CN105693627A - 一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物及其制备方法，以二噁烷作溶剂，加入Ru-pheox，以Ru-pheox作为配体和催化剂，然后加入重氮乙酸乙酯反应物，室温下搅拌4min，室温下反应，本发明方法是一种简便、绿色、高效的手性三元碳环嘧啶核苷类似物的合成方法，立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵，过程复杂的问题，对核苷类药物的合成及应用提供了参考价值，为新型抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供了原料。

Description

一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物及其制备方法。
背景技术
核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位，尤其是近十几年来这方面的药物发展速度很快。对天然核苷的结构改造是寻找新的，更加有效地抗病毒药物的重要手段，在目前已上市及处于临床试验阶段的抗病毒药物中，绝大多数都是核苷衍生物，手性三元碳环嘧啶核苷类似物也因此成为最具抗病毒潜能的化合物。但是此类药物还是普遍存在着不良反应多、生物利用度低、易产生耐药性、代谢快等问题。因此对核苷类似物的各个部位进行改性以优化核苷类药物的生物活性具有重要意义。
目前传统的嘧啶三元碳环核苷的合成方法主要集中在嘌呤或嘧啶的碱基引入一个手性的三元碳环。然而，手性三元碳环合成困难，合成步骤多，导致产物总收率较低。随着国际上研究和生产核苷类新药的快速发展，对具有潜在抗病毒活性的手性嘧啶三元碳环核苷的需求越来越大，因此如何高效合成手性三元碳环核苷的研究迫在眉睫，刻不容缓。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物及其制备方法。本发明寻求到一种简便、绿色、高效的手性三元碳环嘧啶核苷类似物的合成方法，立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵，过程复杂的问题，对核苷类药物的合成及应用提供了参考价值，为新型抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供了原料。
本发明的技术方案是：一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物的制备方法，反应方程式如下：
其中：R选自下列基团中的一种：甲基，乙基，氢，卤素中的F、Cl、Br、I，对甲基苯、2-萘、苯乙炔或三甲基硅乙炔；Pg选自下列基团中的一种：Boc、Bz或p-Cl-Bz。
本发明的进一步改进包括：
以1-10mol％的Ru-pheox为配体和催化剂。
以二噁烷作溶剂，加入Ru-pheox，以Ru-pheox作为配体和催化剂，然后加入重氮乙酸乙酯反应物，室温下搅拌4min，室温下反应，其中：配体Ru-pheox的结构式为：
以0.2mL的二噁烷作溶剂，将1-10mol％的Ru-pheox溶于0.4ml的二噁烷中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于0.4mL二噁烷中，将已经溶好的0.1mL催化剂加入反应管中，然后缓慢滴加0.1mL的重氮乙酸乙酯于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。
合成所述的手性三元碳环嘧啶核苷类似物的原料选自以下20个具体化合物中的一个，具体为:
在本发明的一个优选实施方式中，所述的合成用于制备手性三元碳环嘧啶核苷类似物的原料方法，具体反应条件为：
其中：R选自下列基团中的一种：甲基、乙基、氢、卤素(F,Cl,Br,I)；Pg选自下列基团中的一种：Boc、Bz、p-Cl-Bz。
其中：R选自下列基团中的一种：对甲基苯、2-萘。
其中：R选自下列基团中的一种：苯，TMS。
一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物的制备方法，按照上述的方法制得。
本发明中原料易得，操作简单，反应时间短，催化效率高。该反应通过使用特定的手性催化剂和反应条件，能以高产率和高对应选择性得到手性产物，且反应能做到克级，仍到保持高产率和高对映异构体过量值。该反应具有原料新颖易得、反应条件温和、催化剂便宜易得等几个优点，为合成手性三元碳环嘧啶核苷类似物提供了一条简洁实用的合成方法
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1
取一个干燥的100mL烧瓶，把嘧啶(10.0mmol，3.11g)，四氯钯酸钠(1.0mmol，294mg)溶解在185mL的乙酸乙烯酯中，80℃回流搅拌12h后，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到产物,产率为88％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,16.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),5.26(dd,J＝2.0,16.0Hz,1H),5.08(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),1.56(s,18H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ162.6,153.3,149.4,142.4,132.3,104.5,97.1,85.2,27.7.
实施例2
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将1％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率93％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.72(d,J＝8.0Hz,1H),4.23-4.14(m,2H),3.51-3.47(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.60(s,9H),1.47-1.41(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ171.0,160.4,149.3,143.1,102.4,100.1,87.2,61.6,38.1,27.6,22.3,15.3,14.3.HRMS:exactmasscalcdforC15H20N2O6[M+Na]+requiresm/z347.1214,foundm/z347.1212.
实施例3
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将2％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率96％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99(s,1H),4.21-4.16(m,2H),3.48-3.44(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.92(d,J＝0.8Hz,3H),1.70-1.65(m,1H),1.60(s,9H),1.47-1.42(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ171.1,161.4,149.4,147.9,139.1,110.9,87.1,61.6,37.9,27.6,22.3,15.5,14.3,12.5.HRMS:exactmasscalcdforC16H22N2O6[M+Na]+requiresm/z361.1370,foundm/z361.1372.
实施例4
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将2％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率86％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.92(s,1H),4.23-4.14(m,2H),2.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.09-2.04(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.60(s,9H),1.47-1.42(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ171.1,161.0,149.3,148.0,138.4,116.7,87.0,61.6,38.0,27.6,22.3,20.4,15.5,14.3,12.9.HRMS:exactmasscalcdforC17H24N2O6[M+Na]+requiresm/z375.1527,foundm/z375.1530.
实施例5
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将2％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率90％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(d,J＝5.6Hz,1H),4.22-4.18(m,2H),3.53-3.48(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.61(s,9H),1.49-1.42(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ170.7,154.8,154.6,147.9,146.5,140.7,139.1,127.7,127.5,88.1,61.7,38.4,27.6,22.5,15.5,14.3.HRMS:exactmasscalcdforC15H19N2O6[M+Na]+requiresm/z365.1119,foundm/z347.1114.
实施例6
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将2％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率90％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(s,1H),4.23-4.17(m,2H),3.53-3.49(m,1H),2.12-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.60(s,9H),1.50-1.45(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ170.6,156.6,148.2,146.6,139.9,108.8,87.9,61.6,38.3,27.4,22.3,15.3,14.1.HRMS:exactmasscalcdforC15H19ClN2O6[M+Na]+requiresm/z381.0824,foundm/z381.0827.
实施例7
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将2％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率89％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),4.21-4.17(m,2H),3.52-3.50(m,1H),2.12-2.07(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.59(s,9H),1.50-1.45(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ170.7,156.7,148.6,146.8,142.5,96.5,87.9,61.7,38.4,38.2,27.5,22.5,22.4,15.4,14.3.HRMS:exactmasscalcdforC15H19BrN2O6[M+Na]+requiresm/z425.0319,foundm/z425.0313.
实施例8
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将2％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率80％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),4.21-4.16(m,2H),3.53-3.50(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.60(s,9H),1.49-1.44(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ170.7,157.7,148.9,147.5,146.9,87.8,67.7,61.7,38.3,27.5,22.3,15.4,14.3.HRMS:exactmasscalcdforC15H19IN2O6[M+Na]+requiresm/z473.0180,foundm/z473.0171.
实施例9
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将2％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率94％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.90-7.88(m,2H),7.65-7.61(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),4.13(m,2H),3.48-3.44(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.91(d,J＝1.2Hz,3H),1.65-1.60(m,1H),1.48-1.43(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ171.0,168.9,162.8,150.1,139.6,135.2,131.5,130.5,129.2,110.9,61.4,37.8,22.3,15.2,14.2,12.4.HRMS:exactmasscalcdforC18H18N2O5[M+Na]+requiresm/z365.1108,foundm/z365.1107.
实施例10
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将2％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率80％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.04(s,1H),4.21-4.11(m,2H),3.52-4.28(m,1H),2.38(dd,J＝7.6,14.8Hz,2H),2.12-2.07(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.49-1.44(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ171.1,169.0,162.5,150.1,138.8,135.2,131.7,130.6,129.3,117.0,61.6,38.0,22.4,20.3,15.3,14.3,12.9.HRMS:exactmasscalcdforC19H20N2O5[M+Na]+requiresm/z379.1264,foundm/z379.1265.
实施例11
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将2％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率93％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93-7.91(m,2H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.38-7.37(d,J＝5.2Hz,1H),4.22-4.12(m,2H),3.55-3.52(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.72-1.70(m,1H),1.50-1.45(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.7,167.1,156.2,156.0,148.7,140.7,139.1,135.7,131.0,130.8,129.5,128.8,128.0,61.7,38.4,22.6,15.3,14.3.HRMS:exactmasscalcdforC17H15FN2O5[M+Na]+requiresm/z369.0857,foundm/z369.0850.
实施例12
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将7％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率81％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.97-7.95(m,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),4.40(d,J＝8.4Hz,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),4.23-4.12(m,2H),3.61-3.57(m,1H),2.36(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.55-1.50(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ171.0,168.8,161.4,149.8,140.2,138.6,135.3,131.6,130.7,129.5,129.3,128.6,128.2,115.8,61.6,38.24,22.5,21.4,15.4,14.3.HRMS:exactmasscalcdforC24H22N2O5[M+Na]+requiresm/z441.1421,foundm/z441.1419.
实施例13
取一个干燥的试管，以二噁烷(0.2mL)作溶剂，将10％的Ru-pheox溶于二噁烷(0.4mL)中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，将已经溶好的催化剂(0.1mL)加入反应管中，然后缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.1mL)于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。经过柱层析得到目标产物，收率71％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.95-7.93(m,2H),7.67-7.65(m,1H),7.63(s,1H),7.53-7.48(m,4H),7.35-7.31(m,3H),4.23-4,13(m,2H),3.60-3.56(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.54-1.52(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ170.8,167.8,160.4,149.2,145.4,135.5,131.8,131.3,130.7,129.4,129.0,128.5,122.3,100.9,94.9,79.2,61.7,38.5,22.4,15.2,14.3.HRMS:exactmasscalcdforC25H20N2O5[M+H]+requiresm/z429.1445,foundm/z429.1454.
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
其中：R选自下列基团中的一种：甲基，乙基，氢，卤素中的F、Cl、Br、I，对甲基苯、2-萘、苯乙炔或三甲基硅乙炔；Pg选自下列基团中的一种：Boc、Bz或p-Cl-Bz。
2.根据权利要求1所述的一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物的制备方法，其特征在于，以1-10mol％的Ru-pheox为配体和催化剂。
3.根据权利要求1所述的一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物的制备方法，其特征在于，以二噁烷作溶剂，加入Ru-pheox，以Ru-pheox作为配体和催化剂，然后加入重氮乙酸乙酯反应物，室温下搅拌4min，室温下反应，其中：配体Ru-pheox的结构式为：
4.根据权利要求3所述的一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物的制备方法，其特征在于，以0.2ml的二噁烷作溶剂，将1-10mol％的Ru-pheox溶于0.4mL的二噁烷中，将重氮乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于0.4mL二噁烷中，将已经溶好的0.1mL催化剂加入反应管中，然后缓慢滴加0.1mL的重氮乙酸乙酯于反应管中，室温下搅拌1min，重复上述操作3次，直至原料反应完全。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物的制备方法，其特征在于，合成所述的手性三元碳环嘧啶核苷类似物的原料选自以下20个具体化合物中的一个，具体为:
6.一种手性三元碳环嘧啶核苷类似物的制备方法，其特征在于，按照权利要求1-4任一项所述的方法制得。
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