DE69722565T2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-Pyrrolidinon und Verfahren zu deren Reinigung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-Pyrrolidinon und Verfahren zu deren Reinigung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem oder racemischem 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon, das als Rohmaterial für Arzneimittel nützlich ist, und sie betrifft ein Verfahren zur Reinigung von optisch aktivem 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon.
  • 4-Amino-3-hydroxybuttersäure und ihre Esterderivate sind wichtige synthetische Zwischenstufen bei der Herstellung von 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon. Diese Verbindung leitet sich durch Reduktion oder über andere Verfahren von 4-Azido-3-hydroxybuttersäure oder ihren Esterderivaten ab (Tetrahedron, 46, 4227 (1990), JP-A-Hei-8-119935, usw.).
  • Jedoch erfordert die Ringschlussreaktion eines 4-Amino-3-hydroxybuttersäurederivats zu 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon ein teures Kondensationsmittel, wie zum Beispiel Hexamethyldisilazan, wenn 4-Amino-3-hydroxybuttersäure als ein Ausgangsmaterial verwendet wird (Synthesis, 1978, Seite 614).
  • Die Ringschlussreaktion von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester zu 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon kann durch Erwärmen von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel in Alkohol, durchgeführt werden. Wenn nur wärmebehandelt wird, dauert die Reaktion lange, da die Reaktionsgeschwindigkeit der Ringschlussreaktion niedrig ist. Auch ist wegen des nicht umgesetzten 4-Amino-3-hydroxybuttersäureesters und wegen der anderen Nebenprodukte die dargestellte Ausbeute verringert.
  • Darüber hinaus kann, im Falle von 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon, das eine niedrige optische Reinheit aufweist und das sich von optisch aktivem Ausgangsmaterial, das eine niedrige optische Reinheit aufweist, ableitet, durch eine Umkristallisation kein 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon erhalten werden, das eine hohe optische Reinheit aufweist.
  • U.S. 5,869,694 bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon, bei dem aber eine sehr lange Reaktionszeit notwendig ist, da die Reaktionsgeschwindigkeit der Ringschlussreaktion niedrig ist.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, die vorstehenden Probleme zu lösen, so dass die Reaktion, bei der 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon von einem optisch aktiven oder racemischen 4-Amino-3-hydroxybuttersäurederivat oder von einem 4-Azido-3-hydroxybuttersäurederivat abgeleitet ist, schnell und hoch selektiv und in hoher Ausbeute durchgeführt werden kann.
  • Ausgehend von der Tatsache, dass eine Base die Förderung der Amidierung von Carbonsäureestern bewirkt (Course of New Experimental Chemistry, 14-II, Seite 1146 (Maruzen)), nahmen die Erfinder an, dass, wenn so eine Base als ein Katalysator bei der Ringschlussreaktion von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureesterderivat zu 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon verwendet wird, die Base die Katalyse der intramolekularen Amidierung des Esters bewirkt, so dass die Ringschlussreaktion schnell und hoch selektiv durchgeführt werden kann, um eine hohe Ausbeute zu ergeben.
  • Man fand heraus, dass die Ringschlussreaktion von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester zu 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon durch Zugabe einer katalytischen Menge einer Base zu dem Reaktionssystem gefördert werden kann, dass innerhalb einer sehr kurzen Zeitdauer eine vollständige Umsetzung erhalten wird, entweder unter Erwärmen, oder sogar ohne Erwärmen, so wie bei dem herkömmlichen Verfahren, und dass hoch reines 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon in einer höheren Ausbeute, verglichen mit dem herkömmlichen Verfahren, erhalten werden kann.
  • Man fand auch heraus, dass, wenn ein basischer Katalysator in dem Reaktionssystem während der Reaktionsstufe, genau vor der vorstehend beschriebenen Umwandlungsreaktion, vorhanden ist, nämlich während der Stufe, bei der die Azidogruppe des 4-Azido-3-hydroxybuttersäureesters durch katalytische Hydrierung oder Ähnliches in eine Aminogruppe umgewandelt wird, der basische Katalysator die Katalyse der intramolekularen Amidierung des Esters, ohne Hemmung der Reduktionsreaktion, bewirkt, so dass der Ringschluss von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester, gebildet durch die Reduktion, darauf folgend ohne Erwärmen oder eine ähnliche Behandlung stattfindet, wodurch man 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon in einer Stufe erhält.
  • Da 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon mit einer hohen optischen Reinheit nicht das herkömmliche Verfahren, bei dem 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon mit einer niedrigen optischen Reinheit, das sich von optisch aktivem Ausgangsmaterial mit einer niedrigen optischen Reinheit ableitet, umkristallisiert wird, erhalten werden kann, versuchten die Erfinder außerdem durch umfangreiche Untersuchungen das Problem zu lösen. Die Erfinder nahmen an, dass ein schlechtes Lösungsmittel, das zur Umkristallisierung in dem herkömmlichen Verfahren verwendet wird, die Ausbeute in dem Umkristallisationsschritt verbessern kann, aber dass dabei die Löslichkeit von 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon erniedrigt wird, wodurch es zu einer zusätzlichen Kristallisation der nicht benötigten Antipode kommt und wodurch somit die optische Reinheit des erhaltenen 4-Hydroxy-2-pyrrolidinons verringert wird. Aufgrund der vorstehenden Annahme führten die Erfinder Umkristallisation durch, ohne dabei ein schlechtes Lösungsmittel zu verwenden, und sie fanden heraus, dass durch dieses Verfahren optisch hoch reines 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon erhalten werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon der Formel (2):
    Figure 00030001
    welches das Durchführen der Ringschlussreaktion von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester der Formel (1):
    Figure 00030002
    wobei R einen Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines basischen Katalysators, ausgewählt aus anorganischen Basen, Metallalkoxiden und Aminen, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon der Formel (2):
    Figure 00040001
    welches weiter vor der Ringschlussreaktion die Zugabe eines basischen Katalysators zu 4-Azido-3-hydroxybuttersäureester der Formel (3):
    Figure 00040002
    wobei R einen Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, und Durchführen einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators umfasst.
  • Der 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester der Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch Veresterung von 4-Amino-3-hydroxybuttersäure, Reduktion von 4-Azido-3-hydroxybuttersäureester oder Ähnliches erhalten werden. Ersatzweise kann 4-Azido-3-hydroxybuttersäureester durch Umsetzung von 4-Halogen-3-hydroxybuttersäureester mit Natriumazid erhalten werden (Tetrahedron, 46, 4227 (1990), JP-A-Hei-8-119935, usw.). In Formel (1) schließt eine Estergruppe, dargestellt durch R, einen Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Butylgruppe, eine Benzylgruppe oder Ähnliches ein.
  • Das 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon der Formel (2) gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch die Ringschlussreaktion von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester der Formel (1) erhalten werden.
  • Die Ringschlussreaktion von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester der Formel (1), bei der die Hydroxylgruppe des 4-Amino-3-hydroxybuttersäureesters in 3-Stellung in R- oder S-Konfiguration oder in racemischer Form vorliegt, kann in einem Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel, bevorzugt in einem Lösungmittel, durchgeführt werden. Obwohl das zu verwendende Lösungsmittel nicht in besonderer Art und Weise eingeschränkt ist, schließen Beispiele davon Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol oder Ähnliche, Ether, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Ähnliche, Ester, wie zum Beispiel Ethylacetat oder Ähnliche und Amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Ähnliche ein. Es ist bevorzugt, niedrige Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol oder Ähnliche zu verwenden, wobei Methanol besonders bevorzugt ist.
  • Durch die Zugabe eines basischen Katalysators zu dem Reaktionssystem kann die Ringschlussreaktion schnell und hoch selektiv durchgeführt werden, um eine hohe Ausbeute zu ergeben. Der basische Katalysator, der hier verwendet wird, schließt anorganische Basen, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Ammoniumacetat oder Ähnliche, Metallalkoxide, wie zum Beispiel Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Ähnliche, Amine, wie zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Ähnliche ein. Es ist bevorzugt, Jene zu verwenden, die im Reaktionslösungsmittel löslich sind, einschließlich Amine oder Metallalkoxide. Besonders bevorzugt sind Metallalkoxide, wie zum Beispiel Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Ähnliche. Der basische Katalysator wird normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 25%, bevorzugt 0,1 bis 10%, stärker bevorzugt 0,5 bis 5%, in einem Molverhältnis bezogen auf 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester, verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise in einem Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt liegt sie in einem Bereich von Raumtemperatur bis 70°C. Obwohl die Reaktionszeit abhängig von der Reaktionstemperatur variiert, liegt sie normalerweise in einem Bereich von 1 bis 4 Stunden, wenn die Reaktionstemperatur in einem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 35°C liegt und sie liegt normalerweise in einem Bereich von 10 Minuten bis 1 Stunde, wenn die Reaktionstemperatur bei 35 bis 70°C oder höher liegt. In dieser Hinsicht unterscheidet sich die vorliegende Erfindung stark vom herkömmlichen Verfahren (JP-A-Hei-8-119935), bei dem die Reaktionszeit bei 4 bis 6 Stunden liegt, wenn die Reaktionstemperatur 50 bis 70°C beträgt.
  • Wenn das Reaktionslösungsmittel ein Alkohol ist und ein Alkylrest des Alkohols nicht dem Esterrest des als Ausgangsmaterial verwendeten 4-Amino-3-hydroxybuttersäureesters entspricht, kann manchmal vor der Ringschlussreaktion eine Umesterung stattfinden. Wenn die Ringschlussreaktion von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester in Methanol in Abwesenheit eines basischen Katalysators durchgeführt wird, sind die Reaktionsgeschwindigkeit und die Ausbeute niedriger, als in dem Fall, bei dem ein basischer Katalysator verwendet wird. Ausgehend von dieser Tatsache kann man feststellen, dass die fördernde Wirkung bei der Ringschlussreaktion der vorliegenden Erfindung nicht nur durch zum Beispiel Umesterung, bei der der Esterrest von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester mit einem Niederalkylrest ersetzt wird, der reaktiver in der Amidierungsreaktion ist, hervorgerufen wird (zum Beispiel wird Ethylester in Methanol in Methylester umgewandelt).
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung erreicht man durch Zugabe eines basischen Katalysators zu dem katalytischen Hydrierungsreaktionssystem, dass die katalytische Hydrierung des 4-Azido-3-hydroxybuttersäureesters der Formel (3), bei der die Hydroxylgruppe des 4-Azido-3-hydroxybuttersäureesters in 3-Stellung in R- oder S-Konfiguration oder in racemischer Form vorliegt, und die darauf folgende Ringschlussreaktion in einem Schritt abläuft. Der als R bezeichnete Esterrest in der Formel (3) wird zum Beispiel durch einen Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel durch eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe oder Ähnliches oder durch eine Benzylgruppe veranschaulicht. Die katalytische Hydrierung und die darauf folgenden Ringschlussreaktionen werden normalerweise in einem Lösungsmittel, einschließend Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol oder Ähnliche, Ether, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Ähnliche, Ester, wie zum Beispiel Ethylacetat oder Ähnliche und Amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Ähnliche, durchgeführt. Unter diesen sind niedrige Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol oder Ähnliche bevorzugt, wobei Methanol besonders bevorzugt ist.
  • Als Metallkatalysator, der bei der katalytischen Hydrierung verwendet wird, kann ein Metallkatalysator verwendet werden, der normalerweise zur Reduzierung einer Azidverbindung verwendet wird, einschließend Palladium, Platin, Nickel und Ähnlichem. Diese Katalysatoren können die Metalle selber sein, oder sie können Aktivkohle-geträgerte Katalysatoren oder dazu ähnliche Katalysatoren sein. Bevorzugt können 5 bis 10 % Palladium-Kohle-Katalysator und 3 bis 5% Platin-Kohle-Katalysator verwendet werden. Insbesondere ist 5 bis 10% Palladium-Kohle-Katalysator bevorzugt. Der Metallkatalysator wird in einer Menge verwendet, die normalerweise in einem Bereich von 0,5 bis 50 Gew.-% liegt, bevorzugt in einem Bereich von 0,5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des 4-Azido-3-hydroxybuttersäureesters.
  • Beispiele des basischen Katalysators, der verwendet wird, schließen anorganische Basen, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Ammoniumacetat oder Ähnliche, Metallalkoxide, wie zum Beispiel Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Ähnliche, Amine, wie zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Ähnliche ein. Es ist bevorzugt, Jene zu verwenden, die im Reaktionslösungsmittel löslich sind, einschließlich Amine oder Metallalkoxide. Besonders bevorzugt sind Metallalkoxide, wie zum Beispiel Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Ähnliche. Der basische Katalysator wird normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 25%, bevorzugt 0,1 bis 10%, stärker bevorzugt 0,5 bis 5%, in einem Molverhältnis bezogen auf 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester, verwendet.
  • Die Reaktion kann unter den vorstehenden Bedingungen und unter Rühren in einer Wasserstoffgas-Atmosphäre durchgeführt werden. Darauf folgend wird der Ringschluss von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester, hergestellt durch Reduktion von 4-Azido-3-hydroxybuttersäureester, durchgeführt, wodurch man 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon erhält. Die Reaktionstemperatur wird beliebig in einem Bereich von normalerweise 0°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels festgelegt. Die Reaktionszeit liegt normalerweise in einem Bereich von 30 Minuten bis 6 Stunden.
  • Nach dem die vorstehende Ringschlussreaktion vollständig abgelaufen ist, wird das Reaktionslösungsmittel, wenn notwendig, abdestilliert, und es wird eine Umkristallisation durchgeführt, um 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon in hoher Reinheit zu erhalten, dessen Konfiguration der des Ausgangsmaterials entspricht. Ein Lösungsmittel, das zur Umkristallisation verwendet werden kann, wird beliebig aus den Lösungsmitteln ausgewählt, in denen 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon aufgelöst werden kann. Im Hinblick auf die Überlegenheit bei der Löslichkeit, bei der Reinigungswirkung, bei der Ausbeute der Kristalle und Ähnliches werden bevorzugt Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol oder Ähnliche, oder Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril oder Ähnliche verwendet. Diese Lösungsmittel werden alleine verwendet, oder es kann ein Gemisch von diesen Lösungsmitteln, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, verwendet werden.
  • Insbesondere kann durch Umkristallisation von optisch aktivem 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon unter Verwendung von Ethanol oder einem ähnlichen Lösungsmittel, anstelle eines schlechten Lösungsmittels, die optische Reinheit des erhaltenen 4-Hydroxy-2-pyrrolidinons beträchtlich verbessert werden. Zum Beispiel kann durch Umkristallisation die optische Reinheit von 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon von etwa 80% ee auf bis zu 99% ee oder höher verbessert werden. Darüber hinaus kann optisch hoch reines 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon aus 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon mit niedriger optischer Reinheit erhalten werden, wenn die Umkristallisation wiederholt durchgeführt wird.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon, das als Zwischenstufe bei der Herstellung eines Arzneimittels und Ähnlichem nützlich ist, schnell und in hoher Ausbeute hergestellt werden. Im Falle einer optisch aktiven Verbindung kann 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon in hoher optischer Reinheit erhalten werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung genauer, sie sollen aber nicht so ausgelegt werden, dass sie den Bereich der vorliegenden Erfindung einschränken.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidinon
  • Es wurde Ethyl-(S)-4-azido-3-hydroxybutyrat (2,88 g, 16,6 mmol) in Methanol (30 ml) aufgelöst, dazu wurde 5% Palladium-Kohle-Katalysator (130 mg) gegeben und das Gemisch wurde unter Wasserstoffgas-Einleitung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nachdem die katalytische Hydrierung abgeschlossen war, wurde der Katalysator abfiltriert und es wurde eine 28%-ige Methanollösung von Natriummethoxid (60 mg, 0,3 mmol als NaOMe) zu der erhaltenen Ethyl-(S)-4-amino-2-hydroxybutyrat-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten zum Rückfluss erwärmt. Nachdem die Ringschlussreaktion abgeschlossen war, wurde das Methanol unter verringertem Druck abdestilliert und die erhaltenen Rohkristalle wurden in Ethanol (10 ml) umkristallisiert, wodurch man farblose Kristalle erhielt.
  • Ausbeute: 1,40 g (83,4%).
    Schmelzpunkt: 156,2 bis 157,6°C.
    NMR (500 MHz, D2O, δ ppm): 4,62 (1H, m), 3,72 (1H, dd, J = 5,4 11,7 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 1,3 11,7 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 6,4 17,7 Hz), 2,27 (1H, dd, J = 1,9 17,7 Hz).
    [α]D25 – 58,5° (c = 1,01, H2O).
    IR (KBr, cm–1): 3242, 3135, 1674, 1303, 968, 682.
  • (R)-4-Hydroxy-2-pyrrolidinon wurde entsprechend der Ergebnisse einer Untersuchung der optischen Reinheit durch HPLC, unter Verwendung einer Säule, die zur Auftrennung von optischen Isomeren geeignet ist, nicht nachgewiesen (Säule: CHIRALPAK AD, Laufmittel: Hexan/Ethanol/Methanol/TFA = 95/5/2/0,1).
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidinon
  • Es wurde eine 28%-ige Methanollösung von Natriummethoxid (40 mg, 0,2 mmol als NaOMe) zu einer Methanollösung (25 ml) von Ethyl-(S)-4-amino-2-hydroxybutyrat (1,32 g, 9,0 mmol) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nachdem die Ringschlussreaktion abgeschlossen war, wurde das Methanol unter verringertem Druck abdestilliert und die erhaltenen Rohkristalle wurden in Ethanol umkristallisiert, wodurch man farblose Kristalle erhielt. Die Ausbeute betrug 0,71 g (79%) und der Schmelzpunkt lag bei 156,6 bis 157,9°C.
  • Die NMR-Daten, die IR-Daten und das Verhalten bei der HPLC-Untersuchung, unter Verwendung einer Säule, die zur Auftrennung von optischen Isomeren geeignet ist, der so erhaltenen farblosen Kristalle stimmten mit den bzw. mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Daten und Verhalten überein.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidinon
  • Es wurde Ethyl-(S)-4-azido-3-hydroxybutyrat (4,8 g, 27,7 mmol) in Methanol (50 ml) aufgelöst und dazu wurden 5% Palladium-Kohle-Katalysator (100 mg) und eine 28%ige Methanollösung von Natriummethoxid (280 mg, 1,4 mmol als NaOMe) gegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffgas-Einleitung bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt, um die Reduktion und die darauf folgenden Ringschlussreaktionen durchzuführen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Die erhaltenen Rohkristalle wurden in Ethanol (17 ml) umkristallisiert, wodurch man farblose Kristalle erhielt. Die Ausbeute betrug 2,1 g (76%) und der Schmelzpunkt lag bei 156,7 bis 157,6°C.
  • Die NMR-Daten, die IR-Daten und das Verhalten bei der HPLC-Untersuchung, unter Verwendung einer Säule, die zur Auftrennung von optischen Isomeren geeignet ist, der so erhaltenen farblosen Kristalle stimmten mit den bzw. mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Daten und Verhalten überein.
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • Herstellung von (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidinon, ohne Zugabe eines basischen Katalysators
  • Es wurde Methyl-(S)-4-azido-3-hydroxybutyrat (2,64 g, 16,6 mmol) in Methanol (30 ml) aufgelöst und dazu wurde 5% Palladium-Kohle-Katalysator (150 mg) gegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffgas-Einleitung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nachdem die katalytische Hydrierungsreaktion abgeschlossen war, konnte kein ring-geschlossenes 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon vorgefunden werden. Mit anderen Worten, wenn kein basischer Katalysator verwendet wird, wird 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon nicht in einem Schritt synthetisiert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die so erhaltene Methanollösung von Methyl-(S)-4-amino-2-hydroxybutyrat wurde 4,5 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und die erhaltenen Rohkristalle wurden in Ethanol (8 ml) umkristallisiert, wodurch man farblose Kristalle erhielt. Die Ausbeute der farblosen Kristalle war niedriger, als die Ausbeute, die bei der Verwendung eines basischen Katalysators erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 1,05 g (62,5%).
  • REFERENZBEISPIEL 2
  • Herstellung von (R)-4-Hydroxy-2-pyrrolidinon, ohne Zugabe eines basischen Katalysators
  • Es wurde eine Ethanollösung (50 ml) von Ethyl-(R)-4-amino-3-hydroxybutyrat (4,4 g, 30 mmol) 12 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Das Ethanol wurde abdestilliert und die so erhaltenen Rohkristalle wurden in Ethanol (14 ml) umkristallisiert, wodurch man blass-gelbe Kristalle erhielt. Trotz der langen Wärmebehandlung erhielt man eine Ausbeute, die niedriger war, als die, die bei der Verwendung eines basischen Katalysators erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 2,0 g (67%).
  • REFERENZBEISPIEL 3
  • Umkristallisierung von (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidinon
  • (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidinon (1,5 g, 14,8 mmol), mit einer optischen Reinheit von 80% ee wurde unter Erwärmen in Ethanol (10 ml) aufgelöst und dazu wurde Ethylacetat (20 ml) gegeben, gefolgt von Abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Ethanol-Ethylacetat gewaschen, wodurch man Kristalle erhielt (herkömmliches Verfahren). Die Ausbeute betrug 1,24 g (83%).
  • Als Ergebnis einer Untersuchung der optischen Reinheit über HPLC, unter Verwendung von CHIRALPAK AD, erhielt man eine optische Reinheit der erhaltenen Kristalle von 92,8% ee.
  • Als die Umkristallisation nur unter Verwendung von Ethanol (10 ml), ohne Zugabe von Ethylacetat, durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute 77%, wobei aber die optische Reinheit beachtlich, und zwar auf 99,2% ee stieg. Wenn nämlich eine Umkristallisation unter Verwendung eines schlechten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Ethylacetat, durchgeführt wird, erhöht sich die Ausbeute im Vergleich zu einer Umkristallisation bei der nur Ethanol verwendet wird, wobei aber die optische Reinheit, die besonders wichtig bei der Gewinnung einer optisch aktiven Verbindung ist, abnimmt.

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-pyrrolidinon der Formel (2):
    Figure 00120001
    welches das Durchführen einer Ringschlussreaktion von 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester der Formel (1):
    Figure 00120002
    wobei R einen Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines basischen Katalysators, ausgewählt aus anorganischen Basen, Metallalkoxiden und Aminen, umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter vor der Ringschlussreaktion die Zugabe eines basischen Katalysators zu 4-Azido-3-hydroxybuttersäureester der Formel (3):
    Figure 00120003
    wobei R einen Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, und Durchführen einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators umfasst.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der basische Katalysator in einer Menge von 0,1 bis 25% in einem Molverhältnis bezogen auf 4-Amino-3-hydroxybuttersäureester verwendet wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, welches in einem aus Alkoholen, Ethern, Estern und Amiden ausgewählten Lösungsmittel durchgeführt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Metallkatalysator aus Palladium, Platin, Nickel und Aktivkohle-geträgerten Katalysatoren ausgewählt ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Metallkatalysator in einer Menge von 0,5 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des 4-Azido-3-hydroxybuttersäureesters verwendet wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE399152T1 (de) 1999-05-14 2008-07-15 Kaneka Corp Verfahren zur herstellung von optisch aktiven azetidin-2-carbonsäuren
JP6283477B2 (ja) * 2012-06-25 2018-02-21 ローム アンド ハース エレクトロニック マテリアルズ エルエルシーＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ＬＬＣ アミド成分を含むフォトレジスト
CN106631962B (zh) * 2016-09-30 2019-01-22 南京帝昌医药科技有限公司 一种(s)-奥拉西坦的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4003911A (en) * 1975-09-26 1977-01-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Selected 3-pyrrolidinones and 2,4-pyrrolidindiones
DE2751133A1 (de) * 1977-11-16 1979-05-17 Degussa Verfahren zum cyclisieren von gamma-chlorcarbonsaeureestern
JP2962402B2 (ja) * 1994-08-31 1999-10-12 三共株式会社 ２−ピロリジノン誘導体の製造方法
SE507946C2 (sv) * 1995-04-27 1998-08-03 Sven Klevstad Stagningsanordning för krukväxter
JP3831954B2 (ja) * 1995-05-19 2006-10-11 ダイソー株式会社 ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
JP3184758B2 (ja) * 1996-02-02 2001-07-09 高砂香料工業株式会社 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法

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