CN102766058A - 光活性的α－氨基酸的合成方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明属于氨基酸类化合物，特别涉及不对称仿生转氨化反应-光活性的α-氨基酸的合成方法。本发明使用α-酮酸酯和苄胺为原料，金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B作为催化剂，一锅法催化不同结构的α-酮酸酯进行不对称的转氨化反应，通过水解，萃取，柱层析等后处理步骤，合成制备了光活性的α-氨基酯，并最终水解得到光活性的(手性)α-氨基酸。对映体过量值(ee值)最高可以达到92％。
Description
技术领域
本发明属于氨基酸类化合物，特别涉及不对称仿生转氨化反应-光活性的α-氨基酸的合成方法。
背景技术
具有光活性的α-氨基酸是生物体和有机合成中最为重要的物质之一。它们是构成蛋白质的一种基本结构单元，是维持生物体生命延续的关键要素。在有机合成上它们是药物分子全合成中的一类合成子，也是构成手性配体的重要结构骨架。
目前工业上生产α-氨基酸多为拆分法、发酵法和生物酶催化法。拆分法以消旋的α-氨基酸为原料，经手性拆分后得到其中一种构型的氨基酸，此种方法产率最高为50％，另一种构型则被丢弃，造成了原料的浪费。对于发酵法和酶催化的方法，由于微生物和酶的专一性使生产的手性α-氨基酸的种类受到了限制。有机合成上制备手性α-氨基酸最为直接的方法是亚胺的催化氢化，但是金属和氢气的引入，高温、高压等条件影响了亚胺氢化反应在工业上的应用。
人体内α-氨基酸的合成是在辅酶维生素B6的作用下，通过α-酮酸的转氨化反应实现的。这个转氨化过程需要特定的生物转氨酶催化。本发明采用转氨化这条仿生合成路线，通过简单的手性有机小分子催化剂(金鸡纳生物碱衍生物)，以不同结构的α-酮酸酯为底物，商品化的苄胺为氮源，采用一锅法选择性合成光活性的α-氨基酯，对映选择性(ee)最高可达到92％。此方法的手性有机小分子催化剂和原料简单易得，反应条件温和，具有较大的工业化潜力。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料价格低廉，反应条件温和，具有工业化生产潜力的一锅法合成光活性的α-氨基酸的方法。
本发明使用α-酮酸酯和苄胺为原料，金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B作为催化剂，一锅法催化不同结构的α-酮酸酯进行不对称的转氨化反应，通过水解，萃取，柱层析等后处理步骤，合成制备了光活性的α-氨基酯，最终可进一步水解生成手性α-氨基酸。
本发明在光活性的α-氨基酸的合成过程中，对α-酮酸酯制备α-氨基酯所需的金鸡纳生物碱催化剂进行了筛选，最后使用9号位正丁基保护的手性碱A作为最优催化剂，最高可以得到ee值(对映异构体过量值)为92％的对映选择性。
本发明的光活性的α-氨基酸的合成路线为：
其中：
合成路线中所述的α-酮酸酯具有通式1-5所示结构中的任意一种：
其中：R选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲基环己基和苄基等基团中的一种；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和3-乙基-戊基等基团中的一种。
其中：X选自氧原子、硫原子和氮原子等原子中的一种；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和3-乙基-戊基等基团中的一种。
其中：R选自氢原子、甲基、乙基、苯基和苄基等基团中的一种；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和3-乙基-戊基等基团中的一种。
其中：R选自氢原子、甲基、乙基、苯基和苄基等基团中的一种；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和3-乙基-戊基等基团中的一种。
其中：Ar选自萘基或邻、对、间位的任意一个位置(1-5号位)由甲基、甲氧基、硝基、氰基、苄氧基、氟原子、氯原子和溴原子等中的一种取代的苯基等；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和3-乙基-戊基等基团中的一种。
合成路线中所述的光活性的α-氨基酸具有通式6-10所示结构中的任意一种：
其中：R选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲基环己基和苄基等基团中的一种。
其中：X选自氧原子、硫原子和氮原子等原子中的一种。
其中：R选自氢原子、甲基、乙基、苯基和苄基等基团中的一种。
其中：R选自氢原子、甲基、乙基、苯基和苄基等基团中的一种。
其中：Ar选自噻吩、萘基或邻、对、间位的任意一个位置(1-5号位)由甲基、甲氧基、硝基、氰基、苄氧基、氟原子、氯原子、溴原子等中的一种取代的苯基等。
本发明的光活性的α-氨基酸的合成方法包括以下步骤：
(1)转氨化反应：
(a)在惰性气体(如氮气)保护下向反应器中加入作为原料的α-酮酸酯、作为氮源的与α-酮酸酯等摩尔量的苄胺和第一有机溶剂；将反应器放入第一反应温度的反应浴中进行反应，然后加入作为催化剂的催化量的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B和第一有机溶剂(优选是在反应2～12个小时后加入由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B和第一有机溶剂)，调节反应浴的为第二反应温度进行反应；反应完成后(优选反应时间为12～60个小时)，旋干第一有机溶剂后即得到转氨化粗产品(无需进一步纯化，可直接进行下一步反应)；或
(b)在惰性气体(如氮气)保护下向反应器中加入作为原料的α-酮酸酯、作为氮源的与α-酮酸酯等摩尔量的苄胺、作为催化剂的催化量的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B和第一有机溶剂，将反应器放入第三反应温度的反应浴中进行反应，反应完成后(优选反应时间为12～48个小时)，旋干第一有机溶剂后即得到转氨化粗产品(无需进一步纯化，可直接进行下一步反应)；
(2)水解亚胺反应：
将步骤(1)得到的转氨化粗产品溶于第二有机溶剂和稀盐酸混合溶液中进行水解；水解完成后，向反应混合物中加入水进行稀释，然后用第三有机溶剂进行萃取，合并有机相，用稀盐酸反萃合并后的有机相，合并水相；用固体无机碱将该水相调节为碱性(优选将水相的pH值调节为8～14)，然后用第四有机溶剂进行萃取水相；萃取后得到的有机相用干燥剂(优选用硫酸钠或硫酸镁)进行干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析得到手性α-氨基酯；
(3)水解氨基酯反应：
将步骤(2)得到的手性α-氨基酯溶于第五有机溶剂中，加入三氟乙酸进行水解反应，水解完成后，旋干第五有机溶剂和三氟乙酸，加入第二有机溶剂并搅拌过夜，将第二有机溶剂过滤掉后得到所述的光活性的(手性)α-氨基酸。
所述的第一有机溶剂选自苯、甲苯、三氯甲烷和二氯甲烷等中的一种，优选为苯。
所述的第二有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈等中的一种，优选为四氢呋喃。
所述的第三有机溶剂优选是正己烷或乙醚等。
所述的第四有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯等中的一种。
所述的第五有机溶剂优选二氯甲烷或三氯甲烷等。
所述的第一反应温度为25～100℃，优选为70℃。
所述的第二反应温度为0～100℃，优选为50℃。
所述的第三反应温度为25～100℃，优选为50℃。
在上述方案(a)中，优选反应底物α-酮酸酯在由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B催化剂、第一有机溶剂、苄胺和α-酮酸酯的混合液中的浓度为：0.05～1摩尔/升，优选为0.05摩尔/升。
在上述方案(b)中，优选反应底物α-酮酸酯在由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B催化剂、第一有机溶剂、苄胺和α-酮酸酯的混合液中的浓度为：0.05～0.40摩尔/升，优选为0.10摩尔/升。
所述的三氟乙酸与第四溶剂的体积比优选为1∶100～1∶1000，优选为1∶100。
所述的第二有机溶剂和稀盐酸的混合溶液中的第二有机溶剂与稀盐酸的体积比为1∶0.1～1∶10，优选1∶1。
所述的稀盐酸的浓度为0.5～3.0N(摩尔/升)，优选为1.0N。
所述的固体无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠等中的一种，优选为碳酸氢钾。
所述的光活性的α-氨基酸具有如上述通式6-10所示结构中的任意一种，其绝对构型和所选用的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B的9号位构型保持一致。
所述的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A具有如通式A所示的结构：
其中：R1选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、烯丙基、正丁基、苯基、苯甲酰基、乙酰基和苯基等基团中的一种，优选正丁基；R2选自乙基或乙烯基等基团中的一种；R代表由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A 9号位绝对构型是左旋。
所述的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱B具有如通式B所示的结构：
其中：R1选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、烯丙基、正丁基、苯基、苯甲酰基、乙酰基和苯基等基团中的一种，优选正丁基；R2选自乙基或乙烯基等基团中的一种；S代表由金鸡纳生物碱衍生的手性碱B9号位绝对构型是右旋。
所述的α-酮酸酯具有如上述通式1-5所示结构中的任意一种。
本发明中所使用的苄胺是商品化的产品，其提供氮源，该苄胺具有以下结构：
其中：所述的X为苯环的邻、对、间位的任意一个位置(1-5号位)的取代基团选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、甲氧基等基团中的一种，优选为邻位氯原子。
本发明使用易得的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B作为催化剂使用进行催化转氨化反应，通过水解反应，可以得到光活性的α-氨基酸。本发明的目的是可以采用廉价易得的原料和手性有机小分子催化剂，在温和的反应条件下一锅法合成光活性的(手性)α-氨基酸，为工业生产提供基础。
本发明的合成方法与现有合成方法相比，具有以下优点：
本发明以α-酮酸酯为原料，商品化的苄胺为氮源，原位生成亚胺后，在由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B催化下直接进行转氨化反应，反应条件温和，操作简单。且由于亚氨是原位生成不需要分离提纯，极大地扩展了底物适用范围，能够产生不同取代的手性α-氨基酯，并最终水解得到光活性的(手性)α-氨基酸。对映体过量值(ee值)最高可以达到92％。
具体实施方式
实施例1(R)-2-氨基-4-苯基-丁酸-3-乙基-3-戊酯(见结构式12-a)：
nBu为正丁基；Et为乙基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为5-a的1-苯基-3-氧代丁酸-3-乙基-3-戊酯(0.50mmol，0.138g)，邻氯苄氨(0.50mmol，0.071g)和1.0mL苯。将反应器放入70℃的油浴中，反应12个小时后将反应器从油浴取出放置在室温，在氮气保护下加入上述反应式中所述结构式为A-1的手性碱(0.05mmol，0.018g)和9.0mL苯，调节油浴的温度为50℃。24小时后停止加热，旋干溶剂苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-a的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-a的转氨化粗产品溶于5.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入40mL水进行稀释，用正己烷萃取水相，每次用30mL，分别萃取3次，合并有机相，用10mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性(pH值为8)，再用二氯甲烷萃取水相，每次用30mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为15∶1)得到0.969g黄色液体(R)-2-氨基-4-苯基-丁酸-3-乙基-3-戊酯(见上述反应式中所述的结构式为12-a)，收率70％，对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-a)后，测HPLC所得数值)92％，[α]20 D＝-13.5(c 1.15，CHCl3)。
Bz为苯甲酰基；Et为乙基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例2(R)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(见结构式12-b)：
Et为乙基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为5-b的1-苯基-3-氧代丁酸乙基(0.20mmol，0.041g)，对氟苄氨(0.50mmol，0.063g)和1.0mL甲苯。将反应器放入25℃的油浴中，反应2个小时后将反应器从油浴取出放置在室温，在氮气保护下加入上述反应式中所述结构式为A-2的手性碱(0.02mmol，0.006g)和1.0mL甲苯，调节油浴的温度为100℃。15小时后停止加热，旋干甲苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-b的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-b的转氨化粗产品溶于2.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入20mL水进行稀释，用乙醚萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次，合并有机相，用5.0mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性(pH值为10)，再用三氯甲烷萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为15∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-4-苯基乙基(12-b)。对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-b)后，测HPLC所得数值)45％。
Bz为苯甲酰基；Et为乙基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例3(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(见结构式12-c)：
tBu为叔丁基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为5-c的1-苯基-3-氧代丁酸叔丁基(0.20mmol，0.047g)，邻氯苄氨(0.20mmol，0.028g)和0.5mL甲苯。将反应器放入100℃的油浴中，反应12个小时后将反应器从油浴取出放置在室温，在氮气保护下加入上述反应式中所述结构式为A-3的手性碱(0.02mmol，0.007g)和1.5mL甲苯，调节油浴的温度为40℃。12小时后停止加热，旋干甲苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-c的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-c的转氨化粗产品溶于2.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入20mL水进行稀释，用正己烷萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次，合并有机相，用5.0mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性，再用二氯甲烷萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为15∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(12-c)。对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-c)后，测HPLC所得数值)83％。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例4(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(见结构式12-c)：
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为5-c的1-苯基-3-氧代丁酸叔丁基(0.50mmol，0.117g)，邻氯苄氨(0.50mmol，0.070g)和1.5mL三氯甲烷。将反应器放入50℃的油浴中，反应12个小时后将反应器从油浴取出放置在室温，在氮气保护下加入上述反应式中所述结构式为A-1的手性碱(0.05mmol，0.018g)和8.5mL三氯甲烷，调节油浴的温度为40℃。48小时后停止加热，旋干溶剂苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-c的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-c的转氨化粗产品溶于5.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入50mL水进行稀释，用正己烷萃取水相，每次用15mL，分别萃取3次，合并有机相，用10.0mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体氢氧化钠调节为碱性(pH值为14)，再用乙酸乙酯萃取水相，每次用50mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为15∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(12-c)。对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-c)后，测HPLC所得数值)86％。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例5(S)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(见结构式12-c’)：
nBu为正丁基；tBu为叔丁基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为5-c的1-苯基-3-氧代丁酸叔丁基(0.20mmol，0.047g)，邻溴苄氨(0.20mmol，0.037g)和1.0mL苯。将反应器放入70℃的油浴中，反应9个小时后将反应器从油浴取出放置在室温，在氮气保护下加入上述反应式中所述结构式为A-4的手性碱(0.02mmol，0.007g)和1.0mL苯，调节油浴的温度为25℃。19小时后停止加热，旋干甲苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-c’的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-c’的转氨化粗产品溶于2.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入20mL水进行稀释，用正己烷萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次，合并有机相，用10.0mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性(pH值为8)，再用三氯甲烷萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为15∶1)得到黄色液体(S)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(12-c’)。对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-c’)后，测HPLC所得数值)87％。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例6(R)-2-氨基-4-苯基-丁酸-3-乙基-3-戊酯(见结构式12-a)：
nBu为正丁基；Et为乙基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为5-a的1-苯基-3-氧代丁酸-3-乙基-3-戊酯(0.50mmol，0.138g)，邻氯苄氨(0.50mmol，0.071g)和0.5mL苯。将反应器放入80℃的油浴中，反应3个小时后将反应器从油浴取出放置在室温，在氮气保护下加入上述反应式中所述结构式为A-1的手性碱(0.05mmol，0.018g)，调节油浴的温度为50℃。12小时后停止加热，旋干溶剂苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-a的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-a的转氨化粗产品溶于5.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入40mL水进行稀释，用乙醚萃取水相，每次用15mL，分别萃取3次，合并有机相，用10mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性，再用乙酸乙酯萃取水相，每次用30mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为15∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-4-苯基-丁酸-3-乙基-3-戊酯(见上述反应式中所述的结构式为12-a)。对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-a)后，测HPLC所得数值)85％。
Bz为苯甲酰基；Et为乙基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例7(R)-2-氨基-4-苯基-丁酸-3-乙基-3-戊酯(见结构式12-a)：
nBu为正丁基；Et为乙基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为5-a的1-苯基-3-氧代丁酸-3-乙基-3-戊酯(0.50mmol，0.138g)，邻氯苄氨(0.50mmol，0.071g)和1.0mL苯。将反应器放入80℃的油浴中，反应12个小时后将反应器从油浴取出放置在室温，在氮气保护下加入上述反应式中所述结构式为A-1的手性碱(0.05mmol，0.018g)和9.0mL苯，调节油浴的温度为50℃。12小时后停止加热，旋干溶剂苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-a的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-a的转氨化粗产品溶于5.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入40mL水进行稀释，用正己烷萃取水相，每次用15mL，分别萃取3次，合并有机相，用10mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性(pH值为8)，再用三氯甲烷萃取水相，每次用30mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为15∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-4-苯基-丁酸-3-乙基-3-戊酯(见上述反应式中所述的结构式为12-a)，收率为72％，对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-a)后，测HPLC所得数值)90％。
Bz为苯甲酰基；Et为乙基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例8(R)-2-氨基-丁酸-3-乙基-3-戊酯(见结构式12-d)：
nBu为正丁基；Et为乙基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为1-a的2-氧代丁酸-3-乙基-3-戊酯(1.0mmol，0.20g)，邻氯苄氨(1.0mmol，0.144g)，上述反应式中所述结构式为A-1的手性碱(0.10mmol，0.036g)和10.0mL三氯甲烷。将反应器放入50℃的油浴中搅拌。36小时后，停止加热。旋干溶剂苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-d的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-d的转氨化粗产品溶于10.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入50mL水进行稀释，用正己烷萃取水相，每次用15mL，分别萃取3次，合并有机相，用10mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性，再用二氯甲烷萃取水相，每次用40mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为20∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-丁酸-3-乙基-3-戊酯(见上述反应式中所述的结构式为12-d)，收率为48％，对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-a)后，测HPLC所得数值)90％。[α]20 D＝-13.7(c 1.09，CHCl3)
Bz为苯甲酰基；Et为乙基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例9(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(见结构式12-c)：
tBu为叔丁基；nBu为正丁基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为5-c的1-苯基-3-氧代丁酸叔丁基(0.50mmol，0.117g)，邻溴苄氨(0.5mmol，0.096g)，上述反应式中所述结构式为A-1的手性碱(0.05mmol，0.018g)和2.5mL三氯甲烷。将反应器放入50℃的油浴中搅拌。40小时后，停止加热。旋干溶剂苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-c的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-c的转氨化粗产品溶于5.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入40mL水进行稀释，用正己烷萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次，合并有机相，用10mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钾调节为碱性(pH值为8)，再用二氯甲烷萃取水相，每次用30mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为20∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(见上述反应式中所述的结构式为12-c)，收率为44％，对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-c)后，测HPLC所得数值)86％。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例10(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(见结构式12-c)：
tBu为叔丁基；nBu为正丁基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为5-c的1-苯基-3-氧代丁酸叔丁基(0.20mmol，0.047g)，邻氯苄氨(0.2mmol，0.028g)，上述反应式中所述结构式为A-1的手性碱(0.02mmol，0.007g)和0.5mL二氯甲烷。将反应器放入25℃的油浴搅拌。30小时后，停止加热。旋干溶剂苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-c的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-c的转氨化粗产品溶于2.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入20mL水进行稀释，用乙醚萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次，合并有机相，用10mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性(pH值为8)，再用三氯甲烷萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为20∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(见上述反应式中所述的结构式为12-c)，收率为52％，对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-c)后，测HPLC所得数值)89％。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例11(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(见结构式12-c)：
tBu为叔丁基；nBu为正丁基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为5-c的1-苯基-3-氧代丁酸叔丁基(0.20mmol，0.047g)，邻氯苄氨(0.2mmol，0.028g)，上述反应式中所述结构式为A-1的手性碱(0.02mmol，0.007g)和4.0mL甲苯。将反应器放入100℃的油浴中搅拌。36小时后，停止加热。旋干溶剂后即得到上述反应式中所述结构式为11-c的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-c的转氨化粗产品溶于2.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入20mL水进行稀释，用正己烷萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次，合并有机相，用10mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性，再用乙酸乙酯萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为20∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(见上述反应式中所述的结构式为12-c)，对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-c)后，测HPLC所得数值)41％。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例12(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(见结构式12-c)：
tBu为叔丁基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为5-c的1-苯基-3-氧代丁酸叔丁基(0.20mmol，0.047g)，对硝基苄氨(0.20mmol，0.030g)和0.5mL甲苯。将反应器放入80℃的油浴中，反应12个小时后将反应器从油浴取出放置在室温，在氮气保护下加入上述反应式中所述结构式为A-2的手性碱(0.02mmol，0.006g)和1.5mL甲苯，将反应器放置在0℃低温。60小时后停止反应，旋干甲苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-c的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-c的转氨化粗产品溶于2.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入20mL水进行稀释，用乙醚萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次，合并有机相，用5.0mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性，再用乙酸乙酯萃取水相，每次用10mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为15∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(12-c)。对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-c)后，测HPLC所得数值)70％。
Bz为苯甲酰基；tBu为叔丁基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例13(R)-2-氨基-5-甲氧基丁酸-3-乙基-3-戊酯(见结构式12-e)：
nBu为正丁基；Et为乙基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为2-a的1-甲氧基-4-氧代戊酸-3-乙基-3-戊酯(1.0mmol，0.24g)，邻氯苄氨(1.0mmol，0.144g)，上述反应式中所述结构式为A-1的手性碱(0.10mmol，0.036g)和10.0mL苯。将反应器放入50℃的油浴搅拌。36小时后，停止加热。旋干溶剂苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-e的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-e的转氨化粗产品溶于10.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入50mL水进行稀释，用正己烷萃取水相，每次用15mL，分别萃取3次，合并有机相，用10mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体氢氧化钠调节为碱性，再用乙酸乙酯萃取水相，每次用40mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为20∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-5-甲氧基丁酸-3-乙基-3-戊酯(见上述反应式中所述的结构式为12-e)，收率为60％，对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-e)后，测HPLC所得数值)89％。[α]20 D＝-8.0(c 0.99，CHCl3)
Bz为苯甲酰基；Et为乙基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例14(R)-2-氨基-5-己烯酸-3-乙基-3-戊酯(见结构式12-f)：
nBu为正丁基；Et为乙基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为3-a的1-甲氧基-4-氧代戊酸-3-乙基-3-戊酯(1.0mmol，0.23g)，邻氯苄氨(1.0mmol，0.144g)，上述反应式中所述结构式为A-1的手性碱(0.10mmol，0.036g)和10.0mL苯。将反应器放入50℃的油浴搅拌。36小时后，停止加热。旋干溶剂苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-f的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-f的转氨化粗产品溶于10.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入50mL水进行稀释，用正己烷萃取水相，每次用15mL，分别萃取3次，合并有机相，用10mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钾调节为碱性，再用二氯甲烷萃取水相，每次用40mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为20∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-5-己烯酸-3-乙基-3-戊酯(见上述反应式中所述的结构式为12-f)，收率为49％，对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-f)后，测HPLC所得数值)90％。[α]20 D＝-12.6(c 0.97，CHCl3)
Bz为苯甲酰基；Et为乙基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例15(R)-2-氨基-5-己烯酸-3-乙基-3-戊酯(见结构式12-g)：
nBu为正丁基；Et为乙基；Cat代表催化剂
在氮气保护下向反应器中依次加入上述反应式中所述结构式为4-a的2-氧代-5-戊炔酸-3-乙基-3-戊酯(1.0mmol，0.25g)，邻氯苄氨(1.0mmol，0.144g)，上述反应式中所述结构式为A-1的手性碱(0.10mmol，0.036g)和10.0mL苯。将反应器放入50℃的油浴中搅拌。36小时后，停止加热。旋干溶剂苯后即得到上述反应式中所述结构式为11-g的转氨化粗产品，核磁测定转化率为100％，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述反应得到的所述结构式为11-g的转氨化粗产品溶于10.0mL四氢呋喃和浓度为1N的盐酸水溶液的混合溶液中(四氢呋喃与盐酸水溶液的体积比为1∶1)，混合物在温度为4℃下进行水解。一小时后水解完成，向反应器中加入50mL水进行稀释，用正己烷萃取水相，每次用15mL，分别萃取3次，合并有机相，用10mL浓度为1N的盐酸水溶液反萃合并后的有机相，合并水相。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性，再用乙酸乙酯萃取水相，每次用40mL，分别萃取3次。萃取后得到的有机相用无水硫酸镁干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯∶甲醇的体积比为20∶1)得到黄色液体(R)-2-氨基-5-己烯酸-3-乙基-3-戊酯(见上述反应式中所述的结构式为12-g)，收率为61％，对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基酯衍生物(如下述结构式13-g)后，测HPLC所得数值)92％。[α]20 D＝-19.1(c 1.01，CHCl3)
Bz为苯甲酰基；Et为乙基。
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷∶异丙醇的体积比为85∶15，流速：0.5mL/min，吸收波长：230nm。
实施例16(R)-2-氨基丁酸(见结构式10-a)：
Et为乙基
向反应器中依次加入由实施例8得到的上述反应式中所述结构式为12-d的(R)-2-氨基-丁酸-3-乙基-3-戊酯(0.38mmol，0.076g，90％ee)，和5.0mL二氯甲烷。将反应放置在0℃，向反应器中滴加0.5mL三氟乙酸，滴加完毕后，将反应器放置在室温并在搅拌下进行水解反应。4个小时后，旋干二氯甲烷和三氟乙酸，向剩余产物中加入10mL乙醚并搅拌。8个小时后，将乙醚过滤，得到白色固体(R)-2-氨基丁酸，收率100％。对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基甲酯衍生物(如下述结构式13-e)后，测HPLC所得数值)90％。
Bz为苯甲酰基。
实施例17(R)1-苯基-3-氨基丁酸(见结构式10-a)：
Et为乙基
向反应器中依次加入由实施例1得到的上述反应式中所述结构式为12-a的(R)1-苯基-2-氨基-丁酸-3-乙基-3-戊酯(0.2mmol，0.056g，92％ee)，和5.0mL二氯甲烷。将反应放置在0℃，向反应器中滴加0.5mL三氟乙酸，滴加完毕后，将反应器放置在室温并在搅拌下进行水解反应。4个小时后，旋干二氯甲烷和三氟乙酸，向剩余产物中加入10mL乙醚并搅拌。8个小时后，将乙醚过滤，得到白色固体(R)-2-氨基丁酸，收率100％。对映体过量(衍生为N-苯甲酰基保护的氨基甲酯衍生物(如下述结构式13-e)后，测HPLC所得数值)92％。
Bz为苯甲酰基。
Claims (13)
1.一种光活性的α-氨基酸的合成方法，其特征是，该方法包括以下步骤：
(1)转氨化反应：
(a)在惰性气体保护下向反应器中加入α-酮酸酯、与α-酮酸酯等摩尔量的苄胺和第一有机溶剂；将反应器放入温度为第一反应温度的反应浴中进行反应，然后加入催化量的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B和第一有机溶剂，调节反应浴为第二反应温度，反应完成后，旋干第一有机溶剂后得到转氨化粗产品；或
(b)在惰性气体保护下向反应器中加入α-酮酸酯、与α-酮酸酯等摩尔量的苄胺、催化量的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B和第一有机溶剂，将反应器放入温度为第三反应温度的反应浴中进行反应，反应完成后，旋干第一有机溶剂后得到转氨化粗产品；
(2)水解亚胺反应：
将步骤(1)得到的转氨化粗产品溶于第二有机溶剂和稀盐酸的混合溶液中进行水解；水解完成后，向反应混合物中加入水进行稀释，然后用第三有机溶剂进行萃取，合并有机相，用稀盐酸反萃合并后的有机相，合并水相；用固体无机碱将该水相调节为碱性，然后用第四有机溶剂进行萃取水相；萃取后得到的有机相用干燥剂进行干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析得到手性α-氨基酯；
(3)水解氨基酯反应：
将步骤(2)得到的手性α-氨基酯溶于第五有机溶剂中，加入三氟乙酸进行水解反应，水解完成后，旋干第五有机溶剂和三氟乙酸，加入第二有机溶剂并搅拌，将第二有机溶剂过滤掉后得到所述的光活性的α-氨基酸；
所述的第一有机溶剂选自苯、甲苯、三氯甲烷和二氯甲烷中的一种；
所述的第二有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的一种；
所述的第三有机溶剂是正己烷或乙醚；
所述的第四有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种；
所述的第五有机溶剂是二氯甲烷或三氯甲烷；
所述的第一反应温度为25～100℃；
所述的第二反应温度为0～100℃；
所述的第三反应温度为25～100℃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述的方案(a)中的反应底物α-酮酸酯在由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B催化剂、第一有机溶剂、苄胺和α-酮酸酯的混合液中的浓度为：0.05～1摩尔/升；
所述的方案(b)中的反应底物α-酮酸酯在由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B催化剂、第一有机溶剂、苄胺和α-酮酸酯的混合液中的浓度为：0.05～0.40摩尔/升。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：方案(a)所述的加入催化量的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B和第一有机溶剂的时间是在反应2～12个小时后加入。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：方案(a)所述的在第二反应温度下进行反应的时间为12～60个小时；
方案(b)所述的在第三反应温度下进行反应的时间为12～48个小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述的用固体无机碱将该水相调节为碱性是将水相的pH值调节为8～14。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述的三氟乙酸与第四溶剂的体积比为1∶1～1∶1000。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述的第二有机溶剂和稀盐酸的混合溶液中的第二有机溶剂与稀盐酸的体积比为1∶0.1～1∶10。
8.根据权利要求1或7所述的合成方法，其特征是：所述的稀盐酸的浓度为0.5～3摩尔/升。
9.根据权利要求1或5所述的合成方法，其特征是：所述的固体无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述的光活性的α-氨基酸具有通式6-10所示结构中的任意一种：
其中：R选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲基环己基和苄基基团中的一种；
其中：X选自氧原子、硫原子和氮原子中的一种；
其中：R选自氢原子、甲基、乙基、苯基和苄基基团中的一种；
其中：R选自氢原子、甲基、乙基、苯基和苄基基团中的一种；
其中：Ar选自噻吩、萘基或邻、对、间位的任意一个位置由甲基、甲氧基、硝基、氰基、苄氧基、氟原子、氯原子、溴原子中的一种取代的苯基。
11.根据权利要求1、2或3所述的合成方法，其特征是：所述的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A具有通式A所示的结构：
其中：R1选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、烯丙基、正丁基、苯基、苯甲酰基、乙酰基和苯基基团中的一种；R2选自乙基或乙烯基基团中的一种；R代表由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A 9号位绝对构型是左旋；
所述的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱B具有通式B所示的结构：
其中：R1选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、烯丙基、正丁基、苯基、苯甲酰基、乙酰基和苯基基团中的一种；R2选自乙基或乙烯基基团中的一种；S代表由金鸡纳生物碱衍生的手性碱B 9号位绝对构型是右旋。
12.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是：所述的α-酮酸酯具有通式1-5所示结构中的任意一种：
其中：R选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲基环己基和苄基中的一种；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和3-乙基-戊基中的一种；
其中：X选自氧原子、硫原子和氮原子中的一种；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和3-乙基-戊基中的一种；
其中：R选自氢原子、甲基、乙基、苯基和苄基中的一种；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和3-乙基-戊基中的一种；
其中：R选自氢原子、甲基、乙基、苯基和苄基中的一种；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和3-乙基-戊基中的一种；
其中：Ar选自萘基或邻、对、间位的任意一个位置由甲基、甲氧基、硝基、氰基、苄氧基、氟原子、氯原子和溴原子中的一种取代的苯基；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和3-乙基-戊基中的一种。
13.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是：所述的苄胺具有以下结构：
其中：所述的X为苯环的邻、对、间位的任意一个位置的取代基团选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、甲氧基中的一种。
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|---|
| HONGMING LI ET AL.: "Highly Enantioselective Conjugate Addition of Malonate and beta-Ketoester to Nitroalkenes: Asymmetric C-C Bond Formation with New Bifunctional Organic Catalysts Based on Cinchona Alkaloids", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
| P. ANDREW EVANS ET AL.: "Enantiospecific Synthesis of Allylamines via the Regioselective Rhodium-Catalyzed Allylic Amination Reaction", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104974001A (zh) * | 2014-04-04 | 2015-10-14 | 中国科学院化学研究所 | 合成β-支链α-氨基酯的方法 |
| CN104109100A (zh) * | 2014-05-29 | 2014-10-22 | 上海应用技术学院 | 一种金刚烷氨基酸酯化合物的合成方法 |
| CN106749011A (zh) * | 2015-11-19 | 2017-05-31 | 中国科学院化学研究所 | 一种光活性六氢喹啉酮及其制备方法 |
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