CN104974001A - 合成β-支链α-氨基酯的方法 - Google Patents

合成β-支链α-氨基酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成β-支链α-氨基酯的方法。本发明使用β-支链α-酮酸酯和苄胺为原料，金鸡纳碱衍生的手性碱为催化剂，采用一锅法催化结构不同的β-支链α-酮酸酯进行不对称转氨化反应，通过水解，萃取，柱层析等多个后处理步骤制备了光活性的β-支链α-氨基酯，该氨基酯进一步水解可得到光活性的β-支链α-氨基酸，产率最高达到96%，对映体过量值最高达到95%。

Description

合成β-支链α-氨基酯的方法
技术领域
本发明涉及一种合成β-支链α-氨基酯的方法。
背景技术
光活性β-支链α-氨基酸是一种在生物体、医药、有机合成等领域具有重要应用价值的物质。它们不仅是肽、蛋白质的基本结构单元，还是很多药物的核心骨架。在有机化学中，β-支链α-氨基酸不仅可以作为重要的合成中间体，手性催化剂，也可以作为重要的手性配体。
目前工业上生产β-支链α-氨基酸的方法主要有拆分法、生物酶和化学酶催化法。拆分法容易造成原料的浪费。对于酶催化法，由于酶的专一性使合成的β-支链α-氨基酸的种类受到限制。在有机合成中制备β-支链α-氨基酸的主要方法有亚胺的不对称亲核加成，烯胺的不对称氢化等。人体内β-支链α-氨基酸的合成是在维生素B6作用下，通过β-支链α-酮酸在特定转氨酶催化的转氨化反应实现的。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成β-支链α-氨基酯的方法。
本发明提供的制备式II所示β-支链α-氨基酯的方法，包括如下步骤：
1）在惰性气氛中，将式I所示β-支链α-酮酸酯、式Ⅲ所示苄胺、催化剂和干燥剂于第一有机溶剂中进行反应，反应完毕过滤掉干燥剂，得到式IV所示化合物；
所述催化剂为式A或式B所示化合物；
所述式I、式II、式Ⅲ、式A和式B中，R均为-CHR1 2、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、、C3-C9的烯基、4’-四氢吡喃基、4’-四氢硫代吡喃基、4’-哌啶基或3’-环戊烯基；
其中，R1为甲基、乙基、丙基、烯丙基、噻吩、萘基或取代苯基；所述取代苯基中，取代位为邻位、对位或间位，取代基为甲基、甲氧基、硝基、氰基、苄氧基、氟原子、氯原子或溴原子；
R2均为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；
R3均为乙基或乙烯基；
R4均为-OH、-NH2或-OTf；
所述式Ⅲ中，X为苯环上邻、间、对位任意位置的单取代或多取代，取代基选自氢原子、甲基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、硝基、三氟甲基和羟基中的至少一种；
2）将步骤1）所得式IV所示化合物溶于由第二有机溶剂和稀盐酸组成的混合液中，进行水解亚胺反应，反应完毕后加水稀释，用第三溶剂萃取，合并有机相，用稀盐酸反萃合并后的有机相，合并水相，用固体无机碱调节所述水相为碱性后，用第四有机溶剂萃取水相，将所得有机相干燥，柱层析得到所述式II所示β-支链α-氨基酯。
上述方法的所述步骤1）中，所述式A所示化合物具体为如下式A-1至式A-5所示化合物中的任意一种：
所述式B所示化合物具体为式B-1所示化合物：
所述干燥剂为分子筛、硫酸镁或硫酸钠；
所述第一有机溶剂为甲苯、苯、异丙醇、二氯乙烷、二氧六环或乙腈；
所述式Ⅲ所示苄胺的投料摩尔用量为所述式I所示β-支链α-酮酸酯的1-3倍；
所述催化剂与式I所示β-支链α-酮酸酯的投料摩尔用量比为1：2～10；
所述反应步骤中，时间为60～96小时，具体为72小时，温度为25～100℃，具体为80℃。
所述步骤2）中，所述步骤2）中第二有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈；
所述第三有机溶剂为正己烷或乙醚；
所述第四有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；
所述由第二有机溶剂和稀盐酸组成的混合液中，第二有机溶剂和稀盐酸的体积比为1：0.1-10，具体为1：1；
所述稀盐酸的浓度均为0.5～3.0摩尔/升，具体为1、2或1-2摩尔/升；
所述固体无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
所述步骤2）水解亚胺反应步骤中，温度为室温，时间为0.5-12小时，具体为1小时；
所述柱层析步骤中，装柱溶剂为由体积比为1:100的三乙胺和乙酸乙酯组成的混合液；洗脱剂由体积比15-40：1的乙酸乙酯和甲醇组成的混合液；所用柱的填料为200-300目的硅胶，规格为直径1cm×高15cm。
具体的，所述式II所示化合物为如下化合物中的任意一种：
本发明以不同结构β-支链α-酮酸酯和商品化的苄胺为原料，通过金鸡纳碱衍生的手性碱A或手性碱B为催化剂，采用一锅法选择性合成光活性的β-支链α-氨基酯。该方法原料容易合成、反应条件温和、操作简便、对映异构体过量可高达95%。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。下述实施例步骤2）柱层析步骤中，所用层析柱的填料均为200-300目的硅胶，规格均为直径1cm×高15cm。
下述实施例中所用式A-1至式A-5所示化合物是通过如下方法制备的：
将奎宁（12.98g，40.0mmol）溶于干燥的DMF（40mL）中，在氮气条件下分批加入NaH（60%分散在油中）（4.80g，120.0mmol）。反应液搅拌一个小时后，将正丁基溴（10.97g，80.0mmol）滴加到上述溶液中，于40℃搅拌过夜后加入饱和食盐水淬灭后用乙酸乙酯萃取水相(3x50mL)，用食盐水洗涤有机相后用MgSO4干燥后旋干。
将NaH（60%分散在油中）（8.00g，200.0mmol，用正已烷洗涤过）溶在DMF（100.0mL）中，为悬浮液，将EtSH（24.85g，400.0mmol）滴加到上述悬浮液中，滴加完后，搅拌30分钟后，将上步得到的液体溶于DMF（50.0mL），滴加到上述溶液中，于110℃搅拌过夜后，加入浓HCl调节pH至2后，用乙醚（3x100.0mL）洗后，水相用浓氨水调节pH至9，用二氯甲烷（3x100.0mL）萃取后，用食盐水洗涤，MgSO4干燥、旋干后柱层析得到式1所示产物A-2。
将产物A-2（11.95g，32.6mmol）溶于二氯甲烷（250.0mL），加入PhNTf2(13.93g，39.0mmol)、Et3N(7.63g，75.4mmol)，置于30℃搅拌过夜。直接旋干柱层析得到式2所示产物A-3。
在氮气条件下，将A-3（12.53g，25.1mmol）、二苯甲酮亚胺(4.64g，25.6mmol)、Pd(OAc)2(0.345g,1.5mmol)、BINAP(1.53g,2.3mmol)和Cs2CO3(11.68g,35.8mmol)加入到反应器中，加入四氢呋喃（150.0mL）,回流搅拌过夜。将反应液用硅藻土过滤后旋干，加入THF（100mL）和10%柠檬酸（200.0mL），室温搅拌24个小时，用饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用DCM（3x100.0mL）萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干后柱层析得到所示产物A-4。
在氮气条件下，将A-4（3.65g，10.0mmol）、DMAP(0.061g，0.5mmol)加入到反应器中，加入二氯甲烷（50.0mL）,吡啶（3.16g，40.0mmol），将反应液于0度搅拌加入5（10.43g，40.0mmol）,室温搅拌31个小时，将反应液旋干，加入THF（50.0mL），浓HCl调节pH至2后，用乙醚（50.0mL）洗，水相用浓氨水调节pH至9，用二氯甲烷（3x50.0mL）萃取后，MgSO4干燥、旋干后柱层析得到所示产物A-5。
将A-5（1.77g,3.0mmol）加入反应器中，加入甲醇（30.0mL），20%氢氧化钯碳粉末（0.300g），上方通入氢气，于室温反应过夜，将反应液用硅藻土过滤后旋干柱层析得到所示产物A1。
上述过程的反应方程式为：
所示化合物A-1的结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(br s,1H),8.73(d,J=4.4Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=4.4Hz,1H),6.95(s,2H),5.20-5.00(m,1H),3.41-2.88(m,9H),2.69-2.52(m,3H),2.44-2.34(m,1H),1.81-1.68(m,3H),1.53-1.40(m,3H),1.40-1.31(m,3H),1.30-1.07(m,12H),0.83-0.72(m,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.9,148.3,145.9,145.8,145.7,137.7,134.2,131.4,129.2,127.4,124.1,118.9,113.2,79.6,69.2,60.3,58.6,43.7,37.3,32.1,28.5,28.4,28.1,27.6,25.4,22.2,19.4,16.7,14.9,14.0,12.1。
下述实施例中所用式B-1所示化合物是通过与A-1类似的方法制备的：
将奎尼丁（6.50g，20.0mmol）溶于干燥的DMF（20mL）中，在氮气条件下分批加入NaH（60%分散在油中）（2.40g，60.0mmol）。反应液搅拌一个小时后，将正丁基溴（5.48g，40.0mmol）滴加到上述溶液中，于40℃搅拌过夜后加入饱和食盐水淬灭后用乙酸乙酯萃取水相(3x20mL)，用食盐水洗涤有机相后用MgSO4干燥后旋干。
将NaH（60%分散在油中）（4.00g，100.0mmol，用正已烷洗涤过）溶在DMF（80.0mL）中，为悬浮液，将EtSH（12.43g，200.0mmol）滴加到上述悬浮液中，滴加完后，搅拌30分钟后，将上步得到的液体溶于DMF（30.0mL），滴加到上述溶液中，于110℃搅拌过夜后，加入浓HCl调节pH至2后，用乙醚（3x50.0mL）洗后，水相用浓氨水调节pH至9，用二氯甲烷（3x100.0mL）萃取后，用食盐水洗涤，MgSO4干燥、旋干后柱层析得到式1所示产物B-2。
将产物B-2（5.46g，14.9mmol）溶于二氯甲烷（100.0mL），加入PhNTf2(6.43g，18.0mmol)、Et3N(3.49g，34.5mmol)，置于30℃搅拌过夜。直接旋干柱层析得到式2所示产物B-3。
在氮气条件下，将B-3（6.16g，12.4mmol）、二苯甲酮亚胺(2.28g，12.6mmol)、Pd(OAc)2(0.17g,0.76mmol)、BINAP(0.75g,1.1mmol)和Cs2CO3(5.75g,17.6mmol)加入到反应器中，加入四氢呋喃（80.0mL）,回流搅拌过夜。将反应液用硅藻土过滤后旋干，加入THF（50mL）和10%柠檬酸（100.0mL），室温搅拌24个小时，用饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用DCM（3x100.0mL）萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干后柱层析得到所示产物B-4。
在氮气条件下，将B-4（0.73g，2.0mmol）、DMAP(0.012g，0.1mmol)加入到反应器中，加入二氯甲烷（5.0mL）,吡啶（0.63g，8.0mmol），将反应液于0度搅拌加入5（2.09g，8.0mmol）,室温搅拌31个小时，将反应液旋干，加入THF（10.0mL），浓HCl调节pH至2后，用乙醚（20.0mL）洗，水相用浓氨水调节pH至9，用二氯甲烷（3x20.0mL）萃取后，MgSO4干燥、旋干后柱层析得到所示产物B-5。
将B-5（0.50g,0.9mmol）加入反应器中，加入甲醇（10.0mL），20%氢氧化钯碳粉末（0.08g），上方通入氢气，于室温反应过夜，将反应液用硅藻土过滤后旋干柱层析得到所示产物B-1。
上述过程的反应方程式为：
所示化合物式B-1结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J=4.4Hz,1H),7.94(d,J=9.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.49(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.35(d,J=4.4Hz,1H),7.05-6.98(m,1H),6.96(s,2H),5.05(s,1H),3.21-3.00(m,7H),2.99-2.79(m,3H),2.79-2.68(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.53-1.41(m,7H),1.36-1.17(m,12H),0.94-0.81(m,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.1,148.4,146.0,145.9,145.7,137.3,134.0,131.4,129.2,127.0,124.9,119.0,114.6,80.4,69.3,60.0,51.0,50.2,37.3,32.2,28.55,28.49,27.0,26.2,25.2,21.5,19.5,16.8,14.9,14.0,12.1。
实施例1.（R）2-氨基-2-环丁基-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-a）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
1）在氮气保护下，向反应器中依次加入归属式III的4-腈基苄胺（0.5mmol，0.198g），干燥剂分子筛（0.250g），式A-1所示手性碱（0.05mmol，0.030g），结构式为Ⅰ-a的2-环丁基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.092g）和5.0mL第一溶剂甲苯。将反应器放入80℃的油浴中搅拌。72小时后，停止加热，将反应液用砂芯硅胶短柱过滤掉分子筛，用乙酸乙酯（50.0mL）(加入1%甲醇)淋洗，将溶剂旋干后得到结构式为Ⅳ-a的转氨化粗产品，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
2）将步骤1）所得结构式为Ⅳ-a的转氨化粗产品溶于7.5mL第二有机溶剂四氢呋喃和7.5mL2mol/L的盐酸水溶液的混合溶液中,在室温25℃下进行水解。一个小时后水解完成，向反应器中加入50.0mL水稀释，用第三有机溶剂乙醚萃取水相（3x10.0mL），合并乙醚相，用10.0mL浓度为1mol/L的盐酸水溶液反萃合并后的有机相。合并水相，水相用固体碳酸氢钠调节为pH值为8，再用第四有机溶剂二氯甲烷萃取水相（3x30.0mL），萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后柱层析，具体条件为：用含有1%三乙胺的乙酸乙酯溶液装柱，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇=40：1，用量为50mL，得到0.070g黄色油状液体（R）2-氨基-2-环丁基-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-a）,收率为75%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-a）后，测HPLC所得数值）87%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.20(d,J=8.4Hz,1H),2.51-2.37(m,1H),2.10-1.91(m,3H),1.90-1.72(m,3H),1.71-1.55(m,2H),1.43(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,81.0,59.6,40.3,28.3,25.5,25.4,18.1。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物（R）2-氨基-2-环丁基-乙酸叔丁酯。
该方法中，结构式为Ⅰ-a的2-环丁基-2-氧代乙酸叔丁酯的制备方法如下：
氮气保护下，向反应器中依次加入2（11.69g，33.0mmol）,THF（30.0mL），将反应器放入-78℃搅拌，加入LiHMDS(33.0mL，33.0mmol),反应30min后滴加1-a(2.10g，30.0mmol)的THF（10mL）溶液,反应30min后关闭制冷反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液（30.0mL），水相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取,有机相用无水硫酸镁干燥、旋干后柱层析得到式3-a所示产物。
将式3-a所示产物（0.541g，2.0mmol），溶于乙腈（2.0mL）,于0℃搅拌，依次加入CsF(0.608g，2.0mmol),HOAc(0.601g，10.0mmol),于0℃搅拌30min后于室温反应至原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液（10.0mL），用乙酸乙酯（3x10.0mL）萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品加入乙醇（4.0mL）,2N氢氧化钠溶液（2.0mL），于室温反应12h，用正己烷洗水相（3x10.0mL），水相用浓盐酸调节pH至2,有机相用二氯甲烷（3x10.0mL）萃取，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式4-a所示产物。
在封管中加入式4-a所示产物（1.28g，10.0mmol）,加入叔丁醇（1.6ml），于-40℃搅拌，依次加入浓H2SO4（0.4mL）,乙醚（1.0mL），异丁烯（10.0mL）,于室温反应48h。于-20℃加入饱和碳酸氢钠溶液（10.0mL），水相用乙酸乙酯（3x20.0mL）萃取后用食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式Ⅰ-a所示产物。
实施例2.（R）2-氨基-2-环戊基-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-b）:
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例1的步骤，仅将步骤1）所用结构式为Ⅰ-a的2-环丁基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol,0.092g）替换为结构式为Ⅰ-b的2-环戊基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.099g），得到结构式为Ⅳ-b的转氨化粗产品，无需进一步纯化，直接进行下一步反应；
相应的，将步骤2）中所用结构式为Ⅳ-a的转氨化粗产品替换为结构式为Ⅳ-b的转氨化粗产品，得到0.087g黄色油状液体（R）2-氨基-2-环戊基-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-b）,收率为87%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-b）后，测HPLC所得数值）94%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.17(d,J=7.2Hz,1H),2.12-1.99(m,1H),1.76-1.48(m,8H),1.46(s,9H),1.42-1.28(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.4,80.9,59.1,44.6,29.4,28.5,28.3,25.8,25.6
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物（R）2-氨基-2-环戊基-乙酸叔丁酯。
该方法中，结构式为Ⅰ-b的2-环戊基-2-氧代乙酸叔丁酯的制备方法如下：
氮气保护下，向反应器中依次加入2（11.69g，33.0mmol）,THF（30.0mL），将反应器放入-78℃搅拌，加入LiHMDS(33.0mL，33.0mmol),反应30min后滴加1-b(2.52g，30.0mmol)的10.0mL THF溶液,反应30min后关闭制冷反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液（30.0mL），水相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取,有机相用无水硫酸镁干燥、旋干后柱层析得到式3-b所示产物。
将式3-b所示产物（6.99g，24.5mmol），溶于乙腈（30.0mL）,于0℃搅拌，依次加入CsF(7.44g，49.0mmol),HOAc(7.36g，123.0mmol),于0℃搅拌30min后于室温反应至原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液（3.0mL），用乙酸乙酯（3x30.0mL）萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品加入乙醇（50.0mL）,2N氢氧化钠溶液（25.0mL），于室温反应19h，用正己烷洗水相（3x15.0mL），水相用浓盐酸调节pH至2,有机相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式4-b所示产物。
在封管中加入式4-b所示产物（1.42g，10.0mmol）,加入叔丁醇（1.6ml），于-40℃搅拌，依次加入浓H2SO4（0.4mL）,乙醚（1.0mL），异丁烯（10.0mL）,于室温反应48h。于-20℃加入饱和碳酸氢钠溶液（10.0mL），水相用乙酸乙酯（3x20.0mL）萃取后用食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式Ⅰ-b所示产物。
实施例3.（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-c）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例1的步骤，仅将步骤1）所用结构式为Ⅰ-a的2-环丁基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol,0.092g）替换为结构式为Ⅰ-c的2-环己基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.106g），得到结构式为Ⅳ-c的转氨化粗产品，无需进一步纯化，直接进行下一步反应；
相应的，将步骤2）中所用结构式为Ⅳ-c的转氨化粗产品替换为结构式为Ⅳ-c的转氨化粗产品，得到0.087g黄色油状液体（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见上述反应中所述的结构式为Ⅱ-c）,收率为82%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如下述结构式Ⅴ-c）后，测HPLC所得数值）94%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.12(d,J=4.4Hz,1H),1.79-1.69(m,2H),1.68-1.54(m,4H),1.51-1.35(m,2H),1.45(s,9H),1.31-1.00(m,5H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.1,81.0,60.3,42.5,29.9,28.3,28.0,26.52,26.51,26.4
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯
上述方法中，结构式为Ⅰ-c的2-环己基-2-氧代乙酸叔丁酯的制备方法如下
氮气保护下，向反应器中依次加入2（6.38g，18.0mmol）,THF（15.0mL），将反应器放入-78℃搅拌，加入LiHMDS(16.5mL，16.5mmol),反应30min后滴加1-c(1.47g，15.0mmol),反应30min后关闭制冷反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液（20.0mL），水相用二氯甲烷（3x15.0mL）萃取,有机相用无水硫酸镁干燥、旋干后柱层析得到式3-c所示产物。
将式3-c所示产物（3.64g，11.5mmol），溶于乙腈（12.0mL）,于0℃搅拌，依次加入CsF(3.49g，23.0mmol),HOAc(3.45g，57.5mmol),于0℃搅拌30min后于室温反应至原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液（10.0mL），用乙酸乙酯（3x30.0mL）萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品加入乙醇（24.0mL）,饱和氢氧化钠溶液（12.0mL），于室温反应2h，用正己烷洗水相（3x10.0mL），水相用浓盐酸调节pH至2,有机相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式4-c所示产物。
在封管中加入式4-c所示产物（1.56g，10.0mmol）,加入叔丁醇（1.6mL），于-40℃搅拌，依次加入浓H2SO4（0.4mL）,乙醚（1.0mL），异丁烯（10.0mL）,于室温反应48h。于-20℃加入饱和碳酸氢钠溶液（10.0mL），水相用乙酸乙酯（3x20.0mL）萃取后用食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式Ⅰ-c所示产物。
实施例4.（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-c）:
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将步骤1）所用式A-1所示手性碱（0.05mmol）替换为式A-2所示手性碱（0.05mmol），得到0.050g黄色油状液体（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-c），收率为78%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-c）后，测HPLC所得数值）71%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
实施例5.（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-c）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将步骤1）所用式A-1所示手性碱（0.05mmol）替换为式A-3的手性碱（0.03mmol，0.011g），得到0.054g黄色油状液体（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-c）,收率为85%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-c）后，测HPLC所得数值）57%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
实施例6.（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-c）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将步骤1）所用式A-1所示手性碱（0.05mmol）替换为式A-4的手性碱（0.03mmol，0.018g），得到0.050g黄色油状液体（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-c），收率为78%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-c）后，测HPLC所得数值）93%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
实施例7.（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-c）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将步骤1）所用式A-1所示手性碱（0.05mmol）替换为式A-5的手性碱（0.03mmol，0.021g），得到0.047g黄色油状液体（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-c），收率为73%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-c）后，测HPLC所得数值）90%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
实施例8.（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-c）:
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将步骤1）所用式A-1所示手性碱（0.05mmol）替换为B-1的手性碱（0.03mmol，0.018g），得到0.051g黄色油状液体（R）2-氨基-2-环己基-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-c）,收率为86%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-c）后，测HPLC所得数值）86%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
实施例9.（R）2-氨基-2-环庚基-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-d）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将结构式为Ⅰ-c的2-环己基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.106g）替换为结构式为Ⅰ-d的2-环庚基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.113g），得到0.094g黄色油状液体（R）2-氨基-2-环庚基-乙酸叔丁酯（见式为Ⅱ-d）,收率为82%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-d）后，测HPLC所得数值）94%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.22(d,J=4.4Hz,1H),1.88-1.79(m,1H),1.75-1.63(m,3H),1.63-1.53(m,3H),1.52-1.28(m,8H),1.46(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.2,81.0,60.9,43.7,31.9,29.1,28.5,28.3,28.1,27.4,27.2。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物（R）2-氨基-2-环庚基-乙酸叔丁酯。
上述方法中，结构式为Ⅰ-d的2-环庚基-2-氧代乙酸叔丁酯的制备方法如下：
上述反应方程式为原料酮酯式Ⅰ-d的合成：
氮气保护下，向反应器中依次加入2（11.69g，33.0mmol）,THF（30.0mL），将反应器放入-78℃搅拌，加入LiHMDS(33.0mL，33.0mmol),反应30min后滴加1-d(3.36g，30.0mmol),反应30min后关闭制冷反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液（30.0mL），水相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取,有机相用无水硫酸镁干燥、旋干后柱层析得到式3-d所示产物。
将式3-d所示产物（7.64g，24.4mmol），溶于乙腈（30.0ml）,于0℃搅拌，依次加入CsF(7.44g，49.0mmol),HOAc(7.36g，123.0mmol),于0℃搅拌30min后于室温反应至原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液（30.0mL），用乙酸乙酯（3x30.0mL）萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品加入乙醇（50.0mL）,2N氢氧化钠溶液（25.0mL），于室温反应24h，用正己烷洗水相（3x15.0mL），水相用浓盐酸调节pH至2,有机相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式4-d所示产物。
在封管中加入式4-d所示产物（1.70g，10.0mmol）,加入叔丁醇（1.6mL），于-40℃搅拌，依次加入浓H2SO4（0.4mL）,乙醚（1.0mL），异丁烯（10.0mL）,于室温反应48h。于-20℃加入饱和碳酸氢钠溶液（10.0mL），水相用乙酸乙酯（3x20.0mL）萃取后用食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式Ⅰ-d所示产物。
实施例10.（R）2-氨基-2-环辛基-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-e）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将结构式为Ⅰ-c的2-环己基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.106g）替换为结构式为Ⅰ-e的2-环辛基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.120g），得到0.091g黄色油状液体（R）2-氨基-2-环辛基-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-e），收率为75%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-e）后，测HPLC所得数值）95%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.18(d,J=4.8Hz,1H),1.98-1.88(m,1H),1.75-1.64(m,2H),1.63-1.53(m,4H),1.52-1.25(m,10H),1.46(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ175.2,80.9,61.4,41.3,31.3,28.3,27.9,26.9,26.8,26.4,25.8。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物（R）2-氨基-2-环辛基-乙酸叔丁酯。
上述方法中，结构式为Ⅰ-e的2-环辛基-2-氧代乙酸叔丁酯的制备方法如下：
上述反应方程式为原料酮酯式I-e的合成：
氮气保护下，向反应器中依次加入2（11.69g，33.0mmol）,THF（30.0mL），将反应器放入-78℃搅拌，加入LiHMDS(33.0mL，33.0mmol),反应30min后滴加1-e(3.36g，30.0mmol),反应30min后关闭制冷反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液（30.0mL），水相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取,有机相用无水硫酸镁干燥、旋干后柱层析得到式3-e所示产物。
将式3-e所示产物（8.52g，26.0mmol），溶于乙腈（30.0ml）,于0℃搅拌，依次加入CsF(7.90g，52.0mmol),HOAc(7.81g，130.0mmol),于0℃搅拌30min后于室温反应至原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液（30.0mL），用乙酸乙酯（3x30mL）萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品加入乙醇（50.0mL）,2N氢氧化钠溶液（25.0mL），于室温反应24h，用正己烷洗水相（3x15.0mL），水相用浓盐酸调节pH至2,有机相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式4-e所示产物。
在封管中加入式4-e所示产物（1.10g，6.0mmol）,加入叔丁醇（0.96mL），于-40℃搅拌，依次加入浓H2SO4（0.24mL）,乙醚（2.0mL），异丁烯（6.0mL）,于室温反应48h。于-20℃加入饱和碳酸氢钠溶液（6.0mL），水相用乙酸乙酯（3x20.0mL）萃取后用食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式Ⅰ-e所示产物。
实施例11.（R）2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-f）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将结构式为Ⅰ-c的2-环己基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.106g）替换为结构式为Ⅰ-f的3-甲基-2-氧代丁酸叔丁酯（0.5mmol，0.086g），得到0.062g黄色油状液体（R）2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯（见式Ⅱ-f）,收率为72%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-f）后，测HPLC所得数值）92%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.16(d,J=4.4Hz,1H),2.05-1.93(m,1H),1.67(br s,2H),1.45(s,9H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.88(d,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.0,81.0,60.4,32.3,28.3,19.5,17.2。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物（R）2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯。
上述方法中，结构式为Ⅰ-f的3-甲基-2-氧代丁酸叔丁酯的制备方法如下：
向反应器中加入3-f（0.433g，3.0mmol），乙醇（6.0mL）,2N氢氧化钠溶液（3.0mL），于室温反应24h，用正己烷洗水相（3x10.0mL），水相用浓盐酸调节pH至2,有机相用二氯甲烷（3x15.0mL）萃取，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式4-f所示产物。
在封管中加入式4-f所示产物（0.174g，1.5mmol）,加入叔丁醇（0.24mL），于-40℃搅拌，依次加入浓H2SO4（0.06mL）,乙醚（1.0mL），异丁烯（2.0mL）,于室温反应48h。于-20℃加入饱和碳酸氢钠溶液（10.0mL），水相用乙酸乙酯（3x20.0mL）萃取后用食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式Ⅰ-f所示产物。
实施例12.（R）2-氨基-3-乙基-戊酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-g）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将结构式为Ⅰ-c的2-环己基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.106g）替换为结构式为Ⅰ-g的3-乙基-2-氧代戊酸叔丁酯（0.5mmol，0.100g），得到0.051g黄色油状液体（R）2-氨基-3-乙基-戊酸叔丁酯（见式Ⅱ-g）,收率为50%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-g）后，测HPLC所得数值）91%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40(d,J=4.0Hz,1H),1.63-1.20(m,7H),1.46(s,9H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.90(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.7,80.9,56.4,45.5,28.2,23.1,22.1,12.1,12.0。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物（R）2-氨基-3-乙基-戊酸叔丁酯。
上述方法中，结构式为Ⅰ-g的3-乙基-2-氧代戊酸叔丁酯的制备方法如下：
氮气保护下，向反应器中依次加入2（11.69g，33.0mmol）,THF（30.0mL），将反应器放入-78℃搅拌，加入LiHMDS(33.0mL，33.0mmol)反应30min后滴加1-g(2.58g，30.0mmol),反应30min后关闭制冷反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液（30.0mL），水相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取,有机相用无水硫酸镁干燥、旋干后柱层析得到式3-g所示产物。
将式3-g所示产物（5.73g，20.0mmol），溶于乙腈（20.0ml）,于0℃搅拌，依次加入CsF(6.08g，40.0mmol),HOAc(6.00g，100.0mmol),于0℃搅拌30min后于室温反应至原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液（20.0mL），用乙酸乙酯（3x30.0mL）萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品加入乙醇（40.0mL）,2N氢氧化钠溶液（20.0mL），于室温反应17h，用正己烷洗水相（3x10.0mL），水相用浓盐酸调节pH至2,有机相用二氯甲烷（3x20.0mL）萃取，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式4-g所示产物。
在封管中加入式4-g所示产物（1.44g，10.0mmol）,加入叔丁醇（1.6mL），于-40℃搅拌，依次加入浓H2SO4（0.4mL）,乙醚（10.0mL），异丁烯（10.0mL）,于室温反应48h。于-20℃加入饱和碳酸氢钠溶液（10.0mL），水相用乙酸乙酯（3x20.0mL）萃取后用食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式Ⅰ-g所示产物。
实施例13.（R）2-氨基-3-烯丙基-戊酸-5-烯己酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-h）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将结构式为Ⅰ-c的2-环己基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.106g）替换为结构式为Ⅰ-h的3-烯丙基2-氧代-5-烯己酸叔丁酯（0.5mmol，0.112g），得到0.087g黄色油状液体（R）2-氨基-3-烯丙基-戊酸-5-烯己酸叔丁酯（见式Ⅱ-h）,收率为77%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-h）后，测HPLC所得数值）92%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.85-5.70(m,2H),5.12-4.98(m,4H),3.41(d,J=3.6Hz,1H),2.18-1.98(m,4H),1.97-1.89(m,1H),1.46(s,9H),1.40(br s,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.2,137.1,137.0,116.9,116.8,81.2,56.3,41.9,35.1,33.9,28.3。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物（R）2-氨基-3-烯丙基-戊酸-5-烯己酸叔丁酯。
上述方法中，结构式为Ⅰ-h的3-烯丙基2-氧代-5-烯己酸叔丁酯的制备方法如下：
氮气保护下，向反应器中依次加入2（8.58g，24.0mmol）,THF（25.0mL），将反应器放入-78℃搅拌，加入LiHMDS(24.2mL，24.2mmol),反应30min后滴加1-h(2.43g，22.0mmol),反应30min后关闭制冷反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液（30.0mL），水相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取,有机相用无水硫酸镁干燥、旋干后柱层析得到式3-h所示产物。
将式3-h所示产物（0.93g，3.0mmol），溶于乙腈（3.0ml）,于0℃搅拌，依次加入CsF(0.911g，6.0mmol),HOAc(0.900g，15.0mmol),于0℃搅拌30min后于室温反应至原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液（10.0mL），用乙酸乙酯（3x20.0mL）萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品加入乙醇（6.0mL）,2N氢氧化钠溶液（3.0mL），于室温反应24h，用正己烷洗水相（3x10mL），水相用浓盐酸调节pH至2,有机相用二氯甲烷（3x15.0mL）萃取，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式4-h所示产物。
在封管中加入式4-h所示产物（3.34g，20.0mmol）,加入叔丁醇（3.2mL），于-40℃搅拌，依次加入浓H2SO4（0.8mL）,乙醚（10.0mL），异丁烯（20.0mL）,于室温反应48h。于-20℃加入饱和碳酸氢钠溶液（20.0mL），水相用乙酸乙酯（3x30.0mL）萃取后用食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式Ⅰ-h所示产物。
实施例14.（R）2-氨基-2-（3-环戊烯基）-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-i）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将结构式为Ⅰ-c的2-环己基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.106g）替换为结构式为Ⅰ-i的2-（3-环戊烯基）-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.098g），得到0.094g黄色油状液体(R）2-氨基-2-（3-环戊烯基）-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-i），收率为96%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-i）后，测HPLC所得数值）92%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.65(br s,2H),3.28(d,J=6.8Hz,1H),2.63-2.52(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.31-2.18(m,2H),1.52(br s,2H),1.45(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.8,129.9,129.7,80.9,58.7,41.4,35.7,34.6,28.1。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物(R）2-氨基-2-（3-环戊烯基）-乙酸叔丁酯。
上述方法中，结构式为Ⅰ-i的2-（3-环戊烯基）-2-氧代乙酸叔丁酯的制备方法如下：
将Ⅰ-h（1.26g,5.6mmol）加入反应器中，加入二氯甲烷（60.0mL），Grubbs'2nd-generation Ru（0.153g,0.18mmol），于室温反应18h，将反应液用硅藻土过滤后旋干柱层析得到所示产物Ⅰ-i。
实施例15.（R）2-氨基-2-（4-氧环己烷基）-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-j）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将结构式为Ⅰ-c的2-环己基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.106g）替换为结构式为Ⅰ-j的2-（4-氧环己烷基）-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.107g），得到0.070g黄色油状液体（R）2-氨基-2-（4-氧环己烷基）-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-j）,收率为65%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-j）后，测HPLC所得数值）91%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03-3.95(m,2H),3.41-3.31(m,2H),3.14(d,J=6.0Hz,1H),1.87-1.75(m,1H),1.63-1.38(m,6H),1.46(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,81.4,68.2,68.0,59.7,39.9,29.6,28.4,28.3。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物（R）2-氨基-2-（4-氧环己烷基）-乙酸叔丁酯。
上述方法中，结构式为Ⅰ-j的2-（4-氧环己烷基）-2-氧代乙酸叔丁酯的制备方法如下：
氮气保护下，向反应器中依次加入2（38.99g，110.0mmol）,THF（100.0mL），将反应器放入-78℃搅拌，加入LiHMDS(110.0mL，110.0mmol),反应30min后滴加1-j(10.01g，100.0mmol),反应30min后关闭制冷反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液（100.0mL），水相用二氯甲烷（3x100.0mL）萃取,有机相用无水硫酸镁干燥、旋干后柱层析得到式3-j所示产物。
将式3-j所示产物（29.44g，98.0mmol），溶于乙腈（100.0ml）,于0℃搅拌，依次加入CsF(29.77g，196.0mmol),HOAc(39.42g，490.0mmol),于0℃搅拌30min后于室温反应至原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液（100.0mL），用乙酸乙酯（3x100.0mL）萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品加入乙醇（200.0mL）,2N氢氧化钠溶液（100.0mL），于室温反应17h，用正己烷洗水相（3x50.0mL），水相用浓盐酸调节pH至2,有机相用二氯甲烷（3x50.0mL）萃取，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式4-j所示产物。
在封管中加入式4-j所示产物（12.01g，76.0mmol）,加入叔丁醇（12.0mL），于-40℃搅拌，依次加入浓H2SO4（3.0mL）,乙醚（10.0mL），异丁烯（70.0mL）,于室温反应48h。于-20℃加入饱和碳酸氢钠溶液（70.0mL），水相用乙酸乙酯（3x100.0mL）萃取后用食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式Ⅰ-j所示产物。
实施例16.（R）2-氨基-2-（4-硫环己烷基）-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-k）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将结构式为Ⅰ-c的2-环己基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.106g）替换为结构式为Ⅰ-k的2-（4-硫环己烷基）-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.115g），得到0.101g黄色油状液体（R）2-氨基-2-（4-硫环己烷基）-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-k），收率为87%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-k）后，测HPLC所得数值）93%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.14(d,J=4.4Hz,1H),2.73-2.57(m,4H),1.96-1.87(m,2H),1.70-1.47(m,5H),1.45(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.4,81.4,60.2,42.1,31.0,29.4,28.98,28.97,28.3。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物（R）2-氨基-2-（4-硫环己烷基）-乙酸叔丁酯。
上述方法中，结构式为Ⅰ-k的2-（4-硫环己烷基）-2-氧代乙酸叔丁酯的制备方法如下：
氮气保护下，向反应器中依次加入2（11.69g，33.0mmol）,THF（30.0mL），将反应器放入-78℃搅拌，加入LiHMDS(33.0mL，33.0mmol),反应30min后滴加1-k(3.49g，30.0mmol),反应30min后关闭制冷反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液（30.0mL），水相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取,有机相用无水硫酸镁干燥、旋干后柱层析得到式3-k所示产物。
将式3-k所示产物（8.32g，26.0mmol），溶于乙腈（30.0ml）,于0℃搅拌，依次加入CsF(7.90g，52.0mmol),HOAc(7.81g，130.0mmol),于0℃搅拌30min后于室温反应至原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液（30.0mL），用乙酸乙酯（3x30.0mL）萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品加入乙醇（52.0mL）,2N氢氧化钠溶液（26.0mL），于室温反应12h，用正己烷洗水相（3x15.0mL），水相用浓盐酸调节pH至2,有机相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式4-k所示产物。
在封管中加入式4-k所示产物（1.74g，10.0mmol）,加入叔丁醇（1.6mL），于-40℃搅拌，依次加入浓H2SO4（0.4mL）,乙醚（10.0mL），异丁烯（10.0mL）,于室温反应48h。于-20℃加入饱和碳酸氢钠溶液（10.0mL），水相用乙酸乙酯（3x20.0mL）萃取后用食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式Ⅰ-k所示产物。
实施例17.（R）2-氨基-2-（N-4-甲基苯甲酰基环己烷）-乙酸叔丁酯（见结构式Ⅱ-l）
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；cat代表催化剂。
按照实施例3的步骤，仅将结构式为Ⅰ-c的2-环己基-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.106g）替换为结构式为Ⅰ-l的2-（N-4-甲基苯甲酰基环己烷）-2-氧代乙酸叔丁酯（0.5mmol，0.184g），得到0.175g黄色油状液体（R）2-氨基-2-（4-硫环己烷基）-乙酸叔丁酯（见式Ⅱ-l）,收率为95%，对映体过量（衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物（如式Ⅴ-l）后，测HPLC所得数值）90%。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：226nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),3.87-3.77(m,2H),3.14-2.99(m,1H),2.42(s,3H),2.27-2.15(m,2H),1.76-1.68(m,1H),1.66-1.47(m,6H),1.43(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.3,143.6,133.3,129.8,127.9,81.6,59.1,46.5,46.4,40.0,28.3,27.0,21.7。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物（R）2-氨基-2-（4-硫环己烷基）-乙酸叔丁酯。
上述方法中，结构式为Ⅰ-l的2-（N-4-甲基苯甲酰基环己烷）-2-氧代乙酸叔丁酯的制备方法如下：
氮气保护下，向反应器中依次加入2（7.80g，22.0mmol）,THF（20.0mL），将反应器放入-78℃搅拌，加入LiHMDS(22.0mL，22.0mmol),反应30min后滴加1-l(5.07g，20.0mmol),反应30min后关闭制冷反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液（20.mL），水相用二氯甲烷（3x20.0mL）萃取,有机相用无水硫酸镁干燥、旋干后柱层析得到式3-l所示产物。
将式3-l所示产物（7.80g，17.0mmol），溶于乙醇（50.0ml）,二氯甲烷（5.0ml）于0℃搅拌，依次加入CsF(5.16g，34.0mmol),HOAc(5.10g，85.0mmol),于0℃搅拌30min后于室温反应至原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液（30mL），用乙酸乙酯（330.0mL）萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥旋干后得到粗品加入乙醇（34.0mL）,2N氢氧化钠溶液（17.0mL），于室温反应24h，用正己烷洗水相（3x20.0mL），水相用浓盐酸调节pH至2,有机相用二氯甲烷（3x30.0mL）萃取，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式4-l所示产物。
在封管中加入式4-l所示产物（3.11g，10.0mmol）,加入叔丁醇（1.6mL），于-40℃搅拌，依次加入浓H2SO4（0.4mL），二氯甲烷（1.0mL），异丁烯（10.0mL）,于室温反应48h。于-20℃加入饱和碳酸氢钠溶液（10.0mL），水相用乙酸乙酯（3x20.0mL）萃取后用食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥旋干后柱层析得到式Ⅰ-l所示产物。

Claims (4)

1.一种制备式II所示β-支链α-氨基酯的方法，包括如下步骤：
1）在惰性气氛中，将式I所示β-支链α-酮酸酯、式Ⅲ所示苄胺、催化剂和干燥剂于第一有机溶剂中进行反应，反应完毕过滤掉干燥剂，得到式IV所示化合物；
所述催化剂为式A或式B所示化合物；
所述式I、式II、式Ⅲ、式A和式B中，R均为-CHR1 2、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、C3-C9的烯基、4’-四氢吡喃基、4’-四氢硫代吡喃基、4’-哌啶基或3’-环戊烯基；
其中，R1为甲基、乙基、丙基、烯丙基、噻吩、萘基或取代苯基；所述取代苯基中，取代位为邻位、对位或间位，取代基为甲基、甲氧基、硝基、氰基、苄氧基、氟原子、氯原子或溴原子；
R2均为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；
R3均为乙基或乙烯基；
R4均为-OH、-NH2或-OTf；
所述式Ⅲ中，X为苯环上邻、间、对位任意位置的单取代或多取代，取代基选自氢原子、甲基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、硝基、三氟甲基和羟基中的至少一种；
2）将步骤1）所得式IV所示化合物溶于由第二有机溶剂和稀盐酸组成的混合液中，进行水解亚胺反应，反应完毕后加水稀释，用第三溶剂萃取，合并有机相，用稀盐酸反萃合并后的有机相，合并水相，用固体无机碱调节所述水相为碱性后，用第四有机溶剂萃取水相，将所得有机相干燥，柱层析得到所述式II所示β-支链α-氨基酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）中，所述干燥剂为分子筛、硫酸镁或硫酸钠；
所述第一有机溶剂为甲苯、苯、异丙醇、二氯乙烷、二氧六环或乙腈；
所述式Ⅲ所示苄胺的投料摩尔用量为所述式I所示β-支链α-酮酸酯的1-3倍；
所述催化剂与式I所示β-支链α-酮酸酯的投料摩尔用量比为1：2～10；
所述反应步骤中，时间为60～96小时，具体为72小时，温度为25～100℃，具体为80℃。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中第二有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈；
所述第三有机溶剂为正己烷或乙醚；
所述第四有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；
所述由第二有机溶剂和稀盐酸组成的混合液中，第二有机溶剂和稀盐酸的体积比为1：0.1-10，具体为1：1；
所述稀盐酸的浓度均为0.5～3.0摩尔/升；
所述固体无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于：所述步骤2）水解亚胺反应步骤中，温度为室温，时间为0.5-12小时，具体为1小时；
所述柱层析步骤中，装柱溶剂为由体积比为1：100的三乙胺和乙酸乙酯组成的混合液；洗脱剂由体积比15-40：1的乙酸乙酯和甲醇组成的混合液；所用柱的填料为200-300目的硅胶，规格为直径1cm×高15cm。
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