CN113292495B - 一种 (s)-氨基化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸贝那普利中间体(S)‑氨基化合物的合成方法。本发明的技术方案是：(S)‑氨基化合物的制备方法，以2‑氨基苯甲醛15为起始原料，在碱的作用下经过Aldol缩合制备化合物16，化合物16再经Pd/C催化氢化制备化合物17，化合物17再经DCC缩合即可生成贝那普利中间体(S)‑氨基化合物的主体结构化合物18，化合物18再与氯乙酸叔丁酯发生取代反应制备化合物19，化合物19再在奎宁衍生的催化剂的催化作用下发生转胺化反应即可生成贝那普利中间体(S)‑氨基化合物1。本发明通过不对称催化直接构建手性中心的方法合成贝那普利中间体(S)‑氨基化合物，提高了反应的收率。
Description
技术领域
本发明设计一种盐酸贝那普利中间体(S)-氨基化合物的合成方法，更进一步来说，本发明涉及一种(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
心血管疾病是人类最常见的一类疾病。根据世界卫生组织报告，心血管疾病是当今世界人口的第一大死因。临床上常用的治疗高血压的药物主要分为四类：利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂。
盐酸贝那普利(Benazepril Hydrochloride)是由瑞士诺华制药公司研发的一个口服长效、无巯基的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，1990年首次在丹麦上市，随后在美国、日本、德国、法国等几十个国家上市销售。本品是前药，在体内转化成活性代谢产物贝那普利拉(Benazeprilat)，它有利于阻断ACE活性，从而减少血管紧张素II的形成，降低血管阻力，此药对血压正常者的血压和心率影响较小。盐酸贝那普利亦被批准用于治疗心力衰竭，作为洋地黄和利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人的辅助治疗。2000年，其全球销售额位于抗压药物的第二位。
S,S-构型的贝那普利作用最强，(S)-氨基化合物化学名为：(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯，是生产S,S-构型盐酸贝那普利的关键中间体，其结构如下所示：
美国专利US4575503报道了以3-氯-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓为底物经过叠氮化反应、取代反应和氢化反应，再经拆分得到(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯。该方法使用了易爆原料叠氮化钠，给工业化安全生产带来了难度。其合成路线如Scheme 1所示：
中国专利CN1844102报道了以3-溴-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓和邻苯二甲酰亚胺为原料，经过取代反应、水解反应后，再经L-酒石酸拆分得(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯。其合成路线如下所示：
中国专利CN101538242报道了以3-溴-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓为原料，经过取代反应和用Cbz-L-苯丙氨酸拆分得(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯。其合成路线如下所示：
英国专利GB2103614报道了以(S)-3-叔丁氧酰胺基-2,3,4,5-四氢-2,5-二氧代-1H-1-苯并氮杂卓为起始原料，经取代反应、还原反应和酸化脱保护反应得到(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯。其合成路线如下所示：
报道的方法都是使用拆分的方法，这样会大大降低合成产率，增加合成成本。Scheme 4报道的合成方法使用的手性起始原料价格昂贵，这样会大大增加合成成本，而且反应使用了强还原条件，不利于工业化生产。
发明内容
本发明目的：提供一种简单易行的、适合工业化生产的贝那普利中间体(S)-氨基化合物的制备方法。
技术方案：
一种贝那普利中间体(S)-氨基化合物的制备方法，以2-氨基苯甲醛15为起始原料，在碱的作用下经过Aldol缩合即可生成化合物16，化合物16再经Pd/C催化氢化即可生成化合物17，化合物17再经DCC缩合即可生成贝那普利中间体(S)-氨基化合物的主体结构化合物18，化合物18再与氯乙酸叔丁酯发生取代反应即可生成化合物19，化合物19再在奎宁衍生的催化剂的催化作用下发生转胺化反应即可生成贝那普利中间体(S)-氨基化合物1。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物的合成路线。
本发明所述贝那普利中间体(S)-氨基化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
第一步化合物16的制备：
化合物15在碱的作用下与丙酮酸反应生成化合物16。
所述丙酮酸与化合物15的投料摩尔比在1.0~1.5范围，优选1.2。
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾以及甲醇钠等，优选氢氧化钾。
氢氧化钾与化合物15的投料摩尔比在2.0~3.0范围，优选2.40。
所用的溶剂选自饮用水、甲醇、乙醇、乙腈等，最优溶剂为饮用水。
反应温度为10~50 oC，优选20~30 oC。
第二步化合物17的制备：
化合物16在Pd/C的催化作用下与氢气发生反应生成化合物17。
所述Pd/C为5%, 50% (5%表示干燥Pd/C中Pd的含量，50%表示Pd/C中水分含量占50%)，Pd/C的用量为化合物16质量的0.005~0.05倍，优选0.01倍。
所述反应温度为10~50 oC，优选20~30 oC。
所述氢气的压力为0.1~1.0 MPa，优选0.2 MPa。
所用溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇和甲基叔丁基醚等；优选甲醇。
第三步化合物18的制备：
化合物17在N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)共同作用下发生自身缩合生成化合物18。
HOBt与化合物17的投料摩尔比在1.0~1.5范围，优选1.2。
DCC与化合物17的投料摩尔比在1.0~1.5范围，优选1.1。
反应温度选自10~50 oC，优选20~30 oC。
反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚，优选乙酸乙酯。
第四步化合物19的制备：
化合物18在碱的作用下与氯乙酸叔丁酯发生取代反应生成化合物19。
氯乙酸叔丁酯与化合物18的投料摩尔比在1~1.2范围，优选1.05。
所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠，优选三乙胺。
三乙胺与化合物18的投料摩尔比在1~1.5范围，优选1.10。
反应温度为10~50 ℃，优选20~30 ℃ 。
反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚，优选乙酸乙酯。
第五步贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备：
化合物19在奎宁衍生的手性催化剂的催化作用下，与胺发生不对称转胺化反应生成贝那普利中间体(S)-氨基化合物1。
催化剂与化合物19量的投料摩尔百分比为0.5~5，优选1。
所述胺选自苄胺、邻氯苄胺、对氯苄胺和邻溴苄胺，优选邻氯苄胺。
邻氯苄胺化合物19量的投料摩尔比在1.0~2.0范围，优选1.2。
反应温度选自0~40 ℃，优选0~10 ℃。
反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和乙酸乙酯，优选二氯甲烷。
有益效果：
本发明提供了一种新的贝那普利中间体(S)-氨基化合物的合成方法。本发明技术方案通过不对称催化直接构建手性中心的方法合成贝那普利中间体(S)-氨基化合物，提高了反应的收率(不对称催化收率最高达92.3%)，所得的贝那普利中间体(S)-氨基化合物的对映选择性也高达99.5% ee，降低了生产成本；本发明技术方案避免了使用当量的手性诱导试剂构建手性中心来合成贝那普利中间体(S)-氨基化合物，这样可以在降低反应成本的同时还可以减少反应废物的排放，有利于工业化生产。
具体实施例如下：
说明：1.本发明实施例用钯碳Pd/C为5%, 50%；即Pd/C商品中水分含量占50%，干基Pd/C中Pd的含量为5%。
2. 本发明实施例用催化剂(Cat.)依据J. Am. Chem. Soc., 2011, 133,12914.所报道的方法制备。
用干燥的DMF (300 mL)溶解奎宁(30.00 g, 92.5 mmol), 然后在氮气的保护下分批加入氢化钠(60%油状悬浮物，11.10 g，277 mmol)，加完之后在室温条件下搅拌1 h。然后在室温条件下向反应体系中滴加1-溴丁烷(25.34 g, 185 mmol)，滴加完毕后控温40±5oC反应12 h。待反应结束后，反应液用饱和氯化钠溶液(300 mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(400 mL×3)，再用饱和氯化钠溶液洗涤(300 mL×3)，无水硫酸钠(30.00 g)干燥，减压浓缩，并用柱层析法提纯(用层析硅胶作为固定相，DCM/MeOH = 15:1作为流动相)得浅黄色油状物Cat.-a (37.21 g)。
用干燥的DMF (360 mL)溶解干燥的氢化钠(11.10 g, 462 mmol，干燥的氢化钠是由60%氢化钠悬浮物经正己烷洗涤后真空干燥得到的)，然后在氮气保护下，在0 oC下滴加乙硫醇(57.45 g, 925 mmol)，反应体系在室温条件下搅拌10 min后滴加Cat.-a的DMF溶液(37.21 g Cat.-a溶于180 mL DMF中)，滴加完毕后反应体系在110 oC条件下反应12 h。待反应结束后，反应体系用1 N HCl酸化，二氯甲烷洗涤(450 mL×2)，然后用氨水将反应体系的pH调至9~10，用三氯甲烷萃取(500 mL×3)，无水硫酸钠(30.00 g)干燥，减压浓缩，柱层析纯化(用层析硅胶作为固定相，EtOAc/MeOH = 20:1~15:1作为流动相)得白色泡沫状固体Cat. (25.62 g, 75.6%)。
实施例1：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(87.23 g, 991 mmol)和饮用水(500.00 g，邻氨基苯甲醛质量的5倍)，控温20~30 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钾(111.16 g, 1.98 mol)，在加氢氧化钾的过程中控温20~30 oC；加毕后控温20~30 oC反应2h，待反应结束后用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为155.46 g, HPLC纯度：99.34%，收率：98.5%，。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲醇(700.00g，化合物16质量的5倍，下同)和Pd/C (1.40 g，化合物16质量的 0.01 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.2 MPa，控温20~30 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为140.34 g，HPLC纯度：99.18%，收率：99.2%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 100.71 g, 745 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 140.97 g, 683 mmol)和乙酸乙酯(600.00 g，化合物17质量的5倍)，加毕后控温20~30 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g，化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为108.05 g，HPLC纯度：99.43%，收率：99.3%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、三乙胺(57.18g, 565 mmol)和乙酸乙酯(450.00 g，化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(81.24 g, 539 mmol)，在滴加过程中控温20~30 oC，滴毕后控温20~30 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g，化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为145.07 g，收率：97.6%，HPLC纯度：99.79%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,1.52 g, 4.15 mmol)和二氯甲烷(600.00 g，化合物19质量的5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加邻氯苄胺的二氯甲烷溶液(70.47 g, 497 mmol的邻氯苄胺溶于240.00 g二氯甲烷)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g，化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为111.15 g，收率：92.3%，HPLC纯度：99.86%，99.5% ee。
实施例 2：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(72.69 g, 825 mmol)和饮用水(500.00 g, 邻氨基苯甲醛质量的5倍)，控温20~30 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钾(111.16 g, 1.98 mol)，在加氢氧化钾的过程中控温20~30 oC；加毕后控温20~30 oC反应2h，待反应结束后用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为142.99 g, 收率：90.6%，HPLC纯度：99.08%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲醇(700.00g，化合物16质量的5倍)和Pd/C (1.40 g, 化合物16质量的0.01 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.2 MPa，控温10~20oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为135.95g，收率：96.1%，HPLC纯度：98.96%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 83.93 g, 621 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 128.16 g, 621 mmol)和乙酸乙酯(600.00 g， 化合物17质量的5倍)，加毕后控温20~30 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g， 化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为102.83g，收率：94.5%，HPLC纯度：99.12%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、二异丙基乙胺(70.04 g, 565 mmol)和乙酸乙酯(450.00 g， 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(81.24 g, 539 mmol)，在滴加过程中控温20~30 oC，滴毕后控温20~30oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g， 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为143.88g，收率：96.8%，HPLC纯度：99.42%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,1.52 g, 4.15 mmol)和二氯甲烷(600.00 g， 化合物19质量的5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加苄胺的二氯甲烷溶液(53.33 g, 497 mmol的邻氯苄胺溶于240.00 g二氯甲烷)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g， 化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为108.50g，收率：90.1%，HPLC纯度：99.53%，96.8% ee。
实施例3：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(87.23 g，991 mmol)和饮用水(500.00 g， 化合物16质量5倍)，控温20~30 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钠(79.25 g, 1.98 mol)，在加氢氧化钠的过程中控温20~30 oC；加毕后控温20~30 oC反应2h，待反应结束后用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为148.83 g, 收率：94.3%，HPLC纯度：99.12%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲醇(700.00g, 5.00 g/g)和Pd/C ( 1.40 g，化合物16质量的 0.01 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.5 MPa，控温20~30 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为140.35g，收率：99.2%，HPLC纯度：99.07%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 92.32 g, 683 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 140.97 g, 683 mmol)和乙酸乙酯(600.00 g，化合物17质量的 5倍)，加毕后控温20~30 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g，化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为104.03g，收率：95.6%，HPLC纯度：99.11%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、三乙胺(57.18g, 565 mmol)和甲基叔丁基醚(450.00 g，化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(81.24 g, 539 mmol)，在滴加过程中控温20~30 oC，滴毕后控温20~30 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g, ，化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为135.56g，收率：91.2%，HPLC纯度：99.37%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,0.76 g, 2.07 mmol)和二氯甲烷(600.00 g，化合物19质量的5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加邻氯苄胺的二氯甲烷溶液(70.47 g, 497 mmol的邻氯苄胺溶于240.00 g二氯甲烷)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g，化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为109.83g，收率：91.2%，HPLC纯度：99.41%，96.4% ee。
实施例4：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(87.23 g, 991 mmol)和甲醇(500.00 g，邻氨基苯甲醛质量的5倍)，控温20~30 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钾(111.16 g, 1.98 mol)，在加氢氧化钾的过程中控温20~30oC；加毕后控温20~30 oC反应2h；待反应结束后抽滤，将滤饼用500.00 g饮用水溶解并用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为144.57 g, 收率：91.6%，HPLC纯度：99.04%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、四氢呋喃(700.00 g, 5.00 g/g)和Pd/C ( 1.40 g，化合物16质量的 0.01 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.2 MPa，控温20~30 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为130.30g，收率：92.1%，HPLC纯度：98.98%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 100.71 g, 745 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 140.97 g, 683 mmol)和甲基叔丁基醚(600.00 g，化合物17质量的5倍)，加毕后控温20~30 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g，化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为105.88g，收率：97.3%，HPLC纯度：99.09%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、三乙胺(57.18g, 565 mmol)和乙酸乙酯(450.00 g，化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(80.45 g, 514 mmol)，在滴加过程中控温20~30 oC，滴毕后控温20~30 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g，化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为136.45g，收率：91.8%，HPLC纯度：99.41%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,1.52 g, 4.15 mmol)和二氯甲烷(600.00 g，化合物19质量的5倍)，降温至10~20 oC，然后向反应体系中滴加邻氯苄胺的二氯甲烷溶液(70.47 g, 497 mmol的邻氯苄胺溶于240.00g二氯甲烷)，滴毕后控温10~20 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g，化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为111.76g，收率：92.8%，HPLC纯度：99.59%，98.4% ee。
实施例5：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(87.23 g, 991 mmol)和饮用水(500.00 g，邻氨基苯甲醛质量的 5倍)，控温20~30 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钾(92.64 g, 1.65 mol)，在加氢氧化钾的过程中控温20~30 oC；加毕后控温20~30 oC反应2h，待反应结束后用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为141.41 g, 收率：89.6%，HPLC纯度：99.16%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲醇(700.00g，化合物16质量的 5倍)和Pd/C ( 2.80 g，化合物16质量0.02 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.2 MPa，控温20~30 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为140.48g，收率：99.3%，HPLC纯度：99.09%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 100.71 g, 745 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 140.97 g, 745 mmol)和乙酸乙酯(600.00 g，化合物17质量的5倍)，加毕后控温20~30 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g，化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为107.40g，收率：98.7%，HPLC纯度：99.27%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、碳酸钠(59.90g, 565 mmol)和乙酸乙酯(450.00 g，化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(81.24 g, 539 mmol)，在滴加过程中控温20~30 oC，滴毕后控温20~30 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g，化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为133.33g，收率：89.7%，HPLC纯度：99.57%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,7.60 g, 20.7 mmol)和二氯甲烷(600.00 g，化合物19质量的5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加邻氯苄胺的二氯甲烷溶液(70.47 g, 497 mmol的邻氯苄胺溶于240.00 g二氯甲烷)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g，化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为111.03g，收率：92.2%，HPLC纯度：99.72%，99.2% ee。
实施例6：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(87.23 g, 991 mmol)和饮用水(500.00 g，邻氨基苯甲醛质量的5倍)，控温40~50 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钾(111.16 g，1.98 mol)，在加氢氧化钾的过程中控温40~50oC；加毕后控温40~50 oC反应2h，待反应结束后用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为147.41 g, 收率：93.4%，HPLC纯度：99.25%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲醇(700.00g，化合物16质量的 5倍)和Pd/C ( 1.40 g，化合物16质量的0.01 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.1 MPa，控温20~30 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为131.85g，收率：93.2%，HPLC纯度：99.16%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 100.71 g, 745 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 140.97 g, 683 mmol)和乙酸乙酯(600.00 g，化合物17质量的5倍)，加毕后控温30~40 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g，化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为106.09g，收率：97.5%，HPLC纯度：99.38%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、碳酸氢钠(47.47g, 565 mmol)和乙酸乙酯(450.00 g，化合物18质量的 5倍)，控温20~30 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(81.24 g, 539 mmol)，在滴加过程中控温20~30 oC，滴毕后控温20~30 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为131.69g，收率：88.6%，HPLC纯度：99.41%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,1.52 g, 4.15 mmol)和二氯甲烷(600.00 g, 化合物19质量的5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加对氯苄胺的二氯甲烷溶液(70.47 g, 497 mmol的对氯苄胺溶于240.00g二氯甲烷)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g，化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为110.79g，收率：92.0%，HPLC纯度：99.58%，97.8% ee。
实施例7：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(87.23 g, 991 mmol)和饮用水(500.00 g, 邻氨基苯甲醛质量的5倍)，控温20~30 oC，然后向反应体系中分批加入甲醇钠(107.02 g, 1.98 mol)，在加甲醇钠的过程中控温20~30oC；加毕后控温20~30 oC反应2h，待反应结束后用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为152.14 g, 收率：96.4%，HPLC纯度：99.08%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲醇(700.00g, 化合物16质量的5倍)和Pd/C (1.40 g, 化合物16质量的0.01 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.2 MPa，控温40~50 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为135.25g，收率：95.6%，HPLC纯度：98.87%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 100.71 g, 745 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 140.97 g, 683 mmol)和二氯甲烷(600.00 g, 化合物17质量的5倍)，加毕后控温20~30 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用二氯甲烷(600.00 g, 化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为105.44g，收率：96.9%，HPLC纯度：99.12%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、三乙胺(57.18g, 565 mmol)和甲基叔丁基醚(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(81.24 g, 539 mmol)，在滴加过程中控温20~30 oC，滴毕后控温20~30 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为135.71g，收率：91.3%，HPLC纯度：99.23%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,1.52 g, 4.15 mmol)和二氯甲烷(600.00 g, 化合物19质量的5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加邻溴苄胺的二氯甲烷溶液(92.60 g, 497 mmol的邻溴苄胺溶于240.00g二氯甲烷)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g, 化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为110.19g，收率：91.5%，HPLC纯度：99.39%，93.2% ee。
实施例8：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(87.23 g, 991 mmol)和饮用水(500.00 g, 邻氨基苯甲醛质量的5倍)，控温20~30 oC，然后向反应体系中分批加入碳酸钾(273.82 g, 1.98 mol)，在加碳酸钾的过程中控温20~30oC；加毕后控温20~30 oC反应2h，待反应结束后用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为148.51 g, 收率：94.1%，HPLC纯度：99.27%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲醇(700.00g, 5.00 g/g)和Pd/C (0.70 g, 化合物16质量的 0.005 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.2 MPa，控温20~30 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为128.17g，收率：90.6%，HPLC纯度：99.03%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 100.71 g, 745 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 140.97 g, 683 mmol)和乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的5倍)，加毕后控温10~20 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为101.41g，收率：93.2%，HPLC纯度：99.12%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、三乙胺(51.98g, 514 mmol)和乙酸乙酯(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(81.24 g, 539 mmol)，在滴加过程中控温20~30 oC，滴毕后控温20~30 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为132.58g，收率：89.2%，HPLC纯度：99.37%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,1.52 g, 4.15 mmol)和二氯甲烷(600.00 g, 化合物19质量的5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加邻氯苄胺的二氯甲烷溶液(58.73 g, 415 mmol的邻氯苄胺溶于240.00g二氯甲烷)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g, 化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为105.49g，收率：87.6%，HPLC纯度：99.54%，94.1% ee。
实施例9：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(79.96 g, 908mmol)和饮用水(500.00 g, 邻氨基苯甲醛质量的5倍)，控温20~30 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钾(101.90 g, 1.82mol)，在加氢氧化钾的过程中控温20~30oC；加毕后控温20~30 oC反应2h，待反应结束后用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为150.88 g, 收率：95.6%，HPLC纯度：99.03%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲基叔丁基醚(700.00 g, 化合物16质量的5倍)和Pd/C (1.40 g, 化合物16质量的0.01 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.2 MPa，控温20~30 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为127.75g，收率：90.3%，HPLC纯度：99.05%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 109.11 g, 807mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 140.97 g, 683 mmol)和乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的5倍)，加毕后控温20~30 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为107.18g，收率：98.5%，HPLC纯度：99.24%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、三乙胺(57.18g, 565 mmol)和乙酸乙酯(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温30~40 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(81.24 g, 539 mmol)，在滴加过程中控温30~40 oC，滴毕后控温30~40 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为139.27g，收率：93.7%，HPLC纯度：99.42%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,1.52 g, 4.15 mmol)和二氯甲烷(600.00 g, 化合物18质量的5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加邻氯苄胺的二氯甲烷溶液(117.47 g, 830mmol的邻氯苄胺溶于240.00g二氯甲烷)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g, 化合物18质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为112.24g，收率：93.2%，HPLC纯度：99.49%，94.6% ee。
实施例10：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(87.23 g, 991 mmol)和乙腈(500.00 g, 邻氨基苯甲醛质量的5倍)，控温20~30 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钾(111.16 g, 1.98mol)，在加氢氧化钾的过程中控温20~30oC；加毕后控温20~30 oC反应2h；待反应结束后抽滤，将滤饼用饮用水(500.00 g, 邻氨基苯甲醛质量的5倍)溶解，再用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为140.31 g, 收率：88.9%，HPLC纯度：99.06%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲醇(700.00g, 化合物16质量的5倍)和Pd/C (1.40 g, 化合物16质量的0.01倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.3 MPa，控温20~30 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为139.92g，收率：98.9%，HPLC纯度：99.04%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 125.90 g, 932mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 140.97 g, 683 mmol)和乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的5倍)，加毕后控温20~30 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为106.86g，收率：98.2%，HPLC纯度：99.21%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、三乙胺(57.18g, 565 mmol)和乙酸乙酯(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温40~50 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(81.24 g, 539 mmol)，在滴加过程中控温40~50oC，滴毕后控温40~50oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为136.15 g，收率：91.6%，HPLC纯度：99.37%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,1.52 g, 4.15 mmol)和乙酸乙酯(600.00 g, 化合物19质量的5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加邻氯苄胺的乙酸乙酯溶液(70.47 g, 497 mmol的邻氯苄胺溶于240.00g乙酸乙酯)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g, 化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为106.22g，收率：88.2%，HPLC纯度：99.51%，92.4% ee。
实施例11：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g，825 mmol)、丙酮酸(87.23 g, 991 mmol)和饮用水(500.00 g, 邻氨基苯甲醛质量的 5倍)，控温30~40 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钾(111.16 g，1.98mol)，在加氢氧化钾的过程中控温30~40 oC；加毕后控温30~40 oC反应2h，待反应结束后用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为152.78 g, 收率：96.8%，HPLC纯度：99.18%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲醇(700.00g, 化合物16质量的5倍)和Pd/C (4.20 g, 化合物16质量的0.03 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.2 MPa，控温20~30 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为139.77g，收率：98.8%，HPLC纯度：99.17%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 100.71 g, 745 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 140.97 g, 683 mmol)和四氢呋喃(600.00 g, 化合物17质量的5倍)，加毕后控温20~30 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用四氢呋喃(600.00 g, 化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为101.74g，收率：93.5%，HPLC纯度：99.39%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、三乙胺(57.18g, 565 mmol)和二氯甲烷(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(81.24 g, 539 mmol)，在滴加过程中控温20~30 oC，滴毕后控温20~30 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为138.38g，收率：93.1%，HPLC纯度：99.36%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,0.76 g, 2.07mmol)和四氢呋喃(600.00 g, 化合物19质量的5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加邻氯苄胺的二氯甲烷溶液(64.61 g, 456mmol的邻氯苄胺溶于240.00 g四氢呋喃)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g, 化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为105.01g，收率：87.2%，HPLC纯度：99.52%，96.1% ee。
实施例12：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(87.23 g, 991 mmol)和乙醇(500.00 g, 邻氨基苯甲醛质量的5倍)，控温10~20 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钾(111.16 g, 1.98mol)，在加氢氧化钾的过程中控温10~20oC；加毕后控温10~20 oC反应2h；待反应结束后，抽滤，滤饼用饮用水(500.00 g)溶解并用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为144.57 g, 收率：91.6%，HPLC纯度：99.21%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲醇(700.00g, 5.00 g/g)和Pd/C (1.40 g, 化合物16质量的 0.05 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.2 MPa，控温30~40 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为137.79g，收率：97.4%，HPLC纯度：99.14%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 100.71 g, 745 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 166.60 g, 807mmol)和乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的5倍)，加毕后控温20~30 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为105.88g，收率：97.3%，HPLC纯度：99.37%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、三乙胺(62.38g, 616mmol)和乙酸乙酯(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(85.10 g, 565mmol)，在滴加过程中控温20~30 oC，滴毕后控温20~30 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为144.48g，收率：97.2%，HPLC纯度：99.45%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,1.52 g, 4.15 mmol)和乙酸乙酯(600.00 g, 化合物19质量的5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加邻氯苄胺的乙酸乙酯溶液(64.61 g, 456mmol的邻氯苄胺溶于240.00 g乙酸乙酯)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g, 化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为109.35g，收率：90.8%，HPLC纯度：99.57%，97.1% ee。
实施例13：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(94.50 g, 1.07mol)和饮用水(500.00 g, 邻氨基苯甲醛质量的5倍)，控温20~30 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钾(120.43 g, 2.15mol)，在加氢氧化钾的过程中控温20~30oC；加毕后控温20~30 oC反应2h，待反应结束后用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为151.67 g, 收率：96.1%，HPLC纯度：99.19%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、乙醇(700.00g, 化合物16质量的5倍)和Pd/C (1.40 g, 化合物16质量的0.01 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压0.2 MPa，控温20~30 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为137.65g，收率：97.3%，HPLC纯度：99.14%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 100.71 g, 745 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 140.97 g, 683 mmol)和乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的5倍)，加毕后控温40~50 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为100.22g，收率：92.1%，HPLC纯度：99.33%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、三乙胺(57.18g, 565 mmol)和乙酸乙酯(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温10~20 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(81.24 g, 539 mmol)，在滴加过程中控温10~20 oC，滴毕后控温10~20 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为134.22g，收率：90.3%，HPLC纯度：99.41%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,3.04 g, 8.30mmol)和二氯甲烷(600.00 g, 化合物19质量的5倍)，降温至20~30 oC，然后向反应体系中滴加邻氯苄胺的二氯甲烷溶液(70.47 g, 497 mmol的邻氯苄胺溶液240.00g二氯甲烷)，滴毕后控温20~30 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g, 化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为110.67g，收率：91.9%，HPLC纯度：99.58%，96.6% ee。
实施例14：
化合物16的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入邻氨基苯甲醛(100.00 g, 825 mmol)、丙酮酸(87.23 g, 991 mmol)和饮用水(500.00 g, 邻氨基苯甲醛质量的5倍)，控温30~40 oC，然后向反应体系中分批加入氢氧化钾(111.16 g, 1.98mol)，在加氢氧化钾的过程中控温30~40 oC；加毕后控温30~40 oC反应2h，待反应结束后用盐酸将反应体系的pH调至4~5，在调pH过程中会有大量固体生成；抽滤，滤饼用100.00 g饮用水淋洗并于55~65 oC鼓风干燥10 h。得化合物16，质量为153.41 g, 收率：97.2%，HPLC纯度：99.22%。
化合物17的制备
取2 L高压反应釜，向其中加入化合物16 (140.00 g, 732 mmol)、甲醇(700.00g, 5.00 g/g)和Pd/C (1.40 g, 化合物16质量的0.01 倍)，密闭，氢气置换三次，氢气冲压1.0 MPa，控温20~30 oC反应5h。待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得化合物17，质量为130.15g，收率：92.0%，HPLC纯度：99.16%。
化合物18的制备
取2 L三口瓶，向其中加入化合物17 (120.00 g, 621 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt, 100.71 g, 745 mmol)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC, 192.23 g, 932mmol)和乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的 5倍)，加毕后控温20~30 oC反应8h，反应过程中产生大量固体；待反应结束后，抽滤，将滤液减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(600.00 g, 化合物17质量的5倍)溶解，抽滤，滤液减压浓缩得化合物18，质量为103.70g，收率：95.3%，HPLC纯度：99.38%。
化合物19的制备
取1000 mL三口瓶，向其中加入化合物18 (90.00 g, 514 mmol)、三乙胺(77.98g,771mmol)和乙酸乙酯(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC，然后滴加氯乙酸叔丁酯(92.84 g, 616mmol)，在滴加过程中控温20~30 oC，滴毕后控温20~30 oC反应3h；待反应结束后，向反应体系中流加饮用水(450.00 g, 化合物18质量的5倍)，控温20~30 oC搅拌15 min，静置分液，将有机相减压浓缩即可的化合物19，质量为140.61g，收率：94.6%，HPLC纯度：99.46%。
贝那普利中间体(S)-氨基化合物1的制备
取2000 mL三口瓶，向其中加入化合物19 (120.00 g, 415 mmol)、催化剂(Cat.,1.52 g, 4.15 mmol)和二氯甲烷(600.00 g, 化合物19质量的 5倍)，降温至0~10 oC，然后向反应体系中滴加邻氯苄胺的二氯甲烷溶液(88.10 g, 622mmol的邻氯苄胺溶液240.00 g二氯甲烷)，滴毕后控温0~10 oC反应10 h；待反应结束后，减压浓缩至干，然后向反应体系中加入无水乙醇(480.00 g, 化合物19质量的4倍)，升温回流至反应体系溶清，然后降温至0~10 oC，并在此温度下搅拌析晶2h，抽滤得贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，质量为109.95g，收率：91.3%，HPLC纯度：99.62%，93.4% ee。
Claims (10)
1.一种(S)-氨基化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步化合物16的制备：
化合物15在碱的作用下与丙酮酸反应生成化合物16；所述丙酮酸与化合物15的投料摩尔比在1.0~1.5之间，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾以及甲醇钠，氢氧化钾与化合物15的投料摩尔比在2.0~3.0之间，所用的溶剂选自饮用水、甲醇、乙醇、乙腈，反应温度为10~50oC；
第二步化合物17的制备：
化合物16在Pd/C的催化作用下与氢气发生反应生成化合物17，所述Pd/C为5%, 50% ，其中5%表示干燥Pd/C中Pd的含量，50%表示Pd/C中水分含量占50%，Pd/C的用量为化合物16质量的0.005~0.05倍，反应温度为10~50oC，氢气的压力为0.1~1.0 MPa，所用溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇和甲基叔丁基醚；
第三步化合物18的制备：
化合物17在N,N-二环己基碳二酰亚胺和1-羟基苯并三唑共同作用下发生自身缩合生成化合物18，其中，1-羟基苯并三唑与化合物17的投料摩尔比在1.0~1.5之间，N,N-二环己基碳二酰亚胺与化合物17的投料摩尔比在1.0~1.5之间，反应温度选自10~50oC，反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；
第四步化合物19的制备：
化合物18在碱的作用下与氯乙酸叔丁酯发生取代反应生成化合物19，氯乙酸叔丁酯与化合物18的投料摩尔比在1~1.2之间，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠，三乙胺与化合物18的投料摩尔比在1~1.5之间，反应温度为10~50oC，反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚；
第五步中间体(S)-氨基化合物1的制备：
化合物19在奎宁衍生的手性催化剂
的催化作用下，与胺发生不对称转胺化反应生成贝那普利中间体(S)-氨基化合物1，所述胺选自苄胺、邻氯苄胺、对氯苄胺、邻溴苄胺，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述(S)-氨基化合物的制备方法，其特征在于，第一步所述丙酮酸与化合物15的投料摩尔比为1.2，所述碱为氢氧化钾，且氢氧化钾与化合物15的投料摩尔比为2.40，反应温度为20~30 oC。
3.根据权利要求1所述(S)-氨基化合物的制备方法，其特征在于，第二步Pd/C的用量为化合物16质量的0.01倍，反应温度为20~30 oC。
4.根据权利要求1所述(S)-氨基化合物的制备方法，其特征在于，第三步1-羟基苯并三唑与化合物17的投料摩尔比为1.2，N,N-二环己基碳二酰亚胺与化合物17的投料摩尔比为1.1，反应温度为20~30 oC。
5.根据权利要求1所述(S)-氨基化合物的制备方法，其特征在于，第四步氯乙酸叔丁酯与化合物18的投料摩尔比为1.05，所述碱选自三乙胺，反应温度为20~30 oC，反应溶剂选自乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述(S)-氨基化合物的制备方法，其特征在于，第四步三乙胺与化合物18的投料摩尔比为1.10。
7.根据权利要求1所述(S)-氨基化合物的制备方法，其特征在于，第五步催化剂与化合物19的投料摩尔百分比为0.5~5，所述胺为邻氯苄胺，邻氯苄胺与化合物19的投料摩尔比在1.0~2.0之间，反应温度选自0~40oC。
8.根据权利要求1所述(S)-氨基化合物的制备方法，其特征在于，第五步邻氯苄胺与化合物19的投料摩尔比为1.2，反应温度选自0~10oC。
9.根据权利要求1所述(S)-氨基化合物的制备方法，其特征在于，第五步催化剂与化合物19的投料摩尔百分比为1，邻氯苄胺与化合物19的投料摩尔比为1.2。
10.根据权利要求1所述(S)-氨基化合物的制备方法，其特征在于，第五步反应温度选自0~10oC。
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 268, Tianrun Road, Wendeng Economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province, 264200 Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 268 Tianrun Road, Wendeng Economic Development Zone, Weihai City, Shandong Province Patentee before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. |