CN102863304B - 一种合成光活性芳基胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了光活性芳基胺类化合物的合成方法。该方法以芳基酮和苄胺为原料,金鸡纳碱衍生的手性碱为催化剂,一锅法催化不同结构的芳基酮进行转氨化反应,通过柱层析,水解,萃取等后处理步骤,合成制备了光活性芳基胺,反应的对映体过量值(ee值)最高可以达到85%。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成光活性芳基胺的方法。
背景技术
光活性胺是一种在医药、农业等领域具有重要应用价值的物质,很多药物都是光活性胺或从光活性胺衍生而来。在有机化学中,光活性胺可以作为重要的中间体,也可以作为重要的手性配体。
目前在有机合成中制备光活性胺的方法主要有亚胺的催化氢化,亚胺的亲核加成等。
发明内容
本发明的目的是提供一种底物价格低廉、反应条件温和、操作简便、具有工业化生产潜力的一锅法合成光活性芳基胺的方法。
本发明所合成的光活性芳基胺,其结构式如式I所示:
(式I)
式I中,Ar选自下述基团中的任意一种:噻吩基、萘基、苯基和取代苯基;所述取代苯基中的邻、间、对位中任意一个或两个位置被下述任意一个基团取代:甲基、正丁基、叔丁基、氟原子、氯原子和溴原子;R1选自烷基,如C1-C5的烷基。
本发明所提供的合成光活性芳基胺的方法,包括下述步骤:
1)以2-羟基苄胺为氮源、金鸡纳碱衍生的手性碱为催化剂,使芳基酮进行转氨化反应,得到转氨化产物芳基醛亚胺;
2)将所述芳基醛亚胺中的亚胺基团进行水解反应,得到光活性芳基胺。
其中,步骤1)中所述转氨化反应在第一有机溶剂中进行;所述第一有机溶剂选自下述任意一种:苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、溴苯和乙腈,优选为甲苯。
所述转氨化反应的反应温度为80~130℃;反应时间为60~84小时。
所述2-羟基苄胺与芳基酮的摩尔比可为1∶1~3∶1;手性碱与芳基酮的摩尔比可为3∶10~1∶10。
步骤1)中所述底物芳基酮在由2-羟基苄胺、手性碱催化剂、芳基酮和第一有机溶剂组成的混合液(即转氨化反应的反应体系)中的浓度为0.1~0.4摩尔/升。
所述芳基酮的结构式如式II所示:
(式II)
式II中,Ar选自下述基团中的任意一种:噻吩基、萘基、苯基和取代苯基;所述取代苯基中的邻、间、对位中任意一个或两个位置被下述任意一个基团取代:甲基、正丁基、叔丁基、氟原子、氯原子和溴原子;R1选自烷基,如C1-C5的烷基。
所述金鸡纳碱衍生的手性碱的结构式如式III所示:
(式III)
式III中,R2选自下述基团中的任意一种:甲基、正丙基、正丁基和正戊基;R3选自乙基或乙烯基;R代表由金鸡纳生物碱衍生的手性碱9号位碳原子的绝对构型是左旋。
步骤2)中所述水解是在第二有机溶剂和稀盐酸的混合溶液中进行的。
所述第二有机溶剂选自下述任意一种:四氢呋喃、甲苯、甲醇和乙醇,优选为四氢呋喃。所述稀盐酸的浓度为0.5~3.0摩尔/升。
所述第二有机溶剂和稀盐酸的混合溶液中第二有机溶剂和稀盐酸的体积比可为1∶1~1∶10。
所述水解的温度为4~30℃,水解时间为15~30小时。
在步骤1)后步骤2)前还包括对所述转氨化产物芳基醛亚胺进行柱层析分离纯化的步骤。洗脱剂可采用石油醚和乙酸乙酯体积比为5∶1~60∶1的混合溶剂。经过柱层析后得到醛亚胺和少许酮的混合物。
步骤2)还包括对水解完成后得到的水解液进行萃取、干燥的步骤。
具体步骤如下:
水解完成后,向反应混合物(水解液)中加入水进行稀释,然后用第三有机溶剂进行洗涤;用固体无机碱将洗涤后的水相调节为碱性,然后用第四有机溶剂对水相进行萃取;萃取后得到的有机相用干燥剂进行干燥,过滤除去干燥剂,有机相旋干后得到光活性芳基胺。
所述的第三有机溶剂为正己烷或乙醚。
所述的第四有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯等中的任意一种。
所述用固体无机碱将水相调节为碱性,其pH值可为7~14。所述固体无机碱选自下述任意一种:碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾。
所述干燥剂为硫酸钠或硫酸镁。
本发明采用转氨化这条仿生合成路线,以普通易得的手性碱为催化剂,以不同结构的芳基酮为底物,采用一锅法高产率的合成光活性芳基胺。此方法的原料价格低廉,反应条件温和,底物使用范围广,具有较大的工业化潜力。
附图说明
图1为本发明合成光活性芳基胺的合成路线图。
图2为(S)-1-苯乙胺的合成路线图。
图3为(S)-1-间溴苯乙胺的合成路线图。
图4为(S)-1-间甲基苯乙胺的合成路线图。
图5为(S)-1-对氯苯乙胺的合成路线图。
图6为(S)-1-对甲基苯乙胺的合成路线图。
图7为(S)-1-对正丁基苯乙胺的合成路线图。
图8为(S)-1-对叔丁基苯乙胺的合成路线图。
图9为(S)-1-(3-氟,4-甲基)苯乙胺的合成路线图。
图10为(S)-1-(3,4-二甲基)苯乙胺的合成路线图。
图11为(S)-1-(2-萘基)乙胺的合成路线图。
图12为(S)-1-(2-噻吩)乙胺的合成路线图。
图13为(S)-1-苯丙胺的合成路线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明,但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
下述实施例中所用的2-羟基苄胺的制备方法如下:将一个干燥的250mL三口瓶抽真空通氮气三次,后加入二氯甲烷150mL,2-甲氧基苄胺(60mmol,8.23g),放入-78℃中冷却,后慢慢滴加BBr3(150mmol,14.2mL),加完后为黄色浊液,放于室温中搅拌30分钟,后放入40℃油浴中反应45分钟,后室温反应12小时。得到黄色浑浊反应液,放入-20℃中冷却,缓慢加入20%NaOH溶液淬灭反应,冒出大量白烟,将PH调到13,后转入分液漏斗中,分液,水相用二氯甲烷洗涤三次,每次用100mL,向水相中加入浓盐酸,将水相PH调到酸性(<7),后慢慢加入浓氨水将PH调到10,用二氯甲烷提取4次,每次用150mL。硫酸镁干燥,过滤,将滤液旋干后柱层析(先用Et3N将柱子失活,洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇=10/1),将所得产物真空干燥,得到4.12g浅黄色固体邻羟基苄胺,产率56%。
实施例1、合成(S)-1-苯乙胺(见结构式I-a)
式I-a 式II-a 式III-a 式IV-a
1)向反应器中依次加入苯乙酮(式II-a所示)(0.2mmol,0.024g),2-羟基苄胺(0.3mmol,0.037g),手性碱(式III-a所示)(0.04mmol,0.015g)和1.0mL甲苯。将反应器放入110℃的油浴中,反应72小时后将反应器从油浴取出,核磁测得转化率为87%,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=30/1,v/v),得到醛亚胺(式IV-a所示)和少许酮的混合物。
2)将上述反应得到的混合物溶于0.2mL四氢呋喃和0.8mL浓度为1摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为20度下进行水解24小时。水解完成后,向反应器中加入10mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用5mL,分别洗涤3次,洗涤后的水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为8),用二氯甲烷萃取水相,每次用10mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到黄色液体(S)-1-苯乙胺(式I-a所示),对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-a所示)后,测HPLC所得数值)77%。
式V-a
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为85∶15的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,4H),7.26-7.19(m,1H),4.10(q,J=6.8Hz,1H),1.47(br s,2H),1.38(d,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.0,128.6,126.9,125.8,51.5,25.9.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-苯乙胺。
实施例2.(S)-1-间溴苯乙胺(见结构式I-b)
式II-b 式III-b 式IV-b 式I-b
1)向反应器中依次加入间溴苯乙酮(式II-b所示)(1.0mmol,0.199g),2-羟基苄胺(1.50mmol,0.185g),手性碱(式III-b所示)(0.20mmol,0.077g)和5.0mL甲苯。将反应器放入110℃的油浴中,反应72小时后将反应器从油浴取出,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=30/1,v/v),得到醛亚胺(式IV-b所示)和少许酮的混合物0.265g。
2)将上述反应得到的混合物溶于1.0mL四氢呋喃和10.0mL浓度为1摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为20度下进行水解24小时。水解完成后,向反应器中加入20mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用15mL,分别洗涤3次,洗涤后的水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为8),用二氯甲烷萃取水相,每次用30mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到0.147g黄色液体(S)-1-间溴苯乙胺(式I-b所示),收率74%,对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-b所示)后,测HPLC所得数值)79%。
式V-b
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为85∶15的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),4.12-4.03(m,1H),1.66(br s,2H),1.36(d,J=6.0Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.2,130.2,130.0,129.1,124.6,122.7,51.1,25.8
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-间溴苯乙胺。
实施例3.(S)-1-间甲基苯乙胺(见结构式I-c)
式II-c 式IV-c 式I-c
1)向反应器中依次加入间甲基苯乙酮(式II-c所示)(1.0mmol,0.134g),2羟基苄胺(1.50mmol,0.185g),手性碱(实施例2中式III-b所示)(0.20mmol,0.077g)和5.0mL甲苯。将反应器放入110℃的油浴中,反应72小时后将反应器从油浴取出,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=30/1,v/v)得到醛亚胺(式IV-c所示)和少许酮的混合物0.184g。
2)将上述反应得到的混合物溶于1.0mL四氢呋喃和4.0mL浓度为3摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为15度下进行水解24小时。水解完成后,向反应器中加入20mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用15mL,分别洗涤3次,洗涤后的水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为9),用二氯甲烷萃取水相,每次用30mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到0.069g黄色液体(S)-1-间甲基苯乙胺(式I-c所示),收率51%,对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-c所示)后,测HPLC所得数值)82%。
式V-c
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为90∶10的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.17(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.07-7.01(m,1H),4.06(q,J=6.8Hz,1H),2.34(s,3H),1.75(br s,2H),1.37(d,J=6.4Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.8,138.2,128.5,127.7,126.6,122.9,51.4,25.7,21.6。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-间甲基苯乙胺。
实施例4.(S)-1-对氯苯乙胺(见结构式I-d)
式II-d 式IV-d 式I-d
1)向反应器中依次加入对氯苯乙酮(式II-d所示)(1.0mmol,0.155g),2-羟基苄胺(1.0mmol,0.123g),手性碱(实施例2中式III-b所示)(0.20mmol,0.077g)和5.0mL甲苯。将反应器放入130℃的油浴中,反应72小时后将反应器从油浴取出,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=30/1,v/v)得到醛亚胺(式IV-d所示)和少许酮的混合物0.187g。
2)将上述反应得到的混合物溶于1.0mL四氢呋喃和4.0mL浓度为1摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为20度下进行水解30小时。水解完成后,向反应器中加入20mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用15mL,分别洗涤3次,洗涤后的水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为8),用二氯甲烷萃取水相,每次用30mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到0.095g黄色液体(S)-1-对氯苯乙胺(式I-d所示),收率61%,对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-d所示)后,测HPLC所得数值)79%。
式V-d
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为85∶15的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,4H),4.10(q,J=6.4Hz,1H),1.88(br s,2H),1.36(d,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.0,132.6,128.8,127.4,50.9,25.7
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-对氯苯乙胺。
实施例5.(S)-1-对甲基苯乙胺(见结构式I-e)
式II-e 式IV-e 式I-e
1)向反应器中依次加入对氯苯乙酮(式II-e所示)(1.0mmol,0.134g),2-羟基苄胺(1.50mmol,0.185g),手性碱(实施例2中式III-b所示)(0.20mmol,0.077g)和5.0mL甲苯。将反应器放入110℃的油浴中,反应72小时后将反应器从油浴取出,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=30/1,v/v)得到醛亚胺(式IV-e所示)和少许酮的混合物0.129g。
2)将上述反应得到的混合物溶于1.0mL四氢呋喃和4.0mL浓度为1摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为20度下进行水解24小时。水解完成后,向反应器中加入20mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用15mL,分别洗涤3次,洗涤后的水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为10),用二氯甲烷萃取水相,每次用30mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到0.070g黄色液体(S)-1-对甲基苯乙胺(式I-e所示),收率52%,对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-e所示)后,测HPLC所得数值)83%。
式V-e
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为85∶15的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.20(m,2H),7.17-7.11(m,2H),4.13-4.03(m,1H),2.33(s,3H),1.78(br s,2H),1.37(d,J=6.4Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.0,136.5,129.3,125.8,51.2,25.8,21.2
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-对甲基苯乙胺。
实施例6.(S)-1-对正丁基苯乙胺(见结构式I-f)
式II-f 式IV-f 式I-f
上式中nBu代表正丁基。
1)向反应器中依次加入对正丁基苯乙酮(式II-f所示)(1.0mmol,0.176g),2-羟基苄胺(1.50mmol,0.185g),手性碱(实施例2中式III-b所示)(0.10mmol,0.038g)和5.0mL甲苯。将反应器放入110℃的油浴中,反应84小时后将反应器从油浴取出,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=20/1,v/v)得到醛亚胺(式IV-f所示)和少许酮的混合物0.164g。
2)将上述反应得到的混合物溶于1.0mL四氢呋喃和4.0mL浓度为1摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为20度下进行水解24小时。水解完成后,向反应器中加入20mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用15mL,分别洗涤3次,洗涤后的水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为7),用二氯甲烷萃取水相,每次用30mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到0.083g黄色液体(S)-1-对正丁基苯乙胺(式I-f所示),收率47%,对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-f所示)后,测HPLC所得数值)78%。
式V-f
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为90∶10的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),4.07(q,J=6.4Hz,1H),2.59(t,J=7.6Hz,2H),1.72(br s,2H),1.64-1.53(m,2H),1.41-1.29(m,5H),0.92(t,J=7.6Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.1,141.6,128.6,125.7,51.2,35.4,33.8,25.7,22.5,14.1
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-对正丁基苯乙胺。
实施例7.(S)-1-对叔丁基苯乙胺(见结构式I-g)
式II-g 式IV-g 式I-g
上式中tBu代表正丁基。
1)向反应器中依次加入对叔丁基苯乙酮(式II-g所示)(1.0mmol,0.176g),2-羟基苄胺(3.0mmol,0.369g),手性碱(实施例2中式III-b所示)(0.20mmol,0.077g)和5.0mL甲苯。将反应器放入110℃的油浴中,反应72小时后将反应器从油浴取出,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=5/1,v/v)得到醛亚胺(式IV-g所示)和少许酮的混合物0.182g。
2)将上述反应得到的混合物溶于1.0mL四氢呋喃和4.0mL浓度为0.5摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为20度下进行水解24小时。水解完成后,向反应器中加入20mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用15mL,分别洗涤3次,洗涤后的水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为8),用二氯甲烷萃取水相,每次用30mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到0.090g黄色液体(S)-1-对叔丁基苯乙胺(式I-g所示),收率51%,对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-g所示)后,测HPLC所得数值)76%。
式V-g
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为90∶10的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.33(m,2H),7.29-7.23(m,2H),4.08(q,J=6.4Hz,1H),1.73(br s,2H),1.38(d,J=6.4Hz,3H),1.31(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ149.8,144.9,125.50,125.49,51.1,34.6,31.5,25.7
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-对叔丁基苯乙胺。
实施例8.合成(S)-1-(3-氟,4-甲基)苯乙胺(见结构式I-h)
式II-h 式IV-h 式I-h
1)向反应器中依次加入3-氟,4-甲基苯乙酮(式II-h所示)(1.0mmol,0.152g),2-羟基苄胺(1.50mmol,0.185g),手性碱(实施例2中式III-b所示)(0.20mmol,0.077g)和5.0mL甲苯。将反应器放入110℃的油浴中,反应72小时后将反应器从油浴取出,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=30/1,v/v)得到醛亚胺(式IV-h所示)和少许酮的混合物0.190g。
2)将上述反应得到的混合物溶于1.0mL四氢呋喃和4.0mL浓度为1摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为20度下进行水解24小时。水解完成后,向反应器中加入20mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用15mL,分别洗涤3次,洗涤后的水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为8),用二氯甲烷萃取水相,每次用30mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到0.089g黄色液体(S)-1-(3-氟,4-甲基)苯乙胺(式I-h所示),收率58%,对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-h所示)后,测HPLC所得数值)85%。
式V-h
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为85∶15的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.08(m,1H),7.04-6.97(m,2H),4.08(q,J=6.4Hz,1H),2.24(d,J=1.2Hz,3H),1.83(br s,2H),1.36(d,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.8,160.4,147.9,131.6,131.5,123.3,123.1,121.20,121.17,112.5,112.3,50.9,25.8,14.39,14.35
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-(3-氟,4-甲基)苯乙胺。
实施例9.合成(S)-1-(3,4-二甲基)苯乙胺(见结构式I-i)
式II-i 式IV-i 式I-i
1)向反应器中依次加入3,4-二甲基苯乙酮(式II-i所示)(1.0mmol,0.148g),2-羟基苄胺(1.50mmol,0.185g),手性碱(实施例2中式III-b所示)(0.20mmol,0.077g)和10.0mL甲苯。将反应器放入110℃的油浴中,反应72小时后将反应器从油浴取出,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=30/1,v/v)得到醛亚胺(式IV-i所示)和少许酮的混合物0.164g。
2)将上述反应得到的混合物溶于1.0mL四氢呋喃和1.0mL浓度为3摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为4度下进行水解24小时。水解完成后,向反应器中加入20mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用15mL,分别洗涤3次,洗涤后的水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为8),用二氯甲烷萃取水相,每次用30mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到0.066g黄色液体(S)-1-(3,4-二甲基)苯乙胺(式I-i所示),收率44%,对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-i所示)后,测HPLC所得数值)83%。
式V-i
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为85∶15的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.04(m,3H),4.12-4.00(m,1H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),1.67(br s,2H),1.38(d,J=6.0Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.4,136.8,135.2,129.9,127.2,123.2,51.2,25.8,20.0,19.5
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-(3,4-二甲基)苯乙胺
实施例10.合成(S)-1-(2-萘基)乙胺(见结构式I-j)
式II-j 式IV-j 式I-j
1)向反应器中依次加入2-乙酰萘(式II-j所示)(1.0mmol,0.170g),2-羟基苄胺(1.50mmol,0.185g),手性碱(实施例2中式III-b所示)(0.30mmol,0.115g)和5.0mL甲苯。将反应器放入80℃的油浴中,反应72小时后将反应器从油浴取出,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=30/1,v/v)得到醛亚胺(式IV-j所示)和少许酮的混合物0.218g。
2)将上述反应得到的混合物溶于1.0mL四氢呋喃和4.0mL浓度为1摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为20度下进行水解24小时。水解完成后,向反应器中加入20mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用15mL,分别洗涤3次,水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为8),用二氯甲烷萃取水相,每次用30mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到0.125g淡红色液体(S)-1-(2-萘基)乙胺(式I-j所示),收率73%,对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-j所示)后,测HPLC所得数值)81%,[α]20 D=-21.0(c 0.98,CHCl3)。
式V-j
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为85∶15的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.76(m,4H),7.52-7.41(m,3H),4.29(q,J=6.4Hz,1H),1.74(br s,2H),1.48(d,J=6.4Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.2,133.7,132.8,128.4,127.9,127.8,126.2,125.7,124.7,123.9,51.6,25.7
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-(2-萘基)乙胺。
实施例11.合成(S)-1-(2-噻吩)乙胺(见结构式I-k)
式II-k 式IV-k 式I-k
1)向反应器中依次加入2-乙酰噻吩(式II-k所示)(1.0mmol,0.126g),2-羟基苄胺(1.50mmol,0.185g),手性碱(实施例2中式III-b所示)(0.20mmol,0.077g)和2.5mL甲苯。将反应器放入110℃的油浴中,反应72小时后将反应器从油浴取出,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=30/1,v/v)得到醛亚胺(式IV-k所示)和少许酮的混合物0.114g。
2)将上述反应得到的混合物溶于1.0mL四氢呋喃和4.0mL浓度为1摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为20度下进行水解24小时。水解完成后,向反应器中加入20mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用15mL,分别洗涤3次,洗涤后的水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为12),用二氯甲烷萃取水相,每次用30mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到0.059g黄色液体(S)-1-(2-噻吩)乙胺(式I-k所示),收率47%,对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-k所示)后,测HPLC所得数值)70%,[α]20 D=-8.6(c 0.79,CHCl3)。
式V-k
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为85∶15的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.14(m,1H),6.95-6.88(m,2H),4.36(q,J=6.8Hz,1H),1.73(br s,2H),1.48(d,J=6.4Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.0,126.7,123.5,122.2,47.5,26.5.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-(2-噻吩)乙胺
实施例12.合成(S)-1-苯丙胺(见结构式I-l)
式II-l 式IV-l 式I-l
1)向反应器中依次加入1-苯基-1-丙酮(式II-l所示)(1.0mmol,0.134g),2-羟基苄胺(1.50mmol,0.185g),手性碱(实施例2中式III-b所示)(0.20mmol,0.077g)和5.0mL甲苯。将反应器放入110℃的油浴中,反应72小时后将反应器从油浴取出,旋干后柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=30/1,v/v)得到醛亚胺(式IV-l所示)和少许酮的混合物0.167g。
2)将上述反应得到的混合物溶于1.0mL四氢呋喃和4.0mL浓度为1摩尔/升的盐酸水溶液的混合溶液中,混合物在温度为20度下进行水解24小时。水解完成后,向反应器中加入20mL水进行稀释,用正己烷洗涤水相,每次用15mL,分别洗涤3次,洗涤后的水相用固体碳酸钾调节为碱性(pH值为8),用二氯甲烷萃取水相,每次用30mL,分别萃取3次。合并萃取后的有机相,用无水硫酸镁干燥剂干燥,过滤除去硫酸镁,旋干后得到0.059g黄色液体(S)-1-苯丙胺(式I-l所示),收率43%,对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的胺衍生物(式V-1所示)后,测HPLC所得数值)77%,[α]20 D=-14.5(c 0.60,CHCl3)。
式V-l
Bz为苯甲酰基。
HPLC条件:手性AD-H柱,流动相:正己烷和异丙醇的体积比为85∶15的混合溶剂,流速:0.5mL/min,吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,4H),7.26-7.20(m,1H),3.80(t,J=6.4Hz,1H),1.80-1.60(m,4H),0.87(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.6,128.6,127.1,126.6,58.0,32.6,11.1
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(S)-1-苯丙胺。
Claims (6)
1.一种合成式Ⅰ所示的光活性芳基胺的方法,包括下述步骤:
1)以2-羟基苄胺为氮源、金鸡纳碱衍生的手性碱为催化剂,使式Ⅱ所示的芳基酮进行转氨化反应,得到转氨化产物;
2)将所述转氨化产物中的亚胺基团进行水解反应,得到所述光活性芳基胺;
式Ⅰ中,Ar选自下述基团中的任意一种:噻吩基、萘基、苯基和取代苯基;所述取代苯基中的邻、间、对位中任意一个或两个位置被下述任意一个基团取代:甲基、正丁基、叔丁基、氟原子、氯原子和溴原子;R1选自烷基;
式Ⅱ中,Ar、R1的定义同式Ⅰ;
所述金鸡纳碱衍生的手性碱的结构式如式Ⅲ所示:
式Ⅲ中,R2选自下述基团中的任意一种:甲基、正丙基、正丁基和正戊基;R3选自乙基或乙烯基;R代表由金鸡纳生物碱衍生的手性碱9号位碳原子的绝对构型是左旋;
步骤1)中所述转氨化反应在第一有机溶剂中进行;所述第一有机溶剂选自下述任意一种:苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、溴苯和乙腈;
步骤1)中所述转氨化反应的反应温度为80~130℃,反应时间为60~84小时;
步骤1)中所述2-羟基苄胺与芳基酮的摩尔比为1:1~3:1;所述金鸡纳碱衍生的手性碱与芳基酮的摩尔比为3:10~1:10;
步骤2)中所述水解反应是在第二有机溶剂和稀盐酸的混合溶液中进行的;
所述第二有机溶剂选自下述任意一种:四氢呋喃、甲苯、甲醇和乙醇;所述稀盐酸的浓度为0.5~3.0摩尔/升;
所述混合溶液中第二有机溶剂和稀盐酸的体积比为1:1~1:10。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:
所述芳基酮在转氨化反应的反应体系中的初始浓度为0.1~0.4摩尔/升。
3.根据权利要1所述的方法,其特征在于:步骤2)中所述水解反应的反应温度为4~30℃,水解时间为15~30小时。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其特征在于:在步骤1)后步骤2)前还包括对所述转氨化产物进行柱层析分离纯化的步骤。
5.根据权利要1-3中任一项所述的方法,其特征在于:步骤2)还包括对水解完成后得到的水解液进行萃取、干燥的步骤;
具体步骤如下:水解完成后,向水解液中加入水进行稀释,然后用第三有机溶剂进行洗涤;用固体无机碱将洗涤后的水相调节为碱性,然后用第四有机溶剂对水相进行萃取;萃取后得到的有机相用干燥剂进行干燥,过滤除去干燥剂,有机相旋干后得到所述光活性芳基胺;
其中,所述第三有机溶剂为正己烷或乙醚;
所述第四有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:所述用固体无机碱将水相调节为碱性的pH值为7~14;所述固体无机碱选自下述任意一种:碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾;所述干燥剂为硫酸钠或硫酸镁。
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