CN108314655A - 一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法 - Google Patents

一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。以1‑乙烯基取代嘧啶和芳基重氮酯为原料，使用手性铑催化，反应后得到含季碳中心的手性环丙烷碳环嘧啶核苷类似物，反应对映选择性好，收率中等至优秀。

Description

一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的 方法
技术领域
本发明涉及手性碳环嘧啶核苷的合成方法，具体涉及一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
背景技术
核苷类化合物表现出良好的抗肿瘤抗病毒活性，因此，对天然核苷部分的修饰成为研究的热点。例如，最具代表性的是Sofosbuvir, 糖环上有手性季碳环中心的核苷类药物,2013年已被FDA批准用于治疗丙肝病毒(丙型肝炎病毒)感染。随之，具有特定构象的三元碳环核苷引起了众多研究者的广泛关注。Besifovir,具有季碳中心的三元碳环核苷Ⅰ,在2017年经批准作为anti-HBV(乙型肝炎病毒)药物。此外,具有季碳中心的环丙基胞嘧啶核苷呈现出中等的抗HCMV(人类巨细胞病毒活性。与此同时,也具有季碳中心的环丙基胞嘧啶核苷Ⅱ, 展现出潜在的抗癌活性。此外,环丙基核苷的手性中心的绝对构型在相应的生物活性中也起着至关重要的作用，比如，(1′S,2′R)-A5021 比对映体(1′R,2′S)-A5021活性高近100倍。因此,开发一种更有效的方法来合成季碳中心的手性环丙基碳环核苷类似物是非常必要的。
传统的合成手性三元碳环核苷理论上有两种方法：一：经过多步设计合成手性碳环核苷，三元碳环核苷上引入氨基或脲基，从氨基或脲基出发构筑嘌呤或嘧啶碱基，从而形成手性三元碳环核苷；二：经过多步设计合成具有固定构型的手性三元碳环，在三元环上引入卤素或其它取代基，然后三元碳环和嘌呤或嘧啶碱基发生亲核取代反应，最后形成手性三元碳环核苷，这两种方法构筑环丙烷核苷衍生物的方法过于繁琐，合成成本较高。相对来说，选用低成本的，廉价易得的原料来制备手性环丙烷碳环核苷的方法具有很高的价值。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用1-乙烯基取代嘧啶和芳基重氮酯为原料，在手性铑催化剂存在下，反应得到含季碳中心的手性三元碳环嘧啶核苷。该方法为合成手性环丙烷碳环核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。
一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，其特征在于，包括如下步骤：以1-乙烯基取代嘧啶1或2和芳基重氮酯 3为原料，在手性铑催化剂存在下，反应分别得到含季碳中心的手性三元碳环嘧啶核苷4或5，反应方程式如下：
其中，R代表下列基团中的一种：氢、甲基、乙基、卤素、三氟甲基、三甲基硅基乙炔；Pg代表下列基团中的一种：Boc、Bz；Ar 代表下列基团中的一种：苯基、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、4-CH3OC6H4、 4-ClC6H4、4-BrC6H4、R2代表下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基或苄基。
其中Pg选择Boc、Bz的原因为：如果嘧啶上没有保护基会发生 N-H插入反应，如果有保护基，胞嘧啶不容易控制得到单Boc产物，所以选择双Boc，脲嘧啶均可选择Boc、Bz保护。
进一步地，在上述技术方案中，所述手性铑催化剂具体结构如下：
进一步地，在上述技术方案中，反应操作为，溶剂溶解1-乙烯基嘧啶1或2和催化剂，缓慢滴加溶剂溶解的芳基重氮酯3。优选地，溶解0.5mmol 1-乙烯基嘧啶1或2溶剂的体积为0.5-1mL，溶解重氮酯3的体积为1-3mL，且芳基重氮酯3的加入方式为逐滴滴加。
进一步地，在上述技术方案中，所述1-乙烯基取代嘧啶1或2、芳基重氮酯3、手性铑催化剂的摩尔比为1:2-8:0.01-0.05。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自-20℃到-60℃。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自二氯甲烷、1,2- 二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲苯或均三甲苯。
在上述反应条件下，经过反应纯化后，对于不同的底物分离收率 75％-96％。
进一步地，在上述技术方案中，将得到的产物手性三元碳环嘧啶核苷4采用TFA脱保护，随后再用DIBAL-H还原得到手性单羟基三元碳环嘧啶核苷6。
发明有益效果：
本发明为合成含季碳中心的手性环丙烷碳环嘧啶核苷的方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高，反应后得到手性环丙烷碳环嘧啶核苷类化合物，收率中等至优秀。
具体实施方式
实施例1
[a]Unless otherwise noted,the reaction conditions are as follows:1a(0.05mmol)and catalyst(x mol％) were dissolved in solvent(1.0mL),then 3a(8.0equiv)in solvent(2.0mL)was added dropwise to the reaction mixture viasyringe pump for 4hours.For all the cases,the dr values were>20:1,which weredetermined by 1H NMR of the crude products.N.R.＝No Reaction.[b]Isolatedyield.[c]Determined by chiral HPLC analysis.
在反应条件的筛选过程中，首先考察了催化剂对反应的影响(标号1-7)。同时通过对照不同催化剂对反应的影响，确定了催化剂Rh-L7 为最佳催化剂。
反应条件的考察：在10mL的反应管中加入1-乙烯基胞嘧啶1a (16.9mg,0.05mmol)和Rh-L7(1.4mg,2mol％),然后加入1mL的甲苯，将反应管置于-50℃的低温泵中，苯乙酸苄酯3a(100.9mg,0.4mmol) 溶解在1mL甲苯后使用注射泵逐滴加入到上述反应管中反应。用TLC 跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物4aa,收率92％，98％ee值。
在其它条件固定的情况下，仅考察催化剂的用量对反应的影响，以1a和3a反应生成4aa为例，反应方程式如下：
在其它条件固定的情况下，仅考查溶解重氮的溶剂用量对反应的影响，反应方程式如下：
实施例2：
在10mL的反应管中加入1-乙烯基胞嘧啶(16.9mg,0.05mmol)和 Rh-L7(1.4mg,2mol％),然后加入1mL的甲苯，将反应管置于-50℃的低温泵中，对甲基苯乙酸苄酯重氮(106.5mg,0.4mmol)溶解在1mL 甲苯后使用注射泵逐滴加入到上述反应管中反应。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得27.1mg白色固体 4ab,熔点162.5-163.9℃,收率94％，99％ee(手性HPLC检测,n-hexane /2-propanol＝70/30,流速：0.8mL/min,检测波长:250nm,保留时间:8.004min,9.843min)，[α]D 20＝157.3(c＝0.68,CH2Cl2).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.18(m,7H),7.01(t,J＝7.6 Hz,3H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.19(d,J＝12.4Hz,1H),5.10(d,J＝ 12.4Hz,1H),4.40(t,J＝7.6Hz,1H),2.26(s,3H),2.18(t,J＝7.6Hz, 1H),2.01(t,J＝6.4Hz,1H),1.52(s,18H)；13C NMR(150MHz,CDCl3) δ171.7,162.2,155.9,149.5,144.4,138.1,135.9,131.0,129.3,128.8, 128.6,128.1,127.6,95.8,85.0,67.2,44.8,35.5,27.8,21.3,17.1；HRMS (ESI):m/z calcd.ForC32H37N3NaO7[M+Na]+598.2524,found m/z 598.2525.
实施例3：
在10mL的反应管中加入1-乙烯基胞嘧啶(16.9mg,0.05mmol)和 Rh-L7(1.4mg,2mol％),然后加入1mL的甲苯，将反应管置于-50℃的低温泵中，间甲基苯乙酸苄酯(106.5mg,0.4mmol)溶解在1mL甲苯后使用注射泵逐滴加入到上述反应管中反应。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得28.8mg黄色固体4ac, 熔点168.0-169.6℃,收率96％，99％ee(手性HPLC检测,n-hexane/ 2-propanol＝80/20,流速：0.6mL/min,检测波长:250nm,保留时间: 17.721min,32.616min)，[α]D 20＝206.3(c＝0.69,CH2Cl2).
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.30–7.21(m,5H),7.11–7.10(m, 3H),7.00–6.98(m,2H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),5.19(d,J＝13.2Hz, 1H),5.10(d,J＝13.2Hz,1H),4.43(t,J＝6.6Hz,1H),2.24(s,3H),2.18 (d,J＝7.2Hz,1H),2.05(t,J＝6.0Hz,1H),1.51(s,18H)；13CNMR (150MHz,CDCl3)δ171.5,162.0,155.8,149.4,144.2,137.9,135.7, 131.8,131.7,129.1,128.5,128.3,128.2,128.0,127.4,95.5,84.9,67.1, 44.6,35.6,27.7,21.3,17.0；HRMS(ESI):m/z calcd.For C32H37N3NaO7 [M+Na]+598.2524,found m/z 598.2524.
实施例4：
在10mL的反应管中加入1-乙烯基胞嘧啶(16.9mg,0.05mmol)和 Rh-L7(1.4mg,2mol％),然后加入1mL的甲苯，将反应管置于-50℃的低温泵中，间甲基苯乙酸苄酯(112.9mg,0.4mmol)溶解在1mL甲苯后使用注射泵逐滴加入到上述反应管中反应。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物4ad,收率92％，96％ee。
实施例5：
在10mL的反应管中加入1-乙烯基胞嘧啶(16.9mg,0.05mmol)和 Rh-L7(1.4mg,2mol％),然后加入1mL的甲苯，将反应管置于-50℃的低温泵中，对氯苯乙酸苄酯(114.7mg,0.4mmol)溶解在1mL甲苯后使用注射泵逐滴加入到上述反应管中反应。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物4ae,收率 92％，96％ee。
实施例6：
在10mL的反应管中加入1-乙烯基胞嘧啶(16.9mg,0.05mmol)和 Rh-L7(1.4mg,2mol％),然后加入1mL的甲苯，将反应管置于-50℃的低温泵中，对溴苯乙酸苄酯(132.5mg,0.4mmol)溶解在1mL甲苯后使用注射泵逐滴加入到上述反应管中反应。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物4af,收率 92％，94％ee。
实施例7：
在10mL的反应管中加入1-乙烯基胞嘧啶(16.9mg,0.05mmol)和 Rh-L7(1.4mg,2mol％),然后加入1mL的甲苯，将反应管置于-50℃的低温泵中，2-萘乙酸苄酯(120.9mg,0.4mmol)溶解在1mL甲苯后使用注射泵逐滴加入到上述反应管中反应。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得26.0mg白色固体4ag, 熔点166.8-168.7℃,收率85％，98％ee(手性HPLC检测,n-hexane/ 2-propanol＝70/30,流速：0.8mL/min,检测波长:250nm,保留时间: 9.583min,13.029min),[α]D 20＝52.5(c＝0.55,MeOH).
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(m,3H),7.69(d,J＝9.0Hz, 1H),7.51(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.45–7.43(m,2H),7.28–7.24(m, 5H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.60(d,J＝7.8Hz,1H),5.21(d,J＝12.6 Hz,1H),5.12(d,J＝12.6Hz,1H),4.49(dd,J＝8.4,6.6Hz,1H),2.30(t, J＝6.6Hz,1H),2.20(t,J＝6.6Hz,1H),1.48(s,18H)；13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ171.6,162.2,155.9,149.4,144.2,135.7,133.2,130.0, 129.9,129.2,128.6,128.3,128.1,128.0,127.8,127.7,126.4,126.1,95.8, 84.9,67.4,45.0,36.0,29.8,27.8,17.3；HRMS(ESI)m/z calcd.For C35H37N3NaO7[M+Na]+634.2524,found m/z634.2523.
实施例8：
在10mL的反应管中加入1-乙烯基胞嘧啶(16.9mg,0.05mmol)和 Rh-L7(1.4mg,2mol％),然后加入1mL的甲苯，将反应管置于-50℃的低温泵中，噻吩乙酸乙酯重氮(78.5mg,0.4mmol)溶解在1mL甲苯后使用注射泵逐滴加入到上述反应管中反应。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得25.3mg黄色油状液体4ah,收率90％，94％ee(手性HPLC检测,n-hexane/2-propanol＝ 70/30,流速：0.8mL/min,检测波长:250nm,保留时间:11.194min, 13.867min).[α]D 20＝196.2(c＝0.70,CH2Cl2).
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.15–7.10(m,3H),7.04(s,1H),6.73 (d,J＝7.2Hz,1H),4.24–4.22(m,2H),4.15–4.12(m,1H),2.21(t,J＝ 7.8Hz,1H),2.01(t,J＝6.0Hz,1H),1.53(s,18H),1.23(t,J＝7.2Hz, 3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.3,162.2,155.6,149.5,144.7, 133.0,130.0,125.8,125.7,95.6,85.0,62.0,45.0,31.2,27.8,18.0,14.2； HRMS(ESI):m/z calcd.For C24H31N3NaO7S[M+Na]+528.1775,found m/z 528.1771.
实施例9：
在10mL的反应管中加入1-乙烯基胞嘧啶(16.9mg,0.05mmol)和 Rh-L7(1.4mg,2mol％),然后加入1mL的甲苯，将反应管置于-50℃的低温泵中，苯乙酸甲酯(70.5mg,0.4mmol)溶解在1mL甲苯后使用注射泵逐滴加入到上述反应管中反应。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得21.1mg白色固体4ai,收率87％，熔点169.0-170.8℃,99％ee(手性HPLC检测,n-hexane/ 2-propanol＝85/15,流速：0.6mL/min,检测波长:250nm,保留时间: 34.426min,55.581min)；[α]D 20＝218.8(c＝0.48,CH2Cl2).
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.29–7.22(m,5H),7.00(d,J＝7.8 Hz,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),4.39(t,J＝7.2Hz,1H),3.68(s,3H), 2.19(t,J＝7.2Hz,1H),2.05(t,J＝6.6Hz,1H),1.52(s,18H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)δ172.2,162.1,155.8,149.4,144.2,132.0,131.2, 128.5,128.4,95.6,85.0,53.0,44.8,35.5,27.7,17.1；HRMS(ESI):m/zcalcd.For C25H31N3NaO7[M+Na]+508.2054,found m/z 508.2058.
实施例10：
在10mL的反应管中加入1-乙烯基胞嘧啶(16.9mg,0.05mmol)和 Rh-L7(1.4mg,2mol％),然后加入1mL的甲苯，将反应管置于-50℃的低温泵中，苯乙酸异丙酯(81.7mg,0.4mmol)溶解在1mL甲苯后使用注射泵逐滴加入到上述反应管中反应。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得25.3mg白色固体4ak, 熔点170.1-171.5℃,收率93％，91％ee(手性HPLC检测,n-hexane/ 2-propanol＝70/30,流速：0.8mL/min,检测波长:250nm,保留时间: 7.258min,9.719min)；[α]D 20＝180.1(c＝0.87,CH2Cl2).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.19(m,5H),6.98(d,J＝7.6 Hz,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),5.01(m,1H),4.36(dd,J＝8.0,6.0Hz, 1H),2.16(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),2.02(t,J＝6.4Hz,1H),1.50(s,18H), 1.17(dd,J＝16.8,6.4Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.1, 162.1,155.8,149.5,144.2,132.2,131.2,128.4,128.2,95.6,85.0,69.5, 44.6,35.9,27.8,21.8,21.7,16.6；HRMS(ESI):m/z calcd.For C27H35N3 NaO7[M+Na]+536.2367,found m/z 536.2367.
实施例11
根据实施例2-9中的反应条件，仅仅将反应底物进行改变为1- 乙烯基尿嘧啶2，得到如下反应结果：
实施例12
在10mL的反应瓶中加入4aa(50mg,0.09mmol)溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液中(1:1,1mL)搅拌4h，溶剂减压蒸馏，粗产物经过柱层析获得黄色固体,再将干燥二氯甲烷溶液加到上述黄色固体的密封管中，然后将其置于-78℃低温泵中搅拌，DIBAL-H的正己烷溶液(1.0M in hexane,445.0μL,0.4mmol)逐滴加到反应管中。用 TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得白色固体6aa(17mg,81％yield,99％ee)。
代表性化合物表征数据如下：
6aa白色固体，熔点233.2-237.4℃，81％yield,17mg,99％ee.[α]D 20＝254.1(c＝0.45,MeOH).
Ee值通过手性HPLC检测：n-hexane/2-propanol＝85/15,流速：0.6 mL/min,检测波长:250nm,保留时间:38.044min,53.003min.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34–7.32(m,3H),7.22–7.15(m, 4H),5.51(d,J＝7.2Hz,1H),3.95(d,J＝11.6Hz,1H),3.69(d,J＝11.6 Hz,1H),1.87(t,J＝8.0Hz,1H),1.51(t,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100 MHz,CD3OD)δ167.4,160.3,144.9,138.0,131.2,129.3,128.2,94.8, 68.7,41.8,35.9,12.6；HRMS(ESI):m/z calcd.for C14H15N3NaO2 [M+Na]+280.1056,found m/z 280.1056。

Claims (8)

1.一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，其特征在于：在手性铑催化剂存在下，1-乙烯基取代嘧啶1或2和芳基重氮酯3反应分别得到含季碳中心的手性三元碳环嘧啶核苷4或5，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，其特征在于：R选自：氢、甲基、乙基、卤素、三氟甲基、三甲基硅基乙炔；Pg选自Boc、Bz；Ar选自：苯基、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、4-CH3OC6H4、4-ClC6H4、4-BrC6H4、R2选自：甲基、乙基、异丙基、苄基。
3.根据权利要求1或2中所述一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，其特征在于：所述手性铑催化剂选自Rh-L3-7。
4.根据权利要求1或2中所述一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，其特征在于：反应在有机溶剂中进行，反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲苯或均三甲苯。
5.根据权利要求1或2中所述一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，其特征在于：所述1-乙烯基取代嘧啶1或2、芳基重氮酯3、手性铑催化剂的摩尔比为1:2-8:0.01-0.05。
6.根据权利要求1或2中所述一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，其特征在于：反应温度选自-20℃到-60℃。
7.根据权利要求4中所述一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法，其特征在于：反应操作为，溶剂溶解1-乙烯基嘧啶1或2和催化剂，缓慢滴加溶剂溶解的芳基重氮酯3。
8.一种合成手性单羟基三元碳环嘧啶核苷的方法，其特征在于：将权利要求1中得到的产物手性三元碳环嘧啶核苷4采用TFA脱保护，随后再用DIBAL-H还原得到手性单羟基三元碳环嘧啶核苷6。
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