DE10353910A1 - Verfahren zur Synthese optisch aktiver Piperidine - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von optisch aktiven Piperidinen durch Hydrierung von Pyridinen unter Verwendung eines geeigneten Katalysators. Dieses Verfahren erlaubt die Darstellung einer Vielzahl von Piperidinderivaten in hohen optischen Reinheiten und Ausbeuten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Syntheseverfahren zur Darstellung von optisch aktiven Piperidinen durch Hydrierung von Pyridinderivaten.
  • Das Piperidin-Ringsystem stellt eines der häufigsten Strukturelemente von Naturstoffen dar. Piperidinderivate, insbesondere optisch aktive, finden sich in einer Vielzahl von biologisch aktiven Naturstoffen und besitzen als Pharmazeutika, Pflanzenschutzwirkstoffe oder auch Repellents große wirtschaftliche Bedeutung.
  • Es sind zahlreiche Synthesemethoden von optisch aktiven Piperidinen bekannt (Übersichtsartikel: S. Laschat, T. Dickner, Synthesis 2000, 1781). Dabei erscheint die Piperidinsynthese durch die Hydrierung der entsprechenden Pyridine allerdings als besonders attraktiv, da hierbei in einem Reaktionsschritt potenziell mehrere Stereozentren kontrolliert aufgebaut werden können. Zudem zeichnen sich Hydrierungen meist durch eine relativ einfache Reaktionsführung aus, verlaufen sauber und sind industriell durchführbar. Zum Erhalt optisch aktiver Piperidine bietet sich dabei zum einen die enantioselektive Hydrierung mittels asymmetrischer Katalysatoren und zum anderen die diastereoselektive Hydrierung mit abspaltbaren chiralen Auxiliaren an.
  • Der Einsatz von chiralen, enantiomerenreinen Metallkatalysatoren bei der Hydrierung von substituierten Pyridinen führte zu nur sehr geringen Enantiomerenüberschüssen von bis zu 27% bei zum Teil geringen Umsätzen. Lediglich die enantioselektive Hydrierung von strukturell verwandten Quinolinen unter Verwendung von [(Ir(COD)Cl]2 und eines chiralen Bisphophinliganden führt zu akzeptablen Ergebnissen.
  • Über diastereoselektive Hydrierungen von Pyridinderivaten ist nur wenig bekannt. So ergaben diastereoselektive Hydrierungen von Auxiliar-substituierten Pyridinen, wobei das Auxiliar nach der Reaktion abgespalten werden kann, nur geringe Diastereoselektivitäten. Bei der Hydrierung von 2-Methylnicotinsäurederivaten, an deren Carbonylgruppe chirale Auxiliare kovalent gebunden waren, wurden die entsprechenden Piperidine mit einem Diastereomerenüberschuß von bis zu 35% erhalten (N. Douja, R. Malacea, M. Banciu, M. Besson, C. Pinel, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6991 und N. Douja, M. Besson, P. Gallezot, C. Pinel, J. Mol. Catal. A 2002, 186, 145).
    •
  • Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein effizienies und breit anwendbares Verfahren zur Synthese optisch aktiver Piperidine durch asymmetrische Hydrierung von Pyridinen zu entwickeln.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Piperidine der allgemeinen Formel 1,
    Figure 00020001
    in der
    R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder zyklische, unsubstituierte oder substituierte C1-C22-Alkyl, insbesondere C1-C8-Alkyl, C2-CB-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Thioether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester, Thioester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder pertluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, wobei R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 auch für Wasserstoff stehen oder gemeinsam anellierte, substituierte oder unsubstituierte Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können, dadurch gekennzeichnet ist, dass Pyridine der allgemeinen Formel 2
    Figure 00020002
    in der
    R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder zyklische, unsubstituierte oder substituierte C1- C22-Alkyl, insbesondere C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Thioether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester, Thioester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, wobei R1, R2, R3 und R4 auch für Wasserstoff stehen oder gemeinsam anellierte, substituierte oder unsubstituierte Reste mit 3–7 Kohlenstoffatomen bilden können,
    wobei A ein chiraler Substituent ist, welcher über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom an den Pyridinring angeknüpft ist,
    in Gegenwart eines Katalysators hydriert werden.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich Pyridine der allgemeinen Formel 2 unter Verwendung eines Katalysators zu den optisch aktiven Piperidinen der allgemeinen Formel 1 umsetzen lassen,
    Figure 00030001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 wie voranstehend definiert sind. Bevorzugt sind R1, R2, R3, R4 wie zuvor definiert und R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder zyklische, unsubstituierte oder substituierte C1-C22-Alkyl, insbesondere C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Fluoride, Amin-, Ether- oder Alkoholgruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydrat-, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Amin-, Ether-, Alkoholgruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat-, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, und auch für Wasserstoff stehen können oder gemeinsam anellierte, substituierte oder unsubstituierte Reste mit 3–7 Kohlenstoffatomen bilden.
  • Weiterhin ist es besonders bevorzugt, dass R4, R8, R9, R10 und R11 für Wasserstoff stehen und die restlichen Substituenten die angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei A ein chiraler Substituent ist, welcher über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom an den Pyridinring angeknüpft ist
  • Besonders gute Verfahrensergebnisse werden erhalten, wenn A einem Substituenten der allgemeinen Formel 3, 4 oder 5 entspricht,
    Figure 00040001
    worin R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 und R19 die gleiche Bedeutung wie R1 haben können, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Y für Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff steht, wobei R16 und R17 entfallen, wenn Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und R16 entfällt, wenn Y Stickstoff bedeutet, Z für Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht, wobei R18 entfällt, wenn Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und D für Sauerstoff stehen oder entfallen kann,
    wobei A besonders bevorzugt der allgemeinen Formel 3 entspricht, worin X und Y für Sauerstoff stehen, wobei R16 und R17 entfallen, R14 und R15 für Wasserstoff stehen und genau einer der beiden Reste R12 und R13 für Wasserstoff und der andere für Isopropyl, tert-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht.
  • Die in den allgemeinen Formeln genannten Reste R können bedeuten C1-C22-Alkyl, insbesondere C1-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl die jeweils geeignete Substituenten aufweisen können.
  • C1-C22-Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosanyl, Heneicosanyl, Docosanyl, wobei die Reste mit geeigneten Substituenten substituiert sein können, gesättigt oder ungesättigt sein können, und in linearer oder verzweigter Form oder als Cyclus (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl etc.) vorliegen können. Als Alkylgruppe ist eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe, die ggf. substituiert sein kann mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • C2-C8-Alkenyl: Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl oder Octenyl, wobei die Reste geeignete Substituenten aufweisen und in linearer oder verzweigter Form oder als Cyclus (Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl) vorliegen können;
    C2-C8-Alkinyl: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl oder Octinyl, wobei die Reste geeignete Substituenten aufweisen und in linearer oder verzweigter Form vorliegen können;
    Aryl: Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Phenanthryl, Pyrenyl, Arylalkyl, Heteroaryl, der sich ableiten kann von Heterocyclen wie Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Isothiazol, Isoxazol, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Pyran, usw., die jeweils geeignete Substituenten aufweisen können, sowie an einen oder mehrere Cycloalkylreste oder Arylreste anelliert sein können;
    Geeignete Substitutenten können sein: H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, C1-C6-Perfluoralkyl, Perfluoraryl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -CN, -CHO, -COOH, -COOLi, -COONa, -COOK, RO-, RS-, -COOR, -CSOR -COSR, -CONH2, -CONHR, -CSNHR, -CONR2, -CSNR2, -CH(OR)2, -COR, -NHR, -NR2, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, -NHC(S)OR, -NHC(O)NHR, -NHC(O)NR2, -OC(O)NHR, -OC(O)OR, -SC(O)OR, -SC(O)NHR, -SC(O)NHR2, -SC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -SO3R, -SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NR2, -SO3Na, -SO3K, -OS(O)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -OS(O)2R, -NHS(O)2R, -NRS(O)2R, -SiR3, in denen
    die Reste R gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sein können, wobei sie vorzugsweise H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyi, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, Aryl, Perfluoraryl bedeuten.
  • Durch die Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch Auswahl von Lösungsmittel, Art der verwendeten Säure und/oder Reaktionstemperatur, ist es möglich, die Abspaltung des Auxiliars A bei der Hydrierung des Pyridins 2 zu verhindern, so dass Piperidin 6 erhalten wird.
  • Figure 00060001
  • Die Verbindung 6 ist neu. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung mit de allgemeinen Formel 6
    Figure 00060002
    in der R5, R6, R7, R8, R11 und A wie oben definiert sind.
  • Der erfindungsgemäß verwendete Katalysator oder Prä-Katalysator kann jede für die Hydrierung von Pyridinen geeignete Metallverbindung sein, unabhängig davon, ob sie im Reaktionsmedium homogen oder heterogen vorliegt. Die Katalysatoren können in isolierter Form eingesetzt oder in situ im Reaktionsmedium aus geeigneten Vorläufern erzeugt werden. Die eingesetzte Katalysatormenge ist nicht kritisch, wobei bevorzugte Katalysatormengen im Bereich von 0.01–10% bezogen auf das eingesetzte Substrat liegen. Im allgemeinen enthalten diese Katalysatoren mindestens ein Element der Gruppen 8 (Eisen, Ruthenium, Osmium), 9 (Kobalt, Rhodium, Iridium) und 10 (Nickel, Palladium, Platin) des Periodensystems oder eine ihrer Verbindungen gegebenenfalls auf einem geeigneten Katalysatorträgersystem.
  • Bevorzugte Katalysatoren oder Prä-Katalysatoren enthalten eines der Elemente Ruthenium, Rhodium, Iridium, Nickel, Palladium oder Platin oder eine ihrer Verbindungen, gegebenenfalls auf einem geeigneten Katalysatorträgersystem. Besonders bevorzugt dienen Raney-Nickel, Rh/C, Pt/C, PtO2, Pd/C, Pd(OH)2/C sowie Rhodium/Palladium-Mischkatalysatoren auf Kohle als Katalysatoren.
  • Geeignete Katalysatorträgersysteme können verschiedenste aktivierte Kohlearten, Carbonate wie Calcium-, Barium- oder Strontiumcarbonat, Sulfate wie Bariumsulfat, Zeolithe oder ein oxidischer Katalysatorträger, wie z. B. Siliziumoxid (Silica), Aluminiumoxid (Alumina), Titanoxid oder Zirkondioxid sein. Besonders bevorzugt dient aktivierte Kohle als Katalysatorträger.
  • Die Reaktionen werden so durchgeführt, dass die jeweiligen Substrate mit dem heterogenen oder homogenen Katalysator in Kontakt gebracht werden. In der Regel geschieht dies durch Vermischen einer Lösung oder Suspension des Substrats mit einer Lösung oder Suspension des Katalysators. Je nach verwendetem Katalysator und Substrat kann die Reaktionstemperatur schwanken, wobei bevorzugt bei 0°C bis 100°C und besonders bevorzugt bei Raumtemperatur bis 50°C gearbeitet wird. Zudem können die Reaktionen sowohl isotherm als auch bei verschiedenen Temperaturen durchgeführt werden. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann zwischen wenigen Minuten und einigen Tagen liegen. Die Reaktionen werden üblicherweise unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 400 bar, vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck von 10 bis 150 bar, durchgeführt. Der Wasserstoffdruck kann in Abhängigkeit von verwendetem Substrat und Katalysator variieren. Es ist auch möglich, Wasserstoff in situ zu generieren, z. B. durch Cyclohexadien, Ameisensäure, Formiate oder Isopropanol.
  • Im allgemeinen kann die Reaktion in jedem für die Hydrierung von Pyridinen geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Hierbei können z. B. Wasser, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Petrolether, Toluol, Xylole, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyltertbutylether, 1,4-Dioxan oder Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Chloressigsäure, Trichloressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Phenol als Lösungsmittel verwendet werden, bevorzugt Carbonsäuren oder Alkohole, besonders bevorzugt Essigsäure. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel können verwendet werden. Werden keine sauren Lösungsmittel wie Carbonsäuren verwendet, so wird bevorzugt ein bis 20, mindestens jedoch ein Äquivalent Säure bezogen auf das eingesetzte Substrat zugesetzt, wie z. B. Carbonsäuren (Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, etc.) oder anorganische Säuren wie HCl, HBr, HI, H2SO4, HBF4 oder H3PO4. Es wird vermutet, dass durch den Zusatz der Säure das Pyridin für die Hydrierung aktiviert und dabei auch den Dipol des Pyridinfragmentes festgelegt wird. Ferner protoniert die Säure die Piperidine, welche unprotoniert als Katalysatorgift fungieren können. Auch wird durch die Protonierung die Reinigung der Produkte erleichtert, da die unprotonierten Piperidine in der Regel relativ flüchtig und empfindlich sind.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische und die Reinigung der Produkte ist nicht kritisch und richtet sich nach den jeweiligen physikalischen Eigenschaften der erzeugten Produkte und Nebenprodukte. Bevorzugte Aufarbeitungs- und Reinigungsmethoden sind Destillation, Sublimation, Kristallisation, Chromatographie, Filtration, Extraktion sowie Derivatisierung gefolgt von einer der vorgenannten Methoden. Z. B. kann nach der Hydrierung das gebildete Piperidin in das entsprechende t-Butyloxycarbonyl-geschützte Piperidin überführt und anschließend durch Standardverfahren (z. B. Chromatographie, Kristallisation) isoliert werden. Weiterhin kann eine entsprechende Derivatisierung bereits während der Hydrierung durch Zusatz geeigneter Verbindungen zur Reaktionsmischung (z. B. Essigsäureanhydrid, Di-tert-butyldicarbonat (Boc2O), Trialkylsilylchlorid, Ketone wie Aceton, Aldehyde wie Acetaldehyd) erhalten werden. Diese können entweder mit dem Pyridin oder aber mit dem durch Hydrierung gebildeten Piperidin reagieren. Alternativ können die Piperdine in Form ihrer schwerlöslichen Salze (z. B. Hydrochloride oder -bromide) durch Extraktion des abgespaltenen, löslichen Auxiliars mit geeigneten Lösungsmitteln gereinigt werden. Es besteht weiterhin die Möglichkeit, die Enantiomerenreinheit der Piperidine 2 oder 6 durch Kristallisation zu erhöhen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Darstellung einer Vielzahl unterschiedlich substituierter Piperidine der allgemeinen Formel 1 in hoher optischer Reinheit und Ausbeute. Hervorzuheben ist, dass günstigerweise für die Abspaltung des Auxiliars kein zusätzlicher Reaktionsschritt nötig ist, da dieses unter den Reaktionsbedingungen der Hydrierung abgespalten werden kann. Dieses Auxiliar kann nach der Reaktion durch Standardverfahren isoliert und wiederverwendet werden. Aufgrund der einfachen Reaktionsführung eignet sich das Verfahren auch für eine technische Anwendung, es kann zur Synthese von Piperidinen sowohl in Milligramm- als auch in Multigramm-Mengen dienen. Die gemäß der vorliegenden Erfindung zugänglichen optisch aktiven Piperidinderivate können für die Synthese zahlreicher Folgeprodukte genutzt werden, die z. B. Bedeutung als Repellent, Pharmaka für die Human- und Veterinärmedizin oder als Pflanzenschutzwirkstoffe besitzen.
  • Die im folgenden angeführten Beispiele beschreiben prototypische Hydrierungen von Pyridinderivaten zu optisch aktiven Piperidinderivaten mit Hilfe von Katalysatoren unter bevorzugten Bedingungen, sollen jedoch in keiner Weise den Umfang, die Anwendungsbreite oder die Vorteile der vorliegenden Erfindung einschränken.
    •
  • Hydrierung von Pyridinen 2 unter Erhalt der entsprechenden Piperidinderivate 1. Der Enantiomerenüberschuß kann dabei durch HPLC oder Gaschromatographie an chiralen Säulen bestimmt werden.
  • Beispiel 1
  • Hydrierung von 2a
  • Figure 00090001
  • Pd(OH)2/C (60 mg, 20 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet; „Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2a (220.1 mg, 1.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (10 ml) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung in vacuo bis auf 1 ml Volumen eingeengt. 5N Natronlauge wurde zugegeben, bis ein pH-Wert von 10 erreicht war. Die Wasserphase wurde daraufhin mit MTBE (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Zur Darstellung des t-Butyloxycarbonylsubstituierten Piperidins 1b wurde nach Zugabe von Boc2O (240 mg, 1.1 mmol) und NEt3 (202 mg, 2.0 mmol) für 14h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration in vacuo und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (2 × 15 cm, Hexan/EtOAc 4:1 bis 1:1) wurde 1b (136 mg, 68%) als farbloses Öl mit einem Enantiomerenüberschuß von 97.6% erhalten. Zudem konnte das Auxiliar 3a (112 mg, 87%, [a]20 D = –17.5 (c 5.6, EtOH)) isoliert werden.
  • Daten für 1 b: [a]20 D = +22.9 (c 1.0, CH2Cl2); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95–3.87 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.78–1.71 (m, 1H), 1.63–1.35 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.07–0.97 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.9, 79.1, 51.2, 44.1, 33.0, 30.9, 28.4, 25.1, 18.9.
  • Die Verwendung anderer Katalysatoren anstatt von Pd(OH)2/C ergab unter vergleichbaren Reaktionsbedingungen bei vollständigem Umsatz die folgenden Enantiomerenüberschüsse:
    PtO2 (85% ee), Pt/C (85% ee), Rh/C (86% ee), Rh(0.5%)/Pd(4.5%)-Mischkatalysator auf Kohle (94% ee) sowie Pd/C (97.4% ee).
  • Die Hydrierung des Substrats 2a (110.1 mg, 0.5 mmol) mit Hilfe von PtO2 (10 mg) als Katalysator in Ethanol (2.5 ml) mit 4 Äquivalenten konz. Salzsäure (bezogen auf das Substrat 2a, 0.17 ml) bei 100 bar H2 ergab bei vollständigen Umsatz das Piperidin 1a in einem Enantiomerenüberschuß von 80%.
  • Beispiel 2
  • Hydrierung von 2b
  • Figure 00100001
  • Pd(OH)2/C (100 mg, 20 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet; „Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2b (536.4 mg, 2.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (15 ml) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung in vacuo bis auf 1.5 ml Volumen eingeengt. Zur Darstellung des t-Butyloxycarbonyl-substituierten Piperidins 1 b wurde der Rückstand in Dichlormethan (15 ml) gelöst, bei 0°C mit NEt3 (2.0 g, 20 mmol) und Boc2O (480 mg, 2.2 mmol) versetzt und anschließend für 20h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration in vacuo und Lösen in THF (10 ml) wurde zusammen mit 5N aq. NaOH (4 ml) 20 h gerührt. Anschließend wurde mit MTBE (3 × 30 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Nach Konzentration in vacuo und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (2 × 15 cm, Hexan/EtOAc 4:1) wurde 1 b (272 mg, 68%) als farbloses Öl mit einem Enantiomerenüberschuß von 98% erhalten.
  • Beispiel 3
  • Hydrierung von 2e
  • Figure 00110001
  • Pd(OH)2/C (100 mg, 20 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet; „Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2c (468.4 mg, 2.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (20 ml) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung in vacuo bis auf 1.5 ml Volumen eingeengt. Zur Darstellung des t-Butyloxycarbonyl-substituierten Piperidins 1d wurde der Rückstand in Dichlormethan (30 ml) gelöst, bei 0°C mit NEt3 (1.4 g, 14 mmol) und Boc2O (480 mg, 2.2 mmol) versetzt und anschließend für 3h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration in vacuo und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (2 × 15 cm, Hexan/EtOAc 3:1) wurde 1d (285 mg, 66%) als weißer Feststoff mit einem Enantiomerenüberschuß von 94% erhalten.
  • Daten für 1d: [a]20 D = +37.4 (c = 1.56, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29–4.24 (m, 1H), 3.92 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.37 (br, 1H), 1.69–1.34 (m, 6H), 1.44 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.2, 79.8, 61.6, 52.4, 39.9, 28.4, 25.2, 25.2, 19.6.
  • Die Verwendung des tert-Butyl-substituierten Oxazolidinons als Auxiliar ergab bei vollständigem Umsatz Piperidin 1c mit einem Enantiomerenüberschuß von 97%.
  • Beispiel 4
  • Hydrierung von 2d
  • Figure 00110002
  • Ein Rhodium/Palladium-Mischkatalysator auf Kohle (40 mg, 0.5 Gew.-% Rh und 4.5 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet) und das Substrat 2d (130.1 mg, 0.5 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (5 ml) in einem Autoklaven für 21 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei 50°C gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert, mit McOH (5 ml) nachgewaschen und die Lösung mit konz. Salzsäure versetzt (0.08 ml, 1 mmol) und anschließend in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan (5 × 10 ml) gewaschen (Rühren mit heißem Hexan, Filtration bei RT). Nach Trocknung in vacuo verblieb das schwerlösliche Piperidinium Hydrochlorid 7a (70 mg, 80%) als weißer Feststoff mit einem Enantiomerenüberschuß von 94% (cis:trans > 120:1).
  • Daten für 7a: [a]20 D = –5.3 (c = 1.06, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (bs, 1H), 9.02 (bs, 1H), 3.34 (bs, 1H), 3.23 (bs, 1H), 2.95 (bs, 1H), 2.02–1.32 (m, 13H).
  • Beispiel 5
  • Hydrierung von 2a unter Zusatz von Essigsäureanhydrid
  • Figure 00120001
  • Pd(OH)2/C (125 mg, 20 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet; „Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2a (440.6 mg, 2.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (15 ml) und Essigsäureanhydrid (0.76 ml, 8 mmol) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert, mit McOH (15 ml) nachgewaschen und die Lösung mit konz. Salzsäure versetzt (0.34 ml, 4 mmol) und anschließend in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigester (2 × 20 ml) gewaschen (Rühren mit heißem Essigester, Filtration bei RT). Nach Trocknung in vacuo verblieb das schwerlösliche Piperidinium Hydrochlorid 7b (266 mg, 81 %) als weißer Feststoff mit einem Enantiomerenüberschuß von 94.6%.
  • Daten für 7b: [a]20 D = +1.9 (c = 1.0, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.88 (bs, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.00 (dq, J = 7.3, 5.4 Hz, 2H), 2.53–2.12 (m, 4H), 1.89–1.79 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.07–0.97 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 58.3, 52.4, 52.0, 30.7, 28.6, 22.4, 18.8, 18.2, 9.0.
  • Beispiel 6
  • Hydrierung von 2e ohne Abspaltung des Auxiliars unter Erhalt des entsprechenden Piperidin Hydrochlorids 6a.
  • Figure 00130001
  • PtO2 (20 mg) und das Substrat 2e (110.1 mg, 0.5 mmol) wurden zusammen mit Methanol (5 ml) und konz. Salzsäure (0.25 ml, 3 mmol) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 150 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert, mit McOH (5 ml) nachgewaschen und anschließend in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigester (10 ml) gewaschen (Rühren mit heißem Essigester, Filtration bei RT). Nach Trocknung in vacuo verblieb das schwerlösliche Piperidinium Hydrochlorid 6a (98 mg, 75%) als weißer Feststoff.
  • Daten für 6a: [a]20 D = +49.3 (c = 1.1, McOH); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.91 (bd, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 4.55–4.44 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 4.3, 8.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 2.43 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 2.07–1.99 (m, 1H), 1.84–1.70 (m, 3H), 1.64–1.54 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.4, 66.2, 64.6, 61.0, 44.9, 35.3, 30.1, 29.6, 29.0, 21.1, 17.6, 14.7.

Claims (14)

  1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Piperidine der allgemeinen Formel 1,
    Figure 00140001
    in der R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder zyklische, unsubstituierte oder substituierte C1-C22-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Thioether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester, Thioester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, wobei R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 auch für Wasserstoff stehen oder gemeinsam anellierte, substituierte oder unsubstituierte Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridine der allgemeinen Formel 2
    Figure 00140002
    in der R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder zyklische, unsubstituierte oder substituierte C1-C22-Alkyl, insbesondere C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Thioether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester, Thioester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, wobei R1, R2, R3 und R4 auch für Wasserstoff stehen oder gemeinsam anellierte, substituierte oder unsubstituierte Reste mit 3–7 Kohlenstoffatomen bilden können, wobei A ein chiraler Substituent ist, welcher über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom an den Pyridinring angeknüpft ist, in Gegenwart eines Katalysators hydriert werden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A ausgewählt ist aus Substituenten mit den allgemeinen Formeln 3, 4 oder 5
    Figure 00150001
    in denen R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder zyklische, unsubstituierte oder substituierte C1-C22-Alkyl, insbesondere C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, bedeuten, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Y für Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff steht, wobei R16 und R17 entfallen, wenn Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und R16 entfällt, wenn Y Stickstoff bedeutet, Z für Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht, wobei R18 entfällt, wenn Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und D für Sauerstoff stehen oder entfallen kann.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A einem Rest mit der allgemeinen Formel 3 entspricht, in welchem X und Y für Sauerstoff stehen, wobei R16 und R17 entfallen, R14 und R15 für Wasserstoff stehen und einer der beiden Reste R12 und R13 für Wasserstoff und der andere für Isopropyl, tert-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder zyklische, unsubstituierte oder substituierte C1-C22-Alkyl, insbesondere C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Fluoride, Amin-, Ether- oder Alkoholgruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat- und Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Amin-, Ether-, Alkoholgruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat- und Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, und auch für Wasserstoff stehen können oder gemeinsam anellierte, substituierte oder unsubstituierte Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4, R8, R9, R10 und R11 für Wasserstoff stehen.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ausgewählt ist aus Übergangsmetallkatalysatoren auf der Basis von Ruthenium, Rhodium, Iridium, Nickel, Palladium oder Platin, Verbindungen dieser Elemente und/oder beliebigen Gemischen.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ausgewählt ist aus Raney-Nickel, Rh/C, Pt/C, PtO2, Pd/C, Pd(OH)2/C sowie Rhodium/Palladium-Mischkatalysatoren auf Kohle.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 400 bar, insbesondere unter einer Wasserstoffatmosphäre von 10 bis 150 bar, durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Wasserstoff in situ generiert wird.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von 0 bis 100°C, insbesondere von Raumtemperatur bis 50°C, durchgeführt wird.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser durchgeführt wird, insbesondere in einer Carbonsäure, einem Alkohol oder einem beliebigen Gemisch der voranstehenden.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Essigsäure durchgeführt wird.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass dem Reaktionsgemisch mindestens ein Äquivalent einer Protonensäure zugefügt wird.
  14. Substituiertes Piperidin mit der allgemeinen Formel 6
    Figure 00170001
    in der R5, R6, R7, R8, R11 und A wie in Anspruch 1 definiert sind.
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