II、III或IV化合物，其为PKR活化化合物。在一些实施方案中，如本文所用的“PKR活化化合物”是指当根据下文实施例24的发光测定方案测试时，具有一个或多个下列特征的化合物：(1)小于40μM的AC50值；(2)大于75％的最大％倍数(最大％倍数)值；和/或(3)在1.54μM的化合物浓度处至少75％的％倍数值(％倍数@1.54μM)。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有：(1)小于0.1μM、0.1-1.0μM或1.01-40μM的AC50值；(2)75％-250％、251-500％或75％-500％的最大％倍数；和/或(3)75％-250％、251-500％或75％-500％的％倍数@1.54μM。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有(1)小于1.0μM的AC50值；(2)75％-500％的最大％倍数；和/或(3)75％-500％的％倍数@1.54μM。在一些实施方案中，实施例24的发光测定方案是使用野生型(wt)PKR、PKR的G332S突变形式或PKR的R510Q突变形式进行的。在一些实施方案中，PKR活化化合物是式I、II、III或IV的化合物。
附图说明
图1显示本文所公开的化合物示例性剂量-响应曲线。剂量-响应曲线可使用ActivityBase XE Runner的标准四参数拟合算法来生成，以确定最大％倍数、最小％倍数、斜率和AC50。最大％倍数为在任何化合物浓度下所观察到的最高％倍数增加，且最小％倍数为在任何化合物浓度下所观察到的最低％倍数增加。化合物的AC50值为对应于介于四参数逻辑曲线拟合(logistic curve fit)的最大和最小值之间的中间位置(midway)的浓度(μM)(即，在此处沿着四参数逻辑曲线拟合的％倍数增加为介于最大％倍数和最小％倍数之间的中途(halfway)(％倍数中点)。用于评估本公开的化合物的另一有用参数为％倍数@1.54μM，其为1.5μM(例如，1.54μM)的化合物浓度下的％倍数增加。X轴和y轴不一定为按比例的。
发明内容
本发明的一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000121
其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和Z如上文对式I所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式I-a化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000122
其中A、B、R1和R2如上文对式I所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式I-b化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000123
其中A、B和R1如上文对式I所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式I-c化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000131
其中A如上文对式I所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述，和
其中m为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，提供的化合物是式I-d-1化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000132
其中A、B和R1如上文对式I所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式I-d-2化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000133
其中A、B和R1如上文对式I所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供了式I-a化合物，其中：
A为苯基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的单环5至6元杂芳基环，
其中每个芳基或杂芳基任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-NRC(O)R’、-CN、-S(O)2NR2和-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
R1和R2各自独立地选自：-H、卤素、-C1-C6烷基和-OR；
B为单环或双环3至14元环，
其中该环为部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该环任选取代有(Rd)m，
并且当该环为部分不饱和时，则该环在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O；
每个Rd独立地选自：卤素、-C1-C6烷基和-OR，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
m为0、1或2；
每个R独立地选自：-H和-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；和
每个R’为-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，提供了式I-a化合物，其中：
A为苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基或吡唑基，
其中每个苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基或吡唑基任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：氟、氯、甲基、-CF3、-OMe、-OiPr、-OCF3、-OCF2H、-NHC(O)Me、-CN和-SO2NH2；
R1和R2各自独立地选自：-H、氟、甲基、乙基、异丙基和-OH；
B为单环或双环3至10元环，其选自：
Figure BDA0003071090830000141
其中该环任选取代有(Rd)m；
每个Rd独立地选自：氟、氯、甲基、-CF3和-OMe；和
m为0、1或2。
在式I、I-a、I-b、I-c、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，A为苯基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的单环5至6元杂芳基环，其任选取代有一个或多个Ra。在一些实施方案中，A为任选被一个或多个Ra取代的苯基。在一些实施方案中，A为含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的单环5至6元杂芳基(例如吡啶基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基或吡唑基)，其任选取代有一个或多个Ra。在一些实施方案中，A为苯基、吡啶基或噻吩基，各自任选取代有一个或多个Ra。在一些实施方案中，A为苯基或吡啶基，各自任选取代有一个或多个Ra。在一些实施方案中，A为吡啶基。在一些实施方案中，A为未取代的。
在式I、I-a、I-b、I-c、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，每个Ra独立地选自：卤素(例如氟或氯)、-OR(例如-OMe、-OiPr、-OCF3或-OCF2H)、-NRC(O)R’(例如-NHC(O)Me)、-CN、-S(O)2NR2(例如-SO2NH2)和-C1-C6烷基(例如甲基或-CF3)，其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个Ra独立地选自：卤素(例如氟或氯)、-OR(例如-OMe、-OiPr或-OCF2H)、-CN、-C1-C6烷基(例如甲基或-CF3)。在一些实施方案中，每个Ra独立地选自：卤素(例如氟)、-C1-C6烷基(例如甲基)和-OR(例如-OMe或-OCF2H)。
在式I的一些实施方案中，Z为O或S。在一些实施方案中，Z为O。在一些实施方案中，Z为S。在一些实施方案中，Z为NR(例如NH2、NOH或NNH2)。
在式I、I-a、I-b、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自：-H、卤素、-C1-C6烷基、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2和-(CRbRc)nNRC(O)OR。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自：-H、卤素(例如氟)、-C1-C6烷基(例如甲基、乙基或异丙基)和-OR(例如-OH)。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自：-H、卤素(例如氟)和-OR(例如-OH)。在一些实施方案中，R1和R2之一为-H。在一些实施方案中，R1为-OH，且R2为-H。
在式I和I-a的一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，并且其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、氧代基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O。在式I和I-a的一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳结合形成C3-C6环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基，其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，并且其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、氧代基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O。
在式I、I-a、I-b、I-c、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，Rb和Rc各自为-H。在一些实施方案中，Rb和Rc各自独立地为-H或卤素(例如氟)。在一些实施方案中，Rb和Rc各自独立地为-H或-C1-C6烷基(例如甲基)。
在式I、I-a、I-b、I-c、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，每个n独立地为0、1或2。在一些实施方案中，每个n为0或1。在一些实施方案中，每个n为0。在一些实施方案中，每个n为1。在一些实施方案中，每个n为2。
在式I、I-a、I-b、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，B为：
(i)单环3至8元环，其包括C3-C8环烷基、3至8元杂环基、苯基或5至8元杂芳基环，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子,
其中该环任选取代有(Rd)m，和
其中包括3至8元杂环基的环在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O；或
(ii)双环6至14元环，其包括C3-C10环烷基、3至11元杂环基、苯基或5至11元杂芳基环，
其中该环稠合至芳族的饱和或部分饱和的3至8元碳环或芳族的饱和或部分饱和的3至8元杂环，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，
其中该环任选取代有(Rd)m，和
其中包括3至11元杂环基的环在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O。
在式I、I-a、I-b、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，B为芳族单环或双环，其中至少一个环是芳族的，并且其中该单环或双环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中该单环或双环任选取代有(Rd)m。在一些实施方案中，B为任选取代有(Rd)m的苯基。在一些实施方案中，B为未取代的苯基。在一些实施方案中，B为稠合至饱和或部分饱和的5至8元杂环的苯基。在一些实施方案中，B为单环或双环杂芳基环，其中该环含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中该环任选取代有(Rd)m。
在式I、I-a、I-b、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，B为单环或双环3至10元环，
其中该环为部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有(Rd)m，和
当该环为部分不饱和时，则该环在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O。
在式I、I-a、I-b、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，B为单环或双环3至10元环，其选自：
Figure BDA0003071090830000171
其中该环任选取代有(Rd)m。
在式I、I-a、I-b、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，B为单环或双环3至10元环，其选自：
Figure BDA0003071090830000172
其中该环任选取代有(Rd)m。
在式I、I-a、I-b、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，B为单环或双环3至10元环，其选自：
Figure BDA0003071090830000181
其中该环任选取代有(Rd)m。
在式I、I-a、I-b、I-c、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，每个Rd独立地选自：卤素、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、杂环基、-OR和-NR2，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个Rd独立地选自：卤素(例如氟或氯)、-C1-C6烷基(例如甲基或-CF3)和-OR(例如-OMe)，其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个Rd独立地选自：卤素(例如氟)、-C1-C6烷基(例如甲基)和-OR(例如-OMe)。
在式I、I-a、I-b、I-c、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，m为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，m为0、1、2或3。在一些实施方案中，m为0、1或2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。
在式I的一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自为-H。在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10之一为-C1-C6烷基(例如甲基)，并且其余为-H。
在式I、I-a、I-b、I-c、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，每个R独立地选自：-H、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个R独立地选自：-H和-C1-C6烷基(例如甲基或异丙基)，其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素(例如氟)。
在式I、I-a、I-b、I-c、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，每个R’独立地为-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个R’为-C1-C6烷基(例如甲基)。
在式I、I-a、I-b、I-c、I-d-1和I-d-2的一些实施方案中，该化合物不是：
Figure BDA0003071090830000182
例如，一些实施方案提供了式I、I-a、I-b、I-c、I-d-1和I-d-2中的一种或多种的化合物，其不是下式的化合物：
Figure BDA0003071090830000191
本发明的另一方面涉及式II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000192
其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和Z如上文对式II所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式II-a化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000193
其中A、B、R1和R2如上文对式II所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式II-b-1化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000194
其中A如上文对式II所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述，
其中R1为-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，
其中每个烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个卤素，和
其中B为-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2或-(CRbRc)nSO2OR。
在一些实施方案中，提供的化合物是式II-b-2化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000201
其中A如上文对式II所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述，
其中R1为-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，
其中每个烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个卤素，和
其中B为-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2或-(CRbRc)nSO2OR。
在一些实施方案中，提供了式II-a的化合物，其中：
A为单环或双环3至14元环，
其中该环为部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：-C1-C6烷基和-OR；
R1、R2和B各自独立地为-H、-C1-C6烷基、-OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRS(O)2R’或-(CRbRc)nC(O)OR，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中所述杂环基在相对于C(＝O)的γ-位不包含O，
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：-C6芳基和-C(O)R’，和
其中每个环烷基或杂环基任选与C6芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基稠合；
每个Rb和Rc为-H；
每个n独立地为0或1；
每个R独立地选自：-H、-C1-C6烷基和C6-C14芳基，
其中每个芳基任选取代有一个或多个卤素或-O(C1-C6烷基)；和
每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-(CRbRc)nC6-C14芳基和-(CRbRc)nO(C6-C14芳基)，
其中每个烷基或芳基任选取代有一个或多个-O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，提供了式II-a化合物，其中：
A为单环或双环3至10元环，其选自：
Figure BDA0003071090830000211
其中该环任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：甲基和-OCHF2；
R1、R2和B各自独立地为-H、甲基、乙基、-CH2CHF2、丙基、-OR、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHS(O)2Me或-CH2C(O)OMe，
其中每个甲基或乙基任选取代有一个或多个卤素；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成环丙基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基或色满基，
其中每个环丙基、环戊基、环己基或吡咯烷基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：-C6芳基和-C(O)R’，和
其中每个四氢呋喃基或色满基在相对于C(＝O)的γ-位不包含O；
每个R独立地选自：-H、甲基和苯基，
其中每个苯基任选取代有一个或多个氟或-OMe；和
每个R’独立地选自：甲基、苯基、-CH2苯基和-CH2O(苯基)，
其中每个甲基或苯基任选取代有一个或多个-OMe或-OEt。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，A为：
(i)单环3至8元环，其包括C3-C8环烷基、3至8元杂环基、苯基或5至8元杂芳基环，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该环任选取代有一个或多个Ra；或
(ii)双环6至14元环，其包括C3-C10环烷基、3至11元杂环基、苯基或5至11元杂芳基环，
其中该环稠合至芳族的饱和或部分不饱和的3至8元碳环或芳族的饱和或部分不饱和的3至8元杂环，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该环任选取代有一个或多个Ra。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，A为芳族单环或双环，其中至少一个环是芳族的，并且其中该单环或双环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中该单环或双环任选取代有一个或多个Ra。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，A为单环或双环3至10元环，
其中该环为部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Ra。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，A为单环或双环3至10元环，其选自：
Figure BDA0003071090830000221
其中该环任选取代有一个或多个Ra。在一些实施方案中，A为双环，其选自：
Figure BDA0003071090830000222
其中该环任选取代有一个或多个Ra。在一些实施方案中，A为未取代的。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，每个Ra独立地选自：卤素、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、-OR和-NR2，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选取代有一个或多个卤素。在式II和II-a的一些实施方案中，每个Ra独立地选自：-C1-C6烷基(例如甲基)和-OR(例如-OCHF2)。
在式II的一些实施方案中，Z为O或S。在一些实施方案中，Z为O。在一些实施方案中，Z为S。在一些实施方案中，Z为NR(例如NH2、NOH或NNH2)。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，R1、R2和B各自独立地为-H、卤素、-C1-C6烷基、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR或-(CRbRc)nC(O)OR，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C12环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-OR、氧代基、-C6芳基和-C(O)R’，和
其中每个环烷基或杂环基任选与C6芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基稠合。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，R1、R2和B各自独立地为-H、-C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基或-CH2CHF2)、-OR、-(CRbRc)nNR2(例如-CH2NH2或-CH2NMe2)、-(CRbRc)nNRS(O)2R’(例如-NHS(O)2Me)或-(CRbRc)nC(O)OR(例如-CH2C(O)OMe)；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成C3-C12环烷基(例如环丙基、环戊基或环己基)或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基(例如吡咯烷基、四氢呋喃基或色满基)，
其中所述杂环基(例如四氢呋喃基或色满基)在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，和
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：-C6芳基和-C(O)R’。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，R1、R2和B各自独立地为-H、-C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基或-CH2CHF2)、-OR、-(CRbRc)nNR2(例如-CH2NH2或-CH2NMe2)、-(CRbRc)nNRS(O)2R’(例如-NHS(O)2Me)或-(CRbRc)nC(O)OR(例如-CH2C(O)OMe)。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳结合形成C3-C12环烷基(例如环丙基、环戊基或环己基)或含有1-4个独立地选自N和S的杂原子的3至14元杂环基(例如吡咯烷基、四氢呋喃基或色满基)，其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，并且其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：-C6芳基和-C(O)R’。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，Rb和Rc各自为-H。在一些实施方案中，Rb和Rc各自独立地为-H或卤素(例如氟)。在一些实施方案中，Rb和Rc各自独立地为-H或-C1-C6烷基(例如甲基)。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，每个n独立地为0、1或2。在一些实施方案中，每个n独立地为0或1。在一些实施方案中，每个n为0。在一些实施方案中，每个n为1。在一些实施方案中，每个n为2。
在式II的一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自为-H。在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10之一为-C1-C6烷基(例如甲基)，并且其余的为-H。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，每个R独立地选自：-H、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基和C6-C14芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环基或芳基任选取代有一个或多个卤素或-O(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，每个R独立地选自：-H、-C1-C6烷基(例如甲基)和C6-C14芳基(例如苯基或萘基或蒽基)，其中每个烷基或芳基任选取代有一个或多个卤素(例如氟)或-O(C1-C6烷基)(例如-OMe)。在一些实施方案中，每个R独立地为-H或甲基。在一些实施方案中，每个R为-H。
在式II、II-a、II-b-1和II-b-2的一些实施方案中，每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、-(CRbRc)nC6-C14芳基或-(CRbRc)nO(C6-C14芳基)，其中每个烷基、环烷基、杂环基或芳基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个R’独立地选自：-C1-C6烷基(例如甲基)、-(CRbRc)n芳基(例如苯基或-CH2苯基)或-(CRbRc)nO(芳基)(例如-CH2O(苯基))，其中每个甲基或苯基任选取代有一个或多个-OMe或-OEt。在一些实施方案中，每个R’为甲基。
本发明的另一方面涉及式III化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000251
其中A、B、Z、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文对式III所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式III-a化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000252
其中A和B如上文对式III所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供了式III-a化合物，其中：
A为双环3至14元环，
其中该环是芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；
B为选自下列的环：-C6-C14芳基以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中该环任选取代有一个或多个Rd；
每个Rd独立地选自：-C1-C6烷基、-OR和-NR2，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；和
每个R独立地选自：-H、-C1-C6烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素。
在一些实施方案中，提供了式III-a化合物，其中：
A为苯并呋喃基；
B为选自下列的环：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基和吡唑基，
其中该环任选取代有一个或多个Rd；和
每个Rd独立地选自：甲基、-CF3、-OH、-OCH2CF3和-NH(吡啶基)。
在式III和III-a的一些实施方案中，A为：
(i)单环3至8元环，其包括C3-C8环烷基、3至8元杂环基、苯基或5至8元杂芳基环，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该环任选取代有一个或多个Ra；或
(ii)双环6至14元环，其包括C3-C10环烷基、3至11元杂环基、苯基或5至11元杂芳基环，
其中该环稠合至芳族的饱和或部分不饱和的3至8元碳环或芳族的饱和或部分不饱和的3至8元杂环，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该环任选取代有一个或多个Ra。
在式III和III-a的一些实施方案中，A为芳族单环或双环，其中至少一个环是芳族的，并且其中该单环或双环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中该单环或双环任选取代有一个或多个Ra。在一些实施方案中，A为双环，其中至少一个环是芳族的，并且其中该双环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中该双环任选取代有一个或多个Ra。在一些实施方案中，A为芳族单环，其中该单环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中该单环任选取代有一个或多个Ra。在一些实施方案中，A为苯并呋喃基。在一些实施方案中，A为未取代的。
在式III和III-a的一些实施方案中，每个Ra独立地选自：卤素、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、-OR和-NR2，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选取代有一个或多个卤素。
在式III的一些实施方案中，Z为O或S。在一些实施方案中，Z为O。在一些实施方案中，Z为S。在一些实施方案中，Z为NR(例如NH2、NOH或NNH2)。
在式III和III-a的一些实施方案中，B为选自下列的环：苯基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基(例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基或吡唑基)，其中该环任选取代有一个或多个Rd。
在一些实施方案中，B为含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基环(例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基或吡唑基)，其中该环任选取代有一个或多个Rd。
在式III和III-a的一些实施方案中，每个Rd独立地选自：卤素、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、-OR和-NR2，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个Rd独立地选自：-C1-C6烷基(例如甲基或-CF3)、-OR(例如-OH、-OCH2CF3)和-NR2(例如-NH(吡啶基))，其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素(例如氟)。
在式III的一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自为-H。在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10之一为-C1-C6烷基(例如甲基)，并且其余的为-H。
在式III和III-a的一些实施方案中，每个R独立地选自：-H、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基(例如苯基、萘基或蒽基)，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环基或芳基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个R独立地选自：-H、-C1-C6烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个R为-H。
在式III和III-a的一些实施方案中，每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基和C6-C14芳基(例如苯基、萘基或蒽基)，其中每个烷基、环烷基、杂环基或芳基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个R’为-C1-C6烷基。
本发明的另一方面涉及式IV化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000271
其中A、B、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文对式IV所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式IV-a化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000281
其中A、B、X、R1和R2如上文对式IV所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式IV-b化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000282
其中A、B和X如上文对式IV所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式IV-c化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000283
其中A和B如上文对式IV所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式IV-d化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000284
其中A和B如上文对式IV所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式IV-e-1化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000291
其中A、B、X和R1如上文对式IV所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供的化合物是式IV-e-2化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830000292
其中A、B、X和R1如上文对式IV所定义且在本文的类和子类中单独和组合描述。
在一些实施方案中，提供了式IV-a化合物，其中：
A为单环或双环3至14元环，
其中该环为部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-C1-C6烷基和-OR，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
X为O或NRe；
Re为-H；
B为-H或单环3至14元环，
其中该环为饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Rd；
每个Rd独立地选自：卤素、-C1-C6烷基和-OR；
R1和R2各自独立地为-H、-C1-C6烷基、-(CRbRc)nC6-C14芳基和-(CRbRc)nOR，
其中每个芳基任选取代有一个或多个选自卤素的取代基；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基；
或者Re和R1与它们所连接的氮结合形成含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中所述杂环基任选取代有一个或多个-OR或-(CRbRc)nC6-C14芳基；
或者R2不存在，并且R1和B与它们所连接的碳结合形成C6-C14芳基环或5至14元杂芳基环，
其中每个芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素或-C1-C6烷基；
每个Rb和Rc独立地选自：-H；
每个n独立地为0、1或2；和
每个R独立地选自：-H和-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素。
在一些实施方案中，提供了式IV-a化合物，其中：
A为单环或双环3至14元环，其选自：
Figure BDA0003071090830000301
其中该环任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：氟、甲基、-CF3、-OCHF2和-OMe；
X为O或NRe；
Re为-H；
B为-H；或单环3至6元环，其选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、吡唑基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噁二唑基、环丙基和四氢呋喃基，
其中该环任选取代有一个或多个Rd；
每个Rd独立地选自：氟、甲基、-OMe和-OiPr；
R1和R2各自独立地为-H、甲基、乙基、异丙基、-CH2(苯基)、-CH2OMe和-CH2CH2OMe，
其中每个苯基任选取代有一个或多个氟；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成四氢呋喃基；
或者Re和R1与它们所连接的氮结合形成吗啉基或氮杂环丁烷基，
其中该氮杂环丁烷基任选取代有一个或多个-OH或-CH2(苯基)；
或者R2不存在，并且R1和B与它们所连接的碳结合形成苯基或异噁唑基，
其中每个苯基或异噁唑基任选取代有一个或多个氟或甲基；
每个Rb和Rc为-H；
每个n独立地为0、1或2；和
每个R独立地为-H、甲基、异丙基或-CHF2。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，A为：
(i)单环3至8元环，其包括C3-C8环烷基、3至8元杂环基、苯基或5至8元杂芳基环，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该环任选取代有一个或多个Ra；或
(ii)双环6至14元环，其包括C3-C10环烷基、3至11元杂环基、苯基或5至11元杂芳基环，
其中该环稠合至芳族的饱和或部分不饱和的3至8元碳环或芳族的饱和或部分不饱和的3至8元杂环，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该环任选取代有一个或多个Ra。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，A为芳族单环或双环，其中至少一个环是芳族的，并且其中该单环或双环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中该单环或双环任选取代有一个或多个Ra。在一些实施方案中，A为单环或双环5至10元环，其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，并且其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中该环任选取代有一个或多个Ra。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，A为选自下列的环：
Figure BDA0003071090830000321
其中该环任选取代有一个或多个Ra。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，A为选自下列的环：
Figure BDA0003071090830000322
其中该环任选取代有一个或多个Ra。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，A选自：
Figure BDA0003071090830000323
其中该环任选取代有一个或多个Ra。在一些实施方案中，A为未取代的。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，每个Ra独立地选自：卤素、-OR和-NR2、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个Ra独立地选自：卤素(例如氟)、-C1-C6烷基(例如甲基或-CF3)和-OR(例如-OMe或-OCHF2)。在一些实施方案中，每个Ra为-OCHF2。
在式IV的一些实施方案中，Z为O或S。在一些实施方案中，Z为O。在一些实施方案中，Z为S。在一些实施方案中，Z为NR(例如NH2、NOH或NNH2)。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，X为O或NH。在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，X为NRe。在一些实施方案中，X为NH。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，Re为-H。在一些实施方案中，Re为-C1-C6烷基(例如甲基)。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，B为：
(i)-H；或
(ii)单环3至8元环，其包括C3-C8环烷基、3至8元杂环基、苯基或5至8元杂芳基环，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该环任选取代有一个或多个Rd；或
(iii)双环6至14元环，其包括C3-C10环烷基、3至11元杂环基、苯基或5至11元杂芳基环，
其中该环稠合至芳族的饱和或部分不饱和的3至8元碳环或芳族的饱和或部分不饱和的3至8元杂环，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该环任选取代有一个或多个Rd。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，B为-H；或单环3至8元环，其中该环为饱和的或芳族的，并且其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中该环任选取代有一个或多个Rd。在一些实施方案中，B为-H；或单环3至6元环，其中该环为饱和的或芳族的，并且其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中该环任选取代有一个或多个Rd。在一些实施方案中，B为-H。在一些实施方案中，B为单环3至6元环，其中该环为饱和的或芳族的，并且其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中该环任选取代有一个或多个Rd。在一些实施方案中，B为未取代的。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，B为-H或单环3至6元环，其选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、吡唑基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噁二唑基、环丙基和四氢呋喃基，其中该环任选取代有一个或多个Rd。在一些实施方案中，B为-H或单环3至6元环，其选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基和四氢呋喃基，其中该环任选取代有一个或多个Rd。在一些实施方案中，B为单环3至6元环，其选自：苯基和呋喃基，其中该环任选取代有一个或多个Rd。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，每个Rd独立地选自：卤素、-OR、-NR2、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个Rd独立地选自：卤素(例如氟)、-C1-C6烷基(例如甲基)和-OR(例如-OMe或-OiPr)。
在式IV和IV-a的一些实施方案中，R1和R2各自独立地为：-H、卤素、-C1-C6烷基、-(CRbRc)nC3-C12环烷基、-(CRbRc)n杂环基、-(CRbRc)nC6-C14芳基、-(CRbRc)n杂芳基或-(CRbRc)nOR，
其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-OR和氧代基，
其中每个杂环基为3至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中每个杂芳基为5至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-OR和氧代基；
或者Re和R1与它们所连接的氮结合形成含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中所述杂环基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、氧代基、-OR和-(CRbRc)nC6-C14芳基；
或者R2不存在，并且R1和B与它们所连接的碳结合形成C6-C14芳基环或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基环，
其中每个芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基或-OR。
在式IV和IV-a的一些实施方案中，R1和R2各自独立地为-H、卤素、-C1-C6烷基、-(CRbRc)nC3-C12环烷基、-(CRbRc)n杂环基、-(CRbRc)n芳基、-(CRbRc)n杂芳基或-(CRbRc)nOR，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-OR和氧代基，其中每个杂环基为3至14元且含有1-4个选自O、N和S的杂原子，并且其中每个杂芳基为5至14元且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳结合形成C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-OR和氧代基。在一些实施方案中，Re和R1与它们所连接的氮结合形成含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，其中所述杂环基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、氧代基、-OR和-(CRbRc)nC6-C14芳基。在一些实施方案中，R2不存在，并且R1和B与它们所连接的碳结合形成C6-C14芳基环或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基环，其中每个芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基或-OR。
在式IV和IV-a的一些实施方案中，R1和R2各自独立地为：-H、-C1-C6烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、-(CRbRc)nC6-C14芳基(例如-CH2(苯基))或-(CRbRc)nOR(例如-CH2OMe或-CH2CH2OMe)，其中每个芳基任选取代有一个或多个卤素(例如氟)；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成四氢呋喃基；
或者Re和R1与它们所连接的氮结合形成吗啉基或氮杂环丁烷基，
其中该氮杂环丁烷基任选取代有一个或多个-OH或-CH2(苯基)；
或者R2不存在，并且R1和B与它们所连接的碳结合形成苯基或异噁唑基，
其中每个苯基或异噁唑基任选取代有一个或多个氟或甲基。
在式IV和IV-a的一些实施方案中，R1和R2各自独立地为-H、-C1-C6烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、-(CRbRc)nC6-C14芳基(例如-CH2(苯基))或-(CRbRc)nOR(例如-CH2OMe或-CH2CH2OMe)，其中每个芳基任选取代有一个或多个卤素(例如氟)。在一些实施方案中，R1和R2各自为-H。
在式IV、IV-a、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，Rb和Rc各自为-H。在一些实施方案中，Rb和Rc各自独立地为-H或卤素(例如氟)。在一些实施方案中，Rb和Rc各自独立地为-H或-C1-C6烷基(例如甲基)。
在式IV、IV-a、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，每个n独立地为0、1或2。在一些实施方案中，每个n独立地为0或1。在一些实施方案中，每个n为0。在一些实施方案中，每个n为1。在一些实施方案中，每个n为2。
在式IV的一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自为-H。在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10之一为-C1-C6烷基(例如甲基)，并且其余的为-H。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，每个R独立地选自：-H、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基和C6-C14芳基(例如苯基、萘基或蒽基)，其中每个烷基、环烷基、杂环基或芳基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个R独立地选自：-H或-C1-C6烷基(例如甲基、异丙基或-CHF2)。在一些实施方案中，R为-H。
在式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e-1和IV-e-2的一些实施方案中，每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基和C6-C14芳基(例如苯基、萘基或蒽基)，其中每个烷基、环烷基、杂环基或芳基任选取代有一个或多个卤素。在一些实施方案中，每个R’为-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，化合物提供在表1中：
表1.
Figure BDA0003071090830000361
Figure BDA0003071090830000371
Figure BDA0003071090830000381
Figure BDA0003071090830000391
Figure BDA0003071090830000401
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Figure BDA0003071090830000671
Figure BDA0003071090830000681
a化合物8-2和8-3是对映异构体，但尚不确定绝对立体化学(*)；b化合物9-4和9-5是对映异构体，但尚不确定绝对立体化学(*)；c化合物10-1和10-2是对映异构体，但尚不确定绝对立体化学(*)；d化合物11-1和11-2是对映异构体，但尚不确定绝对立体化学(*)。
除非另有说明，否则将理解的是，当对特定变量列举“一个或多个”取代基时，在化合价允许的情况下，其包括一个、两个、三个、四个或更多个取代基。
在本文公开的任何式的一些实施方案中，在R1、R2或B位置的杂环基在相对于C(＝Z1)或C(＝O)的γ-位不包含O。在本文公开的任何式的一些实施方案中，在R1、R2或B位置的杂环基含有1-4个独立地选自N和S的杂原子。
除非另有说明，否则本文所述的结构还意在包括该结构的所有立体异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)形式，以及该结构的所有几何异构体或构象异构体形式；例如每个立体中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物均在本公开的范围内。例如，在某些情况下，表1显示了该化合物的一种或多种立体异构体，并且除非另有说明，否则表示单独的每种立体异构体和/或每种立体异构体的混合物。除非另有说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式均在本公开的范围内。
在一些实施方案中，式I、II、III或IV化合物通过包括实施例8-2、8-3、9-4、9-5、10-1、10-2、11-1或11-2的纯化方法的过程获得。在一些实施方案中，该化合物通过包括实施例8-2、8-3、9-4、9-5、10-1、10-2、11-1或11-2的纯化方法的过程获得，并且是该纯化方法的第一洗脱异构体。在一些实施方案中，该化合物通过包括实施例8-2、8-3、9-4、9-5、10-1、10-2、11-1或11-2的纯化方法的过程获得，并且是该纯化方法的第二洗脱异构体。在一些实施方案中，该化合物通过包括实施例8-2、8-3、9-4、9-5、10-1、10-2、11-1或11-2的纯化方法的过程获得，并且是该纯化方法的第三、第四、第五、第六、第七或第八洗脱异构体。
在一些实施方案中，PKR活化化合物通过包括实施例8-2、8-3、9-4、9-5、10-1、10-2、11-1或11-2的纯化方法的过程获得。在一些实施方案中，PKR活化化合物通过包括实施例8-2、8-3、9-4、9-5、10-1、10-2、11-1或11-2的纯化方法的过程获得，并且是该纯化方法的第一洗脱异构体。在一些实施方案中，PKR活化化合物通过包括实施例8-2、8-3、9-4、9-5、10-1、10-2、11-1或11-2的纯化方法的过程获得，并且是该纯化方法的第二洗脱异构体。在一些实施方案中，PKR活化化合物通过包括实施例8-2、8-3、9-4、9-5、10-1、10-2、11-1或11-2的纯化方法的过程获得，并且是该纯化方法的第三、第四、第五、第六、第七或第八洗脱异构体。
另外，除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括仅在存在或不存在一个或多个同位素富集原子的情况下不同的化合物。例如，具有本结构的化合物(包括用氘或氚替代氢或用富含13C-或14C-的碳替代碳)均在本发明的范围内。
本公开还提供了式I、II、III和IV的化合物，其例如用作生物学测定中的分析工具和/或对照化合物。
式I、II、III和IV的化合物可以形成盐，其也在本公开的范围内。除非另外指出，否则本文中提及的式I、II、III和IV的化合物应理解为包括提及其盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。
本公开内容还包括药物组合物，其包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文报道的药物组合物可以单位剂型(例如胶囊、片剂等)提供。在一些实施方案中，本文报道的药物组合物可以口服剂型提供。在一些实施方案中，该药物组合物以任何口服可接受的剂型口服给药。在一些实施方案中，式I、II、III和IV化合物的口服剂型可以是胶囊。在一些实施方案中，式I、II、III和IV化合物的口服剂型可以是片剂。在一些实施方案中，口服剂型包含一种或多种填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂和/或抗静电剂。在一些实施方案中，通过干混制备口服剂型。在一些实施方案中，口服剂型是片剂，并通过干法制粒制备。在一些实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物包含式II化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物包含式III化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物包含式IV化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
本文提供的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊和片剂(例如，以单位剂型)。在一些实施方案中，本文公开的化合物被配制成以约10mg至约1000mg的剂量(例如作为含有约50mg至约100mg本文公开的化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂的胶囊或片剂)口服给药于受试者。可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、疾病、病症或症状的严重程度和病程、患者对疾病、病症或症状的倾向以及治疗医师的判断。本文公开的化合物的药物组合物可以包含一种或多种其他赋形剂和/或载体，其中本文公开的化合物(例如式I、II、III和/或IV化合物)以药物组合物重量的约1％至100％，更优选约5％至95％的剂量水平存在。
根据标准命名法，本文中使用的名称“α”、“β”、“γ”、“δ”、“ε”等是指分子中相对于羰基(例如C(＝Z)或C(＝O))的位置。例如，α-位上的碳(或α-碳)是与羰基相邻的位置的碳原子；β-位上的氧(或β-氧)是远离羰基的两个原子处的氧原子。以下方案说明了示例化合物上的这种命名法：
Figure BDA0003071090830000701
公开化合物的使用方法
本公开的另一方面是式I、II、III和IV化合物的用途。式I、II、III和IV化合物可用于医学。例如，本文所述的化合物和组合物是PKR的活化剂。治疗方法(例如，通过激活PKR和/或PKM2)可以包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的(i)本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，或(ii)包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，治疗与PKR调节有关的疾病的方法，其包括给药治疗有效量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，治疗丙酮酸激酶缺乏症(PKD)的方法，其包括给药治疗有效量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，治疗PKD相关的溶血性贫血的方法，其包括给药治疗有效量的本文公开的化合物。
治疗方法可以包括给药足以提供2,3-DPG的血药浓度相对于参考标准降低至少15％(例如约15％至约60％)的量的本文公开的化合物(例如式I、II、III和/或IV化合物)。在一些实施方案中，将2,3-DPG的血药浓度降低至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％。在一些实施方案中，该分析是通过例如质谱法(例如LC-MS)对体液例如血液进行样品分析而进行的。
本文所述的化合物和组合物可用作与野生型相比具有更低活性的PKR突变体的活化剂。PKR中的此类突变会影响酶的酶活性(催化效率)、调节特性(通过二磷酸果糖(FBP)/ATP调节)和/或热稳定性。此类突变的实例包括G332S、G364D、T384M、G37E、R479H、R479K、R486W、R532W、R510Q和R490W。可以按照实施例24中所述的方法测试本发明化合物对PKR突变体的活化活性。本文所述的化合物也是野生型PKR的活化剂。
治疗患有与PKM2活性降低或糖酵解降低有关的疾病或病症或易患该疾病或病症的患者的方法可包括向有此需要的患者给药治疗有效量的本文公开的化合物。该方法可以包括以下步骤：将有效量的本文所述的化合物给药于有此需要的患者，从而治疗、预防或改善该患者的疾病或病症。在某些实施方案中，本文所述的化合物以药物组合物的形式提供。在某些实施方案中，该方法包括在治疗之前识别或选择将从PKM2的激活中受益的患者的步骤。识别或选择这样的患者可以基于患者细胞中PKM2活性的水平。该化合物可以是以足以增加乳酸产生或氧化磷酸化的剂量和频率给药的本文所述的化合物。治疗与增加的2,3-二磷酸甘油酸水平相关的疾病或病症的方法可以包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的(1)本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(2)药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体。
本文公开的化合物可直接体外添加到全血或压紧细胞(packed cell)中，或提供给受试者(例如患者)。不受理论的束缚，2,3-DPG浓度水平的降低引起氧-血红蛋白解离曲线的向左移动，并将变构平衡向R或氧化状态移动，因此由于2,3-DPG耗竭而增加了氧亲和力，从而对细胞内聚合(其是镰状变形(sickling)的基础)产生治疗性抑制作用，由此稳定了更易溶的氧合血红蛋白。在另一个实施方案中，为了调节2,3-二磷酸甘油酸，将本文所述的化合物、组合物或药物组合物直接体外地添加至全血或压紧细胞中或提供给受试者(例如患者)。
增加患者中PKM2活性和/或糖酵解水平的方法可包括向有此需要的患者给药治疗有效量的本文公开的化合物。该方法可以包括以下步骤：将有效量的本文所述的化合物给药于有此需要的患者，从而增加患者中PKM2活性和/或糖酵解的水平。在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物用于将PKM2维持在其活性构象中或用于活化增殖细胞中的丙酮酸激酶活性，作为将葡萄糖代谢物转化为患者体内分解代谢而不是合成代谢过程的手段。
本文公开的化合物(例如，式I、II、III和/或IV化合物)可以活化野生型PKR和/或突变型PKR。突变型PKR的一些实例包括G332S、G364D、T384M、G37E、R479H、R479K、R486W、R532W、R510Q、I90N和R490W。因此，可以通过首先评估患者和/或受试者以确定该受试者是否携带PKR突变(例如，如本文所述的突变之一)来选择使用式I、II、III和/或IV化合物进行治疗的患者和/或受试者，并且如果确定该受试者携带PKR突变，由此需要激活该突变型PKR的活性，则向该受试者给药治疗有效量的式I、II、III和/或IV化合物。使用本领域已知的方法，受试者可以被评估为携带PKR突变。还可以例如在给药式I、II、III和/或IV化合物之后监测该受试者。可以监测患者以评估式I、II、III和/或IV化合物的某些PK/PD参数，例如该化合物的水平、2,3-DPG的水平或ATP的水平。
在一个方面中，本发明提供了治疗受试者的方法，该方法包括：向受试者给药式I、II、III和/或IV化合物的化合物；并获得受试者中式I、II、III和/或IV化合物的水平、2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)的水平、三磷腺苷(ATP)的水平或PKR的活性的值，从而评价该受试者。式I、II、III和/或IV化合物的水平值可以通过分析式I、II、III和/或IV化合物的血浆浓度而获得。在一些实施方案中，通过分析2,3-DPG的血药浓度而获得2,3-DPG的水平。ATP的水平可以通过分析ATP的血药浓度而获取。PKR的活性可以通过分析血液中13C-标记物的血药浓度而获得。例如，将13C-标记的葡萄糖给药于受试者，并掺入到血液中的某些糖酵解中间体中。
治疗方法可以包括给药足以提供2,3-DPG的血药浓度相对于参考标准降低至少15％(例如约15％至约60％)的量的本文公开的化合物(例如式I、II、III和/或IV化合物)。在一些实施方案中，将2,3-DPG的血药浓度降低至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％。在一些实施方案中，该分析是通过例如质谱法(例如LC-MS)对体液例如血液进行样品分析而进行的。
本文所述的化合物可以激活突变型PKR。因此，可以通过首先评估患者和/或受试者以确定该受试者是否携带PKR突变来选择使用本文所述的化合物进行治疗的患者和/或受试者，并且如果确定该受试者携带PKR突变，由此需要激活该突变型PKR的活性，则向该受试者任选给药本文所述的化合物。使用本领域已知的方法，受试者可以被评估为携带PKR突变。
公开化合物的合成方法
本公开的化合物可以通过多种方法(包括标准化学方法)制备。合适的合成路线在以下给出的方案中描述。
实施例
以下是本公开的某些实施方案的说明性但非限制性的实例。提出了用于合成本文公开的某些化合物的合成方案。
在以下方案和本文其他地方使用的定义是：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
AlCl3 三氯化铝
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
NaBH4 硼氢化钠
Brine 饱和的氯化钠水溶液
CDCl3 氘代氯仿
δ 化学位移
DCM 二氯甲烷或二氯甲烷
DCE 二氯乙烷
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP N,N-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
equiv 当量
EtOAc 乙酸乙酯
1H NMR 质子核磁共振
HATU 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐
HBTU O-(苯并三唑-基)N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱法
Hz 赫兹
LCMS 液相色谱法/质谱法
(M+1) 质量+1
MeOH 甲醇
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
s-BuLi 仲丁基锂
RT 室温
Rt 保留时间
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
ZnI2 碘化锌
材料
除非另有说明，否则所有材料均购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。无水溶剂购自Sigma-Aldrich(Milwaukee,WI)，并直接使用。所有涉及对空气或湿气敏感的试剂的反应均在氮气氛下进行。
LCMS方法1。仪器：MS，Waters QDa质谱检测器；HPLC，Waters Acquity二元溶剂管理器(Binary Solvent Manager)；UV,Waters Acquity PDA。条件：流动相A，95％水/5％乙腈，含有0.1％甲酸；流动相B，95％乙腈/5％水，含有0.09％甲酸。柱：Acquity UPLC BEHC18，1.7μm，2.1x50mm。柱温，35℃。LC梯度：2.0分钟内5-100％B，保持100％至2.2分钟。LC流速，0.6mL/min。紫外线波长：220nm和254nm，电离模式：电喷雾电离；正/负。
中间体1：2-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐
Figure BDA0003071090830000751
步骤1. 5-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.7g,3.33mmol)的乙腈(20mL)和DIEA(1.70mL,9.76mmol)溶液中加入苯并呋喃-5-磺酰氯(17.48ml,3.50mmol)的1,4-二噁烷(17mL)溶液。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和的氯化铵溶液和EtOAc后处理。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤出，并减压浓缩，得到5-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.3g,3.33mmol,100％)，为油状物。LCMS：m/z＝413[M+Na]+.
步骤2. 2-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐
将5-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.3g,3.33mmol)溶于1,4-二噁烷(0.500mL)、DCE(0.25mL)和4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.125mL)的混合物中，并将该反应于50℃加热2小时。将该溶剂减压蒸发，并将反应混合物与甲苯共沸干燥，并在真空下进一步干燥过夜，得到2-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(0.95mg,3.33mmol,100％)。LCMS：m/z＝291[M+H]+.
中间体2：1-(6-((3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮.
Figure BDA0003071090830000761
使用适当的合成前体，按照中间体1所述进行制备。总产率94％。LCMS：m/z＝350[M+H]+.
中间体3：2-(4-氟苯基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯,TFA盐
Figure BDA0003071090830000762
步骤1. 5-(4-氟苯基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将4-氟苯-1-磺酰氯(2.366g,12.16mmol)、3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(2.5g,10.13mmol)和三乙胺(4.24mL,30.4mmol)在DCM(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该溶剂减压除去，并将残余物溶于EtOAc中，用水洗涤两次，并经硫酸钠干燥。将粗物质经硅胶柱色谱法纯化，得到5-(4-氟苯基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.5g,6.79mmol,67％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.73-7.92(m,2H),7.14-7.32(m,2H),3.93-4.19(m,8H),1.40(s,9H).
步骤2. 2-(4-氟苯基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯,TFA盐
将5-(4-氟苯基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.5g,6.79mmol)的DCM/TFA(1：1,80mL)溶液在室温下搅拌3天。将挥发物减压除去，将残余物用乙醚处理，过滤并减压干燥，得到2-(4-氟苯基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯,TFA盐(2.48g,6.54mmol,96％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.57(br s,1H),7.82-8.06(m,2H),7.32-7.52(m,2H),3.69-4.27(m,8H).
中间体4：2-(吡啶-2-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯,TFA盐
Figure BDA0003071090830000771
使用适当的合成前体，按照中间体3所述进行制备。
步骤1. 5-(吡啶-2-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯.
分离为橙色固体(100mg)。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS：m/z＝352[M+H]+.
步骤2. 2-(吡啶-2-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯,TFA盐分离为白色固体(90mg,87％)。LCMS：m/z＝252[M+H]+.
中间体5：2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯,TFA盐
Figure BDA0003071090830000772
使用适当的合成前体，按照中间体3所述进行制备。
步骤1. 5-[6-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
分离为淡黄色固体(25mg,25％)。
步骤2. 2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯,TFA盐
分离为褐色油状物(21mg,81％)。
中间体6：6-((3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯并[d]噻唑盐酸盐
Figure BDA0003071090830000781
向50mL圆底烧瓶中加入3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(0.5g,2.026mmol)、DIEA(1.059ml,6.08mmol)和二噁烷(10mL)，得到褐色悬浮液。加入苯并[d]噻唑-6-磺酰氯(0.497g,2.128mmol)。将该反应在搅拌下于50℃加热2小时。将挥发物减压除去。将残余物再悬浮于二噁烷(10mL)中，并加入4M HCl的二噁烷溶液(5.07ml,20.26mmol)。将该反应在搅拌下于50℃加热2小时。将挥发物减压除去，得到6-((3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯并[d]噻唑盐酸盐(0.640g,1.865mmol,92％)，为褐色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS：m/z＝307.9[M+H]+.
中间体7：2-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐
Figure BDA0003071090830000782
使用适当的合成前体，按照中间体6的方法进行制备，获得(0.652g,1.848mmol,91％)。LCMS：m/z＝317.1[M+H]+.
中间体8：2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-羟基乙酸
Figure BDA0003071090830000783
步骤1. 6-甲酰基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯
向用惰性氮气气氛吹扫并保持的50-mL的3-颈圆底烧瓶中加入6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(628mg,2.00mmol,1.00当量)的四氢呋喃(20mL)溶液。将该混合物于-78℃搅拌，并滴加(2-甲基丙基)锂(1.3M的己烷溶液,1.7mL,1.10当量)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在-78℃下滴加DMF(292mg,4.00mmol,2.00当量)的THF溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水(1mL)，然后将挥发物减压除去。将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，用饱和的氯化钠水溶液(3x5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶TLC板上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：3)洗脱，得到6-甲酰基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(0.3g,57％)，为黄色固体。LCMS：m/z＝305[M+1+CH3CN]+.
步骤2. 6-[氰基(羟基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯
在50-mL圆底烧瓶中，将6-甲酰基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(1g,3.80mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液于0℃搅拌。在0℃下滴加三甲基氰硅烷(1.2g,12.10mmol)，随后加入ZnI2(120mg,0.38mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌16小时，并然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(3x15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到6-[氰基(羟基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(1.16g)，为淡褐色油状物。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS：m/z＝291[M+1]+.
步骤3. 2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-羟基乙酸甲酯
在25mL圆底烧瓶中，将6-[氰基(羟基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(1g,3.44mmol,1.00当量)的甲醇(10mL)溶液通过滴加饱和的HCl的乙酸乙酯溶液(15mL)来处理。将反应混合物于50℃搅拌1小时。将挥发物减压除去，并将残余物用水(5mL)稀释。将pH用饱和的碳酸钠水溶液调节至8。将水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，得到2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(320mg,42％)，为淡褐色油状物。LCMS：m/z＝265[M+1+CH3CN]+.
步骤4. 6-(1-羟基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯
在25-mL圆底烧瓶中，将2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(240mg,1.08mmol,1.00当量)、二氯甲烷(3mL)、二碳酸二叔丁酯(281mg,1.29mmol,1.20当量)、TEA(217mg,2.14mmol,2.00当量)和DMAP(13mg,0.11mmol,0.10当量)的混合物在室温下搅拌2小时。将挥发物减压除去，并将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用盐水(3x5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物应用于硅胶柱上，并用CH3CN：H2O(1：4)洗脱，得到6-(1-羟基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(210mg,60％)，为褐色油状物。LCMS：m/z＝365[M+1+CH3CN]+.
步骤5. 2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-羟基乙酸
在8-mL管形瓶中，将6-(1-羟基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(110mg,0.34mmol,1.00当量)、甲醇(1.6mL)、水(0.4mL)和氢氧化钠(27mg,0.68mmol,2.00当量)的混合物在室温下搅拌2小时。将挥发物减压除去。将残余物用水(5mL)稀释，将该溶液的pH用浓HCl水溶液调节至4，然后将挥发物减压除去，得到2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-羟基乙酸(120mg)，为淡褐色固体。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS：m/z＝210[M+1]+.
中间体9：2-[2-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-2-羟基乙酸
Figure BDA0003071090830000801
步骤1. 2,2,2-三氟-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙-1-酮
在50-mL的3-颈圆底烧瓶中，将1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0g,7.51mmol)、二氯甲烷(15mL)和TEA(1.1g,10.87mmol)的混合物在0℃下搅拌10分钟。加入TFAA(1.9g,9.05mmol)。将该溶液在0℃下搅拌10分钟，然后于室温再搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物经硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：10)洗脱，得到2,2,2-三氟-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙-1-酮(1.49g,87％)，为黄色液体。LCMS：m/z＝271[M+CH3CN+H]+.
步骤2. 2-氧代-2-[2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]乙酸乙酯
向用惰性氮气气氛吹扫并保持的50-mL的3-颈圆底烧瓶中加入二氯甲烷(30mL)和AlCl3(7.0g,52.6mmol)。在0℃下将反应混合物在水/冰浴中搅拌10分钟，然后加入2,2,2-三氟-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙-1-酮(3.0g,13.09mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(2.46g,18.02mmol)。将反应混合物于室温再搅拌2小时。将反应混合物在水/冰浴中冷却至0℃，然后通过加入2N HCl溶液(水溶液，5mL)淬灭。将该溶液用乙酸乙酯萃取，并将萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，并用乙酸乙酯/石油醚(1：10)洗脱，得到2-氧代-2-[2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]乙酸乙酯(4.1g,95％)，为黄色油状物。LCMS：m/z＝330[M+H]+.
步骤3. 2-羟基-2-[2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]乙酸乙酯
在10-mL圆底烧瓶中，将2-氧代-2-[2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]乙酸乙酯(1.0g,3.04mmol,1.00当量)、四氢呋喃(5mL)和水(2.5mL)的混合物用NaBH4(56.2g,1.49mol,0.50当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用水/冰浴冷却至0℃。将该反应通过加入水(1mL)来淬灭，并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物经硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：5)洗脱，得到2-羟基-2-[2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]乙酸乙酯(0.93g,92％)，为淡黄色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.31-7.14(m,3H),5.13(d,J＝6.0Hz,1H),4.79-4.74(m,2H),4.34-4.06(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.53(d,J＝6.0Hz,1H),2.97-2.92(m,2H),1.26(t,J＝3.0Hz,3H).
步骤4. 2-[2-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-2-羟基乙酸
在10-mL圆底烧瓶中，将2-羟基-2-[2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]乙酸乙酯(990mg,2.99mmol,1.00当量)在甲醇(4mL)和水(1mL)中的溶液用氢氧化钠(240mg,6.00mmol,2.00当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.3g,5.96mmol,2.00当量)，并将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。将该溶液的pH用2N HCl水溶液调节至6。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将萃取物真空浓缩。将残余物应用于硅胶柱上，并用二氯甲烷/甲醇(5：1)洗脱，得到2-[2-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-2-羟基乙酸(960mg)，为白色固体。该物质无需进一步纯化即可使用。
中间体10：(R)-2-羟基-2-苯基-1-(3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮,TFA盐
Figure BDA0003071090830000821
步骤1. 5-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
向8-mL管形瓶中加入1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(120mg,0.57mmol,1.00当量)、DCM(2.00mL)、(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸(104mg,0.68mmol,1.20当量)、DIEA(221mg,1.71mmol,3.00当量)和HATU(238mg,0.63mmol,1.10当量)。将该溶液在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，得到5-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(102mg,52％)，为淡黄色油状物。LCMS：m/z＝345[M+1]+.
步骤2.(R)-2-羟基-2-苯基-1-(3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮,TFA盐
向8-mL管形瓶中加入5-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(102mg,0.30mmol,1.00当量)、DCM(2.00mL)和TFA(2.00mL)。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，得到(R)-2-羟基-2-苯基-1-(3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮,TFA盐(139mg)，为褐色油状物。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS：m/z＝245[M+1]+.
中间体11：(R)-2-羟基-2-苯基-1-(3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮盐酸盐
Figure BDA0003071090830000831
步骤1. 5-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
将1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(200mg,0.95mmol,1.00当量)、(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸(144mg,0.95mmol,1.00当量)、HATU(532mg,1.40mmol,1.50当量)、DIEA(181mg,1.40mmol,1.50当量)和DMF(5.00mL)混合在25-mL圆底烧瓶中。将该溶液在室温下搅拌2小时。然后将该反应通过加入20mL水淬灭。将该溶液用3x15mL乙酸乙酯萃取，并用15mL盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱，得到5-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(120mg,37％)，为淡黄色固体。
步骤2.(R)-2-羟基-2-苯基-1-(3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮盐酸盐
向25-mL圆底烧瓶中加入5-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(120mg,0.35mmol,1.00当量)和刚用氯化氢饱和的乙酸乙酯(15.0mL)。将该溶液在室温下搅拌过夜。滤出该固体，并真空干燥，得到(R)-2-羟基-2-苯基-1-(3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮盐酸盐(85mg,87％)，为灰色固体。
实施例1-1：N-(2-(5-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代乙基)甲磺酰胺
Figure BDA0003071090830000832
向2-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(1.07g,3.27mmol)在含有10％DIEA的乙腈(22mL)中的溶液中加入(甲基磺酰基)甘氨酸(561mg,3.66mmol)在含有5％DIEA的1,4-二噁烷(20mL)中的溶液，随后加入HBTU(1.263g,3.33mmol)的乙腈(20mL)溶液。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发挥发物，并将残余物在EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将挥发物减压蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2-(5-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代乙基)甲磺酰胺。
下表2中的实施例是使用适当的合成前体，根据上述实施例1-1中概述的方法制备的。
表2.
Figure BDA0003071090830000841
Figure BDA0003071090830000851
实施例2-1：(1-(氨基甲基)环丙基)(5-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003071090830000852
向((1-(5-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(14.6mg,0.03mmol)在3：1的DCE/MeOH混合物(0.150mL)中的溶液中加入4M HCl(75μl,0.300mmol)的1,4-二噁烷溶液，并将该反应在室温下搅拌2小时。将该反应浓缩，并将残余物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将合并的有机物用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗物质通过制备型HPLC纯化，得到(1-(氨基甲基)环丙基)(5-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。LCMS：m/z 388[M+H]+.
实施例3-1：5-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
Figure BDA0003071090830000853
向0.2M的(四氢呋喃-2-基)甲胺(320μl,0.064mmol)的乙腈溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(15.57mg,0.096mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后加入0.2M的2-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(330μl,0.066mmol)在含有10％DIEA的CH3CN中的溶液，并将该混合物在50℃下搅拌过夜。将该溶剂蒸发，并将残余物溶于500μL DMSO中，并通过制备型HPLC纯化，得到5-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(12mg,0.029mmol,44.9％产率)。LCMS：m/z 418[M+H]+.
下表3中的实施例是使用适当的合成前体，根据上述实施例3-1中概述的方法制备的。
表3.
Figure BDA0003071090830000861
实施例4-1：(2R)-2-羟基-2-苯基-1-[5-(吡啶-3-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙-1-酮
Figure BDA0003071090830000862
向(R)-2-羟基-2-苯基-1-(3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮(113mg,0.462mmol)和DIEA(0.242mL,1.385mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入吡啶-3-磺酰氯(54.3mg,0.462mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将二氯甲烷加入到反应混合物中，并将有机相用水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法纯化。分离得到(2R)-2-羟基-2-苯基-1-[5-(吡啶-3-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙-1-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 8.96(d,J＝1.5Hz,1H),8.85(dd,J1＝1.8Hz,J2＝4.8Hz,1H),8.19-8.23(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.29-7.34(m,5H),5.63(d,J＝6.3Hz 1H),5.16(d,J＝6.3Hz,1H),3.93-4.09(m,8H).LCMS：m/z＝386[M+H]+.
下表4中的实施例是使用适当的合成前体，根据上述实施例4-1中概述的方法制备的。
表4.
Figure BDA0003071090830000871
实施例5-1：5-(4-氟苯基磺酰基)-N-(噁唑-5-基甲基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
Figure BDA0003071090830000872
在25mL梨形瓶中加入三光气(40.7mg,0.137mmol)的DCM(5ml)溶液，得到无色溶液。将该溶液冷却至-10℃，并滴加噁唑-5-基甲胺(68.5mg,0.698mmoL)和三乙胺(2.57mmol)的DCM(10mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后加入2-(4-氟苯基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(TFA盐；267mg,0.698mmol)和三乙胺(2.54mg,2.52mmol)的DCM(5ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应用二氯甲烷稀释，并用NaOH水溶液(1M)、水和盐水洗涤。将有机相分离，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，得到5-(4-氟苯基磺酰基)-N-(噁唑-5-基甲基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(8mg,0.0204mmol,2.92％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δppm 8.39(br d,J＝1.76Hz,1H),7.81-8.01(m,2H),7.36-7.53(m,2H),6.93(br t,J＝5.86Hz,1H),6.18-6.26(m,1H),4.32(br d,J＝5.57Hz,2H),3.90-4.12(m,8H).LCMS：m/z＝393.06[M+H]+.
实施例5-2：5-(4-氟苯基磺酰基)-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
Figure BDA0003071090830000881
按照实施例5-1所述使用适当的合成前体进行制备(20mg,0.050mmol,7％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δppm 7.88(dd,J＝8.79,5.28Hz,2H),7.43(t,J＝8.79Hz,2H),6.87-7.05(m,1H),4.34(br d,J＝5.57Hz,2H),4.04(m,4H),3.85-3.96(m,4H),2.40(s,3H).LCMS：m/z＝408.10[M+H]+.
实施例6-1：(5-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(吗啉代)甲酮
Figure BDA0003071090830000882
向用惰性氮气气氛吹扫并保持的8-mL管形瓶中加入6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-磺酰基]-1,3-苯并噻唑盐酸盐(69mg,0.20mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和DIEA(77mg,0.60mmol,3.00当量)的混合物，随后加入二(三氯甲基)碳酸酯(30mg,0.10mmol,0.50当量)。将该溶液在氮气气氛下于室温搅拌1.0小时。加入吗啉(52mg,0.60mmol,3.00当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将粗产物(200mg)使用下列条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire Prep C18 5um 19*150mm；流动相：水(10mM NH4HCO3和0.05％NH3.H2O的缓冲液)和CH3CN，10分钟内CH3CN梯度从16％至34％；检测器紫外线波长：220nm。此提供了(5-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(吗啉代)甲酮(21.6mg,26％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ9.22(s,1H),8.53(d,J＝1.5Hz,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4Hz,J＝1.8Hz,1H),4.17-4.13(m,8H),3.68-3.65(m,4H),3.27-3.23(m,4H).LCMS：m/z＝421[M+H]+.
实施例7-1：(5-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
Figure BDA0003071090830000891
步骤1. 1-(6-[5-[(氧杂环己烷-4-基)羰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙-1-酮
向用惰性氮气气氛吹扫并保持的8-mL管形瓶中加入氧杂环己烷-4-甲酸(31mg,0.24mmol,1.20当量)、二氯甲烷(3mL)、DIEA(77mg,0.60mmol,3.00当量)、1-(6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙-1-酮盐酸盐(77mg,0.20mmol,1.00当量)和HATU(91mg,0.24mmol,1.20当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(100/1)洗脱，得到1-(6-[5-[(氧杂环己烷-4-基)羰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙-1-酮(90mg,98％)，为白色固体。LCMS：m/z＝462.2[M+H]+.
步骤2. 6-[5-[(氧杂环己烷-4-基)羰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
向8-mL管形瓶中加入1-(6-[5-[(氧杂环己烷-4-基)羰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙-1-酮(90mg,0.20mmol,1.00当量)、甲醇(2mL)、水(0.5mL)和氢氧化钠(32mg,0.80mmol,4.00当量)。将生成的溶液于室温搅拌6小时。将粗产物通过使用下列条件的制备型HPLC纯化：柱：WatersXBridge RP1819*150mm,5um；流动相：水(其含有0.05％NH3.H2O)和CH3CN，5分钟内CH3CN梯度从28％至33％；检测器紫外线波长：220nm。此提供了6-[5-[(氧杂环己烷-4-基)羰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(32.3mg,39％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.14-7.11(m,2H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),4.32-4.00(m,12H),3.48-3.42(m,4H),2.56-2.48(m,1H),2.01-1.81(m,2H),1.62-1.58(m,2H).LCMS：m/z＝420[M+H]+.
实施例8-1：1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙-1-酮
Figure BDA0003071090830000901
向50-mL圆底烧瓶中装入2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(48mg,0.28mmol,1.00当量)、2-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(100mg,0.28mmol,1.00当量)、DIEA(155mg,1.20mmol,4.00当量)、二氯甲烷(5mL)和HATU(114mg,0.30mmol,1.00当量)的混合物。将反应混合物于25℃搅拌4小时。然后将该反应通过加入10mL水淬灭，并将水相用3x10mL二氯甲烷萃取，并用水和盐水洗涤。将粗产物(80mg)通过使用下列条件的制备型HPLC纯化。柱：SunFire Prep C18 5μm 19*150mm；流动相：水(含有0.1％TFA)和CH3CN，7分钟内CH3CN梯度从43％至73％；检测器紫外线波长：220nm。由此获得25.6mg(21％)的1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙-1-酮，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ8.50-8.51(d,J＝4.2Hz,1H),7.84-7.89(m,2H),7.71-7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.29(m,3H),6.37-6.85(t,J＝72.6Hz,1H),4.40(br,2H),3.97-4.14(br,6H),3.90-3.94(br,2H).LC-MS(ESI)m/z：计算值：C20H19F2N3O4S：435.11；实测值：436[M+H]+.
下表5中的实施例是使用适当的合成前体，根据上述实施例8-1中概述的方法制备的。
表5.
Figure BDA0003071090830000911
*化合物8-2和8-3是对映异构体，但尚不确定绝对立体化学。这些化合物以外消旋体制备，然后在以下条件下通过手性制备型HPLC(SHIMADZU LC-20AT)分离：柱，REPAIREDIA；流动相：用DCM：IPA(10：90；含有0.1％DEA)等度洗脱；流速：20mL/min；检测器紫外线波长：254nm。
实施例9-1：1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙-1-酮
Figure BDA0003071090830000921
向8-mL管形瓶(1atm)中装入2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酸(39.8mg,0.26mmol,1.30当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)、2-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(70.6mg,0.20mmol,1.00当量)、DIEA(65mg,0.50mmol,2.50当量)和HATU(91mg,0.24mmol,1.20当量)的混合物。将生成的溶液于室温搅拌16小时。将该反应溶液用50mL乙酸乙酯稀释，用4x10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗产物通过制备型-TLC纯化。由此生成1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙-1-酮，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.65-7.87(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.48-7.31(m,5H),5.01(s,1H),4.32-4.15(m,7H),3.63(d,J＝12.3Hz,1H).LCMS m/z：452[M+H]+.
下表6中的实施例是使用适当的合成前体，根据上述实施例9-1中概述的方法制备的。
表6.
Figure BDA0003071090830000922
Figure BDA0003071090830000931
*实施例9-4和实施例9-5是对映异构体，但尚不确定绝对立体化学。这些化合物以外消旋体制备，然后在以下条件下通过手性制备型HPLC(SHIMADZU LC-20AT)分离：柱：CHIRALPAK IC；流动相：溶剂A：乙醇，溶剂B：甲醇；检测器紫外线波长：220nm.
实施例9-2：(2R)-2-羟基-2-苯基-1-(5-(吡啶-2-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮的合成
中间体A：5-(吡啶-2-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003071090830000932
在室温下，向3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯,HCl(1.10g,4.46mmol)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液中加入TEA(1.49mL,10.7mmol)，随后加入吡啶-2-磺酰氯(0.950g,5.35mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(50mL)中。将该有机混合物依次用水(50mL)和饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤。收集该有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(0％EtOAc/己烷，5分钟，然后0-75％EtOAc/己烷，30分钟)纯化，得到5-(吡啶-2-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.57g,1.622mmol,36.4％产率)。LCMS(m/z,M+H+)351.9,1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δppm8.69(m,1H),8.00-7.88(m,2H),7.49(m,1H),4.33(m,4H),4.05(m,4H),1.45(s,9H).
中间体B：2-(吡啶-2-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯,HCl
Figure BDA0003071090830000941
向5-(吡啶-2-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.570g,1.62mmol)的二氯甲烷(4.96ml)溶液中加入4M HCl/二噁烷(17.6ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，然后用乙醚研磨。滤出白色固体，得到2-(吡啶-2-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯,HCl(0.547g,1.90mmol,定量产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(m/z,M+H+)252.0,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δppm9.99(br m,2H),8.75(m,1H),8.13(m,1H),7.97(m,1H),7.71(m 1H),4.24(m,4H),3.89(m,4H).
(R)-2-羟基-2-苯基-1-(5-(吡啶-2-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮
Figure BDA0003071090830000942
向2-(吡啶-2-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯,HCl(0.547g,1.90mmol)在二氯甲烷(12.6mL)中的悬浮液中加入(R)-2-羟基-2-苯基乙酸(0.241g,1.58mmol)、BOP(0.771g,1.74mmol)和DIEA(0.830ml,4.75mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(50mL)，并将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(梯度为0-10％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到(R)-2-羟基-2-苯基-1-(5-(吡啶-2-基磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)乙酮(0.353g,0.916mmol,57.8％产率)。LCMS(m/z,M+H+)385.9,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δppm 8.69(m,1H),8.07(m,1H),7.91(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.33-7.26(m,5H),5.64(d,J＝6.0Hz,1H),5.14(d,J＝6.3Hz,1H),4.30-3.88(m,8H).
实施例10-1和10-2：(2R)-1-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2-羟基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酮和(2S)-1-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2-羟基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酮
Figure BDA0003071090830000951
将1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-羟基乙-1-酮(174mg,0.34mmol,1.00当量)、甲醇(2mL)、甲醛(20.6mg,2.00当量)、NaBH3CN(64.8mg,1.03mmol,3.00当量)和乙酸(2mg,0.03mmol,0.10当量)加入到10-mL圆底烧瓶中。将该溶液于室温搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(15：1)洗脱，得到外消旋的1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙-1-酮(140mg,78％)，为白色固体。该对映异构体在以下条件下通过手性制备型HPLC(SHIMADZU LC-20AT)分离：柱，LuxCellulose-4；流动相：溶剂A：乙醇，溶剂B：甲醇；检测器紫外线波长：220nm。此提供了：
实施例10-1(第一洗脱异构体)：(2R)-1-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2-羟基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酮，分离为白色固体(26.5mg,19％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.89(m,2H),7.39(t,3H),6.49-6.65(m,3H),5.32(d,J＝6.6Hz,1H),4.98(d,J＝6.3Hz,1H),3.81-4.25(m,10H),3.21(m,2H),2.75(d,3H).LCMS：m/z＝522[M+H]+.*绝对立体化学未确定。
实施例10-2(第二洗脱异构体)：(2S)-1-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2-羟基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酮，分离为白色固体(22.7mg,16％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.86(m,2H),7.20(m,2H),6.37-6.85(m,4H),4.89(s,1H),4.02-4.40(m,10H),3.72(m,1H),3.29(m,2H),2.91(s,3H).LCMS：m/z＝522[M+H]+.*绝对立体化学未确定。
实施例11-1和11-2：(2S)-1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙-1-酮和(2R)-1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙-1-酮
Figure BDA0003071090830000971
步骤1. 7-[2-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-1-羟基-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯
将2-[2-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]-2-羟基乙酸(184mg,0.60mmol,1.00当量)、2-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(187mg,0.53mmol,1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、DIEA(205mg,1.59mmol,3.00当量)和HATU(242mg,0.64mmol,1.20当量)加入到50-mL圆底烧瓶中。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后将挥发物减压除去。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(15：1)洗脱，得到7-[2-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-1-羟基-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(318mg,88％)，为黄色固体。LCMS：m/z＝606[M+H]+.
步骤2.(2S)-1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙-1-酮和(2R)-1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙-1-酮
将7-[2-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-1-羟基-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(60.5mg,0.10mmol,1.00当量)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)加入到10-mL圆底烧瓶中。将该溶液在室温下搅拌3小时。将该溶液的pH用2N碳酸氢钠水溶液调节至8.0。将该混合物用二氯甲烷(3x15mL)萃取，并将合并的萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(10：1)洗脱，得到外消旋的1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙-1-酮(40mg,79％)，为白色固体。该对映异构体在以下条件下通过手性制备型HPLC(SHIMADZU LC-20AT)分离：柱，DAICEL CHIRALPAK IC 20*250mm 5um；流动相：溶剂A：CH3CN(其含有0.1％DEA)，溶剂B：IPA，30分钟内溶剂B梯度从20％至50％；检测器紫外线波长：230nm。此提供了：
实施例11-1：(2S)-1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙-1-酮，分离为白色固体(13.7mg,27％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δppm 7.89(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),7.24-6.75(m,4H),5.33(s,1H),4.25-4.09(m,7H),3.98(d,J＝7.5Hz,2H),3.83-3.79(m,1H),3.09(t,J＝6.3Hz,2H),2.86-2.81(m,2H).LCMS：m/z＝506[M+H]+.*绝对立体化学未确定。
实施例11-2：(2R)-1-(5-[[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙-1-酮，分离为白色固体(11.3mg,22％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δppm 7.89(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),7.24-6.75(m,4H),5.15(s,1H),4.25-4.09(m,7H),3.98(d,J＝7.5Hz,2H),3.83-3.78(m,1H),3.09(t,J＝6.3Hz,2H),2.86-2.81(m,2H).LCMS：m/z＝506[M+H]+.*绝对立体化学未确定。
实施例19-1：(3-苄基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-(喹啉-8-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)甲酮
Figure BDA0003071090830000981
步骤1. 5-(喹啉-8-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-甲酸叔丁酯
将4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-甲酸叔丁酯(84mg,0.40mmol,1.00当量)、DCM(8.00mL)、DIEA(77.3mg,0.60mmol,1.50当量)和喹啉-8-磺酰氯(100mg,0.44mmol,1.10当量)在50-mL圆底烧瓶中混合。将该溶液于20℃搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(3x3mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤然后浓缩，得到5-(喹啉-8-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-甲酸叔丁酯，为粉色固体(140mg,87％)。LCMS：m/z＝402[M+H]+.
步骤2. 8-(4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基磺酰基)喹啉盐酸盐
将乙酸乙酯(5.60mL)、浓的氯化氢水溶液(38mg,3.00当量)和5-(喹啉-8-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-甲酸叔丁酯(140mg,0.35mmol,1.00当量)在50-mL圆底烧瓶中混合。将该溶液于25℃搅拌6小时，然后将该固体通过过滤收集，得到8-(4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基磺酰基)喹啉盐酸盐，为粉色固体(110mg,93％)。LCMS：m/z＝302[M+H]+.
步骤3.(3-苄基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-(喹啉-8-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)甲酮
将8-(4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基磺酰基)喹啉盐酸盐(100mg,0.30mmol,1.00当量)、THF(25.0mL)、TEA(179mg,1.77mmol,6.00当量)和二(三氯甲基)碳酸酯(44mg,0.15mmol,0.50当量)在50-mL圆底烧瓶中混合。将该溶液于25℃搅拌2小时，然后加入3-苄基氮杂环丁烷-3-醇(97mg,0.59mmol,2.00当量)。将该溶液于25℃再搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(3x25mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将该固体滤出。将滤液真空浓缩。将粗物质在以下条件下通过制备型HPLC纯化：柱，SunFire Prep C18 19*150mm；流动相，水(含有0.1％TFA)和ACN，6分钟内ACN梯度从39％至44％；检测器紫外线波长，220nm。此提供了(3-苄基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-(喹啉-8-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)甲酮，为白色固体(44mg,30％)。1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ9.05(d,J＝9.6Hz,1H),8.56(d,J＝6.6Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1 1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(m,1H),7.56(m,1H),7.35(m,3H),7.22(m,2H),4.51(m,4H),4.10(m,6H),3.85(m,2H),3.06(m,2H).LCMS：m/z＝491[M+H]+.
实施例13-1：(R)-4-((5-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0003071090830001001
将(R)-2-羟基-2-苯基-1-(3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮盐酸盐(40mg,0.14mmol,1.00当量)、TEA(36mg,0.36mmol,2.50当量)和DCM(4.00mL)混合，并在25-mL圆底烧瓶中搅拌。加入4-氨磺酰基苯-1-磺酰氯(36.4mg,0.14mmol,1.00当量)，并将该溶液在室温下搅拌2小时。然后将该反应通过加入4mL水淬灭，用3x10mL的DCM萃取，并用10mL盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗产物用甲醇重结晶，得到(R)-4-((5-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯磺酰胺(24mg,36％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ8.01(s,4H),7.62(br.s,2H),7.25-7.34(m,5H),5.61-5.64(d,1H),5.14-5.18(d,1H),3.83-4.30(m,8H).LCMS：m/z＝464[M+H]+.
实施例14-1：(R)-N-(2-氟-5-((5-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0003071090830001002
步骤1. 5-((3-乙酰胺基-4-氟苯基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向8-mL管形瓶中加入3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(75mg,0.36mmol,1.00当量)、三乙胺(54mg,0.53mmol,1.50当量)、3-乙酰胺基-4-氟苯-1-磺酰氯(90mg,0.36mmol,1.00当量)和DCM(1.00mL)。将该溶液在室温下搅拌3小时。然后将该反应通过加入10mL水淬灭。将该溶液用3x10mL的DCM萃取，并用10mL盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到5-((3-乙酰胺基-4-氟苯基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,66％)，为白色固体。LCMS：m/z＝426[M+H]+.
步骤2.N-(2-氟-5-((3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯基)乙酰胺盐酸盐
向50-mL圆底烧瓶中加入5-((3-乙酰胺基-4-氟苯基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.24mmol,1.00当量)和刚用氯化氢气体饱和的乙酸乙酯(20mL)。将该溶液在室温下搅拌过夜。将该固体通过过滤收集，得到N-(2-氟-5-((3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯基)乙酰胺盐酸盐(65mg,76％)，为灰色固体。LCMS：m/z＝326[M+H]+.
步骤3.(R)-N-(2-氟-5-((5-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯基)乙酰胺
向8-mL管形瓶中加入N-(2-氟-5-((3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯基)乙酰胺盐酸盐(60mg,0.17mmol,1.00当量)、(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸(25mg,0.16mmol,1.00当量)、HATU(94mg,0.25mmol,1.50当量)和DIEA(53mg,0.41mmol,2.50当量)和DMF(5.00mL)。将该溶液在室温下搅拌2小时。然后将该反应通过加入10mL水淬灭。将该溶液用3x15mL乙酸乙酯萃取，并用15mL盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物(50mg)在以下条件下通过制备型HPLC(waters I)纯化：柱，Xbridge Prep RP18 5μm 19*150mm；流动相，水(含有10mM NH4HCO3+0.05％氨水)和CH3CN，7分钟内CH3CN梯度从87％至92％；检测器紫外线波长，254nm。此提供了(R)-N-(2-氟-5-((5-(2-羟基-2-苯基乙酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯基)乙酰胺(7mg,9％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ10.04(s,1H),8.49-8.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.27-7.53(m,7H),5.61-5.63(d,J＝7.5Hz,1H),5.14-5.16(d,J＝7.5Hz,1H),3.89-4.11(m,8H),2.11(s,3H).LCMS：m/z＝460[M+H]+.
实施例15-1：N-[(2-氟苯基)甲基]-5-(6-甲基吡啶-2-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酰胺
Figure BDA0003071090830001021
步骤1. 2-(苄硫基)-6-甲基吡啶
向250-mL圆底烧瓶中加入2-氯-6-甲基吡啶(5.00g,39.19mmol,1.00当量)、DMSO(80mL)、苯基甲硫醇(5.37g,43.24mmol,1.10当量)和碳酸钾(10.9g,78.87mmol,2.00当量)。将该溶液于150℃搅拌3小时，然后冷却至室温。将该溶液用300mL乙酸乙酯稀释，用4x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(苄硫基)-6-甲基吡啶(7.60g)，为淡褐色油状物。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS：m/z＝216[M+H]+.
步骤2. 6-甲基吡啶-2-磺酰氯
向50-mL圆底烧瓶中加入2-(苄硫基)-6-甲基吡啶(580mg,2.69mmol,1.00当量)、ACN(20.0mL)、水(0.60mL)和AcOH(1.30mL)。分批加入NCS(1.80g,13.48mmol,5.00当量)。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物用5mL的H2O稀释。将该溶液的pH值用饱和的碳酸氢钠水溶液调节至8。将该溶液用80mL乙酸乙酯萃取。将有机相用3x10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：5)洗脱，得到6-甲基吡啶-2-磺酰氯(80mg,15％)，为粘稠的黄色油状物。LCMS：m/z＝192[M+H]+.
步骤3. 5-(6-甲基吡啶-2-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
向8-mL管形瓶中加入6-甲基吡啶-2-磺酰氯(70mg,0.37mmol,1.00当量)、DCM(1.50mL)、DIEA(118mg,0.91mmol,2.50当量)和1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(77mg,0.37mmol,1.00当量)。将该溶液在室温下搅拌0.5小时，然后浓缩。将残余物使用DCM/EA(2：1)经硅胶柱色谱法纯化，得到5-(6-甲基吡啶-2-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(100mg,75％)，为白色固体。LCMS：m/z＝366[M+H]+.
步骤4. 2-甲基-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-磺酰基]吡啶盐酸盐
向8-mL管形瓶中加入5-(6-甲基吡啶-2-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(90mg,0.25mmol,1.00当量)和DCM(1.50mL)。将搅拌的溶液通过滴加刚用氯化氢饱和的EA(3.0mL)处理。将该溶液于室温搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，得到2-甲基-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-磺酰基]吡啶盐酸盐(110mg)，为褐色油状物。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS：m/z＝266[M+H]+.
步骤5.N-[(2-氟苯基)甲基]-5-(6-甲基吡啶-2-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酰胺
向8-mL管形瓶中加入1-氟-2-(异氰酸基甲基)苯(100mg,0.66mmol,1.00当量)、DMF(3.00mL)、DIEA(115mg,0.89mmol,3.00当量)和2-甲基-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-磺酰基]吡啶盐酸盐(49mg,0.14mmol,0.90当量)。将该溶液于室温搅拌1小时，然后浓缩。将残余物通过使用下列条件的制备型HPLC(Waters I)纯化：柱，WatersXBridge RP18 19*150mm,5μm；流动相，水(含有10mM NH4HCO3+0.05％氨水)和ACN，7分钟内ACN梯度从42％至65％；流速，20mL/min；检测器紫外线波长，254nm。此提供了N-[(2-氟苯基)甲基]-5-(6-甲基吡啶-2-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酰胺(54mg,20％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ7.83-7.76(m,2H),7.44-7.34(m,2H),7.32-7.23(m,1H),7.14-7.02(m,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.51(d,J＝5.7Hz,2H),4.37(s,4H),4.12(s,4H),2.61(s,3H).LCMS：m/z＝417[M+H]+.
实施例16-1：2-(吡啶-3-基)-1-[5-(吡啶-2-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙-1-酮
Figure BDA0003071090830001041
步骤1. 5-[2-(吡啶-4-基)乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
向8-mL管形瓶中加入2-(吡啶-3-基)乙酸(78.3mg,0.57mmol,1.20当量)、DCM(2.00mL)、DIEA(184mg,1.42mmol,1.00当量)、1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(100mg,0.48mmol,1.00当量)和HATU(200mg,0.53mmol,1.10当量)。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法纯化，用DCM/甲醇(50：1)洗脱，得到5-[2-(吡啶-4-基)乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(135mg)，为褐色油状物。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS：m/z＝330[M+H]+.
步骤2. 2-(吡啶-3-基)-1-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙-1-酮盐酸盐
向8-mL管形瓶中加入5-[2-(吡啶-4-基)乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(135mg,0.41mmol,1.00当量)和DCM(2.00mL)。将搅拌的溶液用刚用氯化氢饱和的乙酸乙酯(2.00mL)处理。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后将该固体通过过滤收集，得到2-(吡啶-3-基)-1-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙-1-酮盐酸盐(125mg)，为淡褐色固体。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS：m/z＝230[M+H]+.
步骤3. 2-(吡啶-3-基)-1-[5-(吡啶-2-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙-1-酮
向8-mL管形瓶中加入2-(吡啶-3-基)-1-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙-1-酮盐酸盐(115mg,0.43mmol,1.00当量)、DMF(4mL)、吡啶-2-磺酰氯(84.1mg,0.47mmol,1.10当量)和DIEA(139mg,1.08mmol,2.50当量)。将该溶液在室温下搅拌2小时。将该混合物使用下列条件通过制备型HPLC(Waters 2767)纯化：柱，X-Bridge RP18,19*150mm,5μm；流动相，水(含有10mM NH4HCO3+0.05％氨水)和CH3CN，8分钟内CH3CN梯度从16％至36％；检测器紫外线波长，220nm。此提供了2-(吡啶-3-基)-1-[5-(吡啶-2-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙-1-酮(25.5mg,16％)，为淡黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ8.75(d,J＝3.9Hz,1H),8.44-8.41(m,2H),8.16-8.10(m,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(dd,J＝4.8Hz,J＝1.5Hz,1H),7.71-7.69(m,1H),7.32(dd,J＝7.2Hz,J＝4.8Hz,1H),4.31-4.26(m,6H),4.03(s,2H),3.68(s,2H).LCMS：m/z＝371[M+H]+.
实施例17-1：3-[5-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-磺酰基]苯-1-磺酰胺
Figure BDA0003071090830001051
按照实施例16-1的制备的步骤3所述进行制备，使用适当的合成前体，但反应时间为2小时，并使用8分钟内梯度从20％至40％的ACN进行Prep-HPLC。分离为白色固体(48.3mg,29％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ8.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.12-8.01(m,2H),7.86-7.83(m,1H),7.59(s,2H),7.34-7.30(m,5H),5.64(d,J＝6.3Hz,1H),5.16(d,J＝6.0Hz,1H),4.25-3.87(m,8H).LCMS：m/z＝464[M+H]+.
实施例18-1：3-甲基-1-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-2-苯基丁-1-酮
Figure BDA0003071090830001052
向1.5mL管形瓶中加入0.2M的3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(100μL,20μmol)的二噁烷溶液和纯净的DIEA(10μL,57μmol)，得到褐色悬浮液。加入0.2M的1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(105μL,20μmol)的二噁烷溶液。将该反应在振荡下于50℃加热2小时。然后加入4M HCl的二噁烷溶液(50.0μL,0.200mmol)。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。将挥发物减压除去。将ACN(200uL)加入到该管形瓶中。将该管形瓶振荡15分钟以重悬残余物。将纯净的DIEA(25μL,0.143mmol)和0.2M 3-甲基-2-苯基丁酸(110μL,22μmol)的二噁烷溶液添加到该管形瓶中，然后加入0.2M的HBTU(110μL,22μmol)的ACN溶液。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。将挥发物减压除去。将残余物与1N NaOH(0.5mL)混合，并用3：1EtOAc/ACN(2x 0.5mL)萃取。将挥发物减压除去。将该化合物使用质谱触发的HPLC(mass-triggered HPLC)纯化，得到3-甲基-1-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-2-苯基丁-1-酮。LCMS：m/z＝415.1[M+H]+.
下表7中的实施例是使用适当的合成前体，根据上述实施例18-1中概述的方法制备的。
表7.
Figure BDA0003071090830001061
Figure BDA0003071090830001071
Figure BDA0003071090830001081
Figure BDA0003071090830001091
Figure BDA0003071090830001101
Figure BDA0003071090830001111
Figure BDA0003071090830001121
Figure BDA0003071090830001131
Figure BDA0003071090830001141
Figure BDA0003071090830001151
Figure BDA0003071090830001161
Figure BDA0003071090830001171
Figure BDA0003071090830001181
实施例18-19：1-(5-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-(1H-四唑-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003071090830001191
将0.2M的4-(二氟甲氧基)苯磺酰氯(158μL,31.5μmol)的二噁烷溶液加入到1.5mL管形瓶中，该管形瓶中装有0.2M的3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(150μL,30μmol)在乙腈/DIEA(90：10)的溶剂混合物中的溶液。将该反应混合物在振荡下于50℃加热2小时。加入二噁烷(200μL)、甲醇(200μL)和4N HCl的二噁烷溶液(100μL,0.200mmol)。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。减压除去挥发物。将ACN(200uL)加入到管形瓶中。将管形瓶振荡15分钟以重悬残留物。将纯净的DIEA(25μL,0.143mmol)和0.2M的2-(1H-四唑-1-基)乙酸(165μL,33μmol)的二噁烷溶液加入到该管形瓶中，随后加入0.2M的HBTU(165μL,33μmol)的ACN溶液。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。减压除去挥发物。将残余物与1N NaOH(0.5mL)混合，并用3：1EtOAc/ACN(2x 0.5mL)萃取。将该有机层减压浓缩。将该化合物使用质谱触发的HPLC纯化，得到1-(5-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-(1H-四唑-1-基)乙-1-酮(4.9mg,38％产率)。LCMS：m/z＝427.1[M+H]+,Rt：1.10min(LCMS方法1)。
实施例18-25：1-(5-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2,2-二氟-2-苯基乙-1-酮
Figure BDA0003071090830001201
将0.2M的4-(二氟甲氧基)苯磺酰氯(158μL,31.5μmol)的二噁烷溶液加入到1.5mL管形瓶中，该管形瓶中装有0.2M的3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(150μL,30μmol)在乙腈/DIEA(90：10)的溶剂混合物中的溶液。将该反应混合物在振荡下于50℃加热2小时。加入二噁烷(200μL)、甲醇(200μL)和4N HCl的二噁烷溶液(100μL,0.200mmol)。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。减压除去挥发物。将ACN(200uL)加入到管形瓶中。将管形瓶振荡15分钟以重悬残留物。将纯净的DIEA(25μL,0.143mmol)和0.2M的2,2-二氟-2-苯基乙酸(165μL,33μmol)的二噁烷溶液加入到该管形瓶中，随后加入0.2M的HBTU(165μL,33μmol)的ACN溶液。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。减压除去挥发物。将残余物与1N NaOH(0.5mL)混合，并用3：1EtOAc/ACN(2x 0.5mL)萃取。将该有机层减压浓缩。将该化合物使用质谱触发的HPLC纯化，得到1-(5-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2,2-二氟-2-苯基乙-1-酮(1.7mg,12％产率)。LCMS：m/z＝471.1[M+H]+,Rt：1.58min(LCMS方法1)。
实施例19-1：(2R)-1-{5-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-2-苯基丙-1-酮
Figure BDA0003071090830001202
向1.5mL的管形瓶中加入0.2M的3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(100μL,20μmol)、0.2M的(R)-2-苯基丙酸溶液(110μL,22μmol)和纯净的DIEA(10μL,0.057mmol)，得到褐色悬浮液。加入0.2M的HBTU(110μL,22μmol)的ACN溶液。将该反应于室温振荡2小时。加入4M HCl的二噁烷溶液(50.0μL,0.200mmol)。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。将挥发物减压蒸发。将残余物与1N NaOH(0.5mL)混合，并用3：1EtOAc/ACN(2x 0.5mL)萃取。将挥发物减压蒸发，并将ACN(200μM)加入到该管形瓶中。将该管形瓶振荡15分钟以重悬残余物，然后将纯净的DIEA(10μL,57μmol)加入到该管形瓶中，随后加入0.2M的5-氯噻吩-2-磺酰氯(110μL,22μmol)的二噁烷溶液。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。将挥发物减压除去。将残余物与1N NaOH(0.5mL)混合，并用3：1EtOAc/ACN(2x0.5mL)萃取。将挥发物减压除去。将该化合物使用质谱触发的HPLC纯化，得到(2R)-1-{5-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-2-苯基丙-1-酮。LCMS：m/z＝423.1[M+H]+.
下表8中的实施例是使用适当的合成前体，根据上述实施例19-1中概述的方法制备的。
表8.
Figure BDA0003071090830001211
Figure BDA0003071090830001221
Figure BDA0003071090830001231
Figure BDA0003071090830001241
实施例19-9：2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(5-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-1-酮
Figure BDA0003071090830001242
将0.2M的1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(158μL,31.5μmol)的二噁烷溶液加入到1.5mL管形瓶中，该管形瓶中装有0.2M的3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(150μL,30μmol)在乙腈/DIEA(90：10)的溶剂混合物中的溶液。将该反应混合物在振荡下于50℃加热2小时。加入二噁烷(200μL)、甲醇(200μL)和4N HCl的二噁烷溶液(100μL,0.200mmol)。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。减压除去挥发物。将ACN(200uL)加入到管形瓶中。将管形瓶振荡15分钟以重悬残留物。将纯净的DIEA(25μL,0.143mmol)和0.2M的3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丁酸(165μL,33μmol)的二噁烷溶液加入到该管形瓶中，随后加入0.2M的HBTU(165μL,33μmol)的ACN溶液。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。减压除去挥发物。将残余物与1N NaOH(0.5mL)混合，并用3：1EtOAc/ACN(2x 0.5mL)萃取。将该有机层减压浓缩。将该化合物使用质谱触发的HPLC纯化，得到2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(5-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-1-酮(7.5mg,55％产率)。LCMS：m/z＝455.2[M+H]+,Rt：0.78min(LCMS方法1)。
实施例20-1：N-(呋喃-2-基甲基)-5-(吡啶-3-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
Figure BDA0003071090830001251
向1.5mL管形瓶中加入0.2M的3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(100μL,20μmol)的ACN溶液、0.2M的2-(异氰酸基甲基)呋喃(110μL,22μmol)的二噁烷溶液和纯净的DIEA(10μL,57μmol)，得到褐色悬浮液。将该反应在室温下振荡2小时。加入4M HCl的二噁烷溶液(50.0μL,0.200mmol)。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。将挥发物减压除去，并将ACN(0.2μL)与DIEA(25μL,0.143mmol)一起加入到该管形瓶中。将该管形瓶振荡15分钟以重悬残余物，然后加入0.2M的吡啶-3-磺酰氯(110μL,22μmol)的二噁烷溶液。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。将挥发物减压除去。将残余物与1N NaOH(0.5mL)混合，并用3：1EtOAc/ACN(2x 0.5mL)萃取。将挥发物减压除去。将该化合物使用质谱触发的HPLC纯化，得到N-(呋喃-2-基甲基)-5-(吡啶-3-基磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(1.9mg,5.08μmol,25％产率)。LCMS：m/z＝375.2[M+H]+.
下表9中的实施例是使用适当的合成前体，根据上述实施例20-1中概述的方法制备的。
表9.
Figure BDA0003071090830001261
Figure BDA0003071090830001271
Figure BDA0003071090830001281
Figure BDA0003071090830001291
Figure BDA0003071090830001301
Figure BDA0003071090830001311
Figure BDA0003071090830001321
Figure BDA0003071090830001331
实施例21-1：5-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-N-(呋喃-2-基甲基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
Figure BDA0003071090830001332
向1.5mL管形瓶中加入0.2M的6-((5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)磺酰基)苯并[d]噻唑(150μL,0.030mmol)的ACN溶液、0.2M的2-(异氰酸基甲基)呋喃(150μL,0.030mmol)的ACN溶液和DIEA(25μL,0.144mmol)，得到褐色悬浮液。将该反应在室温下振荡2小时。将该反应在氮气流下干燥。将残余物与1N NaOH(0.5mL)混合，并用EtOAc(2x 0.5mL)萃取。将萃取物在氮气流下干燥。将该化合物使用质谱触发的HPLC纯化，得到5-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-N-(呋喃-2-基甲基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(2.1mg,4.88μmol,16％产率)。LCMS：m/z＝431.0[M+H]+.
下表10中的实施例是使用适当的合成前体，根据上述实施例21-1中概述的方法制备的。
表10.
Figure BDA0003071090830001333
Figure BDA0003071090830001341
Figure BDA0003071090830001351
Figure BDA0003071090830001361
Figure BDA0003071090830001371
Figure BDA0003071090830001381
Figure BDA0003071090830001391
实施例22-1：5-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸吡啶-3-基甲基酯
Figure BDA0003071090830001392
在1.5mL反应瓶中加入0.2M的碳酸4-硝基苯基(吡啶-3-基甲基)酯(180μL,0.036mmol)的ACN溶液、纯净的DIEA(15μL,0.086mmol)和0.2M的2-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(150μL,0.030mmol)的ACN(含有5％DIEA)溶液，得到褐色溶液。将该反应在室温下振荡2小时。将挥发物在氮气流下除去。将残余物在0.5mL的1N NaOH和0.5mL的EtOAc之间分配。除去有机层。将水层用0.5mL的EtOAc萃取。将有机层合并，并将挥发物在氮气流下除去。将残余物使用质谱触发的HPLC纯化，得到5-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸吡啶-3-基甲基酯(5.6mg,12.4μmol,41％产率)。LCMS：m/z＝452.2[M+H]+.
下表11中的实施例是使用适当的合成前体，根据上述实施例22-1中概述的方法制备的。
表11.
Figure BDA0003071090830001401
实施例23-1：2-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-5-(苯甲酰基脯氨酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
Figure BDA0003071090830001411
向1.5mL管形瓶中加入0.2M的3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(150μL,30μmol)的二噁烷溶液和纯净的DIEA(10μL,57μmol)，得到褐色悬浮液。加入0.2M的苯并呋喃-5-磺酰氯(158μL,31.5μmol)的二噁烷溶液。将该反应在振荡下于50℃加热2小时。然后加入4M HCl的二噁烷(75.0μL,0.300mmol)溶液。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。将挥发物减压除去。将ACN(200uL)加入到该管形瓶中。将该管形瓶振荡15分钟以重悬残余物。将纯净的DIEA(50μL,0.285mmol)和0.2M的(叔丁氧基羰基)脯氨酸(165μL,33μmol)的二噁烷溶液加入到该管形瓶中，随后加入0.2M的HBTU(165μL,33μmol)的ACN溶液。将该反应在室温下再振荡2小时。将挥发物减压除去。将残余物与1N NaOH(0.5mL)混合，并用3：1EtOAc/ACN(2x 0.5mL)萃取。将有机层合并，并将挥发物减压除去。将二噁烷(200μL)加入到该管形瓶中。将该管形瓶振荡15分钟以重悬残余物。然后加入4M HCl的二噁烷溶液(75.0μL,0.300mmol)。将该反应在振荡下于50℃再加热2小时。将挥发物减压除去。将ACN(200μL)加入到该管形瓶中。将该管形瓶振荡15分钟以重悬残余物。将纯净的DIEA(50μL,0.285mmol)和0.2M的苯甲酸(165μL,33μmol)的二噁烷溶液加入到该管形瓶中，随后加入0.2M的HBTU(165μL,33μmol)的ACN溶液。将该反应在室温下再振荡2小时。将挥发物减压除去。将残余物与1N NaOH(0.5mL)混合，并用3：1EtOAc/ACN(2x 0.5mL)萃取。将有机层合并，并将挥发物减压除去。将该化合物使用质谱触发的HPLC纯化，得到2-(苯并呋喃-5-基磺酰基)-5-(苯甲酰基脯氨酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(2.0mg,6.52μmol,22％产率)。LCMS：m/z＝492.3.1[M+H]+.
下表12中的实施例是使用适当的合成前体，根据上述实施例23-1中概述的方法制备的。
表12.
Figure BDA0003071090830001421
实施例24.发光生化测定
在一些实施方案中，PKR活化化合物是指在根据使用野生型(wt)PKR和/或G332S突变形式的PKR或R510Q突变形式的PKR的任一种或多种进行的实施例24的以下发光测定方案测试时，具有以下一个或多个特征的化合物：(1)小于40μM的AC50值(例如，在表13中具有AC50值“+”、“++”或“+++”的化合物)；(2)大于75％的最大％倍数(最大％倍数)值；和/或(3)在1.54μM化合物浓度处至少75％的％倍数值(％倍数@1.54μM)。在一些实施方案中，PKR活化化合物可具有：(1)小于0.1μM的AC50值(例如，在表13中具有AC50值“+++”的化合物)，0.1-1.0μM(例如，在表13中具有AC50值“++”的化合物)，或1.01-40μM(例如，在表13中具有AC50值“+”的化合物)；(2)75％-250％、250-500％或75％-500％的最大％倍数；和/或(3)75％-250％、250-500％或75％-500％的％倍数@1.54μM。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有(1)小于1.0μM的AC50值；(2)75％-500％的最大％倍数；和/或(3)75％-500％的％倍数@1.54μM。
通过PKR各种突变体的腺苷-5′-二磷酸(ADP)的磷酸化，通过在存在或不存在FBP[D-果糖-1,6-二磷酸；BOC Sciences，CAS：81028-91-3]下的Kinase Glo Plus Assay(Promega)来确定，如下所示。除非另外指示，否则所有试剂皆购自Sigma-Aldrich。在含有50mM Tris-HCl、100mM KCl、5mM MgCl2和0.01％Triton X100、0.03％BSA和1mM DTT的缓冲液中制备所有试剂。将酶和PEP[磷酸(烯醇)丙酮酸]以2x添加至含有连续稀释的测试化合物或DMSO媒介物的准备好的测定板的所有孔。PKR(wt)、PKR(R510Q)和PKR(G332S)的最终酶浓度分别为0.8nM、0.8nM和10nM。最终PEP浓度为100μM。在添加2×ADP[腺苷-5′-二磷酸]和KinaseGloPlus开始测定之前，在室温下，将酶/PEP混合物与化合物一起培育30分钟。ADP的最终浓度为100μM。KinaseGloPlus的最终浓度为12.5％。对于含有FBP的测定，在反应开始时以30μM添加该试剂。使反应在室温下进行45分钟，直至通过BMG PHERAstar FS多标记读数器记录发光。将所有化合物在0.83％DMSO中以范围为42.5μM至2.2nM的浓度一式三份进行测试。
通过归一化至DMSO对照的平均值且乘以100来将发光值转化为％倍数增加。通过ActivityBase XE Runner的标准四参数拟合算法确定最大值、最小值、斜率和AC50。用三个参数-AC50、最大％倍数和％倍数@1.54μM来评估化合物(图1)。化合物的AC50值为对应于介于四参数逻辑曲线拟合的最大和最小值之间的中间位置(midway)的浓度(μM)(即，在此处沿着四参数逻辑曲线拟合％倍数增加为介于最大％倍数和最小％倍数之间的中途(halfway)(％倍数中点))，最大％倍数为在化合物的任何浓度下观察到的最高倍数增加，并且％倍数@1.54μM为在1.54μM化合物浓度处的倍数增加。选择参数％倍数@1.54μM以获取AC50和最大％倍数的要素两者，并且提供基于效能和效果两者的分级。选择1.54μM的化合物浓度作为可最佳区分基于所观察到的活性范围的一组化合物的浓度。
如下表13所列出，AC50值(列A、D、G)如下定义：≤0.1μM(+++)；＞0.1μM和≤1.0μM(++)；＞1.0μM和≤40μM(+)；＞40μM(0)。最大％倍数值(列B、E、H)如下定义：≤75％(+)；＞75％和≤250％(++)；＞250％和≤500％(+++)。％倍数@1.54μM值(列C、F、J)如下定义：≤75％(+)；＞75％和≤250％(++)；＞250％和≤500％(+++)。
表13.
Figure BDA0003071090830001441
Figure BDA0003071090830001451
Figure BDA0003071090830001461
Figure BDA0003071090830001471
Figure BDA0003071090830001481
Figure BDA0003071090830001491
Figure BDA0003071090830001501
Figure BDA0003071090830001511
Figure BDA0003071090830001521
Figure BDA0003071090830001531
Figure BDA0003071090830001541
1A-AC50LUM KGP FBP AC50μM几何平均值；
B-AC50LUM KGP FBP最大％倍数平均值；
C-AC50LUM KGP FBP％倍数@1.54μM平均值
D-AC50LUM KGP woFBP AC50μM几何平均值；
E-AC50LUM KGP woFBP最大％倍数平均值；
F-AC50LUM KGP woFBP％倍数@1.54μM平均值
G-AC50LUM KGP woFBP AC50μM几何平均值；
H-AC50LUM KGP woFBP最大％倍数平均值；
J-AC50LUM KGP woFBP％倍数@1.54μM平均值
表14.另外化合物的生物数据
Figure BDA0003071090830001542
Figure BDA0003071090830001551
Figure BDA0003071090830001561
1A-AC50LUM KGP FBP AC50μM几何平均值；
D-AC50LUM KGP woFBP AC50μM几何平均值.
G-AC50LUM KGP woFBP AC50μM几何平均值；
等效物
本公开内容使相关领域的技术人员能够根据多个和变化的实施方案来实现和使用本文提供的发明。本领域技术人员容易想到的本公开的各种变更、修改和改进(包括某些变更、修改、替代和改进)也是本公开的一部分。因此，前面的说明书和附图是作为示例来说明本文提供的发现的。
实施方案1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001562
其中：
A为苯基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的单环5至6元杂芳基环，
其中每个芳基或杂芳基任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
Z为O、S或NR；
R1和R2各自独立地选自：-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CRbRc)nC3-C12环烷基、-(CRbRc)nC4-C12环烯基、-(CRbRc)n杂环基、-(CRbRc)nC6-C14芳基、-(CRbRc)n杂芳基、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2和-(CRbRc)nSO2OR，
其中每个环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O，
其中每个烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个卤素，
其中每个杂环基为3至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，和
其中每个杂芳基为5至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基，和
其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，和
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O；
Rb和Rc各自独立地选自：-H、卤素和-C1-C6烷基；
每个n独立地为0、1、2、3或4；
B为单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，
其中该环任选取代有(Rd)m，和
当该环为饱和或部分不饱和时，则该环在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O；
每个Rd独立地选自：卤素、氧代基、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-OR；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H或-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10或它们的组合与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C8环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基；
每个R独立地选自：-H、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；和
每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2。
实施方案2.实施方案1的化合物，其中该化合物为式I-a化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001591
实施方案3.实施方案2的化合物，其中该化合物为式I-b化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001592
实施方案4.实施方案1-3中任一项的化合物，其中B为芳族单环或双环，
其中该双环中的至少一个环是芳族的，
其中该单环或双环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该单环或双环任选取代有(Rd)m。
实施方案5.实施方案1-4中任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地选自：-H、卤素、-C1-C6烷基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O。
实施方案6.实施方案1-3中任一项的化合物，其中该化合物为式I-c化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001593
实施方案7.实施方案1-5中任一项的化合物，其中该化合物为式I-d-1化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001601
实施方案8.实施方案1-5中任一项的化合物，其中该化合物为式I-d-2化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001602
实施方案9.实施方案1-8中任一项的化合物，其中A为苯基或吡啶基，其任选取代有一个或多个Ra。
实施方案10.实施方案1-9中任一项的化合物，其中每个Ra选自：卤素、-C1-C6烷基和-OR。
实施方案11.实施方案1-10中任一项的化合物，其中A为吡啶基。
实施方案12.实施方案1-11中任一项的化合物，其中每个Rd选自：卤素、-C1-C6烷基和-OR。
实施方案13.实施方案1-12中任一项的化合物，其中A为未取代的。
实施方案14.实施方案1-13中任一项的化合物，其中每个R独立地选自：-H和-C1-C6烷基。
实施方案15.式II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001603
其中：
A为单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
Z为O、S或NR；
R1、R2和B各自独立地为-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2或-(CRbRc)nSO2OR，
其中每个烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个卤素，
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OR、氧代基、-C6芳基和-C(O)R’，和
其中每个环烷基或杂环基任选与C6芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基稠合；
每个Rb和Rc独立地选自：-H、-C1-C6烷基和卤素；
每个n独立地为0、1、2、3或4；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H或-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10或它们的组合与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C8环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基；
每个R独立地选自：-H、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、-C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；和
每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、-(CRbRc)nC6-C14芳基、-(CRbRc)nO(C6-C14芳基)，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
条件是该化合物不是：
Figure BDA0003071090830001621
实施方案16.实施方案15的化合物，其中该化合物为式II-a化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001622
实施方案17.实施方案15或16的化合物，其中该化合物为式II-b-1化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001623
其中R1为-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，
其中每个烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个卤素，和
其中B为-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2或-(CRbRc)nSO2OR。
实施方案18.实施方案15或16的化合物，其中该化合物为式II-b-2化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001631
其中R1为-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，
其中每个烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个卤素，和
其中B为-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2或-(CRbRc)nSO2OR。
实施方案19.实施方案15-18中任一项的化合物，其中A为单环或双环3至10元环，
其中该环为部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Ra。
实施方案20.实施方案15-19中任一项的化合物，其中Ra选自：卤素、-OR、-NR2、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选取代有一个或多个卤素。
实施方案21.实施方案15-20中任一项的化合物，其中：
R1、R2和B各自独立地为-H、-C1-C6烷基、-OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRS(O)2R’或-(CRbRc)nC(O)OR，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中所述杂环基在相对于C(＝O)的γ-位不包含O，
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：苯基和-C(O)R’，和
其中每个杂环基任选与苯基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基稠合。
实施方案22.实施方案15-21中任一项的化合物，其中R1、R2和B各自独立地为-H、-C1-C6烷基、-OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRS(O)2R’或-(CRbRc)nC(O)OR，其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素。
实施方案23.实施方案15-21中任一项的化合物，其中：
R1和R2与它们所连接的碳结合形成C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中所述杂环基在相对于C(＝O)的γ-位不包含O，
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：苯基和-C(O)R’，和
其中每个杂环基任选与苯基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基稠合。
实施方案24.实施方案15-23中任一项的化合物，其中B为-H。
实施方案25.实施方案15-24中任一项的化合物，其中每个R独立地选自：-H、-C1-C6烷基和C6-C14芳基。
实施方案26.实施方案15-25中任一项的化合物，其中每个R’为-C1-C6烷基。
实施方案27.式III化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001641
Figure BDA0003071090830001651
其中：
A为单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
Z为O、S或NR；
B为选自下列的环：-C6-C14芳基以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中该环任选取代有一个或多个Rd；
每个Rd独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-OR；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H或-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10或它们的组合与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C8环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基；
每个R独立地选自：-H、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；和
每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2。
实施方案28.实施方案27的化合物，其中该化合物为式III-a化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001661
实施方案29.实施方案27或28的化合物，其中A为5-至10-元芳族单环或双环，
其中该双环中的至少一个环是芳族的，
其中该单环或双环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该单环或双环任选取代有一个或多个Ra。
实施方案30.实施方案27-29中任一项的化合物，其中A为含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的双环芳香环。
实施方案31.实施方案27-30中任一项的化合物，其中B为选自苯基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至6元杂芳基的环，其中该环任选取代有一个或多个Rd。
实施方案32.实施方案27-31中任一项的化合物，其中每个Rd独立地选自：-OR、-NR2和-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个卤素。
实施方案33.实施方案27-32中任一项的化合物，其中每个R独立地选自：-H、任选取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基.
实施方案34.式IV化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001671
其中：
A为单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
Z为O、S或NR；
X为O或NRe；
Re为-H或-C1-C6烷基；
B为-H或单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子；和
其中该环任选取代有一个或多个Rd；
每个Rd独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-OR；
R1和R2各自独立地为-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CRbRc)nC3-C12环烷基、-(CRbRc)nC4-C12环烯基、-(CRbRc)n杂环基、-(CRbRc)nC6-C14芳基、-(CRbRc)n杂芳基、-(CRbRc)nOR、-(CRbRc)nOC(O)R’、-(CRbRc)nOS(O)2R’、-(CRbRc)nOS(O)2NR2、-(CRbRc)nOC(O)NR2、-(CRbRc)nOC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2或-(CRbRc)nSO2OR，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OR和氧代基，
其中每个杂环基为3至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中每个杂芳基为5至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C12环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OR和氧代基；
或者Re和R1与它们所连接的氮结合形成含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，
其中所述杂环基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基、-OR和-(CRbRc)nC6-C14芳基；
或者R2不存在，并且R1和B与它们所连接的碳结合形成C6-C14芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-OR；
每个Rb和Rc独立地选自：-H、-C1-C6烷基和卤素；
每个n独立地为0、1、2、3或4；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H或-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10或它们的组合与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C8环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基；
每个R独立地选自：-H、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；和
每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2。
实施方案35.实施方案34的化合物，其中该化合物为式IV-a化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001691
Figure BDA0003071090830001701
实施方案36.实施方案34或35的化合物，其中该化合物为式IV-b化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001702
实施方案37.实施方案34-36中任一项的化合物，其中该化合物为式IV-c化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001703
实施方案38.实施方案34-36中任一项的化合物，其中该化合物为式IV-d化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001704
实施方案39.实施方案34-36中任一项的化合物，其中该化合物为式IV-e-1化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001705
实施方案40.实施方案34-36中任一项的化合物，其中该化合物为式IV-e-2化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003071090830001706
实施方案41.实施方案34-40中任一项的化合物，其中A为5-至10-元芳族单环或双环，
其中该双环中的至少一个环是芳族的，
其中该单环或双环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该单环或双环任选取代有一个或多个Ra。
实施方案42.实施方案34-41中任一项的化合物，其中每个Ra独立地选自：卤素、-C1-C6烷基和-OR.
实施方案43.实施方案34-42中任一项的化合物，其中：
B为单环3至6元环，
其中该环为饱和的或芳族的，
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该环任选取代有一个或多个Rd。
实施方案44.实施方案34-43中任一项的化合物，其中每个Rd独立地选自：卤素、-C1-C6烷基和-OR。
实施方案45.实施方案34-44中任一项的化合物，其中：
R1和R2各自独立地选自：-H、-C1-C6烷基、任选取代有一个或多个卤素的-(CRbRc)nC6-C14芳基和-(CRbRc)nOR；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基；
或者Re和R1与它们所连接的氮结合形成含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基，并且该杂环基任选取代有一个或多个-OR或-(CRbRc)nC6-C14芳基。
实施方案46.实施方案34-45中任一项的化合物，其中R1和R2各自为-H。
实施方案47.实施方案34-46中任一项的化合物，其中Rb和Rc各自为-H，并且每个n为0、1或2。
实施方案48.实施方案34-47中任一项的化合物，其中每个R独立地为-H或任选取代有一个或多个卤素的-C1-C6烷基。
实施方案49.选自表1的化合物。
实施方案50.实施方案49的化合物，其中该化合物为(2R)-2-羟基-2-苯基-1-[5-(吡啶-2-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙-1-酮。
实施方案51.实施方案1-50中任一项的化合物，其中该化合物为在实施例24的测定中具有AC50值≤40μM的PKR活化化合物。
实施方案52.实施方案1-51中任一项的化合物，其中该化合物为在实施例24的测定中具有AC50值≤1.0μM的PKR活化化合物。
实施方案53.实施方案1-52中任一项的化合物，其中该化合物为在实施例24的测定中具有AC50值≤0.1μM的PKR活化化合物。
实施方案54.药物组合物，其包括实施方案1-53中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

Claims (16)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003071090820000011
其中：
A为苯基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的单环5至6元杂芳基环，
其中每个芳基或杂芳基任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
Z为O、S或NR；
R1和R2各自独立地选自：-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CRbRc)nC3-C12环烷基、-(CRbRc)nC4-C12环烯基、-(CRbRc)n杂环基、-(CRbRc)nC6-C14芳基、-(CRbRc)n杂芳基、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2和-(CRbRc)nSO2OR，
其中每个环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O，
其中每个烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个卤素，
其中每个杂环基为3至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，和
其中每个杂芳基为5至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基，和
其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，和
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O；
Rb和Rc各自独立地选自：-H、卤素和-C1-C6烷基；
每个n独立地为0、1、2、3或4；
B为单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，
其中该环任选取代有(Rd)m，和
当该环为饱和或部分不饱和时，则该环在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O；
每个Rd独立地选自：卤素、氧代基、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-OR；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H或-C1-C6烷基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
或者R3和R4、R5和R6、R7和R8、R9和R10或它们的组合与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C8环烷基，或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基；
每个R独立地选自：-H、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；和
每个R’独立地选自：-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为式I-a化合物：
Figure FDA0003071090820000031
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为式I-b化合物：
Figure FDA0003071090820000032
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为芳族单环或双环，
其中该双环中的至少一个环为是芳族的，
其中该单环或双环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和
其中该单环或双环任选取代有(Rd)m。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自：-H、卤素、-C1-C6烷基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为式I-c化合物：
Figure FDA0003071090820000041
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为式I-d-1化合物：
Figure FDA0003071090820000042
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基或吡啶基，其任选取代有一个或多个Ra。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为吡啶基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为未取代的。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为：
Figure FDA0003071090820000043
12.权利要求1-6和8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为：
Figure FDA0003071090820000051
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中当通过实施例10-1和10-2的方法分离时，该化合物为第二洗脱对映异构体。
14.权利要求1-5和8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为：
Figure FDA0003071090820000052
15.权利要求1、2、4、5和8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为：
Figure FDA0003071090820000053
16.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为：
Figure FDA0003071090820000054
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