DE60302922T2 - Hydrierung von prochiralen Ketonen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung von prochiralen Ketonen zu (S)-Alkoholen mit Platinkatalysatoren in Gegenwart von Cinchoninen oder Quinidinen als Modifikatoren und Wasserstoff, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Modifikatoren in 3-Stellung unsubstituierte Cinchonine, 3-Ethylidenyl- oder 9-Methoxycinchonine oder Derivate davon, in denen der Chinolinring durch andere Ringe ersetzt ist, verwendet.
  • Die enantioselektive Hydrierung von α-Ketoestern mit Platinkatalysatoren in Gegenwart von Cinchonidin oder Cinchonin und Derivaten dieser Chinuklidine ist von H.-U. Blaser et al. in Catalysis Today 37 (1997), Seiten 441 bis 463, beschrieben worden. Aus dieser Publikation ist auch bekannt, dass die Enantioselektivität in Gegenwart von Cinchonidin zur Herstellung von (R)-Alkoholen erheblich höher ist als in Gegenwart von Cinchonin zur Herstellung von (S)-Alkoholen. Die gleiche Beobachtung macht B. Török et al. in Chem. Comm. (1999), Seiten 1725 bis 1726 bei der enantioselektiven Hydrierung eines α-Ketodiacetals. Die Hydrierung von α-Ketoacetalen ist auch von M. Studer et al. in Chem. Comm. (1999), Seiten 1727 bis 1728 beschrieben. H. U. Blaser beschreibt in J. Am. Chem. Soc. (2000) 122, Seiten 12675 bis 12682 den Einfluss der Modifikation von Cinchonaalkaloiden bei der Hydrierung von Ethylpyruvat mit Cinchona-modifizierten Platinkatalysatoren. Es wird festgestellt, dass die Substitution in 3-Stellung des Chinuklidinrestes praktisch keinen oder nur einen geringen Einfluss hat. Im Zusammenhang mit der Bestimmung der pKa Werte von Cinchonaalkaloiden erwähnen C. Drzewiczak et al. in Polish J. Che., 67, 48ff (1993) 3-Ethyliden-cinchonin ohne Angabe einer Synthese oder Verwendung.
  • Es wurde nun überraschend gefunden, dass bei der Hydrierung von prochiralen Ketonen zu (S)-Alkoholen mit Wasserstoff eine deutlich höhere Katalysatoraktivität und erhöhte Enantioselektivität erzielt werden kann, wenn man Platinkatalysatoren mit 3-Ethyliden- oder 9-Methoxy-cinchoninen oder Derivaten davon, in denen der Chinolinring durch andere Ringe ersetzt ist, modifiziert. Die optische Ausbeute an (S)-Alkoholen kann über 90% ee betragen und derart hohe Ausbeuten konnten bislang bei der Herstellung von (S)-Alkoholen auf diesem Hydrierweg nur durch die Anwendung von Ultraschall (B. Török et al., Ultrasonics Sonochemistry 7 (2000) 151) oder durch kontinuierliche Zugabe vom Modifikator (C. LeBlond et al., JACS 121 (1999) 4920 erzielt werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung von prochiralen Ketonen zu (S)-Alkoholen mit Platinkatalysatoren in Gegenwart von Cinchoninen oder Chinidinen als Modifikatoren und in Gegenwart von Wasserstoff, das dadurch gekennzeich net ist, dass man als Modifikatoren Cinchonine aus der Gruppe in 3-Stellung unsubstituierte Cinchonine, 3-Ethylidenyl- oder 9-Methoxy-cinchonine oder Derivate davon, in denen der Chinolinring durch andere Ringe ersetzt ist, verwendet.
  • Prochirale Ketone sind vielfach bekannt. Bei den prochiralen α-Ketonen kann es sich um gesättigte oder ungesättigte, offenkettige oder cyclische Verbindungen handeln, die vorzugsweise 5 bis 30, besonders bevorzugt 5 bis 20 C-Atome enthalten, die unsubstituiert oder substituiert sind mit Resten, die unter den Hydrierbedingungen stabil sind. Die Kohlenstoffkette kann durch Heteroatome bevorzugt aus der Gruppe -O-, =N- und -NR'- unterbrochen sein, worin R' für H, C1-C8-Alkyl, bevorzugt C1-C4-Alkyl, C5-C8-Cycloalkyl wie zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclooctyl, C6-C10-Aryl wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, oder C7-C12-Aralkyl wie zum Beispiel Phenylmethyl oder Phenylethyl, steht. Die prochiralen Ketone enthalten bevorzugt in α-Stellung eine aktivierende Gruppe, zum ein Carboxyl-, Carbonsäureester-, Acetal-, Keto- oder Ethergruppe.
  • Bei den prochiralen Ketonen kann es sich zum Beispiel um α-Ketocarbonsäuren, α-Ketocarbonsäureester, α-Ketoether, α-Ketoacetale und α,β-Diketone handeln. Diese prochiralen Ketone können den Formeln I, II, III, IV und V entsprechen,
    Figure 00020001
    Figure 00030001
    worin
    R1, R2, R3 und R6 unabhängig voneinander einen monovalenten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit ein 1 bis 12 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten cyloaliphatischen Rest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten heterocycloaliphatischen Rest mit 3 bis 8 Ringgliedern und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O, N und NR', einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatisch-aliphatischen Rest mit 4 bis 12 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten heterocycloaliphatisch-aliphatischen Rest mit 3 bis 12 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O, N und NR', einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 C-Atomen, einen heteroaromatischen Rest mit 4 bis 9 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O und N, einen aromatisch-aliphatischen Rest mit 7 bis 12 C-Atomen oder einen heteroaromatisch-aliphatischen Rest mit 5 bis 11 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O und N bedeuten, wobei R' für H, C1-C8-Alkyl, bevorzugt C1-C4-Alkyl, C5- oder C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, C7-C12-Aralkyl wie zum Beispiel Phenylmethyl oder Phenylethyl steht,
    R1 und R2 oder R1 und R6 zusammen C1-C6-Alkylen oder C3-C8-1,2-Cycloalkylen oder mit 1,2-Phenylen kondensiertes C2-C4-Alkylen oder C3-C8-Cycloalkylen darstellen, und R3 die zuvor angebenen Bedeutungen hat,
    R2 und R3 zusammen C1-C6-Alkylen, C1-C8-Alkyliden, C3-C8-1,2-Cycloalkylen, C3-C8-Cycloalkyliden, Benzyliden, 1,2-Phenylen, 1,2-Pyridinylen, 1,2-Naphthylen oder mit 1,2-Cycloalkylen oder 1,2-Phenylen kondensiertes C3-C4-Alkylen oder C3-C8-1,2-Cycloalkylen darstellen, und R1 die zuvor angebenen Bedeutungen hat, und R1, R2, R3 und R6 unsubstituiert oder substituiert sind mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkoxymethyl oder -ethyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylmethyloxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenylethyl, Phenylethyloxy, Halogen, -OH, -OR4, -OC(O)R4, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -NH-C(O)-R4, -NR4-C(O)-R4, -CO2R4, -CO2-NH2, -CO2-NHR4, -CO2-NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.
  • Die heterocyclischen Reste sind über ein Ring-C-Atom an die O-Atome oder das C-Atom der Carbonylgruppe in den Verbindungen der Formeln I, II, III, IV und V gebunden.
  • Bevorzugte Substituenten sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n- und t-Butyl, Vinyl, Allyl, Methyloxy, Ethyloxy, n- und i-Propyloxy, n- und t-Butyloxy, Trifluormethyl, Trichlormethyl, β-Hydroxyethyl, Methoxy- oder Ethoxymethyl oder -ethyl, Trifluormethoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylmethyloxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenylethyloxy, Phenylethyl, Halogen, -OH, -OR4, -OC(O)R4, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -NH-C(O)-R4, -NR4-C(O)-R4, -CO2R4, -CO2-NH2, -CO2-NHR4, -CO2-NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.
  • Bei dem aliphatischen Rest handelt es sich bevorzugt um Alkyl, das linear oder verzweigt sein kann, und bevorzugt 1 bis 8, besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthält, bzw. bevorzugt Alkenyl oder Alkinyl, die linear oder verzweigt sein können und bevorzugt 2 bis 8, besonders bevorzugt 2 bis 4 C-Atome enthalten. Stellen R2 und R3 Alkenyl oder Alkinyl dar, befindet sich die ungesättigte Bindung bevorzugt in β-Stellung zum O-Atom. Beispiele sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl. n-, i- und t-Butyl, Pentyl, i-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl und Propargyl. Eine bevorzugte Gruppe der aliphatischen Reste sind Methyl, Ethyl, n- und i- Propyl, n-, i- und t-Butyl.
  • Bei dem cycloaliphatischen Rest handelt es sich bevorzugt um Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit bevorzugt 3 bis 8, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ring-C-Atomen. Einige Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, sowie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cyclohexadienyl. Besonders bevorzugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Bei dem heterocycloaliphatischen Rest handelt es sich bevorzugt um Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl mit bevorzugt 3 bis 6 C-Atomen, 4 bis 7 Ringgliedern, und Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe -O- und -NR'-, worin R' für H, C1-C8-Alkyl, bevorzugt C1-C4-Alkyl, C5- oder C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, Phenyl oder Phenylethyl steht. Einige Beispiele sind Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl und Piperanzinyl.
  • Bei dem cycloaliphatisch-aliphatischen Rest handelt es sich um bevorzugt Cycloalkyl-alkyl oder -alkenyl mit bevorzugt 3 bis 8, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ring-C-Atomen, und bevorzugt 1 bis 4 bzw. 2–4, besonders bevorzugt 1 oder 2, bzw. 2 oder 3 C-Atomen in der Alkylgruppe bzw. Alkenylgruppe. Beispiele sind Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl oder -ethyl und Cyclopentyl- oder Cyclohexylethenyl.
  • Bei dem heterocycloaliphatisch-aliphatischen Rest handelt es sich bevorzugt um Heterocycloalkyl-alkyl oder -alkenyl mit bevorzugt 3 bis 6 C-Atomen, 4 bis 7 Ringgliedern, und Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe -O- und -NR'-, worin R' für H, C1-C8-Alkyl, bevorzugt C1-C4-Alkyl, C5- oder C6-Cycloalkyl, C8-C10-Aryl wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, Phenyl oder Phenylethyl bedeutet, und bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atomen in der Alkylgruppe bzw. 2 bis 4 und besonders bevorzugt 2 oder 3 C-Atomen in der Alkenylgruppe. Beispiele sind Pyrrolidinylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Pyrrolinylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Tetrahydrofuranylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Dihydrofuranylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, und Piperazinylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl.
  • Bei den aromatischen Resten handelt es sich besonders um Naphthyl und insbesondere um Phenyl.
  • Bei den aromatisch-aliphatischen Resten handelt es sich bevorzugt um Phenyl- oder Naphthyl-C1-C4-Alkyl oder -C2-C4-Alkenyl. Einige Beispiele sind Benzyl, Naphthylmethyl, β-Phenylethyl und β-Phenylethenyl.
  • Bei den heteroaromatischen Resten handelt es sich bevorzugt um 5- oder 6-gliedrige, gegebenenfalls kondensierte Ringsysteme. Einige Beispiele sind Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl.
  • Bei den heteroaromatisch-aliphatischen Resten handelt es sich bevorzugt um 5- oder 6-gliedrige, gegebenenfalls kondensierte Ringsysteme, die über eines ihrer C-Atome an die freie Bindung einer Alkylgruppe oder Alkenylgruppe gebunden sind, wobei die Alkylgruppe bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atome enthält, und die Alkenylgruppe bevorzugt 2 bis 4, besonders bevorzugt 2 oder 3 C-Atome enthält. Einige Beispiele sind Pyridinylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Pyrimidinylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Pyrrolylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Furanylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Imidazolylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl, Indolylmethyl oder -ethyl oder -ethenyl.
  • Bei R6 handelt es sich bevorzugt um aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Reste, und besonders bevorzugt um lineares C1-C4-Alkyl.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formeln I, II, III, IV und V umfassen solche, worin
    R1, R2, R3 und R6 unabhängig voneinander, lineares oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl oder C4-C6 Heterocycloalkyl mit Heteroatomen aus der Gruppe O und N, C6-C10-Aryl oder C4-C9-Heteroaryl mit Heteroatomen aus der Gruppe O und N, C4-C7-Cycloalkyl-C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl-C1-C4-Alkyl mit Heteroatomen aus der Gruppe O und N, C6-C10-Aryl-C1-C4-Alkyl oder C4-C9-Heteroaryl-C1-C4-Alkyl mit Heteroatomen aus der Gruppe O und N bedeuten,
    R1 und R2 oder R1 und R6 zusammen C1-C4-Alkylen oder C4-C7-1,2-Cycloalkylen oder mit 1,2-Phenylen kondensiertes C2-C4-Alkylen oder C4-C7-Cycloalkylen darstellen, und R3 die zuvor angebenen Bedeutungen hat,
    R2 und R3 zusammen C1-C4-Alkylen, C1-C4-Alkyliden, C4-C7-1,2-Cycloalkylen, C4-C7-Cycloalkyliden, Benzyliden, 1,2-Phenylen, 1,2-Pyridinylen, 1,2-Naphthylen oder mit 1,2-Cycloalkylen oder 1,2-Phenylen kondensiertes C3-C4-Alkylen oder C4-C7-Cycloalkylen darstellen, und R1 die zuvor angebenen Bedeutungen hat,
    wobei R1, R2, R3 und R6 unsubstituiert oder substituiert sind mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkoxymethyl oder -ethyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylmethyloxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenylethyl, Phenylethyloxy, Halogen, -OH, -OR4, -OC(O)R4, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -NH-C(O)-R4, -NR4-C(O)-R4, -CO2R4, -CO2-NH2, -CO2-NHR4, -CO2-NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.
  • Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formeln I, II, III, IV und V sind solche, worin
    R1, R2, R3 und R6 unabhängig voneinander, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C5-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Phenylethenyl, C5-C6-Cycloalkyl-C1-C2-Alkyl, oder C6-C10-Aryl-C1-C2-Alkyl bedeuten,
    R1 und R2 oder R1 und R6 zusammen C1-C3-Alkylen oder C5-C6-1,2-Cycloalkylen darstellen,
    R2 und R3 zusammen C2-C4-Alkylen, C1-C4-Alkyliden, C5-C6-1,2-Cycloalkylen, C5-C6-Cycloalkyliden, Benzyliden, 1,2-Phenylen darstellen,
    wobei R1, R2, R3 und R6 unsubstituiert oder wie zuvor definiert substituiert sind.
  • Eine besonders bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formeln I, II, III, IV und V sind solche, worin
    R1 und R6 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, oder Phenylethenyl darstellt,
    R2 und R3 unabhängig voneinander, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl bedeuten,
    R1 und R2 oder R1 und R6 zusammen C2-C3-Alkylen oder 1,2-Cyclohexylen darstellen,
    R2 und R3 zusammen C2-C3-Alkylen, C1-C4-Alkyliden, 1,2-Cyclohexylen, Cyclohexyliden, Benzyliden oder 1,2-Phenylen darstellen,
    wobei R1, R2, R3 und R6 unsubstituiert oder substituiert sind mit Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n- und t-Butyl, Vinyl, Allyl, Methyloxy, Ethyloxy, n- und i-Propyloxy, n- und t-Butyloxy, Trifluormethyl, Trichlormethyl, β-Hydroxyethyl, Methoxy- oder Ethoxymethyl oder -ethyl, Trifluormethoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylmethyloxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenylethyloxy, Phenylethyl, Halogen, -OH, -OR4, -OC(O)R4, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -NH-C(O)-R4, -NR4-C(O)-R4, -CO2R4, -CO2-NH2, -CO2-NHR4, -CO2-NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.
  • Die Verbindungen der Formeln I, II, III, IV und V sind teilweise bekannt oder in an sich bekannter Weise mittels analoger Verfahren herstellbar.
  • Die Verbindungen der Formeln I, II, III, IV und V werden zu chiralen sekundären Alkoholen der Formel VI, VII, VIII und IX hydriert,
    Figure 00080001
    worin R1, R2, R3 und R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und das Zeichen * für überwiegend die S-Form eines der Stereoisomeren steht.
  • Platinkatalysatoren sind bekannt, vielfach beschrieben und käuflich. Es kann sowohl Platin in Metallform, zum Beispiel als Pulver, verwendet werden, als auch, was bevorzugt ist, auf feinteilige Träger aufgebrachtes Platinmetall. Geeignete Träger sind zum Beispiel Kohlenstoff, Metalloxide wie zum Beispiel SiO2, TiO2, Al2O3, Metallsalze, und natürliche oder synthetische Silikate. Bei dem Katalysator kann es sich auch um ein Platinkolloid handeln. Die Menge an Platinmetall auf dem Träger kann zum Beispiel 1 bis 10, vorzugsweise 3 bis 8 Gew.-% betragen, bezogen auf den Träger. Die Katalysatoren können vor ihrem Einsatz durch Behandlung mit Wasserstoff bei erhöhter Temperatur und/oder mit Ultraschall aktiviert werden. Bevorzugte Katalysatoren sind Platin auf Al2O3.
  • Die erfindungsgemäss zu verwendenden in 3-Stellung unsubstituierten Cinchonine, 3-Ethylidenyl- oder 9-Methoxy-cinchonine oder Derivate davon können zum Beispiel der Formel XI mit 8(R),9(S)-Konfiguration entsprechen,
    Figure 00090001
    worin
    R9 CH2=CH- und R7 Methyl bedeuten, oder
    R9 für H oder CH3-CH= und R7 für H oder Methyl stehen, und
    R8 unsubstituiertes oder mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes C6-C14-Aryl oder C5-C13-Heteroaryl mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe -N=, -O-, -S- und -N(C1-C4-Alkyl)- darstellen.
  • R8 als Aryl und Heteroaryl kann ein monocyclischer oder kondensierter polycyclischer Rest mit vorzugsweise 2 oder drei Ringen sein. Die Ringe enthalten vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Einige Beispiele sind Phenyl, Furyl, Thiophenyl, N-Methylpyrrolyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Anthracenyl, Phenanthryl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Indenyl, Fluorenyl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzothiophenyl, Dihydrobenzothiophenyl, N-Methylindolyl, Dihydro-N-methylindolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl und N-Methylcarbazolyl.
  • Die erfindungsgemäss zu verwendenden in 3-Stellung unsubstituierten Cinchonine, 3-Ethylidenyl- oder 9-Methoxy-cinchonine oder Derivate davon entsprechen bevorzugt der Formel XIa mit 8(R),9(S)-Konfiguration,
    Figure 00100001
    worin
    R9 CH2=CH- und R7 Methyl bedeuten, oder
    R9 für H oder CH3-CH= und R7 für H oder Methyl stehen,
    R8 einen Rest gemäss einer der Formeln
    Figure 00100002
    darstellt und R10 H, OH oder C1-C4-Alkoxy bedeutet.
  • R10 steht bevorzugt für H, OH oder Methoxy.
  • Die Verbindungen der Formel XI mit R9 gleich CH2=CH- und R7 Methyl können in einfacher Weise durch Methylierung der an C9 gebundenen Hydroxylgruppe von entsprechenden natürlichen Cinchonaalkaloiden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XI mit R9 gleich CH3-CH= können durch Isomerisierung der R9-Vinylgruppe in Gegenwart von Metallkomplexen, zum Beispiel Ruthenium/Phosphin-Komplexen, hergestellt werden. Ein Durchführung des Verfahrens ist in den Beispielen beschrieben. Man erhält im allgemeinen Gemische der Z- und E-Isomeren, die als solche direkt verwendet werden können.
  • Die Verbindungen der Formel XI, die sich nicht von natürlichen Cinchoninen ableiten, sind zum Beispiel synthetisch zugänglich mittels Umsetzung von Chinuklidin-N-oxid mit Lithiumalkylen (Li-Methyl oder Li-n-Butyl) mit Aldehyden R8-CH=O, anschliessende Umsetzung mit einer Lewissäure wie zum Beispiel TiCl3, und nachfolgende alkalische Hydrolyse. Die Diastereomeren können chromatographisch an Silicagel, und die Enantiomeren können chromatographisch an chiralen Säulen getrennt werden. Näheres ist in den Beispielen beschrieben.
  • Das Platinmetall kann zum Beispiel in einer Menge von 0,01 bis 10, bevorzugt 0,05 bis 10 und besonders bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% verwendet werden, bezogen auf das eingesetzte prochirale Keton, wobei Mengen von 0,1 bis 3 Gew.-%, beziehungsweise 0,1 bis 1 Gew.-% im allgemeinen genügen. Die erhöhte Aktivität des erfindungsgemäss zu verwendenden Hydriersystems erlaubt insgesamt niedrigere Mengen an Katalysator, wodurch das Verfahren wirtschaftlicher ist.
  • Der Modifikator kann zum Beispiel in einer Menge von 0,1 bis 10000, bevorzugt 1 bis 500 und besonders bevorzugt 10 bis 200 Gew.-% verwendet werden, bezogen auf das eingesetzte Platinmetall. Der Modifikator kann zusammen mit dem Platinmetallkatalysator in das Reaktionsgefäss gegeben werden, oder der Platinmetallkatalysator kann zuvor mit dem Modifikator imprägniert werden.
  • Die Hydrierung wird bevorzugt unter einem Wasserstoffdruck von bis zu 200 bar, bevorzugter bis zu 150 bar, und besonders bevorzugt 10 bis 100 bar durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur kann zum Beispiel von –50 bis 100 °C, bevorzugter 0 bis 50 °C, und besonders bevorzugt 0 bis 35 °C betragen. Bei niedrigen Temperaturen können im allgemeinen bessere Enantioselektivitäten erzielt werden.
  • Die Reaktion kann ohne oder in einem inerten Lösungsmittel beziehungsweise Gemische von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatiche und aromatische Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol), Ether (Diethylether, Dibutylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Wasser, Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethyether, Diethylenglykolmonomethyl- oder monoethyether), Ketone (Aceton, Methylisobutylketon), Carbonsäureester und Lactone (Essigsäureethyl- oder -methylester, Valerolacton), N-substituierte Carbonsäureamide und Lactame (Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon), und Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure). Mit der Wahl des Lösungsmittels kann die optische Ausbeute beinflusst werden. So haben sich zum Beispiel bei α-Ketoacetalen und aromatischen α- Ketocarbonsäureestern aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol) besonders bewährt, während bei aliphatischen α-Ketocarbonsäuren mit Carbonsäuren wie zum Beispiel Essisäure bessere Ergebnisse erzielen lassen.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren kann zum Beispiel so durchgeführt werden, dass man den Katalysator mit der Stickstoffbase in einem Autoklaven vorlegt, gegebenenfalls mit einem Lösungsmittel, dann das prochirale α-Keton zugibt, danach die Luft mit einem Inertgas wie zum Beispiel Edelgasen verdrängt, Wasserstoff aufpresst, und dann die Reaktion gegebenenfalls unter Rühren oder Schütteln startet und solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr beobachtet wird. Die gebildete α-Hydroxyverbindung kann mit üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel Destillation, Kristallisation und chromatographischen Methoden.
  • Die erfindungsgemäss herstellbaren (S)-α-Alkohole sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von natürlichen Wirkstoffen (B. T. Cho et al. in Tetrahedron: Asymmetry Vol. 5, No. 7 (1994), Seiten 1147 bis 1150), und synthetischen pharmazeutischen Wirkstoffen und Pestiziden. Die erhältlichen (S)-α-Alkohole können zuvor nach bekannten Verfahren in Derivate übergeführt werden, die dann als Zwischenprodukte für die Herstellung von Wirkstoffen verwendet werden können. Die saure Hydrolyse von zum Beispiel α-Ketoacetalen führt zu 1,4-Dioxanen oder den entsprechenden Aldehyden, die entweder zu 1,2-Diolen mit einer sekundären optisch aktiven Hydroxylgruppe hydriert, oder mit Aminen in Gegenwart von Phenylboronsäuren zu gegebenenfalls substituierten optisch aktiven 1-Phenyl-1-amino-2-hydroxy-alkanen umgesetzt werden. Nach dem Schützen der OH Gruppe, z.B. durch Reaktion mit Benyzlbromid, können durch Umsetzung mit starken Säuren die hydroxyl-geschützten Aldehyde erhalten werden, die zu 1,2-Diolen hydriert werden können, oder die durch Oxidation (zum Beispiel mit Chromtrioxid) und Entfernung der Schutzgruppe in S-α-Hydroxycarbonsäuren umgewandelt werden können.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Die optische Ausbeute wird gaschromatographisch bestimmt mit einer Beta-dex Säule der Firma Supelco (Artikel Nr. 2-4301), Wasserstoff als Trägergas und erhöhten Temperaturen; oder mittels HPLC (Säule Chiracel OD, mit Hexan und Isopropanol 95:5). Der Umsatz wird mittels 1H-NMR bestimmt.
  • A) Herstellung von Modifikatoren
  • Beispiel A1: Herstellung von O-Methyl-cinchonin (MeO-Cn, R7 in Formel XIb = Methyl, R10 = H, R9 = CH2=CH-)
  • In einem 250 ml Zweihalskolben mit Rückflusskühler und Tropftrichter werden unter Argon 0,60 g Kaliumhydrid (15,0 mmol) eingewogen. Dieses wird dreimal mit absolutem n-Pentan gewaschen und anschliessend in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Eiskühlung gibt man nun portionsweise 3,24 g (11,0 mmol) Cinchonin (Cn) zu, wobei eine deutliche Gasentwicklung zu beobachten ist. Nach beendeter Zugabe wird noch etwa eine halbe Stunde bei 0 °C gerührt, bis eine fast klare orange Lösung entsteht. Danach erwärmt man für weitere 2 Stunden auf 50 °C, bis keine Gasentwicklung mehr zu erkennen ist. Bei Raumtemperatur (RT) werden dann langsam 0,69 ml (1,56 g; 11,0 mmol) Iodmethan zugetropft. Die Lösung wird für 12 Stunden bei RT gerührt und anschliessend mit 50 ml H2O unter Eiskühlung hydrolisiert. Man trennt die organische und die wässrige Phase, und extrahiert die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester (EE). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer (RV) eingeengt. Chromatographische Reinigung an einer Kieselgel-Säule (EE/NEthyl3 9:1) und Trocknen am Hochvakuum ergeben 2,82 g (83 %) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff. Durch Umkristallisation aus wenig n-Hexan erhält man 2,50 g (74 %) farblose, rhombische Kristalle. Schmelzpunkt: 113–114 °C; [α]D 20: + 242 ° (c = 0,90, CHCl3).
  • Beispiel A2: Herstellung von O-Methyl-chinidin (MeO-Qd, R7 in Formel XIb = Methyl, R10 = OMethyl, R9 = CH2=CH-)
  • Es wird gemäss Beispiel A1 unter Verwendung von Chinidin verfahren. Man erhält die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 71 % als gelbes, zähflüssiges Öl. [α]D 20: + 202 ° (c = 0,78, CHCl3).
  • Beispiel A3: Herstellung von (E)/(Z)-Isocinchonin (iso-Cn, R7 in Formel XIb = H, R10 = H, R9 = CH3-CH=)
  • In einem 100 ml Zweihalskolben mit Rückflusskühler werden 106,0 mg (408 μmol) Triphenylphosphin und 25,0 mg (100 μmol) RuCl3x nH2O in 30 ml absolutem Dimethylformamid unter Argon solange auf 150 °C erhitzt, bis eine klare orange Lösung entsteht (ca. 15 Minuten). Man lässt die Lösung anschliessend auf 100 °C abkühlen, gibt dann 2 g (6,8 mmol) Cinchonin zu und erhitzt für eine halbe Stunde abermals auf 150 °C. Das noch heisse Reak tionsgemisch wird auf 100 ml vorgekühltes Wasser gegossen und 1 Stunde bei 5 °C gerührt. Der ausgefallene farblose Feststoff wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Nach Umkristallisation aus Dimethoxyethan erhält man 1,10 g (55 %) der Titelverbindung als untrennbares 1:1-Gemisch der Z- und E-Isomeren in Form feiner, farbloser Nadeln. Schmelzpunkt des Diastereomerengemisches: 229–231 °C; [α]D 20: + 173 ° (c = 0,93, CHCl3).
  • Beispiel A4: Herstellung von (E)/(Z)-Apoisochinidin (iso-Qd, R7 in Formel XIb = H, R10 = OMethyl, R9 = CH3-CH=)
  • Es wird wie in Beispiel A3 unter Verwendung von Chinidin verfahren. Zur Isolierung wird das Reaktionsgemisch nach der wässrigen Aufarbeitung zunächst mit 1 M NaOH-Lösung auf einen pH Wert von 9–10 eingestellt und dann mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Hochvakuum eingeengt und dann der Rückstand aus Diethylether umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als untrennbares 1:1-Gemisch der Z- und E-Isomeren in Form eines beigen Feststoffs. Schmelzpunkt des Diastereomerengemisches: 161–165 °C; [α]D 20: + 148 ° (c = 0,88, CHCl3). Beispiel A5: Herstellung von Rubanol, R7 in Formel XIa = H, R9 = H, R8 = Naphthyl
    Figure 00140001
    BuLi: n-Butyllithium; TMEDA: Tetramethylethylendiamin.
  • Zu einer Lösung aus 0,66 g (5,2 mmol) Azabicyclo[2.2.2]octan-N-oxid und 0,86 ml (0,67 g; 5,7 mmol) TMEDA in 30 ml absolutem THF werden bei –78 °C innerhalb von 30 min 3,58 ml (5,7 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in n-Hexan) getropft. Die gelbe Reaktionslösung wird 1 h bei –78 °C gerührt. Dann werden 0,78 g (5,0 mmol) α-Naphthaldehyd in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zugegeben. Man lässt weitere 2 h bei –78 °C rühren und erwärmt anschliessend in 12 h auf Raumtemperatur (RT). Nach der Zugabe von 10 ml gesättigter, wässriger NH4Cl-Lösung wird 30 Minuten bei RT gerührt.
  • Die Reduktion des N-Oxids zum tertiären Amin wird ohne weitere Aufarbeitung mit TiCl3-Lösung (1,9 M in 2,0 M HCl aq.) in situ durchgeführt. Unter Eiskühlung wird solange salzsaure Titan-(III)-Lösung zugegeben, bis auch nach längerem Rühren eine tiefviolette Farbe bestehen bleibt. Nach dem Erwärmen auf RT wird die Reaktionsmischung mit 15-prozentiger wässriger NaOH-Lösung auf pH = 10 eingestellt. Die ausgefallenen Salze werden über Celite abfiltriert, und das Filtrat wird mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes zeigt, dass die beiden Diastereomeren im Verhältnis 1:1 entstehen. Mittels chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule (Essigsäureethylester/Triethylamin, 9:1) werden 0,55 g (41 %) des gewünschten erythro-Isomeren als farblose Nadeln erhalten werden. Durch präperative HPLC (Daicel Chiralcel OD®, 20 × 250 mm, n-Hexan/iso-Propanol, 95:5, 1 % Diethylamin), 20,0 ml/min, tr[(–)-Enantiomer] = 10,4 min, tr[(+)-Enantiomer] = 15,9 min) werden die beiden erythro-Enantiomeren mit Jeweils 98 % ee getrennt. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,06 (d, 1H, 3J = 8,2 Hz), 7,86 (dd, 1H, 3J = 7,8 Hz, 4J = 1,5 Hz), 7,76 (d, 1H, 3J = 8,2 Hz), 7,71 (d, 1H, 3J = 7,1 Hz), 7,48–7,41 (m, 3H), 5,77 (d, 1H, 3J = 4,6 Hz), 3,58–2,52 (m, 6H), 1,91–1,31 (m, 7H). 13C-NMR (CDCl3, 101 MHz): 139,7 (q), 133,8 (q), 130,5 (q), 128,9 (t), 127,8 (t), 126,0 (t), 125,4 (2x t), 123,4 (t), 123,2 (t), 72,9 (t), 60,1 (t), 50,7 (s), 43,9 (s), 26,6 (s), 26,5 (s), 25,8 (s), 22,1 (t). Schmelzpunkt: 202–204 °C. [α]D 20 – 135 ° (c = 0,35, CHCl3).
  • Beispiel A6: Herstellung von EXN-1, R7 in Formel XIa = H, R9 = H, R8 = Chinolinyl
    Figure 00150001
  • Die Synthese wird analog Beispiel A5 mit 3,58 g (28,2 mmol) Azabicyclo[2.2.2]octan-N-oxid, 4,70 ml (31,1 mmol) TMEDA, 20,00 ml (32,0 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in n-Hexan) und 5,00 g (31,7 mmol) Chinolin-4-carbaldehyd durchgeführt. Das 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes zeigt, dass die beiden Diastereomere im Verhältnis 1:1 entstehen. Mittels chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule (Essigsäureethylester/Triethylamin, 9:1) werden 2,95 g (39 %) Rubanol als farbloser Feststoff erhalten. Durch semipräperative HPLC (Chiracel OD-H®, n-Heptan/i-Propanol 98:2, 0,5 ml/min, tr[(–)-Rubanol] = 52,1 min, tr[(+)-Rubanol] = 63,8 min) werden die erythro-Enantiomeren mit jeweils 99 % ee voneinander getrennt. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,90 (d, 1H, 3J = 4,6 Hz), 8,12 (dd, 1H, 3J = 8,6 Hz, 4J = 0,8 Hz), 7,97 (d, 1H, 3J = 8,4 Hz), 7,69–7,64 (m, 2H), 7,43 (dt, 1H, 3J = 7,0 Hz, 4J = 1,2 Hz), 5,78 (d, 1H, 3J = 3,5 Hz), 4,70 (br, 1H), 3,57–3,52 (m, 1H), 3,14–2,49 (m, 4H), 1,89–1,27 (m, 7H). 13C-NMR (CDCl3, 101 MHz): 150,6 (q), 148,7 (t), 148,4 (q), 130,8 (t), 129,4 (t), 126,9 (t), 126,1 (t), 125,5 (q), 123,4 (t), 118,7 (t), 72,0 (t), 60,4 (t), 51,1 (s), 44,3 (s), 26,7 (s), 26,3 (s), 25,9 (s), 22,3 (t). Schmelzpunkt: 222–224 °C. [α]D 20: + 99 ° (c = 0,51, CHCl3).
  • B) Hydrierungen von prochiralen α-Ketonen
  • Beispiele B1–B8: Hydrierung von Methylpyruvat [CH3-C(O)-COOC2H5] zu (2S)-Hydroxypropionsäureethylester
  • In einem 2 ml Mikroanalysenglas mit Magnetrührer werden 10 mg 5% Pt/Al2O3 (Katalysator JMC 94, Batch 14017/01, während 2 Stunden bei 400°C unter Wasserstoff vorbehandelt) vorgelegt und mit 1 mg Modifikator versetzt. Dann werden 100 Mikroliter Ethylpyruvat, gelöst in 1 ml Lösungsmittel zugegeben, und das Mikroanalysenglas wird zusammen mit 3 weiteren Mikroanalysengläsern in einen 50 ml Druckautoklaven gestellt. Der Autoklav wir dreimal mit Argon und dreimal mit Wasserstoff gespült und dann 60 bar Wasserstoff aufgepresst. Die Reaktionen werden durch einschalten des Magnetrührers gestartet und bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach 60 bis 70 Minuten wird der Druck abgelassen, der Autoklav dreimal mit Argon gespült und geöffnet. Die Katalysatoren werden abfiltriert und das Reaktionsgemisch untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1: [Abkürzungen: AcOH gleich Essigsäure]
    Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Beispiele B13–B24: Hydrierung von Phenylketoessigsäuremethylester
  • Es wird wie in Beispiel B1 verfahren unter Verwendung von Phenylketoessigsäuremethylester. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
  • Tabelle 2:
    Figure 00170002
  • Beispiele B25–B36: Hydrierung von Methylglyoxal-1,1-dimethylacetal
  • Es wird wie in Beispiel B1 verfahren unter Verwendung von Methylglyoxal-1,1-dimethylacetal. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
  • Tabelle 3:
    Figure 00180001
  • Beispiele B37–B48: Hydrierung von 2,4-Diketobuttersäureethylester zu (S)-4-Keto-2-hydroxybuttersäreethylester.
  • Es wird wie in Beispiel B1 verfahren unter Verwendung von 2,4-Diketobuttersäureethylester. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.
  • Tabelle 4:
    Figure 00180002
  • Figure 00190001
  • Beispiele B49–B60: Hydrierung von 2,4-Dioxo-4-phenylbuttersäureethylester zu (S)-4-Keto-4-phenyl-2-hydroxybuttersäreethylester
  • Es wird wie in Beispiel B1 verfahren unter Verwendung von 2,4-Dioxo-4-phenylbuttersäureethylester. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
  • Tabelle 5:
    Figure 00190002
  • Beispiele B61–B71: Hydrierung von 4-Phenyl-2-oxobuttersäureethylester
  • Es wird wie in Beispiel B1 verfahren unter Verwendung von 4-Phenyl-2-oxobuttersäureethylester. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
  • Tabelle 6:
    Figure 00200001
  • Beispiel B72 und Vergleichsbeispiel: Hydrierung von Ethylpyruvat
  • 5 mg Modifikator werden in einem 50 ml Druckautoklaven mit Magnetrührer und Strömungsbrecher vorgelegt. 50 mg Katalysator (JMC 94, Batch 14017/01, während 2h bei 400°C unter Wasserstoff vorbehandelt) werden in 2 ml Essigsäure aufgeschlämmt und in den Autoklaven überführt. Das Substrat wird im Rest des Lösungsmittels gelöst (total 20 ml) und ebenfalls in den Autoklaven transferiert. Der Autoklav wir dreimal mit Argon und dreimal mit Wasserstoff gespült und dann 60 bar Wasserstoff aufgepresst. Die Reaktion wir durch einschalten des Magnetrührers gestartet. Die Temperatur wird mit Hilfe eines Kryostaten bei 25 °C konstant gehalten. Der Druck im Autoklaven wird durch Verwendung eines Domdruckreglers während der Reaktion konstant gehalten, die Wasserstoffaufnahme im Reaktor wird durch die Druckabnahme in einem Reservoir gemessen. Nach beendeter Reaktion wird der Reaktor entspannt, der Autoklav dreimal mit Argon gespült und dann geöffnet. Der Katalysator wird abfiltriert. Der Umsatz wird gaschromatographisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben. HCn bedeutet 10,11-Dihydrocinchonin.
  • Tabelle 7:
    Figure 00200002
  • Beispiel B73 und Vergleichsbeispiel: Hydrierung von Methylglyoxal-1,1-dimethylacetal
  • Es wird wie in Beispiel B72 verfahren. Der Umsatz wird gaschromatographisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 angegeben. HCn bedeutet 10,11-Dihydrocinchonin.
  • Tabelle 8:
    Figure 00210001
  • Beispiele B74–B75 und Vergleichsbeispiel: Hydrierung von 4-Phenyl-2,4-dioxobuttersäureethylester
  • Es wird wie in Beispiel B72 verfahren. Der Umsatz wird gaschromatographisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 angegeben. HCn bedeutet 10,11-Dihydrocinchonin.
  • Tabelle 9:
    Figure 00210002

Claims (8)

  1. Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung von prochiralen Ketonen zu (S)-Alkoholen, wobei ein prochirales Keton in Gegenwart eines Platinkatalysators, einem Modifikator und von Wasserstoff hydriert wird, dadurch gekennzeichnet, dass der Modifikator einer Verbindung der Formel XI mit 8(R),9(S)-Konfiguration entspricht,
    Figure 00220001
    worin R9 CH2=CH- und R7 Methyl bedeuten, oder R9 für H oder CH3-CH= und R7 für H oder Methyl stehen, R8 Reste der Formeln
    Figure 00220002
    darstellt und R10 H, OH oder C1-C4-Alkoxy bedeutet, und wobei das prochirale Keton korrespondiert mit einer der Formeln I, II, III, IV oder V
    Figure 00220003
    wobei R1, R2, R3 und R6 unabhängig voneinander einen monovalenten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis 12 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten cyloaliphatischen Rest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten heterocycloaliphatischen Rest mit 3 bis 8 Ringgliedern und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O, N und NR', einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatisch-aliphatischen Rest mit 4 bis 12 C-Atomen, einen gesättigten oder ungesättigten heterocycloaliphatisch-aliphatischen Rest mit 3 bis 12 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O, N und NR', einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 C-Atomen, einen heteroaromatischen Rest mit 4 bis 9 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O und N, einen aromatisch-aliphatischen Rest mit 7 bis 12 C-Atomen oder einen heteroaromatisch-aliphatischen Rest mit 5 bis 11 C-Atomen und ein oder zwei Heteroatomen aus der Gruppe O und N bedeuten, wobei R' für N, C1-C8-Alkyl, bevorzugt C1-C4-Alkyl, C5- oder C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, C7-C12-Aralkyl wie zum Beispiel Phenylmethyl oder Phenylethyl steht, R1 und R2 oder R1 und R6 zusammen C1-C6-Alkylen oder C3-C8-1,2-Cycloalkylen oder mit 1,2-Phenylen kondensiertes C2-C4-Alkylen oder C3-C8-Cycloalkylen darstellen, und R3 die zuvor angebenen Bedeutungen hat, R2 und R3 zusammen C1-C6-Alkylen, C1-C8-Alkyliden, C3-C8-1,2-Cycloalkylen, C3-C8-Cycloalkyliden, Benzyliden, 1,2-Phenylen, 1,2-Pyridinylen, 1,2-Naphthylen oder mit 1,2-Cycloalkylen oder 1,2-Phenylen kondensiertes C3-C4-Alkylen oder C3-C8-1,2-Cycloalkylen darstellen, und R1 die zuvor angebenen Bedeutungen hat, und R1, R2, R3 und R6 unsubstituiert oder substituiert sind mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkoxymethyl oder -ethyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylmethyloxy, Phenyl, Phenyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenylethyl, Phenylethyloxy, Halogen, -OH, -OR4, -OC(O)R4, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -NN-C(O)-R4, -NR4-C(O)-R4, -CO2R4, -CO2-NH2, -CO2-NHR4, -CO2-NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.
  2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' C1-C4-Alkyl bedeutet.
  3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' Phenyl oder Naphthyl bedeutet.
  4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' Phenylmethyl oder Phenylethyl bedeutet.
  5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Platinmetall zu 0,01 bis 10 Gew.-% verwendet wird, bezogen auf das prochirale Keton.
  6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Modifikator in einer Menge von 0,1 bis 10000 Gew.-% verwendet wird, bezogen auf das eingesetzte Platinmetall.
  7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung unter einem Wasserstoffdruck von bis zu 200 bar durchgeführt wird.
  8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur von –50 bis 100 °C beträgt.
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