DE60306361T2

DE60306361T2 - Verfahren zur herstellung von benazeprilhydrochlorid

Info

Publication number: DE60306361T2
Application number: DE60306361T
Authority: DE
Inventors: Graziano Castaldi; Gabriele Razzetti; Simone Mantegazza
Original assignee: Dipharma SpA
Current assignee: Dipharma SpA
Priority date: 2002-05-03
Filing date: 2003-04-25
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2023-04-26
Also published as: MXPA04010774A; KR20040107514A; DE60306361D1; PL373083A1; AU2003229729A1; JP2005531545A; ITMI20020934A1; ATE330612T1; EP1501516A1; US20050203294A1; PT1501516E; CN1649594A; EP1501516B1; WO2003092698A1; ITMI20020934A0; ES2266811T3; CN1286817C; CA2484585A1; US6979736B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft blutdrucksenkende Mittel, insbesondere ACE-Inhibitoren.
STAND DER TECHNIK
Benazepril (1), d.h. [S-(R*,R*)]-3-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure, ist eine blutdrucksenkende Verbindung, die zur Klasse der ACE-Inhibitoren gehört, wobei es sich um Verbindungen handelt, die das sogenannte „angiotensine converting enzyme" hemmen. Benazepril wird in der Therapie üblicherweise in der Form des Hydrochlorids (2) eingesetzt.
Die in der US 4,410,520 und in J. Med. Chem. 1985, 28, 1511–1516 beschriebene, in Schema 1 dargestellte, Herstellung von Benazepril umfasst die reduktive Aminierung von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (3) mit (3S)-3-Amino-1-carboxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (4) mit Hilfe von Natriumcyanoborhydrid. Die beiden resultierenden Benazepril-Isomere werden in einem diastereomeren Verhältnis von 7:3 erhalten. Nach der Behandlung mit Chlorwasserstoffgas und der Umkristallisierung wird das Hydrochlorid in einem diastereomeren Verhältnis von 95:5 und in 25%iger Ausbeute isoliert. Der wesentliche Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass es die Verwendung von Natriumcyanoborhydrid erfordert, welches ein giftiges Reagens ist; darüber hinaus ergibt es das Hydrochlorid in einem zu niedrigen diastereomeren Verhältnis, als dass dieses vermarktet werden könnte.
Schema 1
Die US 4,410,520 beschreibt, wie in Schema 2 dargestellt, weitere Verfahren zur Herstellung von Benazepril, die jedoch Ausgangsstoffe verwenden, die schwer zu erhalten sind und schwer aufzuspaltende diastereomere Gemische ergeben.
Schema 2
Eine Alternative zu den oben genannten Verfahren wurde in der EP 206993 beschrieben. Dieses umfasst die nucleophile Substitution von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) unter Verwendung von N-Methylmorpholin als Lösungsmittel/Reagens an dem chiralen Substrat Ethyl-(2R)-2-(4-nitrobenzolsulfonyl)-4-phenylbutyrat (10), welches seinerseits hergestellt wird aus Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (3) durch stereoselektive Hydrierung in Gegenwart von chiralen Basen (z.B. Cinchonidin) (Schema 3), wobei dieser Schritt das gesamte Verfahren vergleichsweise komplex macht. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (10) und (11) wird über einen Zeitraum von mehr als 6 Stunden bei 80°C durchgeführt. Die Behandlung mit Chlorwasserstoffgas und die Fällung mit Ethylacetat ergibt direkt Benazeprilhydrochlorid in einem diastereomeren Verhältnis von S,S:R,S = 99,7:0,3.
Schema 3
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benazeprilhydrochlorid, das in Schema 4 dargestellt wird, und bei dem (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) als Ausgangsstoff verwendet wird.
Das Verfahren umfasst die folgenden Stufen:

a) Umsetzen von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) mit 3-Benzoylacrylsäureester (13) um das entsprechende Michael-Addukt (14) zu ergeben;
b) Umwandeln der Verbindung (14) um 3-[[1-(Carboxy)-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15) zu ergeben;
c) Kristallisieren des S,S-Isomers der Verbindung (15);
d) Verestern der Verbindung (15) um 3-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (12) zu ergeben;
e) Behandeln der Verbindung (12) mit Chlorwasserstoffgas um Benazeprilhydrochlorid zu ergeben.

Schema 4
In den Verbindungen der Formeln (13) und (14) ist R eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe.
Die Stufe a) wird durchgeführt unter Umsetzen der Verbindung (11) mit den Verbindungen (13) in molaren Mengen im Bereich von 0,5 bis 2, bevorzugt von 0,9 bis 1,1, und zwar in organischen Lösungsmitteln, ausgewählt aus z.B. aromatischen Lösungsmitteln, bevorzugt Toluol, chlorierten Lösungsmitteln, bevorzugt Dichlormethan, Estern, bevorzugt Ethylacetat, Ethern, bevorzugt Diethylether und Tetrahydrofuran, dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt Dimethylformamid, aliphatischen Lösungsmitteln, bevorzugt Cyclohexan, Alkoholen, bevorzugt Methanol, Ketonen, bevorzugt Aceton. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung durchgeführt in Toluol oder Ethylacetat, am meisten bevorzugt in Toluol. Die Umsetzung wird durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von –10°C bis 80°C, bevorzugt von 0°C bis 25°C. Die Verbindungen (14) werden in hohen Ausbeuten erhalten und bestehen aus einem Gemisch aus zwei S,S- und S,R-Diastereomeren in einem Verhältnis, das hauptsächlich von dem verwendeten Lösungsmittel abhängt, wie dies in Tabelle 1 für Verbindung (14a) angegeben ist, worin R Ethyl ist (erhalten in über 95%iger Ausbeute). Die besten Ergebnisse werden mit apolaren Lösungsmitteln, wie z.B. Toluol, erhalten.
Tabelle 1: Beziehung zwischen Lösungsmittel und (14a) Diastereomerenverhältnis
Das Michael-Addukt (14) ist eine neue Verbindung und ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Umwandlung der Stufe b) kann wie folgt durchgeführt werden:

b1) die Verbindung (14) wird in demselben Lösungsmittel hydriert, das für Stufe a) verwendet wurde, und zwar in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt aus z.B. Pd, Pt, Rh, Ru, Cu, in molaren Mengen im Bereich von 0,01 bis 1, bevorzugt von 0,01 bis 0,1, auf Trägern, ausgewählt aus z.B. Aktivkohle, Aluminiumoxid, Bariumsulfat, Calciumcarbonat, bei Temperaturen im Bereich von –10°C bis 80°C, bevorzugt von 0°C bis 30°C, bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von 1 atm bis 40 atm, bevorzugt von 2 atm bis 10 atm, um eine Verbindung der Formel (16) zu ergeben, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat (Schema 5). Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung ohne Isolierung der Verbindung (14) durchgeführt, und zwar unter Verwendung von Ethylacetat oder Toluol als Lösungsmittel, bevorzugt Toluol, und mit Pd auf Aktivkohle als Katalysator.

Schema 5
Die resultierende Zwischenverbindung (16) besteht aus einem Gemisch von vier Diastereomeren (SSS, SRS, SSR, SRR); diese Verbindung ist ebenfalls neu und bildet einen Teil der Erfindung.
Die Umwandlung in (15) wird bevorzugt durchgeführt ohne Isolierung der Verbindung (16); vielmehr wird das Gemisch der oben genannten Umsetzung mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure behandelt und die katalytische Reduktion wie oben beschrieben durchgeführt. Die Mineralsäure ist bevorzugt Schwefelsäure, während die organische Säure bevorzugt ausgewählt wird aus Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure, mehr bevorzugt Essigsäure.

b2) Die Verbindung (14) wird wie in b1 beschrieben zu der Verbindung (16) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und dann zu der die Verbindung (16) enthaltenden Lösung wird Essigsäure in molaren Verhältnissen im Bereich von 0,1 bis 100, bezogen auf die Verbindung (16), zugegeben und diese wird der Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 120°C, bevorzugt von 15 bis 60°C, überlassen. Das resultierende Lakton (17) ist eine neue Verbindung und ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.

Schema 6
Ähnlich der Ausgangsverbindung (16) besteht die Verbindung (17) aus einem diastereomeren Gemisch (SSS, SSR, SRR, SRS). Die Umwandlung von (17) in (15) kann durchgeführt werden durch katalytische Hydrierung unter denselben Bedingungen, die zur Umwandlung von (14) in (16) verwendet werden, oder durch „Wasserstoffübertragungs-Reaktion". Besonders bevorzugte Wasserstoffdonoren sind cyclische Ether, Cyclohexen, Cyclohexadien, Methylcyclohexen, Limonen, Dipenten, Menten, Hydrazin, Phosphinsäure und Derivate, Indolin, Ascorbinsäure, Ameisensäure und die Natrium- oder Ammoniumsalze davon, sekundäre Alkohole, wie z.B. Isopropanol, in molaren Verhältnissen von 1,5 bis 50, bevorzugt von 1,5 bis 10. Die Verwendung von Cyclohexen in molaren Verhältnissen von 1,5 bis 3 oder von Ammoniumformiat in molaren Verhältnissen von 1 bis 4 ist bevorzugt, insbesondere die Verwendung des Letzteren.

b3) Die Verbindung (14) wird mit Natriumborhydrid in molaren Verhältnissen von 0,25 bis 5, bevorzugt von 0,5 bis 1,5, bei Temperaturen von 0 bis 80°C, bevorzugt von 10 bis 30°C, behandelt. Falls erforderlich, kann das Natriumborhydrid aufgelöst werden durch Zugabe von Methanol als zusätzliches Lösungsmittel oder das Reaktiv kann aufgelöst werden in 0,1 M NaOH-Lösung, wobei anschließend ein Phasentransferkatalysator, wie z.B. Tetrabutylammoniumchlorid, zugegeben wird. Diese Umsetzung ergibt direkt das Lacton (17), welches wie unter b2 beschrieben in (15) umgewandelt wird (Schema 7).

Schema 7
Die resultierende Verbindung (15), bestehend aus einem S,S- und S,R-diastereomeren Gemisch, wird kristallisiert (Stufe c) durch Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus einem aromatischen Lösungsmittel, bevorzugt Toluol, einem chlorierten Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, einem Ester, bevorzugt Ethylacetat, einem Ether, bevorzugt Diethylether und Tetrahydrofuran, einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylformamid, einem aliphatischen Lösungsmittel, bevorzugt Cyclohexan, einem Alkohol, bevorzugt Methanol oder Isopropanol, einem Keton, bevorzugt Aceton, oder einem Gemisch davon, entweder alleine oder mit Essigsäure, mehr bevorzugt mit Dichlormethan, Methanol oder Isopropanol, oder einem Gemisch aus Aceton und Eisessig; und wird somit in dem S,S-Isomer angereichert (wobei das S,S:S,R-Verhältnis größer als 95:5 ist).
Die Stufe d) wird durchgeführt durch Umsetzen der Verbindung (15) mit Carbonyldiimidazol in molaren Mengen im Bereich von 0,5 bis 2, vorzugsweise 0,9 bis 1,2, in einem derselben Lösungsmittel, die für Stufe a) angegeben sind, mit Ausnahme von Alkoholen, bei Temperaturen im Bereich von –10°C bis 80°C, bevorzugt von 0°C bis 25°C. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Lösungsmittel Toluol. Die Umsetzung der Verbindung (15) mit Carbonyldiimidazol ergibt zwei reaktive Spezies (Schema 8). Ein geringer Anteil besteht aus Imidazolid (18), welches üblicherweise erhalten wird durch Umsetzung von Carbonyldiimidazol mit einer Carbonsäure, während der Hauptanteil aus der aktivierten heterocyclischen Verbindung (19) besteht, wie die HPLC- und NMR-Analyse des Gemisches zeigt.
Schema 8
Nach vollständiger Umwandlung der Verbindung (15) in die zwei reaktiven Spezies wird Ethanol zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches solange gerührt wird, bis die Zwischenverbindungen (18) und (19) vollständig verschwunden sind (HPLC- und NMR-Analyse). Nach Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand in demselben Reaktionslösungsmittel aufgenommen, anschließend mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird zur Trockenheit eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wird in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe e) wird nach bekannten Verfahren durchgeführt. Bevorzugt wird das Rohprodukt aus Stufe d) in Ethylacetat aufgelöst und Chlorwasserstoffgas wird bei Temperaturen im Bereich von –10 bis 10°C dahin eingeleitet. Nach vollständiger Fällung von Benazeprilhydrochlorid wird der überschüssige Chlorwasserstoff nach herkömmlichen Verfahren entfernt und das Produkt wird anschließend aus Aceton kristallisiert. Benazeprilhydrochlorid wird in diastereomerer Reinheit von mehr als 99% erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einfacher Weise auch durchgeführt werden durch direktes Umsetzen der Zwischenverbindung der Formel (16), worin R Ethyl ist (16a) und die wie in b1 oder in b2 beschrieben erhalten wurde, mit Carbonyldiimidazol und zwar in einem der Lösungsmittel, die ausgewählt sind aus den für Stufe d) angegebenen Lösungsmitteln, um Ethyl-3-(1-t-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)-2-oxo-6-phenyl-[1,3]oxazinan-4-carboxylat (20) zu ergeben, und zwar als ein Gemisch der vier möglichen Diastereomere (SSS, SSR, SRS, SRR). Die Verbindung (20) ist eine neue Verbindung und bildet einen Teil der vorliegenden Erfindung. Nach dieser Abwandlung, die in Schema 9 dargestellt ist, umfasst die Stufe e) die Umsetzung mit Carbonyldiimidazol, mit anschließender Hydrierung der Verbindung (20) unter den gleichen Bedingungen, die für Stufe b) angegeben sind, um die Verbindung (12) als ein S,S- und S,R-diastereomeres Gemisch zu ergeben. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Stufe d) durchgeführt, ohne die Verbindung (16a) zu isolieren, sondern durch Abfiltrieren des Katalysators von dem Reaktionsgemisch und Zugeben von Carbonyldiimidazol. Analog wird die Verbindung (20) nicht aus dem Gemisch isoliert und wird nach Zugabe des Katalysators direkt der katalytischen Hydrierung unterworfen.
Schema 9
Anschließend wird Stufe f) wie oben beschrieben durchgeführt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele in weiteren Einzelheiten erläutert.
Beispiele
Beispiel 1: Herstellung von 3-[(1-(Carboxy)-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15)
Ethyl-3-benzoylacrylat (13a) (55,6 g, 272 mmol) wird zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) (66,2 g, 228 mmol) in 200 ml Ethylacetat zugetropft, und zwar bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h. Das resultierende Gemisch wird 18 h lang gerührt, dazu wird 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) zugegeben und es wird bei 3 atm über einen Zeitraum von 18 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Vervollständigung der Umsetzung werden 200 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird über einen Zeitraum von 18 h bei 3 atm und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert durch Celite und das Lösungsmittelgemisch wird zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan (200 ml) aufgenommen und der resultierende Niederschlag wird filtriert, mit 20 ml Dichlormethan gewaschen und getrocknet, um 3-[[1-(Carboxy)-3-phenylpropyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15) (36 g, Ausbeute: 32%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, δ in ppm): 1,42 (s, 9H), 2,03 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,07 (t, 1H), 3,23 (m, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 7,05–7,40 (aromatisch, 9H).
Beispiel 2: Herstellung von 3-[[1-(Carboxy)-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15)
Ethyl-3-benzoylacrylat (13a) (55,6 g, 272 mmol) wird zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) (66,2 g, 228 mmol) in 200 ml Toluol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h getropft. Das resultierende Gemisch wird 18 h gerührt, dazu wird 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) zugegeben und es wird bei 3 atm über einen Zeitraum von 18 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Vervollständigung der Umsetzung werden 200 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird über einen Zeitraum von 18 h bei 3 atm und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert durch Celite und das Lösungsmittelgemisch wird zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol (500 ml) aufgenommen und der resultierende Niederschlag wird filtriert, mit 20 ml Dichlormethan gewaschen und getrocknet, um 3-[[1-(Carboxy)-3-phenylpropyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15) (58,5 g, Ausbeute: 52%) zu ergeben.
Beispiel 3: Herstellung von 3-[[1-(Carboxy)-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15)
Ethyl-3-benzoylacrylat (13a) (55,6 g, 272 mmol) wird zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) (66,2 g, 228 mmol) in 200 ml Toluol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h getropft. Das resultierende Gemisch wird 18 h gerührt, dann mit 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) versetzt und es wird bei 3 atm über einen Zeitraum von 18 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Vervollständigung der Umsetzung wird der Katalysator durch Celite abfiltriert, 50 ml Essigsäure werden zugegeben und das Lösungsmittelgemisch wird bei einer Kesseltemperatur von 110 bis 120°C verdampft. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol aufgenommen, 50 ml Essigsäure und anschließend Cyclohexen (50 ml) und 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über einen Zeitraum von 18 h auf 80°C erhitzt und anschließend wird der Katalysator durch Celite abfiltriert und die Lösungsmittel werden abgedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol (500 ml) aufgenommen und der resultierende Niederschlag wird filtriert, mit 20 ml Isopropanol gewaschen und getrocknet, um 3-[[1-(Carboxy)-3-phenylpropyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15) (60,7 g, Ausbeute: 54%) zu ergeben.
Beispiel 4: Herstellung von 3-[[1-(Carboxy)-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15)
Ethyl-3-benzoylacrylat (13a) (55,6 g, 272 mmol) wird zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) (66,2 g, 228 mmol) in 200 ml Toluol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h getropft. Das resultierende Gemisch wird 18 h gerührt. Anschließend wird eine Lösung von Natriumborhydrid (228 mmol, 8,6 g) und Tetrabutylammoniumchlorid (5,0 g) in 50 ml 0,1 M NaOH zugegeben und das Gemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, 50 ml Essigsäure werden zu der organischen Phase zugegeben und das Gemisch wird über einen Zeitraum von 30 min gerührt. Anschließend werden 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) und Ammoniumformiat (456 mmol, 33,3 g) zugegeben und es wird weitere 4 h gerührt. Anschließend wird der Katalysator durch Celite abfiltriert und es werden 100 ml Wasser zugegeben. Der resultierende Niederschlag wird filtriert, mit 20 ml Isopropanol gewaschen und getrocknet, um 3-[[1-(Carboxy)-3-phenylpropyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15) (53,9 g, Ausbeute: 48%) zu ergeben.
Beispiel 5: Herstellung von Benazeprilhydrochlorid (2)
25 g (55,2 mmol) 3-[[1-(Carboxy)-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15) werden in 250 ml Toluol suspendiert und es wird Carbonyldiimidazol (10,74 g, 66,2 mol) zugegeben. Das Gemisch wird über einen Zeitraum von 2 h gerührt, anschließend werden 100 ml Ethanol zugegeben. Nach 4-stündiger Umsetzung werden die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird in 300 ml Toluol und 100 ml Wasser aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen. Das Toluol wird anschließend abgedampft und das Gemisch wird in 75 ml Ethylacetat aufgenommen, auf 10°C abgekühlt und es wird HCl-Gas dahin eingeleitet. Nach der Fällung des Produkts werden etwa 2/3 des Lösungsmittels zweimal abdestilliert, wobei jedes Mal frisches Lösungsmittel zugegeben wird, um das verbleibende HCl zu entfernen. Anschließend wird das Gemisch mit 75 ml Aceton verdünnt, auf 10°C abgekühlt und filtriert, um 21,4 g des Produkts (84% Ausbeute) zu erhalten
¹H-NMR (D₂O, δ in ppm): 1,02 (t, 3H), 2,17 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,97 (q, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 7,05–7,35 (aromatisch, 9H).
Beispiel 6: Herstellung von Benazeprilhydrochlorid (2)
Ethyl-3-benzoylacrylat (13a) (55,6 g, 272 mmol) wird zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) (66,2 g, 227 mmol) in 200 ml Toluol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Das resultierende Gemisch wird über einen Zeitraum von 18 h gerührt. Anschließend wird 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) zugegeben und bei 3 atm über einen Zeitraum von 18 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und Carbonyldiimidazol (272 mmol, 44,2 g) wird zugegeben. Nach 4-stündiger Umsetzung wird das Gemisch dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, es werden wiederum 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) zugegeben und es wird bei 1 atm über einen Zeitraum von 18 h bei Raumtemperatur hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 240 ml Ethylacetat aufgenommen, auf 10°C abgekühlt und es wird HCl-Gas dahin eingeleitet, um die Fällung des Produkts zu vervollständigen. Etwa 2/3 des Lösungsmittels werden zweimal abdestilliert, wobei jedes Mal frisches Lösungsmittel zugegeben wird, um das verbleibende HCl zu entfernen. Das Gemisch wird dann mit 75 ml Aceton verdünnt, auf 10°C abgekühlt und filtriert, um 32 g des Produkts (31% Ausbeute) zu erhalten
¹H-NMR (D₂O, δ in ppm): 1,02 (t, 3H), 2,17 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,97 (q, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 7,05–7,35 (aromatisch, 9H).
Beispiel 7: Herstellung von 3-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-oxo-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butyloxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (14)
Ethyl-3-benzoylacrylat (13a) (55,6 g, 272 mmol) wird zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) (66,2 g, 227 mmol) in 200 ml Toluol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Das resultierende Gemisch wird über einen Zeitraum von 18 h gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird durch Chromatographie (Eluens: Hexan-Ethylacetat 7:3) gereinigt. Es werden zwei isomere Produkte isoliert.
Isomer 1 (zuerst eluiert) – Nebenprodukt (SR):

¹H-NMR (CDCl₃, δ in ppm): 1,17 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,92 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,72 (t, 1H), 4,08 (q, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 7,05–8,00 (aromatisch, 9H).

Isomer 2 (als zweites eluiert) – Hauptprodukt (SS):

¹H-NMR (CDCl₃, δ in ppm): 1,05 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,98 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,64 (t, 1H), 4,02 (q, 2H), 4,24 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 7,05–8,00 (aromatisch, 9H).

Beispiel 8: Herstellung von 3-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-hydroxy-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (16)
Ethyl-3-benzoylacrylat (13a) (55,6 g, 250 mmol) wird zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) (66,2 g, 227 mmol) in 200 ml Toluol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Das resultierende Gemisch wird über einen Zeitraum von 18 h gerührt. Anschließend wird 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) zugegeben und es wird bei 3 atm über einen Zeitraum von 18 h bei Raumtemperatur hydriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird durch Chromatographie (Eluens: Hexan-Ethylacetat 7:3) gereinigt. Es wird ein Gemisch aus isomeren Produkten isoliert.
¹H-NMR (CDCl₃, δ in ppm): 1,03–1,32 (m, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,73–1,93 (m, 1H), 1,95–2,15 (m, 1H), 2,38–2,63 (m, 2H), 3,18–3,43 (m, 4H), 3,98–4,12 (m, 2H), 4,25–4,60 (m, 2H), 4,68–5,20 (m, 1H), 7,05–7,40 (aromatisch, 9H).
Beispiel 9: Herstellung von Ethyl-3-(1-t-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)-2-oxo-6-phenyl-[1,3]oxazinan-4-carboxylat (20)
Ethyl-3-benzoylacrylat (13a) (55,6 g, 250 mmol) wird zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) (66,2 g, 227 mmol) in 200 ml Toluol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Das resul tierende Gemisch wird über einen Zeitraum von 18 h gerührt. Anschließend wird 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) zugegeben und bei 3 atm über einen Zeitraum von 18 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und Carbonyldiimidazol (272,4 mmol, 44,16 g) wird zugegeben. Nach 4-stündiger Umsetzung wird das Gemisch dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Vervollständigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird durch Chromatographie (Eluens: Hexan-Ethylacetat 7:3) gereinigt. Es wird ein Gemisch aus isomeren Produkten isoliert
¹H-NMR (CDCl₃, δ in ppm): 1,03–1,32 (m, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,83–2,40 (m, 5H), 3,05–3,37 (m, 3H), 3,95–4,08 (m, 2H), 4,17–4,62 (m, 2H), 5,90–6,20 (m, 1H), 7,05–7,40 (aromatisch, 9H).
Beispiel 10: Herstellung von [2-Oxo-3-(2-oxo-5-phenyltetrahydrofuran-3-yl-amino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzol[b]azepin-1-yl]essigsäure-tert.-butylester (17)
Ethyl-3-benzoylacrylat (13a) (55,6 g, 250 mmol) wird zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) (66,2 g, 227 mmol) in 200 ml Toluol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Das resultierende Gemisch wird über einen Zeitraum von 18 h gerührt. Anschließend werden 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) zugegeben und bei 3 atm über einen Zeitraum von 18 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Vervollständigung der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert, 50 ml Essigsäure werden zugegeben und die flüchtigen Bestandteile werden bei 110–120°C Innentemperatur abdestilliert.
Der Rückstand wird durch Chromatographie (Eluens: Hexan-Ethylacetat 7:3) gereinigt, um ein Gemisch aus isomeren Produkten zu erhalten
¹H-NMR (CDCl₃, δ in ppm): 1,45 (m, 9H), 1,82–2,15 (m, 2H), 2,41–2,63 (m, 3H), 3,18–3,43 (m, 1H), 3,18–3,95 (m, 2H), 4,25–4,60 (m, 2H), 5,15–5,70 (m, 1H), 7,05–7,40 (aromatisch, 9H).
Beispiel 11: Herstellung von 3-[[1-(Carboxy)-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15)
Ethyl-3-benzoylacrylat (13a) (55,6 g, 272 mmol) wird zu einer Lösung von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11) (66,2 g, 228 mmol) in 200 ml Toluol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Das resultierende Gemisch wird über einen Zeitraum von 18 h gerührt. Anschließend werden 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) zugegeben und bei 3 atm über einen Zeitraum von 18 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Vervollständigung der Umsetzung wird der Katalysator durch Celite abfiltriert, 100 ml Essigsäure werden zugegeben und das Lösungsmittelgemisch wird bei 20–30°C über einen Zeitraum von 18 h umgesetzt. Nach der Laktonisierung zu der Verbindung (17) werden Ammoniumformiat (51,4 g, 816 mmol) und 10% Pd-C (26 g, 22 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über einen Zeitraum von 3 h auf 40°C erhitzt. Anschließend wird der Katalysator durch Celite abfiltriert und die Lösungsmittel werden abgedampft. Der Rückstand wird in Aceton (600 ml) und Essigsäure (200 ml) aufgenommen, bis zur Auflösung erhitzt und abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit 80 ml Aceton gewaschen und getrocknet, um 3-[[1-(Carboxy)-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15) (60,7 g, Ausbeute: 54%) zu ergeben.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Benazeprilhydrochlorid (2),
umfassend die folgenden Stufen: a) Umsetzen von (3S)-3-Amino-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (11)
mit einem 3-Benzoylacrylsäureester (13)
worin R eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, um ein Michael-Addukt der Formel (14) zu ergeben
worin R die oben genannte Bedeutung hat; b) Umwandeln der Verbindung (14) in 3-[[1-(Carboxy)-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (15)
c) Kristallisieren des S,S-Isomers der Verbindung (15); d) Verestern der Verbindung (15) um 3-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenyl-propyl]amino]-1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-2-on (12) zu ergeben; und
e) Behandeln der Verbindung (12) mit Chlorwasserstoffgas um Benazeprilhydrochlorid (2) zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 1 wobei R Ethyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 wobei die Stufe b) durchgeführt wird ohne die Verbindung (14) zu isolieren.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche wobei die Stufe b) umfasst: Die katalytische Hydrierung der Verbindung (14) um eine Zwischenverbindung der Formel (16) zu ergeben
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat; und die katalytische Hydrierung der Verbindung (16) in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer organischen Säure um die Verbindung (15) zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 4 wobei die Mineralsäure Schwefelsäure ist und die organische Säure Essigsäure ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 wobei die Stufe b) umfasst: Die katalytische Hydrierung der Verbindung (14) um die Verbindung (16) zu ergeben; Umwandlung der Verbindung (16) in das Lakton (17); und
Umwandlung der Verbindung (17) in die Verbindung (15) durch katalytische Hydrierung oder durch Wasserstoffübertragungsreaktion.
Verfahren nach Anspruch 6 wobei die Verbindung (16) in das Lakton (17) umgewandelt wird durch Zugabe von Essigsäure und Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 120°C.
Verfahren nach Anspruch 6 wobei die Verbindung (14) direkt in das Lakton (17) umgewandelt wird durch Reduktion mit Natriumborhydrid.
Verfahren nach Anspruch 4 wobei der Katalysator Pd auf Kohle ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7 wobei die Wasserstoffübertragungsreaktion die Verwendung eines Wasserstoffdonors umfasst, der ausgewählt ist aus cyclischen Ethern, Cyclohexen, Cyclohexadien, Methylcyclohexen, Limonen, Dipenten, Menthen, Hydrazin, Phosphinsäure und Derivaten, Indolin, Ascorbinsäure, Ameisensäure und den Natrium- oder Ammoniumsalzen davon, sekundären Alkoholen.
Verfahren nach Anspruch 10 wobei der Wasserstoffdonor Ammuniumformiat ist.
Verfahren nach Anspruch 1 wobei das Kristallisieren der Stufe c) durchgeführt wird in einem Gemisch aus Aceton und Essigsäure als Lösungsmittel.
Verfahren nach Anspruch 1 wobei die Stufen a) und b) durch geführt werden in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Toluol, Dichlormethan, Ethylacetat, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Cyclohexan, Methanol und Aceton und die Stufe d) durchgeführt wird in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Toluol, Dichlormethan, Ethylacetat, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Cyclohexan und Aceton.
Verfahren nach Anspruch 13 wobei das Lösungsmittel Toluol ist.
Verfahren nach Anspruch 1 wobei die Stufe d) durchgeführt wird durch Umsetzen der Verbindung (15) mit Carbonyldiimidazol und Ethanol.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7 wobei die Verbindung (16), in der R Ethyl ist, behandelt wird mit Carbonyldiimidazol um Ethyl-3-(1-t-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)-2-oxo-6-phenyl[1,3]oxazinan-4-carboxylat (20) zu ergeben
das der katalytischen Reduktion unterworfen wird um die Verbindung (12) zu ergeben.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche wobei die katalytischen Reduktionen oder Wasserstoffübertragungsreaktionen durchgeführt werden in Gegenwart eines Katalysators ausgewählt aus Pd, Pt, Rh, Ru, Cu auf einem Träger ausgewählt aus Kohle, Aluminiumoxid, Bariumsulfat, Calciumcarbonat.
Verfahren nach Anspruch 16 wobei die katalytische Reduktion durchgeführt wird ohne Isolierung der Verbindung (20).
Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: