DE69931966T2

DE69931966T2 - Herstellung von optisch aktiven alphahydroxyacetalen

Info

Publication number: DE69931966T2
Application number: DE69931966T
Authority: DE
Inventors: Martin Studer
Original assignee: Solvias AG
Current assignee: Solvias AG
Priority date: 1999-06-23
Filing date: 1999-11-04
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2019-11-05
Also published as: EP1187798B8; JP2003503372A; EP1187798B1; US6660890B1; EP1187798A1; AU1379200A; DE69931966D1; WO2001000545A1; ATE329893T1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven α-Hydroxyacetalen durch heterogene und enantioselektive Hydrierung von prochiralen α-Ketoacetalen mit Platin als Katalysator und in Gegenwart einer chiralen aromatischen Stickstoffbase mit wenigstens einem basischen Stickstoffatom in β- oder in α-Stellung zu stereogenen C-Atomen, wie zum Beispiel Cinchonaalkaloiden und seinen Derivaten.
Optisch aktive α-Hydroxyacetale sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von natürlichen Verbindungen (B. T. Cho et al. in Tetrahedron: Asymmetry Vol. 5, No. 7 (1994), Seiten 1147 bis 1150), pharmazeutischen Wirkstoffen und Pestiziden. Cho et al. beschreiben auch die asymmetrische Reduktion von α-Ketoacetalen in homogener Phase mit stöchiometrischen Mengen eines speziellen asymmetrischen Borhydrid, nämlich Kalium-9-O-(1,2-isopropyliden-5-deoxy-α-D-xylofuranosyl)-9-boratabicyclo[3.3.1]nonan. H. Takahashi et al. beschreibt in Chemistry Letters (1987), Seiten 855 bis 858 die asymmetrische Hydrierung von α-Ketopropionsäuremethylester und 1,1-Dimethoxypropan-2-on mit chiralen Rhodium/Diphosphin-Komplexen, wobei die optischen Ausbeuten an 1,1-Dimethoxypropan-2-ol deutlich niedriger sind als an α-Hydroxypropionsäuremethylester. Ferner sind enzymatische Reduktionsverfahren bekannt geworden, siehe zum Beispiel J. Peters et al. in Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, No. 7 (1993), Seiten 1683 bis 1692), und C.-H. Wong et al., J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, Seiten 4028 bis 4031. Die vorstehend beschriebenen Verfahren eignen sich aus wirtschaftlichen Gründen nicht für Verfahren im industriellen Massstab, hauptsächlich wegen der hohen Kosten für die Herstellung der Katalysatoren, die zudem nur schwer aus den homogenen Reaktionsgemischen abgetrennt und auch nicht wiederverwendet werden können. Bei enzymatischen oder mikrobiellen Verfahren können oft nur geringe Substratkonzentrationen verwendet werden und die notwendige Reaktionskontrolle erfordert aufwendige Reaktionseinrichtungen.
Schon 1979 wurde von Orito et al. beschrieben, dass optisch aktive α-Hydroxycarbonsäureester in guten optischen Ausbeuten durch Hydrierung von α-Ketocarbonsäureester mit Platinmetallkatalysatoren in Gegenwart eines Cinchonaalkaloides erhältlich sind. Der Einfluss von Lösungsmitteln und anderen Reaktionsbedingungen bei dieser Hydrierung ist von H. U. Blase et al. in J. of Mol. Cat. 68 (1991), Seiten 215 bis 222 beschrieben. Weitere Untersuchungen haben ergeben (siehe H. U. Blaser et al. in Catalysis Today 37 (1997), Seiten 441 bis 461), dass das katalytische Hydriersystem eine hohe Substratspezifität aufweist. Bereits die Verwendung von α-Diketonen anstelle der α-Ketocarbonsäureester (opti sche Ausbeute, ee bis zu 95%) führt zu erheblich niedrigeren optischen Ausbeuten (ee nur 38 bis 50%, siehe auch W. A. H. Vermeer et al. in J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1993, Seiten 1053 bis 1054 und M. Studer et al. in J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1998, Seiten 1053). Der Effekt ist bei der Verwendung von α-Ketomethylethern noch stärker ausgeprägt und es wird nur noch eine optische Ausbeute von etwa 12% ee erzielt (H. U. Blaser et al. in Heterogeneous Catalysis and Fine Chemicals, Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdam, 1998, Seiten 153 bis 163).
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die Carbonylgruppe in α-Ketoacetalen, mit hoher Selektivität und hoher Ausbeute bei gleichzeitig hoher optischer Ausbeute (ee bis über 95%) selbst bei hohen Substratkonzentrationen und sogar ohne Lösungsmittel enantioselektiv katalytisch hydriert werden kann, wenn man die Reaktion in Gegenwart von Platin als Katalysator und einem löslichen oder immobilisierten Cinchonaalkaloid oder Derivaten davon durchführt. Die Katalysatoraktivität ist ausgezeichnet, und der Katalysator kann mittels Filtrationsverfahren einfach abgetrennt und gegebenenfalls nach einer Reinigung und Reaktivierung wiederverwendet werden. Das Verfahren eignet sich daher zur Durchführung im industriellen Massstab. Diese Hydriermöglichkeit überrascht um so mehr, als α-Ketoketale mit diesem Verfahren nicht hydriert werden können.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur heterogenen und enantioselektiven Hydrierung von prochiralen organischen α-Ketoverbindungen mit Platin als Katalysator in Gegenwart einer löslichen oder immobilisierten chiralen aromatischen Stickstoffbase mit wenigstens einem basischen Stickstoffatom in β- oder in α-Stellung zu stereogenen C-Atomen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man prochirale α-Ketoacetale zu optisch aktiven α-Hydroxyacetalen hydriert.
Bei den prochiralen α-Ketoacetalen kann es sich um gesättigte oder ungesättigte, offenkettige oder cyclische Verbindungen handeln, die vorzugsweise 5 bis 30, besonders bevorzugt 5 bis 20 C-Atome enthalten, die substituiert oder unsubstituiert sind mit Resten, die unter den Hydrierbedingungen stabil sind. Die Kohlenstoffkette kann durch Heteroatome bevorzugt aus der Gruppe -O-, =N- und -NR'- unterbrochen sein, worin R' für H, C₁-C₈-Alkyl, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₅- oder C₆-Cycloalkyl, C₆-C₁₀-Aryl wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, Phenyl oder Phenylethyl bedeutet.
Bevorzugt entsprechen die α-Ketoacetale der Formel I,
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander einen monovalenten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit ein 1 bis 12 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten cyloaliphatischen Rest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten heterocycloaliphatischen Rest mit 3 bis 8 Ringgliedern und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O, N und NR', einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatisch-aliphatischen Rest mit 4 bis 12 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten heterocycloaliphatisch-aliphatischen Rest mit 3 bis 12 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O, N und NR', einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 C-Atomen, einen heteroaromatischen Rest mit 4 bis 9 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O und N, einen aromatisch-aliphatischen Rest mit 7 bis 12 C-Atomen oder einen heteroaromatisch-aliphatischen Rest mit 5 bis 11 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O und N bedeuten, wobei R' für H, C₁-C₈-Alkyl, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₅- oder C₆-Cycloalkyl, C₆-C₁₀-Aryl wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, Phenyl oder Phenylethyl steht, oder
R₁ und R₂ zusammen C₁-C₆-Alkylen oder C₃-C₈-1,2-Cycloalkylen oder mit 1,2-Phenylen kondensiertes C₂-C₄-Alkylen oder C₃-C₈-Cycloalkylen darstellen, und R₃ die zuvor angegebenen Bedeutungen hat, oder
R₂ und R₃ zusammen C₁-C₆-Alkylen, C₁-C₈-Alkyliden, C₃-C₈-1,2-Cycloalkylen, C₃-C₈-Cycloalkyliden, Benzyliden, 1,2-Phenylen, 1,2-Pyridinylen, 1,2-Naphthylen oder mit 1,2-Cycloalkylen oder 1,2-Phenylen kondensiertes C₃-C₄-Alkylen oder C₃-C₈-1,2-Cycloalkylen darstellen, und R₁ die zuvor angegebenen Bedeutungen hat,
und R₁, R₂ und R₃ unsubstituiert oder substituiert sind mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, C₁-C₄-Alkoxymethyl oder -ethyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylmethyloxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenylethyl, Phenylethyloxy, Halogen, -OH, -OR₄, -OC(O)R₄, -NH₂, -NHR₄, -NR₄R₅, -NH-C(O)-R₄, -NR₄-C(O)-R₄, -CO₂R₄, -CO₂-NH₂, -CO₂-NHR₄, -CO₂- NR₄R₅, worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.
Die heterocyclischen Reste sind über ein Ring-C-Atom an die O-Atome oder das C-Atom der Carbonylgruppe in Formel I gebunden.
Bevorzugte Substituenten sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n- und t-Butyl, Vinyl, Allyl, Methyloxy, Ethyloxy, n- und i-Propyloxy, n- und t-Butyloxy, Trifluormethyl, Trichlormethyl, β-Hydroxyethyl, Methoxy- oder Ethoxymethyl oder -ethyl, Trifluormethoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylmethyloxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenylethyloxy, Phenylethyl, Halogen, -OH, -OR₄, -OC(O)R₄, -NH₂, -NHR₄, -NR₄R₅, -NH-C(O)-R₄, -NR₄-C(O)-R₄, -CO₂R₄, -CO₂-NH₂, -CO₂-NHR₄, -CO₂-NR₄R₅, worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.
Bei dem aliphatischen Rest handelt es sich bevorzugt um Alkyl, das linear oder verzweigt sein kann, und bevorzugt 1 bis 8, besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthält, bzw. bevorzugt Alkenyl oder Alkinyl, die linear oder verzweigt sein können und bevorzugt 2 bis 8, besonders bevorzugt 2 bis 4 C-Atome enthalten. Stellen R₂ und R₃ Alkenyl oder Alkinyl dar, befindet sich die ungesättigte Bindung bevorzugt in β-Stellung zum O-Atom. Beispiele sind Methyl, Ethyl, n- und i- Propyl. n-, i- und t-Butyl, Pentyl, i-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl und Propargyl. Eine bevorzugte Gruppe der aliphatischen Reste sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl.
Bei dem cycloaliphatischen Rest handelt es sich bevorzugt um Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit bevorzugt 3 bis 8, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ring-C-Atomen. Einige Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, sowie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cyclohexadienyl. Besonders bevorzugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Bei dem heterocycloaliphatischen Rest handelt es sich bevorzugt um Heterocycloycloalkyl oder Heterocycloalkenyl mit bevorzugt 3 bis 6 C-Atomen, 4 bis 7 Ringgliedern, und Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe -O- und -NR'-, worin R' für H, C₁-C₈-Alkyl, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₅- oder C₆-Cycloalkyl, C₆-C₁₀-Aryl wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, Phenyl oder Phenylethyl steht. Einige Beispiele sind Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl und Piperanzinyl.
Bei dem cycloaliphatisch-aliphatischen Rest handelt es sich um bevorzugt Cycloycloalkylalkyl oder -alkenyl mit bevorzugt 3 bis 8, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ring-C-Atomen, und bevorzugt 1 bis 4 bzw. 2–4, besonders bevorzugt 1 oder 2, bzw. 2 oder 3 C-Atomen in der Alkylgruppe bzw. Alkenylgruppe. Beispiele sind Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl oder -ethyl und Cyclopentyl- oder Cyclohexylethenyl.
Bei dem heterocycloaliphatisch-aliphatischen Rest handelt es sich bevorzugt um Heterocycloycloalkyl-alkyl oder -alkenyl mit bevorzugt 3 bis 6 C-Atomen, 4 bis 7 Ringgliedern, und Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe -O- und -NR'-, worin R' für H, C₁-C₈-Alkyl, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₅- oder C₆-Cycloalkyl, C₆-C₁₀-Aryl wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, Phenyl oder Phenylethyl bedeutet, und bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atomen in der Alkylgruppe bzw. 2 bis 4 und besonders bevorzugt 2 oder 3 C-Atomen in der Alkenylgruppe. Beispiele sind Pyrrolidinylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Pyrrolinylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Tetrahydrofuranylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Dihydrofuranylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, und Piperanzinylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl.
Bei den aromatischen Resten handelt es sich besonders um Naphthyl und insbesondere um Phenyl.
Bei den aromatisch-aliphatischen Resten handelt es sich bevorzugt um Phenyl- oder Naphthyl-C₁-C₄-Alkyl oder -C₂-C₄-Alkenyl. Einige Beispiele sind Benzyl, Naphthylmethyl, β-Phenylethyl und β-Phenylethenyl.
Bei den heteroaromatischen Resten handelt es sich bevorzugt um 5- oder 6-gliedrige, gegebenenfalls kondensierte Ringsysteme. Einige Beispiele sind Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl.
Bei den heteroaromatisch-aliphatischen Resten handelt es sich bevorzugt um 5- oder 6-gliedrige, gegebenenfalls kondensierte Ringsysteme, die über eines ihrer C-Atome an die freie Bindung einer Alkylgruppe oder Alkenylgruppe gebunden sind, wobei die Alkylgruppe bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atome enthält, und die Alkenylgruppe bevorzugt 2 bis 4, besonders bevorzugt 2 oder C-Atome enthält. Einige Beispiele sind Pyridinylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Pyrimidinylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Pyrrolylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Furanylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Imidazolylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Indolylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl.
Bevorzugtere Verbindungen der Formel I umfassen solche, worin
R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander, lineares oder verzweigtes C₁-C₈-Alkyl, C₄-C₇-Cycloalkyl oder C₄-C₆ Heterocycloalkyl mit Heteroatomen aus der Gruppe O und N, C₆-C₁₀-Aryl oder C₄-C₉-Heteroaryl mit Heteroatomen aus der Gruppe O und N, C₄-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Neterocycloalkyl-C₁-C₄-Alkyl mit Heteroatomen aus der Gruppe O und N, C₆-C₁₀-Aryl-C₁-C₄-Alkyl oder C₄-C₉-Heteroaryl-C₁-C₄-Alkyl mit Heteroatomen aus der Gruppe O und N bedeuten, oder
R₁ und R₂ zusammen C₁-C₄-Alkylen oder C₄-C₇-1,2-Cycloalkylen oder mit 1,2-Phenylen kondensiertes C₂-C₄-Alkylen oder C₄-C₇-Cycloalkylen darstellen, und R₃ die zuvor angegebenen Bedeutungen hat, oder
R₂ und R₃ zusammen C₁-C₄-Alkylen, C₁-C₄-Alkyliden, C₄-C₇-1,2-Cycloalkylen, C₄-C₇-Cycloalkyliden, Benzyliden, 1,2-Phenylen, 1,2-Pyridinylen, 1,2-Naphthylen oder mit 1,2-Cycloalkylen oder 1,2-Phenylen kondensiertes C₃-C₄-Alkylen oder C₄-C₇-Cycloalkylen darstellen, und R₁ die zuvor angegebenen Bedeutungen hat,
wobei R₁, R₂ und R₃ unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, C₁-C₄-Alkoxymethyl oder -ethyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylmethyloxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenylethyl, Phenylethyloxy, Halogen, -OH, -OR₄, -OC(O)R₄, -NH₂, -NHR₄, -NR₄R₅, -NH-C(O)-R₄, -NR₄-C(O)-R₄, -CO₂R₄, -CO₂-NH₂, -CO₂-NHR₄, -CO₂-NR₄R₅, worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.
Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander, lineares oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₅-C₆-Cycloalkyl, Phenyl, Phenylethenyl, C₅-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₂-Alkyl, oder C₆-C₁₀-Aryl-C₁-C₂-Alkyl bedeuten, oder
R₁ und R₂ zusammen C₁-C₃-Alkylen oder C₅-C₆-1,2-Cycloalkylen darstellen, oder
R₂ und R₃ zusammen C₂-C₄-Alkylen, C₁-C₄-Alkyliden, C₅-C₆-1,2-Cycloalkylen, C₅-C₆-Cycloalkyliden, Benzyliden, 1,2-Phenylen darstellen,
wobei R₁, R₂ und R₃ unsubstituiert oder wie zuvor definiert substituiert ist.
Eine besonders bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R₁ C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, oder Phenylethenyl darstellt,
R₂ und R₃ unabhängig voneinander, lineares oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl bedeuten, oder
R₁ und R₂ zusammen C₂-C₃-Alkylen oder 1,2-Cyclohexylen darstellen, oder
R₂ und R₃ zusammen C₂-C₃-Alkylen, C₁-C₄-Alkyliden, 1,2-Cyclohexylen, Cyclohexyliden, Benzyliden oder 1,2-Phenylen darstellen,
wobei R₁, R₂ und R₃ unsubstituiert oder substituiert sind mit Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n- und t-Butyl, Vinyl, Allyl, Methyloxy, Ethyloxy, n- und i-Propyloxy, n- und t-Butyloxy, Trifluormethyl, Trichlormethyl, β-Hydroxyethyl, Methoxy- oder Ethoxymethyl oder -ethyl, Trifluormethoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylmethyloxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenylethyloxy, Phenylethyl, Halogen, -OH, -OR₄, -OC(O)R₄, -NH₂, -NHR₄, -NR₄R₅, -NH-C(O)-R₄, -NR₄-C(O)-R₄, -CO₂R₄, -CO₂-NH₂, -CO₂-NHR₄, -CO₂-NR₄R₅, worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.
α-Ketoacetale sind bekannt oder in an sich bekannter Weise durch die Umsetzung von Alkoholen mit α-Ketoaaldehyden unter Entfernung des Reaktionswassers herstellbar.
Die Ketoacetale, insbesondere jene der Formel I, werden zu chiralen sekundären Alkoholen der Formel II hydriert,
worin R₁, R₂ und R₃ die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und das Zeichen * für überwiegend die R- oder S-Form eines der Stereoisomeren steht.
Platinkatalysatoren sind bekannt, vielfach beschrieben und käuflich. Es kann sowohl Platin in Metallform, zum Beispiel als Pulver, verwendet werden, als auch, was bevorzugt ist, auf feinteilige Träger aufgebrachtes Platinmetall. Geeignete Träger sind zum Beispiel Kohlenstoff, Metalloxide wie zum Beispiel SiO₂, TiO₂, Al₂O₃, Metallsalze, und natürliche oder synthetische Silikate. Bei dem Katalysator kann es sich auch um ein Platinkolloid handeln. Die Menge an Platinmetall auf dem Träger kann zum Beispiel 1 bis 10, vorzugsweise 3 bis 8 Gew.-% betragen, bezogen auf den Träger. Die Katalysatoren können vor ihrem Einsatz durch Behandlung mit Wasserstoff bei erhöhter Temperatur oder mit Ultraschall aktiviert werden.
Chirale und aromatische Stickstoffbasen als Modifikatoren für die Platin-katalysierte enantioselektive Hydrierung sind ebenfalls bekannt und zum Beispiel von H.-U. Blaser et al. in Catalysis Today 37 (1997), Seiten 441 bis 463 beschrieben. Geeignet sind besonders solche Stickstoffbasen, die einen aromatischen oder heteroaromatischen, ein- oder mehrkernigen Ring, vorzugsweise ein- bis dreikernigen Ring, enthalten, gegebenenfalls in Kombination mit ankondensierten cycloaliphatischen oder heterocycloaliphatischen Ringen, wobei das oder die basischen N-Atome in β- und vorzugsweise in α-Stellung zu einem chiralen C-Atom gebunden sind, und Ringlieder eines chiralen N-cyclohetroaliphatischen Rings sind oder über eine chirale C₁- oder C₂-Gruppe an einen Ring gebunden sind.
Bevorzugt sind Cinchonaalkaloide und Derivate davon. Sie können zum Beispiel der Formel III entsprechen,
worin R H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkyl-C(O)-, R₆ für H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, oder C₂-C₄-Alkenyl steht, und das Zeichen * für die R- oder S-Form der Stereozentren steht. Bevorzugte Cinchonaalkaloide sind solche, worin in Formel III R₆ H, Methyl, Ethyl oder Vinyl bedeutet, und R H, Methyl, Ethyl, und Acetyl darstellen.
Mit der Wahl der Stickstoffbase wird vorgegeben, welches der enantiomeren α-Hydroxyacetale überwiegend gebildet wird.
Das Katalysatormetall kann zum Beispiel in einer Menge von 0,01 bis 10, bevorzugt 0,05 bis 50 und besonders bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-% verwendet werden, bezogen auf das eingesetzte α-Ketoacetal, wobei Mengen von 0,1 bis 5 Gew.-%, beziehungsweise 0,1 bis 1 Gew.-% im allgemeinen genügen.
Die Stickstoffbase wird zum Beispiel in einer Menge von 0,1 bis 1000, bevorzugt 1 bis 500 und besonders bevorzugt 10 bis 200 Gew.-% verwendet, bezogen auf das eingesetzte Platinmetall. Die Stickstoffbase kann zusammen mit dem Platinmetallkatalysator in das Reaktionsgefäss gegeben werden, oder der Platinmetallkatalysator kann zuvor mit der Stickstoffbase, zum Beispiel einem Cinchonaalkaloid imprägniert werden.
Die Hydrierung wird bevorzugt unter einem Wasserstoffdruck von bis zu 200 bar, bevorzugter bis zu 150 bar, und besonders bevorzugt 10 bis 100 bar durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur kann zum Beispiel von –50 bis 100°C, bevorzugter 0 bis 50°C, und besonders bevorzugt 0 bis 35°C betragen.
Die Reaktion kann ohne oder in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatiche und aromatische Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol), Ether (Diethylether, Dibutylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethyether, Diethylenglykolmonomethyl- oder monoethyether), Ketone (Aceton, Methylisobutylketon), Carbonsäureester und Lactone (Essigsäureethyl- oder -methylester, Valerolacton), N-substituierte Carbonsäureamide und Lactame (Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon), und Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure). Mit der Wahl des Lö sungsmittels kann die optische Ausbeute beinflusst werden. Carbonsäuren wie Essigsäure haben sich für diesen Zweck besonders bewährt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann zum Beispiel so durchgeführt werden, dass man den Katalysator mit der Stickstoffbase in einem Autoklaven vorlegt, gegebenenfalls mit einem Lösungsmittel, dann das α-Ketoacetal zugibt, danach die Luft mit einem Inertgas wie zum Beispiel Edelgasen verdrängt, Wasserstoff aufpresst, und dann die Reaktion gegebenenfalls unter Rühren oder Schütteln startet und solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr beobachtet wird. Das gebildete α-Hydroxyacetal kann mit üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel Destillation, Kristallisation und chromatographischen Methoden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren α-Hydroxyacetale sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von natürlichen Wirkstoffen (B. T. Cho et al. in Tetrahedron: Asymmetry Vol. 5, No. 7 (1994), Seiten 1147 bis 1150), und synthetischen pharmazeutischen Wirkstoffen und Pestiziden. Die erhältlichen α-Hydroxyacetale können zuvor nach bekannten Verfahren in Derivate übergeführt werden, die dann als Zwischenprodukte für die Herstellung von Wirkstoffen verwendet werden können. Die saure Hydrolyse führt zu 1,4-Dioxanen oder den entsprechenden Aldehyden, die entweder zu 1,2-Diolen mit einer sekundären optisch aktiven Hydroxylgruppe hydriert, oder mit Aminen in Gegenwart von Phenylboronsäuren zu gegebenenfalls substituierten optisch aktiven 1-Phenyl-1-amino-2-hydroxy-alkanen umgesetzt werden. Nach dem Schützen der OH Gruppe, z.B. durch Reaktion mit Benzylbromid, können durch Umsetzung mit starken Säuren die hydroxyl-geschützten Aldehyde erhalten werden, die zu 1,2-Diolen hydriert werden können, oder die durch Oxidation (zum Beispiel mit Chromtrioxid) und Entfernung der Schutzgruppe zu R- oder S-α-Hydroxycarbonsäuren umgewandelt werden können.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Die optische Ausbeute wird gaschromatographisch bestimmt mit einer Beta-dex Säule der Firma Supelco (Artikel Nr. 2-4301), Wasserstoff als Trägergas und erhöhten Temperaturen; oder mittels HPLC (Säule Chiracel OD, mit Hexan und Isopropanol 95:5). Der Umsatz wird mittels ¹H-NMR bestimmt.
Beispiel 1–6: Hydrierung von 1,1-Dimethoxyaceton
5 mg Methoxyhydrocinchonidin (MeOHCd) bzw. Hydrocinchonidin (Hcd) werden in einem 50 ml Druckautoklaven mit Magnetrührer und Strömungsbrecher vorgelegt und dann mit 50 mg in 10 ml Lösungsmittel aufgeschlämmtem Platin auf Al₂O₃ (während 2 Stunden bei 400°C unter Wasserstoff vorbehandelt) versetzt. Dann werden 2 ml 1,1-Dimethoxyaceton in 10 ml Lösungsmittel zugegeben und der Autoklav wird verschlossen. Man spült dreimal mit Argon, dreimal mit Wasserstoff und presst dann 60 bar Wasserstoff auf. Die Reaktion wird durch Einschalten des Rührers gestartet. Die Temperatur wird mittels eines Kryostaten konstant bei 25°C gehalten. Der Druck wird durch Verwendung eines Domdruckreglers konstant gehalten und die Wasserstoffaufnahme wird durch die Druckabnahme in einem Reservoir gemessen. Nach beendeter Reaktion wird der Autoklav entspannt, dreimal mit Argon gespült und geöffnet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Reaktionsprodukt gaschromatographisch bei 60°C untersucht. Die Retentionszeiten betragen für 1,1-Dimethoxyaceton 4,15 Minuten, (R)-1,1,-Dimethoxy-2-hydroxypropan 7,17 Minuten und (S)-1,1,-Dimethoxy-2-hydroxypropan 7,95 Minuten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1:

¹⁾ 120 bar Wasserstoffdruck, ²⁾ Enthält noch Lösungsmittel, ³⁾ Verlust beim Filtrieren, ⁴⁾ Verlust während des Trocknens, ⁵⁾ 15 ml 1,1-Dimethoxyaceton, 350 mg Katalysator und 35 mg HCd.

Beispiele 7 bis 11: Hydrierung von 1,1-Diethoxy-acetophenon
Es wird wie in den Beispielen 1–6 verfahren mit ebenfalls 2 ml 1,1-Diethoxy-acetophenon. Die gaschromatographische Untersuchung erfolgt bei 140°C. Die Retentionszeiten betragen für 1,1-Diethoxyacetophenon 10,63 Minuten, für das eine Enantiomer von 1,1,-Diethoxy-2-hydroxy-2-phenyl-ethan 12,15 Minuten und für das andere Enantiomer von 1,1,-Diethoxy-2-hydroxy-2-phenyl-ethan 12,36 Minuten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2:

¹⁾ 10 mg HCd und 100 mg Katalysator, ²⁾ Enthält noch Lösungsmittel

Beispiele 12 bis 14: Hydrierung von 2-Acetyl-1,3-dioxan
Es wird wie in den Beispielen 1–6 verfahren mit 1 ml 2-Acetyl-1,3-dioxan, 2,5 mg Stickstoffbase, 25 mg Katalysator und 15 ml Lösungsmittel. Die gaschromatographische Untersuchung erfolgt bei 90°C. Die Retentionszeiten betragen für 2-Acetyl-1,3-dioxan 7,85 Minuten, für das eine Enantiomer 9,5 Minuten, und für das andere Enantiomer 9,83 Minuten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Tabelle 3:

¹⁾ Verlust beim Trocknen

Beispiele 15 bis 17: Hydrierung von 1,1-Diethoxyaceton
Es wird wie in den Beispielen 1–6 verfahren mit 1 ml 1,1-Diethoxyaceton, 2,5 mg Stickstoffbase, 25 mg Katalysator und 15 ml Lösungsmittel. Die gaschromatographische Untersuchung erfolgt bei 60°C. Die Retentionszeiten betragen für 1,1-Diethoxyaceton 9,32 Minuten, für das eine Enantiomer 13,22 Minuten, und für das andere Enantiomer 13,92 Minuten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Tabelle 4:

1) 5 mg Cinchonidin und 50 mg Katalysator

Beispiele 18 bis 27: Hydrierung von weiteren Ketoacetalen
Es wird wie in den Beispielen 1–6 verfahren mit 1 bis 2 g Substrat, 5 bis 50 mg Stickstoffbase, 25 bis 200 mg Katalysator 5% Pt auf Al₂O₃ oder SiO₂, und 15 bis 25 ml Lösungsmittel. Wo nicht anderes erwähnt, wird Essigsäureethylester als Lösungsmittel und MeOHCd als Stickstoffbase verwendet.
Synthese von Edukten: Die Edukte von Beispielen 18 und 19 werden aus Methylgyloxal dimethylacetal durch Erhitzen in Ethanol respektive n-Butanol mit einer starken Säure als Katalysator hergestellt; von Beispiel 20 analog aus käuflichem 1,1,-Diethoxyacetophenon in Methanol. Die Edukte von Beispielen 21 bis 26 werden analog zu T. Cuvigny et al., Synthesis, 1976, Seite 198 hergestellt. Das Edukt von Beispiel 27 wird wie von M. Tiecco et. al. in J. Org. Chem., 55, 1990, Seite 4523 beschrieben hergestellt. Der Umsatz wird mittels ¹H-NMR bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5:

Me: = Methyl,
Ph: = Phenyl,
n-Bu: = n-Butyl,
Et: = Ethyl

¹⁾ In Toluol mit HCd

Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten bekannten Verbindungen zeigen gute Übereinstimmungen mit in der Literatur beschriebenen analytischen Resultaten (NMR, GC, optische Drehung). Die Produkte gemäss Beispielen 22–27 sind neu. Die Resultate der Charakterisierung sind in der Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6:

Claims

Verfahren zur heterogenen und enantioselektiven Hydrierung von prochiralen organischen α-Ketoverbindungen mit Platin als Katalysator in Gegenwart einer löslichen oder immobilisierten chiralen aromatischen Stickstoffbase mit wenigstens einem basischen Stickstoffatom in β- oder in α-Stellung zu stereogenen C-Atomen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man prochirale α-Ketoacetale zu optisch aktiven α-Hydroxyacetalen hydriert.
Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den prochiralen α-Ketoacetalen um gesättigte oder ungesättigte, offenkettige oder cyclische Verbindungen handelt, die substituiert oder unsubstituiert sind mit Resten, die unter den Hydrierbedingungen stabil sind.
Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen 5 bis 30 C-Atome enthalten.
Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die α-Ketoacetale der Formel I entsprechen,
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander einen monovalenten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit ein 1 bis 12 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten cyloaliphatischen Rest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten heterocycloaliphatischen Rest mit 3 bis 8 Ringgliedern und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O, N und NR', einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatisch-aliphatischen Rest mit 4 bis 12 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten heterocycloaliphatisch-aliphatischen Rest mit 3 bis 12 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O, N und NR', einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 C-Atomen, einen heteroaromatischen Rest mit 4 bis 9 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O und N, einen aromatisch-aliphatischen Rest mit 7 bis 12 C-Atomen oder einen heteroaromatisch-aliphatischen Rest mit 5 bis 11 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O und N bedeuten, wobei R' für H, C₁-C₈-Alkyl, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₅- oder C₆-Cycloalkyl, C₆-C₁₀-Aryl wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, Phenyl oder Phenylethyl steht, oder R₁ und R₂ zusammen C₁-C₆-Alkylen oder C₃-C₈-1,2-Cycloalkylen oder mit 1,2-Phenylen kondensiertes C₂-C₄-Alkylen oder C₃-C₈-Cycloalkylen darstellen, und R₃ die vorgenannte Bedeutung hat, oder R₂ und R₃ zusammen C₁-C₆-Alkylen, C₁-C₈-Alkyliden, C₃-C₈-1,2-Cycloalkylen, C₃-C₈-Cycloalkyliden, Benzyliden, 1,2-Phenylen, 1,2-Pyridinylen, 1,2-Naphthylen oder mit 1,2-Cycloalkylen oder 1,2-Phenylen kondensiertes C₃-C₄-Alkylen oder C₃-C₈-1,2-Cycloalkylen darstellen, und R₁ die vorgenannte Bedeutung hat, und R₁, R₂ und R₃ unsubstituiert oder substituiert sind mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, C₁-C₄-Alkoxymethyl oder -ethyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylmethyloxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenylethyl, Phenylethyloxy, Halogen, -OH, -OR₄, -OC(O)R₄, -NH₂, -NHR₄, -NR₄R₅, -NH-C(O)-R₄, -NR₄-C(O)-R₄, -CO₂R₄, -CO₂-NH₂, -CO₂-NHR₄, -CO₂-NR₄R₅, worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.
Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n- und t-Butyl, Vinyl, Allyl, Methyloxy, Ethyloxy, n- und i-Propyloxy, n- und t-Butyloxy, Trifluormethyl, Trichlormethyl, β-Hydroxyethyl, Methoxy- oder Ethoxymethyl oder -ethyl, Trifluormethoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylmethyloxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenylethyloxy, Phenylethyl, Halogen, -OH, -OR₄, -OC(O)R₄, -NH₂, -NHR₄, -NR₄R₅, -NH-C(O)-R₄, -NR₄-C(O)-R₄, -CO₂R₄, -CO₂-NH₂, -CO₂-NHR₄, -CO₂-NR₄R₅, worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.
Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Platin in Metallform, als Kolloid oder auf feinteilige Träger aufgebrachtes Platinmetall verwendet wird.
Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Katalysatormetall in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% verwendet wird, bezogen auf das eingesetzte α-Ketoacetal.
Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Stickstoffbase ein Cinchonaalkaloid der Formel III ist,
worin R H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkyl-C(O)- bedeutet, R₆ für H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, oder C₂-C₄-Alkenyl steht, und das Zeichen * für die R- oder S-Form der Stereozentren steht.
Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Stickstoffbase in einer Menge von 0,1 bis 1000 Gew.-% verwendet wird, bezogen auf das eingesetzte Platinmetall.
Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einem Druck von bis zu 200 bar und bei einer Temperatur von –50 bis 100°C durchgeführt wird.