CN102658199A - 新型不对称相转移催化剂五氮杂二环及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了新型不对称相转移催化剂五氮杂二环及其制备方法，采用独特全新的合成路线，是从手性胺出发合成，可以通过使用不同的手性胺和不同的卤代烷烃得到不同结构式的催化剂五氮杂二环，该催化剂用于合成反应时不仅用量少，而且效率高，同时易于变换结构，适用于各种不同的底物和广泛的不对称反应中。

Description

新型不对称相转移催化剂五氮杂二环及其制备方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及一种相转移催化剂及其制备方法。

背景技术

不对称相转移催化是有机合成中非常有效的方法之一。通常相转移催化反应具有操作简单、条件温和、适于放大和催化剂容易回收等优点，因此相转移催化是当今最重要的有机合成方法之一，在工业工艺上也得到了广泛应用。最普遍的相转移催化剂是季铵盐。目前，不对称相转移催化剂主要分为以下三大类：1.金鸡纳碱的衍生物；2.Maruoka的具有C2-对称轴的联二萘酚衍生的手性季铵盐；3.其它类别。

在二十世纪八十年代，主要的手性相转移催化剂是金鸡纳碱的衍生物(参考文献：(a)Handbook of Phase Transfer Catalysis；Sasson，Y.，Neumann，R.，Eds.；Blackie Academic & Professional：London，1997.(b)Asymmetric Phase TransferCatalysis；Maruoka，K.，Ed.；Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2008.(c)CatalyticAsymmetric Synthesis，3rd ed.；Ojima，I.，Ed.；Wiley：Hoboken，NJ，2010.)。1984年，Merck研究组报道了使用金鸡纳碱的衍生物作为相转移催化剂催化茚酮的烷基化反应。1989年，O’Donnell小组报道了金鸡纳碱的衍生物(下面的化合物分子式1或2)作为相转移催化剂催化二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯的烷基化反应(文献：O’Donnell，M.J.；Bennett，W.D.；WU，S.The stereoselective synthesis ofa-amine acids by phase-transfer catalysis.[J].J.Am.Chem.Soc.，1989，111，2353-2355.)

金鸡纳宁衍生物                金鸡纳定衍生物

在1999年，Maruoka所设计的有C2-对称轴的联二萘酚衍生手性铵盐(下面的化合物分子式3或4)显示对一系列相转移反应具有高效的催化效果(参考文献：(a)Ooi，T.；Kameda，M.；Maruoka，K.J.Am.Chem.Soc.1999，121，6519-6520.(b)Hashimoto，T.；Maruoka，K.Chem.Rev.2007，107，5656-5682.)

其它类别的手性相转移催化剂还包括C2-对称的五环胍、二中心酒石酸酯以及C3-对称的手性胺，其生产工艺复杂，制备成本高，产量少，不利于广泛工业应用。

现有不对称相转移催化剂的缺点是：

1、金鸡纳碱是属于天然产物，并非是纯合成产物，因此结构不容易修改，不容易产生大量的不同结构的催化剂供选择。在手性药物或者其它分子的合成中，底物通常具有特殊性，如果要使用该催化剂应用在具体的合成中，会需要根据底物的结构，调整催化剂结构来获得足够的选择性与反应效率。而金鸡纳碱由于结构不易修改，大大限制了这类催化剂更广泛的应用。

2、金鸡纳碱催化剂的用量通常需要10mol％，表明该催化剂本身的活性不够强。在催化剂不可以回收的情况下，意味着催化剂的用量大，成本高。

3、现有的催化剂仍然只是适用于某些类型的底物和反应。不能广泛用于有机合成反应。

发明内容

本发明为了解决现有的技术问题，开发出一种全新结构的不对称相转移催化剂-五氮杂二环，该催化剂不仅效率高，而且易于变换结构，适用于各种不同的底物和广泛的不对称反应中。

本发明提供一种新型不对称相转移催化剂五氮杂二环的制备方法，包括步骤：

A、将1当量的手性二胺与2-5当量的三乙胺溶于二氯甲烷中，降温至5℃以下，逐渐加入0.3-0.5当量的三光气或者硫光气，搅拌4-5小时直到关环反应结束；加入水停止反应，再用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后除去溶剂，得到步骤A的中间产品；

B、将3-3.5当量的氢化钠加入到四氢呋喃溶液中，搅拌，加入步骤A的中间产品到所述四氢呋喃溶液，搅拌并加入3.5-4.5当量的卤代烷烃，反应结束后，得到步骤B的中间产品；

C、将步骤B的中间产品溶于甲苯中，加入草酰氯，回流直至反应结束，除去溶剂，得到步骤C的中间产品；

D、取步骤C的中间产品0.3-0.5当量，溶解于乙腈和甲醇的混合溶液中，在0-5℃左右鼓入氨气，加热到55-65℃，搅拌静置8-15小时；然后加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥；去除溶剂，得到步骤D的中间产品胍化物；

E、将所述步骤D的中间产品胍化物和步骤C的中间产品0.3-0.5当量溶于乙腈中，加入三乙胺，搅拌直至反应完全；再加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥；去除溶剂，结晶得到所述不对称相转移催化剂五氮杂二环。

更进一步，所述步骤B具体包括将3-3.5当量的氢化钠加入到四氢呋喃溶液中，搅拌，加入步骤A的中间产品到所述四氢呋喃溶液，搅拌并加入3.5-4.5当量的卤代烷烃，卤代烷烃包括碘甲烷、碘乙烷中的至少一种，反应结束后，去除溶剂并通过柱层色谱分离得到步骤B的中间产品。

以上各反应物质的当量可以采用mmol来计数。

本发明还提供一种通过上述方法制成的不对称相转移催化剂五氮杂二环，具有以下任意一种化学结构式：

其中Ar为芳香族基团，R为脂肪族基团，X为卤素，n＝0，1，2。与现有技术相比，本发明的生产方法和相转移催化剂具以下优异效果：

本发明公开的五氮杂二环催化剂是一个全新的相转移催化剂，结构不同于传统的金鸡纳碱衍生物，或者Maruoka的联二萘酚衍生，也不同于酒石酸酯衍生物。

相比于金鸡纳碱衍生物，本发明催化剂用于合成反应时不仅用量很少(可以低至0.03mol％，即0.0003当量)，而且效率高。该催化剂可以应用合成各种α-氨基酸衍生物，反应中，底物为二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯，所得到的产品为α-氨基酸酯，由此出发，可以得到一些列的α-氨基酸及其衍生物，工业应用范围很广泛，可带来显著的经济效益。

同时，该催化剂采用一种独特自主研发的新合成路线，是从手性胺，比如手性二胺出发合成，可以通过使用不同的手性胺和不同的卤代烷烃得到不同结构式的催化剂，有利于应用于不同的反应和底物。该催化剂容易合成，其中只需要一次柱色谱分离以及最后的一次重结晶，即可得到产品。合成产率高，能得到30-50％产率。采用的起始原料均是有市场常有的，而且价格相对便宜，因此本发明的五氮杂二环生产成本较低，利于该催化剂的广泛应用。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附表，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供一种新型不对称相转移催化剂五氮杂二环的合成路线如下：

反应条件：步骤(i)加三光气或者硫光气，三乙胺；步骤(ii)加RX，NaH；步骤(iii)加草酰氯，回流；步骤(iv)加氨气，回流；步骤(v)加三乙胺及第iii步产品。

具体的，本发明实施例一提供一种新型不对称相转移催化剂五氮杂二环的制备方法，包括：

步骤(1)将手性二胺10mmol与三乙胺30mmol溶于二氯甲烷中，降温至5℃以下，逐渐加入三光气3.3mmol，搅拌4-5小时直到反应结束；加入水停止反应，再用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后除去溶剂，得到第(1)步中间产品；

步骤(2)将氢化钠30mmol加入到四氢呋喃溶液中，搅拌，加入第(1)步中间产品到所述四氢呋喃溶液，搅拌并加入碘甲烷37mmol，监控反应进程，反应结束后，去除溶剂并通过柱层色谱分离得到第(2)步中间产品；

步骤(3)将第(2)步中间产品6mmol溶于甲苯中，加入草酰氯，回流直至反应结束，除去溶剂，得到第(3)步中间产品；

步骤(4)取第(3)步中间产品3mmol溶解于乙腈和甲醇的混合溶液中，在0-2℃左右鼓入氨气，加热到55-65℃，搅拌静置8-15小时；然后加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥；去除溶剂，得到第(4)步产品胍化物；

步骤(5)将所述第(4)步产品胍化物4mmol和第(3)步中间产品3mmol溶于乙腈中，加入三乙胺，搅拌直至反应完全；再加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥；去除溶剂，结晶得到所述不对称相转移催化剂五氮杂二环。

本发明实施例二提供一种新型不对称相转移催化剂五氮杂二环的制备方法，包括：

步骤(1)将手性二胺10mmol与三乙胺50mmol溶于二氯甲烷中，降温至5℃以下，逐渐加入硫光气5mmol，搅拌4-5小时直到反应结束；加入水停止反应，再用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后除去溶剂，得到第(1)步中间产品；

步骤(2)将氢化钠35mmol加入到四氢呋喃溶液中，搅拌，加入第(1)步中间产品到所述四氢呋喃溶液，搅拌并加入碘乙烷45mmol，监控反应进程，反应结束后，去除溶剂并通过柱层色谱分离得到第(2)步中间产品；

步骤(3)将第(2)步中间产品10mmol溶于甲苯中，加入草酰氯，回流直至反应结束，除去溶剂，得到第(3)步中间产品；

步骤(4)取第(3)步中间产品5mmol溶解于乙腈和甲醇的混合溶液中，在0-2℃左右鼓入氨气，加热到55-65℃，搅拌静置8-15小时；然后加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥；去除溶剂，得到第(4)步产品胍化物；

步骤(5)将所述第(4)步产品胍化物5mmol和第(3)步中间产品5mmol溶于乙腈中，加入三乙胺，搅拌直至反应完全；再加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥；去除溶剂，结晶得到所述不对称相转移催化剂五氮杂二环。

采用上述生产方法，本发明实施例还提供一种不对称相转移催化剂五氮杂二环，具有以下结构式：

其中Ar为芳香族基团，R为脂肪族基团，X为卤素，n＝0，1，2。

本发明的五氮杂二环具有以下优点及性能：

1、该分子是一个全新的高效不对称相转移催化剂，该分子结构式不同于现有的相转移催化剂。

2、如果作为催化剂，催化性能高，实验证明提高20-30％左右，用量最低可以只用0.03mol％(即0.0003当量)。

3、该催化剂容易合成，其中只需要一次柱色谱分离以及最后的一次重结晶，即可得到产品。

4、合成产率高，上百次实验证明可以得到30-50％产率。

5、生产起始原料均是有商业供应，而且价格相对便宜，因此五氮杂二环较低，适于工业应用。

下面通过几个实施方式说明本发明的五氮杂二环具体参加的化合反应，以及具有的优点。

五氮杂二环催化二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯与α，β-不饱和酮的加成反应：

(一)二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯与乙基乙烯基酮的加成反应能够在2mol％本发明的催化剂五氮杂二环(即代码5a表示的结构式)作用下发生。在室温下，用50％氢氧化钾溶液作为碱时，反应可以在5分钟内完成，得到45％ee(ee＝对映体过量值)。相对于其它碱，用碳酸铯(Cs2CO3)5当量的效果最好，能够得到83％ee。使用乙醚或者甲苯作为溶剂的效果相当。在使用均三甲基苯以及在-20度条件下，ee％能够提高到93％。

(二)本发明的催化剂五氮杂二环也能催化二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯与一系列乙烯基酮或丙烯酯的加成反应。例如，对于甲基乙烯酮，在3小时左右，能得到86％产率，产品ee值达91％。对于正丁基乙烯酮，在1小时左右，能得到97％产率，产品ee值达93％。对于苯基乙烯酮，在1小时内，产品得到50％产率和88％ee值。

加成反应操作流程：二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯(17.7毫克)与催化剂五氮杂二环(0.0012mmol)加入到均三甲苯溶剂中，加入碳酸铯(97毫克)，冷却到-20度，搅拌10分钟左右，加入乙烯基酮(0.12mmol)。反应继续在-20度下搅拌，直到反应结束。通过柱色谱分离，得到对应的产品。

R＝甲基，乙基，正丁基，苯基

(三)、本发明的催化剂五氮杂二环还能催化二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯与一系列丙烯酯的加成反应。对于丙烯酸乙酯，在6小时内，得到71％产率和高达97％的ee值。对于丙烯酸苄酯，在2mol％催化剂作用下，反应在4小时内得到80％产率，96％的ee值。同时发现，对于丙烯酸苄酯的反应，如果催化剂量降低到0.03％，反应也能在12小时内完成，得到75％产率和91％的ee值。

R＝乙基，苄基

加成反应操作流程：二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯(17.7毫克)与催化剂五氮杂二环(0.0012mmol)加入到均三甲苯溶剂中，加入碳酸铯(97毫克)，冷却到-20度，搅拌10分钟左右，加入丙烯酯(0.12mmol)。反应继续在-20度下搅拌，直到反应结束。通过柱色谱分离，得到对应的产品。

本发明公开的五氮杂二环催化剂是一个全新的相转移催化剂，结构不同于传统的金鸡纳碱衍生物，或者Maruoka的联二萘酚衍生，也不同于酒石酸酯衍生物。

相比于金鸡纳碱衍生物，本发明催化剂用量少(可以低至0.03mol％，即0.0003当量)。该催化剂可以应用合成各种α-氨基酸衍生物。反应中，底物为二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯，所得到的产品为α-氨基酸酯，由此出发，可以得到一些列的α-氨基酸及其衍生物，工业应用范围很广泛，可带来显著的经济效益。

Claims (3)

1.新型不对称相转移催化剂五氮杂二环的制备方法，其特征在于，包括步骤：

A、将1当量的手性二胺与2-5当量的三乙胺溶于二氯甲烷中，降温至5℃以下，逐渐加入0.3-0.5当量的三光气或者硫光气，搅拌4-5小时直到关环反应结束；加入水停止反应，再用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，然后除去溶剂，得到步骤A的中间产品；

B、将3-3.5当量的氢化钠加入到四氢呋喃溶液中，搅拌，加入步骤A的中间产品到所述四氢呋喃溶液，搅拌并加入3.5-4.5当量的卤代烷烃，反应结束后，得到步骤B的中间产品；

C、将步骤B的中间产品溶于甲苯中，加入草酰氯，回流直至反应结束，除去溶剂，得到步骤C的中间产品；

D、取步骤C的中间产品0.3-0.5当量，溶解于乙腈和甲醇的混合溶液中，在0-5℃左右鼓入氨气，加热到55-65℃，搅拌静置8-15小时；然后加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥；去除溶剂，得到步骤D的中间产品胍化物；

E、将所述步骤D的中间产品胍化物和步骤C的中间产品0.3-0.5当量溶于乙腈中，加入三乙胺，搅拌直至反应完全；再加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥；去除溶剂，结晶得到所述不对称相转移催化剂五氮杂二环。

2.如权利要求1所述的新型不对称相转移催化剂五氮杂二环合成方法，其特征在于，所述步骤B具体包括将3-3.5当量的氢化钠加入到四氢呋喃溶液中，搅拌，加入步骤A的中间产品到所述四氢呋喃溶液，搅拌并加入3.5-4.5当量的卤代烷烃，卤代烷烃包括碘甲烷、碘乙烷中的至少一种，反应结束后，去除溶剂并通过柱层色谱分离得到步骤B的中间产品。

3.一种通过权利要求1方法制成的不对称相转移催化剂五氮杂二环，其特征在于，具有以下任意一种化学结构式：

其中Ar为芳香族基团，R为脂肪族基团，X为卤素，n＝0，1，2。