CN115335362A - 手性胍及其盐、制备手性胍及其盐的方法以及手性胍及其盐在制备对映体纯氨基酸中的用途 - Google Patents
手性胍及其盐、制备手性胍及其盐的方法以及手性胍及其盐在制备对映体纯氨基酸中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115335362A CN115335362A CN202080091306.6A CN202080091306A CN115335362A CN 115335362 A CN115335362 A CN 115335362A CN 202080091306 A CN202080091306 A CN 202080091306A CN 115335362 A CN115335362 A CN 115335362A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- aryl
- group
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 77
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 71
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 85
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 40
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 C 6 Aryl radical Chemical class 0.000 claims description 143
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 138
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=CNC2=C1 XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1NC=C2 ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 112
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 65
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 65
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 17
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical group OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 11
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 9
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- LMIZLNPFTRQPSF-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2-chlorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1Cl LMIZLNPFTRQPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical class OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROILLNJICXGZQQ-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C=O)=C1O ROILLNJICXGZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMIZLNPFTRQPSF-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1Cl LMIZLNPFTRQPSF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- FZJMSTZGWFCPCX-UHFFFAOYSA-N 1-iminoguanidine Chemical class NC(=N)N=N FZJMSTZGWFCPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- RIBCSFVTFJDBIA-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylideneguanidine Chemical compound CC(C)=NC(N)=N RIBCSFVTFJDBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSUWZPYQCSWACI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C=O WSUWZPYQCSWACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008541 D-alanines Chemical class 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 238000003775 Density Functional Theory Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- VZDHQIUBGSISCC-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-3-chloropropanamide Chemical compound ClCCC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 VZDHQIUBGSISCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVXZQFRXAHFMTO-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) 2-aminoacetate Chemical compound NCC(=O)OC1=CC=CC=C1Cl JVXZQFRXAHFMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRRDFIPYLFCYLU-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound [CH2]C1=CC(C)=CC(C)=C1 XRRDFIPYLFCYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UZEKTDVGUQCDBI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylguanidine Chemical compound CC(C)NC(N)=N UZEKTDVGUQCDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- TZGRZLXWKGVSKS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(=CN=C(N)N)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=CN=C(N)N)C2=CC=CC=C2 TZGRZLXWKGVSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004057 DFT-B3LYP calculation Methods 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Chemical group 0.000 description 1
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical class NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Natural products C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- JLSKPBDKNIXMBS-VIFPVBQESA-N L-tryptophanamide Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(N)=O)=CNC2=C1 JLSKPBDKNIXMBS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=N Chemical compound [N].NC(N)=N FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INKDAKMSOSCDGL-UHFFFAOYSA-N [O].OC1=CC=CC=C1 Chemical compound [O].OC1=CC=CC=C1 INKDAKMSOSCDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005238 alkylenediamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- PONXTPCRRASWKW-KBPBESRZSA-N diphenylethylenediamine Chemical compound C1([C@H](N)[C@@H](N)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003223 pyridoxals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/30—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having nitrogen atoms of imino groups quaternised
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
提供了具有式(I)或式(II)结构的化合物和盐:(I)和(II),其中:用“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型或均处于S构型。式(I)和式(II)的化合物和盐在制备对映体纯的氨基酸中是有用的。公开了从L型的氨基酸、外消旋体或其它对映体不纯混合物中的任一者转化为D型的氨基酸或者从D型的氨基酸、外消旋体或其它对映体不纯混合物中的任一者转化为L型的氨基酸。
Description
技术领域
这项发明涉及化学领域,尤其涉及手性胍。利用这项发明制造手性胍以及用手性胍制造对映体纯氨基酸。
背景
D-氨基酸是许多药物的常见组成部分,例如沙格列汀(抗糖尿病药)、他达拉非(勃起功能障碍)、氯吡格雷(心脏病)和环丝氨酸(抗生素)。此外,D-氨基酸在非天然肽类药物领域具有相当大的应用,例如特拉匹韦(抗病毒)、地加瑞克(前列腺癌)和卡非佐米(多发性骨髓瘤)。很多化学和生物学原理被用于制造D-氨基酸。这些化学过程包括斯特雷克氨基酸合成、氢化、氨基转移、烷基化、芳基化和醇解反应。这些化学反应过程将α-氨基酸从L转化为D的立体选择性有机和钴基受体。以及用于产生多种天然和非天然α-氨基酸去外消旋的高度立体选择性镍基受体过程。
因此,在S.M.,etal.,《通过超分子自组装实现氨基酸的高度立体选择性识别和去外消旋化》,”,Angew.Chem.Int.Ed.(2014),53(3),829-832描述了α-氨基酸与衍生自二元醇的手性醛和衍生自二苯乙二胺(dpen)的手性胍的高度立体选择性超分子自组装形成亚氨基酸盐。该系统可用于在环境温度下将D-氨基酸干净地转化为L-氨基酸,反之亦然。它还可用于合成α-氘代D-或L-氨基酸。三元复合物的晶体结构以及DFT计算提供了对氨基酸立体选择性识别起源的详细了解。
Moozeh,K.等人,《L-丙氨酸催化立体转化为氘代D-丙氨酸》,Angew.Chem.Int.Ed.(2015),54(32),9381-9385描述了一种非手性吡哆醛类似物和手性碱的组合,用于在温和条件下(中性pD和25℃)不使用任何保护基团。该过程可用于D-丙氨酸的催化氘化,保留立体化学,得到氘化的D-丙氨酸。因此,丙氨酸的外消旋混合物可以催化氘化以产生对映体过量的氘代D-丙氨酸。虽然热力学第二定律禁止丙氨酸的催化去外消旋化,但该过程可用于丙氨酸的氘化催化去消旋化。这种催化立体控制的绿色和仿生方法提供了氨基酸转化的解释。
概述
这项发明基本阐述适用于制备立体定向氨基酸分子的化学方法。还提供了制备立体特异性氨基酸的方法和工艺。本文提供了用于氨基酸去外消旋化的溶解度诱导的非对映异构体转化(SIDT)。该过程可以提高经典分辨率的产量,并且不需要开发立体选择性受体。SIDT依赖于平衡的非对映异构体之间的小溶解度差异。术语SIDT不应与术语“CIDT”(结晶诱导的非对映异构体转化)或“CIET”(结晶诱导的对映异构体转化)混淆,因为非对映异构体转化不需要结晶,对映异构体转化可能需要结晶,其中聚集晶体可能需要。本文使用术语SIDT,因为结晶对于本文所述的方法并不总是必需的,因为本文所述的方法通常依赖于平衡的非对映异构体之间的小溶解度差异。尽管CIDT以前已用于氨基酯和氨基酰胺的去外消旋,但由于α-质子的高pKa,对游离的未活化氨基酸进行去外消旋一直是一个挑战。本发明同时使用两种类型的强氢键能够在温和的反应条件下使用SIDT对未活化的氨基酸进行去外消旋(参见图1)。相同的方法可用于将容易获得的L氨基酸转化为D氨基酸,反之亦然,以及外消旋(或其他对映异构体不纯的混合物)天然和非天然氨基酸的去外消旋化。
在本发明的示例实施方案中,提供了具有式(I)、式(Ia)和/或式(Ib)结构的化合物:
其中:
以“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型或均处于S构型;
G1选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基),取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)];
G2选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基),取代的(C1-C6亚烷基C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)];
G3和G6独立地选自:H、C1-C12取代的烷基、C2-C12未取代的烷基、C1-C12取代的杂烷基和C1-C12未取代的杂烷基;
G4和G5独立地选自:未取代的C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、未取代的C6-C12杂芳基、取代的C6-C12杂芳基、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)]、取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)]、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)]和取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)];
条件是:
(i)二者之一
(a)G1、G2、G3、G6中至少有一个不是H;或者
(b)G4和G5中至少有一个不是苯基;
在这项发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G1不是苄基、取代的苄基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基或-CH2-环己基。
在这项发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中由“*”表示的两个手性碳原子均处于S构型。
在此发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中由“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型。
在此发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G1选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6未取代的芳基、C6取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C6未取代的杂芳基、C6取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]。
在本发明的示例性实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G2选自:
H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6未取代的芳基、C6取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C6未取代的杂芳基、C6取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)].
在此发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G2选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C6-C12未取代的杂芳基、C6-C12取代的杂芳基。
在本发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G2选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C8未取代的芳基、C6-C8取代的芳基、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C5-C8未取代的杂芳基、C5-C8取代的杂芳基。
在本发明的示例性实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G3和G6独立地选自:H、C1-C6取代的烷基、C2-C6未取代的烷基、C1-C6取代的杂烷基和C1-C6未取代的杂烷基。
在此发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G4和G5独立地选自:未取代的C6芳基、取代的C6芳基、未取代的C6杂芳基和取代的C6杂芳基。
在本发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中该化合物不具有带电基团。
这项发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G3和G6都是H。
这项本发明的示例性实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G2是H。
这项发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G4和G5都是取代的苯基。
这项发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G4和G5是苯基。
这项发明的示例实施方案中,提供了本文所述的化合物,其中G1是H。
这项发明的示例实施方案中,提供了一种选自下组的化合物:
这项发明的其他方面和特征对于本领域的普通技术人员来说将在结合附图阅读以下对本发明的具体实施例的描述时变得显而易见。
附图描述说明:
图1说明了溶解度诱导的L到D转化的非对映异构体转化(SIDT)策略的底物。在图1中,Mes=1,3,5-三甲基苯。
图2a)苯丙氨酸亚胺盐复合物混合物(SIDT之前)的部分1HNMR(CDCl3),显示Ha属于(S,S)-D-6a和(S,S)-L-6a。苯丙氨酸的α质子和亚甲基质子显示在右侧。b)SIDT后苯丙氨酸亚胺盐络合物的部分1HNMR(CDCl3)。
图3说明了(S,S)-D-6d的X射线晶体结构。
图4a)提出的用于外消旋化的协同通用酸/碱催化。b)α-质子去质子化的阴离子甘氨酸亚氨基酸盐络合物的计算结构。(B3LYP/6-31G*理论水平)
图5说明色氨酸的亚胺盐配合物以及1HNMR数据。色氨酸亚胺盐配合物(SIDT之前)的顶部部分1HNMR(CDCl3)显示了属于异手性配合物(S,S-D)、同手性配合物(S,S-L)的邻位3,5-二氯水杨醛质子。色氨酸的α质子和亚甲基质子显示在右侧。色氨酸亚胺盐配合物的底部部分1HNMR(CDCl3)说明了经过SIDT后的配合物。通过1HNMR测定的亚胺盐络合物的D:L比为98:2。
图6说明2-氯苯基甘氨酸的亚胺盐配合物以及1HNMR数据。色氨酸亚胺盐配合物(SIDT之前)的顶部部分1HNMR(CDCl3)显示属于异手性配合物(R,R-L)、同手性配合物(R,R-D)的对3-叔丁基水杨醛质子。非对映体盐的亚胺质子显示在低场。2-氯苯基甘氨酸亚胺盐配合物的底部部分1HNMR(CDCl3)说明了经过SIDT后的配合物。通过1HNMR测定的亚胺盐络合物的L:D比为97:3。
详细说明
如本文所述,术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分,除非另有说明,是指直链或支链,或环状烃基,或其组合,其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和,具有指定的碳原子数(即C1-C10或1-至10-元是指具有1至10个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、同系物等基团以及例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。
如本文所述,术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团,例如不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常,烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子,在本发明中优选具有12个或更少碳原子的那些基团。在一些实施方案中,烷基可具有2至12个碳原子,并且在一些实施例中烷基可具有1至6个碳原子。
如本文所述,术语“杂烷基”本身或与另一个术语组合,除非另有说明,是指直链或支链,或环状单价基团,或其组合,由所述碳原子数和至少一种选自O、N、Si和S的杂原子,其中氮和硫原子可以任选地被氧化。杂原子O、N和S以及Si可以位于杂烷基的任何内部位置或烷基与分子其余部分连接的位置。实例包括但不限于
-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-C(=O)-CH3,-CH2-CH2-CH2-C(=O)-O-C(CH3)-CH3,
-CH2-CH2-CH2-C(=O)-N-CH(CH3),-CH2-CH2-CH2-NH-CH3,
-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2,-S(O)-CH3,
-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH=CH-O-CH3,-Si(CH3)3,-CH2-CH=N-OCH3,和-CH=CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的,例如-CH2-NH-OCH3和CH2-O-Si(CH3)3。类似地,术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团,例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和
·-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基,杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如,亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步,对于亚烷基和杂亚烷基连接基团,除非上下文另有明确说明,连接基团的方向不暗示连接基团的化学式的书写方向。例如,公式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。
如本文所述,术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合,除非另有说明,分别代表“烷基”和“杂烷基”的环状形式。因此,环烷基或杂环烷基包括饱和和不饱和的环键。此外,对于杂环烷基,杂原子可以占据杂环与分子其余部分连接的位置或杂环烷基的内部位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
如本文所述,术语“卤素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分,除非另有说明,否则意指氟、氯、溴或碘原子或基团。此外,诸如“卤代烷基”之类的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如,术语“卤代(C1-C4)烷基”是指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
如本文所述,除非另有说明,否则术语“芳基”是指多不饱和芳族烃取代基,其可以是稠合在一起或共价连接的单环或多环(优选1至3个环)。术语“杂芳基”是指含有一到四个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环),其中氮和硫原子任选地被氧化。杂芳基可以通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系统中的每一个的取代基选自本文所述的可接受的取代基组。
如本文所述,术语“取代的”是指化合物上的氢原子被取代基和/或取代基取代。取代基可以是非氢原子或多个原子,其中至少一个是非氢原子并且一个或多个可以是或可以不是氢原子。例如但不限于,取代的化合物可以包含一个或多个选自下组的取代基:-OR',=O,=NR',=N-OR',-NR'R”,-SR',-卤素,-SiR'R”R”',-OC(O)R',-C(O)R',-CO2R',-CONR'R”,-OC(O)NR'R”,-NR”C(O)R',-NR'-C(O)NR”R”',-NR”C(O)2R',-NR'-C(NR”R”')=NR””,-S(O)R',-S(O)2R',-S(O)2NR'R”,-NR'SO2R”,-CN和-NO2。取代的烷基、取代的杂烷基、取代的亚烷基或取代的杂亚烷基基团上的取代基的数目可以在1至(2m'+1)的范围内,其中m'是这种取代基团中碳原子和杂原子的总数。取代的芳基或取代的杂芳基上的取代基数可以在1至基团上的开价总数的范围内。
如本文所述,R'、R”、R”'和R””各自优选独立地指氢、未取代的杂烷基、未取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基或未取代的芳烷基。当本发明的分子包括多于一个G基团时,例如,当多于一个时,每个G基团独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团这些群体存在。
如本文所述,术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。此外,如果术语“杂”紧接在方括号([)之前,则包含在方括号内的任何一个或多个基团可以包含杂原子。例如但不限于,杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]是指C1-C6亚烷基可以包含杂原子,C6-C12芳基可以包含杂原子或C1-C6两者亚烷基和C6-C12芳基可以包含杂原子。类似地,取代杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]是指C1-C6亚烷基可以被取代,C6-C12芳基可以被取代或者C1-C6亚烷基和C6-C12两者芳基可以被取代。
如本文所述,应理解Cx-Cy形式的范围包括其中的所有范围和子范围,如同单独列举的一样。例如,C1-C12包括C1-C12、C1-C11、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C1-C1、C2-C12、C2-C11、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C2-C2、C3-C12、C3-C11、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C3-C3、C4-C12、C4-C11、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C4-C4、C5-C12、C5-C11、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C5-C5、C6-C12、C6-C11、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C6-C6、C7-C12、C7-C11、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C7-C7、C8-C12、C8-C11、C8-C10、C8-C9、C8-C8、C9-C12、C9-C11、C9-C10、C9-C9、C10-C12、C10-C11、C10-C10、C11-C12、C11-C11、和C12-C12。
如本文所述,术语“部分”是指与另一个部分连接的分子基团。
此发明的分子具有不对称碳原子(光学中心)或双键。除非上下文另有明确说明,否则外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单独的异构体可以包括在本发明的范围内。在本发明的化合物中,有两个碳以“*”表示。这两个碳具有特定的立体化学,并且这两个碳原子的外消旋体(和/或其他对映异构体不纯的混合物)被明确排除在本发明之外。
此发明的实施方案包括具有式(I)结构的化合物:
在式(I)中,有两个碳原子用“*”表示。这两个碳原子中的每一个都是不对称碳并且是手性碳原子。在适用于本发明的式(I)的所有实施方案中,当使用本领域技术人员理解的R和S命名法指定时,这两个手性碳原子都具有相同的立体构型。换言之,如果由“*”表示的手性碳原子之一处于R构型,则由“*”表示的另一个手性碳原子也处于R构型。或者,如果由“*”表示的手性碳原子之一处于S构型,则由“*”表示的另一个手性碳原子也处于S构型。在本发明的一些说明性实施方案中,由“*”表示的两个手性碳原子均处于S构型。在一些其他说明性实施方案中,由“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型。
在式(I)中,G1可以是优选地不易与氨基酸反应的化学部分。在一些实施方案中,G1部分,当作为整体考虑式(I)的一部分时,可以是没有任何带电基团的部分。在其他实施方案中,G1部分,当作为整体考虑式(I)的一部分时,可以是具有适合优先选择特定氨基酸的电荷的部分,该氨基酸也包含带电荷的部分。
在此示例实施方案中,G1可以选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基),取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基),C1-C12未取代的杂烷基,C1-C12取代的杂烷基,C5-C12未取代的杂芳基,C5-C12取代的杂芳基,未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]。在一些示例性实施方案中,G1可以选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6未取代的芳基、C6取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、取代(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、C1-C6未取代杂烷基、C1-C6取代杂烷基、C6未取代杂芳基、C6取代杂芳基、未取代杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]和取代杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]。在一些说明性实施方案中,G1不是苄基、取代的苄基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基或-CH2-环己基。在说明性实施例中,G1是H。
在式(I)中,G2可以是任何化学部分。为G2选择的化学部分是不易与氨基酸反应的部分。在一些实施方案中,当将G2部分视为整体式(I)的一部分时,可以是没有任何带电基团的部分。在其他实施方案中,G2部分,当作为整体考虑式(I)的一部分时,可以是具有适合优先选择特定氨基酸的电荷的部分,该氨基酸也包含带电荷的部分。
在这些说明示例中,G2可以选自:H,C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基,C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)],和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]。
在这些说明示例中,G2可以选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6未取代的芳基、C6取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C6未取代的杂芳基、C6取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)],和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]。在示例性实施方案中,G2可以选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C6-C12未取代的杂芳基,C6-C12取代的杂芳基。在示例性实施方案中,G2可以选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C8未取代的芳基、C6-C8取代的芳基、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C5-C8未取代的杂芳基、C5-C8取代的杂芳基。在说明性实施例中,G2是H。
在式(I)中,G3可以是任何化学部分。优选地,为G3选择的化学部分是不易与氨基酸反应的部分。在一些实施方案中,G3部分,当作为整体考虑式(I)的一部分时,可以是没有任何带电基团的部分。在其他实施方案中,G3部分,当作为整体考虑式(I)的一部分时,可以是具有适合优先选择特定氨基酸的电荷的部分,该氨基酸也包含带电荷的部分。
在一些示例实施方案中,G3可选自:H、C1-C12取代的烷基、C2-C12未取代的烷基、C1-C12取代的杂烷基和C1-C12未取代的杂烷基。在一些示例性实施方案中,G3可选自:H、C1-C6取代的烷基、C2-C6未取代的烷基、C1-C6取代的杂烷基和C1-C6未取代的杂烷基。在说明性实施例中,G3是H。
在式(I)中,G4可以选自:未取代的C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、未取代的C6-C12杂芳基、取代的C6-C12杂芳基、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)],取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)],未取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)],和取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)]。在一些说明性实施例中,G4可选自:未取代的C6芳基、取代的C6芳基、未取代的C6杂芳基和取代的C6杂芳基。G4通常是取代的苯基。G4通常是未取代的苯基。在一些实施例中,G4是取代的萘基,而在其他实施例中,G4是未取代的萘基。在一些实施方案中,G4是三取代的苯基。在一些实施方案中,G4是三取代的苯基并且在对位被取代并且在两个邻位被取代。
在式(I)中,G5可以选自:未取代的C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、未取代的C6-C12杂芳基、取代的C6-C12杂芳基、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)],取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)],未取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)],和取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)]。在一些说明性实施例中,G5可选自:未取代的C6芳基、取代的C6芳基、未取代的C6杂芳基和取代的C6杂芳基。G5通常是取代的苯基。G5通常是未取代的苯基。在一些实施例中,G5是取代的萘基,而在其他实施例中,G5是未取代的萘基。在一些实施方案中,G5是三取代的苯基。在一些实施方案中,G5是三取代的苯基并且在对位被取代并且在两个邻位被取代。
在式(I)中,G6可以是任何化学部分。为G6选择的化学部分是不易与氨基酸反应的部分。在一些实施方案中,G6部分,当作为整体考虑式(I)的一部分时,可以是没有任何带电基团的部分。在其他实施方案中,G6部分,当作为整体考虑式(I)的一部分时,可以是具有适合优先选择特定氨基酸的电荷的部分,该氨基酸也包含带电荷的部分。
在这些示例实施方案中,G6可选自:H、C1-C12取代的烷基、C2-C12未取代的烷基、C1-C12取代的杂烷基和C1-C12未取代的杂烷基。在一些示例性实施方案中,G6可选自:H、C1-C6取代的烷基、C2-C6未取代的烷基、C1-C6取代的杂烷基和C1-C6未取代的杂烷基。
在说明性实施方案中,G6是H。
式(I)的结构构成的化合物还必须符合在项目(i),(ii),(iii)和(iv)中列出的所有以下条件:
(i)两者之一:
(a)G1,G2、G3、G6中至少有一个不是H;
(b)G4和G5中至少有一个不是苯基;和
(iii)如果G3和G6都是H,而G2是甲基, 则G4和G5不都是苯基,或者G1不是NO2、乙基、叔丁基、苄基、环己基, 和如果G3和G6都是H,并且G2如果G3和G6都是H,并且G2是甲基乙基,, 则G4和G5不都是苯基,或者G1不是NO2、乙基、叔丁基、苄基、环己基 和
(iv)如果G2、G3和G6都是H,并且G4和G5都是苯基,那么G1不是H、甲基、乙基、叔丁基、苯基、苄基、环己基、
在一些实施方案中,本发明的化合物符合条件(i)、(ii)、(iii)、(iv)以及以下条件(vi):
在一些实施方案中产生的化合物符合条件(i),(ii),(iii),(iv),(v)和(vi)。
在一些实施方案中产生的化合物符合条件(i),(ii),(iii),(iv)以及以下条件(vii):
在一些说明性实施方案中,本发明的化合物符合条件(i),(ii),(iii),(iv),(v)和(vii)。
在一些说明性实施方案中,本发明的化合物符合条件(i),(ii),(iii),(iv),(vi)和(vii)。
在一些实施方案中,本发明的化合物符合条件(i),(ii),(iii),(iv),(v),(vi)和(vii)。
在实施方案中,用于本发明的化合物不具有酸部分和/或基团。
实施方案中,用于本发明的化合物既不具有酸部分和/或基团,也不具有带电荷的部分和/或基团。
结构式(I)化合物可以使用以下方案合成:
本领域技术人员将能够使用本申请和本领域的公知常识容易地调整上述一般方案以制备本发明的特定化合物。例如,张文雄、徐玲和夏振峰(Chem.Commun.,2015,51,254-265)《过渡金属催化胍类合成制备方法的最新进展》提供了更多关于反应和反应条件的详细信息,可用于一般方案,并且可以在下面的实施例部分中找到如何制备本发明的一些特定化合物的进一步一些特定实施例。
本发明的化合物可用于未活化的α-氨基酸的L向D转化。具体而言,涉及式(I)化合物的溶解度诱导的非对映异构体转化(SIDT)策略将氨基酸从一种形式、外消旋体或D和L形式的其他混合物转化为另一种单一形式D对映异构体或单一形式L对映异构体.该机制的示例但不限于以下方案1中一般性地说明。
α-氨基酸与水杨醛衍生物和手性胍的三元络合物,例如结构(I)中列出的那些,可以作为非对映异构体纯的亚氨基酸盐络合物以良好的产率获得,然后可以将其水解以获得对映体纯的α-氨基酸。SIDT依赖于平衡的非对映异构体之间的小溶解度差异。由于α-质子的高pKa,游离未活化氨基酸的去外消旋可能具有挑战性。本发明同时使用两种类型的强氢键,能够在温和的反应条件下使用SIDT对未活化的氨基酸进行去外消旋化(参见图1)。相同的方法可用于将容易获得的L氨基酸转化为D氨基酸,反之亦然,以及外消旋(或其他对映异构体不纯的混合物)天然和非天然氨基酸的去外消旋化。
有机SIDT可用于游离、未受保护的氨基酸的去外消旋化,而无需开发立体选择性受体。由水杨醛衍生物和手性胍组成的单一系统可用于检测D/L比值,以及统一进行多种氨基酸的L到D转换(或D到L转换)方式。X射线和计算数据表明,两种特殊类型的强氢键参与促进氨基酸的快速消旋化,这对SIDT是有益的。观察到优异的非对映选择性(高达>100:2dr),对底物具有相同的立体选择性,随后亚氨基酸盐的水解产生对映体纯氨基酸(高达>98%ee)。本发明提供了一种操作简单的方法作为合成对映体纯氨基酸(包括D-氨基酸)的有吸引力的策略。
D-型和L-型之间的溶解度差异可以与外消旋化结合使用以实现未保护的α氨基酸的动态动力学拆分。当在水杨醛衍生物和过量式(I)化合物存在下搅拌一当量氨基酸时,第一当量式(I)化合物可用于手性盐形成,而过量用作使亚氨基酸胍盐差向异构化的通用碱催化剂。可以在氨基酸上使用少量过量的水杨醛衍生物,以确保溶液中没有剩余的游离氨基酸。游离氨基酸不容易差向异构化,因此不会发生L到D转化或D到L转化,导致氨基酸产物的对映纯度降低。
溶液中(S,S)-D和(S,S)-L的比例可以通过1H NMR光谱通过积分两种非对映体盐的Ha信号来确定,如下面的方案2所示:
初始反应混合物中(S,S)-D和(S,S)-L的浓度大致相等。将混合物在甲醇中加热数小时以确保亚氨基酸盐的定量形成。然后,蒸发甲醇并添加溶剂,其中两种非对映体盐具有显着不同的溶解度特性(例如,MeCN或THF可能是添加的溶剂),随着时间的推移,溶解度较低的(S,S)-D亚氨基酸胍盐开始从溶液中沉淀出来。随着(S,S)-D盐从溶液中沉淀出来,溶液中的非对映异构体比例重新平衡,形成更多的(S,S)-D盐,从而导致进一步沉淀,从而获得高产率。
沉淀盐的1H NMR光谱表明,由(S,S)-L盐引起的Ha信号已基本消失(<1%),沉淀物完全是(S,S)-D盐(图2)。然后可以将非对映体纯亚氨基酸胍盐通过酸水溶液水解以获得对映体纯氨基酸,而保留在溶液中的手性胍盐可以再循环以供进一步使用。
(S,S)-D的Ha信号似乎比(S,S)-L更近场,这为确定氨基酸的绝对构型和对映体过量提供了机会。除了Ha信号之外,其他1H NMR信号(例如α-质子或β-质子)可用于确定(S,S)-D和(S,S)-L的比率。从Ha信号获得的积分比与其他1H NMR信号之间似乎存在一致性。
一些α氨基酸提出了一些挑战。半胱氨酸的硫醇基团可以分子内连接亚胺碳,从而产生不希望的产物。β-支链氨基酸,例如缬氨酸,在α-碳周围具有额外的空间体积,这可能会在温和条件下阻碍α-位的差向异构化。此外,如果L-苏氨酸和L-异亮氨酸的α位在温和条件下易于差向异构化,则可能仅形成D-异位异构体,因为两个立体中心的完全外消旋化可能是不可能的。精氨酸也可能带来一些挑战,因为精氨酸的胍基团可能与手性胍竞争胍盐的形成,这可能会降低纯度。脯氨酸也具有挑战性,因为仲胺可能不会形成亚胺官能团,从而减少了容易的差向异构化。尽管如此,尽管存在这些挑战,但对于这些具有挑战性的氨基酸中的一些,仍可以获得增强的立体选择性纯度。
成功SIDT的一个重要因素是两种非对映体盐在其溶解度特性上有足够的差异。本发明的化合物可以提供一种非对映异构体相对于另一种非对映异构体的溶解度差异高达或超过30倍(0.48M对0.015M的最大浓度)。这可以改善沉淀和去外消旋。此外,与其他手性胍相比,本发明的特定化合物可能更适合于使一种特定氨基酸或一种特定类型的氨基酸(例如带正电荷或带负电荷等)去外消旋。先前公开的许多手性胍提供可忽略的溶解度差异,导致它们的非对映异构体盐不会从溶液中沉淀出来,而是导致两种非对映异构体作为粘性棕色油从溶液中“油出”,有效地导致有限的去外消旋作用为零。特定手性胍的非对映异构体盐相对于特定氨基酸的特定适用性性质是可变的,并且可能导致发现手性胍和氨基酸的特定配对的效率。
本发明的盐可以包含式II的结构:
在式(II)中,有两个碳原子用“*”表示。这两个碳原子中的每一个都是不对称碳并且是手性碳原子。在适用于本发明的式(II)的所有实施方案中,当使用本领域技术人员理解的Rand S命名法指定时,这两个手性碳原子都具有相同的立体构型。换言之,如果由“*”表示的手性碳原子之一处于R构型,则由“*”表示的另一个手性碳原子也处于R构型。或者,如果由“*”表示的手性碳原子之一处于S构型,则由“*”表示的另一个手性碳原子也处于S构型。在本发明的一些说明性实施方案中,由“*”表示的两个手性碳原子都处于S构型。在一些其他示例性实施方案中,由“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型。式(II)包括式(IIa)和(IIb)中的所有化合物:
其中G2,G3,G4,G5,G6,G7,G8,G9,G10,和G11如式(II)所定义。
此外,在式(II)、(IIa)和/或(IIb)中任一项的盐中,在分子的以下部分中存在一些带电部分:
该部分的电荷和/或电荷是动态的。在这个带电部分中,负电荷在两个氧原子之间离域,正电荷在三个氮原子之间离域。该部分的电荷也可以使用替代方案来说明,例如:
表示本发明盐的这种带电部分的附图和/或其替代物的使用是可互换的并且与本文所用的意思相同。化学领域的技术人员将容易理解该部分中电荷的动态状态。
在式(II)、(IIa)和/或(IIb)中,G2可以是任何化学部分。优选地,为G2选择的化学部分是不易与氨基酸反应的部分。在一些实施方案中,G2部分,当作为整体考虑式(II)、(IIa)和/或(IIb)的一部分时,可以是没有任何带电基团的部分。在其他实施方案中,G2部分,当作为整体考虑式(II)、(IIa)和/或(IIb)的一部分时,可以是
具有适合优先选择特定氨基酸的电荷的部分,该氨基酸还包含带电荷的部分。
在一些说明性实施例中,G2可以选自组组成:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)],和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C5-C12芳基)]。在一些说明性实施例中,G2可选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6未取代的芳基、C6取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、C1-C5未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C5未取代的杂芳基、C6取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]。在一些说明性实施例中,G2可以选自由以下组成的组:H,C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C6-C12取代的杂芳基。在一些说明性实施例中,G2可以选自由以下组成的组:H,C1-C6未取代的烷基,C1-C6取代的烷基,C6-C8未取代的芳基,C6-C8取代的芳基、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C5-C8未取代的杂芳基、C5-C8取代的杂芳基。在一些说明性实施例中,G2是H。
在式(II)、(IIa)和/或(IIb)中,G3可以是任何化学部分。优选地,为G3选择的化学部分是不易与氨基酸反应的部分。在一些实施方案中,G3部分,当
被视为式(II)、(IIa)和/或(IIb)整体的一部分的“R”可以是没有任何带电基团的部分在其他实施方案中,G3部分,当作为整体考虑为(II)、(IIa)和/或(IIb)的一部分时,可以是具有适合于优先选择特定氨基酸的电荷的部分,其中氨基酸还包含带电部分。
在一些示例性实施方案中,G3可选自:H、C1-C12取代的烷基、C2-C12未取代的烷基、C1-C12取代的杂烷基和C1-C12未取代的杂烷基。在一些示例性实施方案中,G3可以选自:H、C1-C6取代的烷基、C2-C6未取代的烷基、C1-C6取代的杂烷基和C1-C5未取代的杂烷基。在一些说明性实施例中,G3是H。
在式(II)、(IIa)和/或(IIb)中,G4可选自:未取代的C5-C12芳基、取代的C5-C12芳基、未取代的C5-C12杂芳基、取代的C5-C12杂芳基,未取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)],取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)],未取代的[(C6芳基)-(C1-C5杂烷基)-(C6芳基)]和取代的[(C6芳基)-(C1-C5杂烷基)(C6芳基)]。在一些说明性实施方案中,G4可选自:未取代的C5芳基、取代的C5芳基、未取代的C5杂芳基和取代的C6杂芳基。G4通常是取代的苯基。G4通常是未取代的苯基。在一些实施例中,G4是取代的萘基,而在其他实施例中,G4是未取代的萘基。在一些实施方案中,G4是三取代的苯基。在一些实施方案中,G4是三取代的苯基并且在对位被取代并且在两个邻位被取代。
在式(II)、(IIa)和/或(IIb)中,G5可选自:未取代的C5-C12芳基、取代的C5-C12芳基、未取代的C5-C12杂芳基、取代的C5-C12杂芳基,未取代的[(C6芳基)-(C1-C6
烷基)-(C6芳基)],取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)],未取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)],和取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)(C6芳基)]。在一些示例性实施方案中,G5可选自:未取代的C5芳基、取代的C5芳基、未取代的C5杂芳基和取代的C6杂芳基。G5通常是取代的苯基。G5通常是未取代的苯基。在一些实施例中,G5是取代的萘基,在其他实施方案中,G5是未取代的萘基。在一些实施方案中,G5是三取代的苯基。在一些实施方案中,G5是三取代的苯基并且在对位被取代位置并在两个邻位上取代。
在式(II)、(IIa)和/或(IIb)中,G6可以是任何化学部分。优选地,为G6选择的化学部分是不容易与氨基酸发生反应。在一些实施方案中,G6部分,当考虑作为整体式(I)、(Ia)和/或(Ib)的一部分时,可以是一个部分没有任何带电组。在其他实施方案中,G6部分,当作为整体式(I)、(Ia)和/或(Ib)的一部分,被认为是整体式(I)、(Ia)和/或(Ib)的一部分的“氨基酸”可以是具有适合优先选择特定氨基酸的电荷的部分,该氨基酸也包含带电荷的部分。
在一些说明性实施例中,G6可以选自组由:H、C1-C12取代的烷基、C2-C12未取代的烷基、C1-C12取代的杂烷基和C1-C12未取代的杂烷基组成。在一些说明性的在实施方案中,G6可选自:H、C1-C6取代的烷基、C2-C5未取代的烷基、C1-C5取代的杂烷基,和C1-C6未取代的杂烷基。在一些说明性实施例中,G6是H。
在式(II)、(IIa)和/或(IIb)中,G7可以是任何化学部分。在一些说明性实施方案中,G7选自:C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C5-C12未取代的芳基、C5-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C5-C12芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C5-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C5亚烷基)-(C5-C12芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C5-C12芳基)]。在一些示例性实施方案中,G7是天然氨基酸的侧链或非天然氨基酸的侧链。在一些说明性实施方案中,G7选自:CH3、4-羟基苯基、CH2OH、丙-2-基、苯基、2-氯苯基、CH2-苯基、CH2-CH2-S-CH3、丁-2-基,CH2-3-H-吲哚,CH2-1,3-苯并二氧戊环,CH2-2,3,4,5,6-五芳基苯基、CH2-4-硝基苯基、CH2-4-氟苯基、CH2-4-溴α-苯基、CH2-4-碘苯基、CH2-环己烷,CH2-萘基,CH2-环戊烷、CH2-乙炔基、CH2-C(=CH2)(CH3)、CH2-3-H-吡咯、CH2-CH2-苯基、CH2-3-H,7-羟基-吲哚、CH2-3-H,6-羟基-吲哚和CH2-4-叠氮基苯基。
在式(II)、(IIa)和/或(IIb)中,G8,G9,G10和G11中的每一个独立地选自任何化学部分。在说明性实施例中,G8,G9,G10和G11中的每一个可以独立地选自组
组成:H、卤素、C1-C12烷基、C5-C12芳基、C1-C12 O-烷基、C5-C12 O
芳基、C1-C12 N-二烷基和C5-C12 N-二芳基。在一些说明性实施例中,G8,G9,G10和G11中的每一个可以独立地选自组组成:H、卤素、C1-C12烷基、C5-C12芳基。在一些说明性实施例中,G8,G9,G10和G11中的每一个可以独立地选自由以下组成的组:H、卤素、C1-C12烷基。在一些说明性实施例中,G8,G9,G10和G11可以独立地为H、Cl和叔丁基(t-卜)。在一些说明性实施方案中,G8选自:H、氯和叔丁基。在一些说明性实施例中,G8选自:氯和叔丁基。在一些说明性的在一些实施方案中,G9是H。在一些说明性实施方案中,G10选自由以下组成的组:H、氯和叔丁基。在一些说明性实施例中,G11是H。
从本发明的化合物和盐以及从式(II)、(IIa)和/或(IIb)的盐中明确排除的如下:
本发明的氨基酸胍盐可以使用以下一般程序制备。在40℃下,向溶于乙腈或甲醇(0.2M)中的水杨醛衍生物(1.1当量)和手性胍衍生物(1.5当量)的溶液中加入氨基酸(1.0当量)并搅拌4小时。用于制备特定化合物的更具体的程序可以在本说明书的其他地方找到,例如在实施例部分中。以下化合物是适用于使用该通用程序制备的化合物的示例:
实施例
以下实验说明本文阐述的此发明的一些实例。这些实例不以任何方式限制本发明的范畴。
实施例1:4-氯DPEN胍
在0℃下,向4-Cl-DPEN二胺(1.5g,5.33mmol)在CHCl3(48mL)中的搅拌溶液中缓慢加入CNBr(0.68g,6.4mmol,1.2当量)在5mL CHCl3中的溶液。在0℃下0.5小时后,将混合物升至室温,搅拌过夜,并减压浓缩。然后通过溶解在THF(30mL)/H2O(40mL)中并加入NaOH(320mg,8mmol)碱化胍盐。将反应混合物搅拌1小时,用CHCl3萃取,用MgSO4干燥,浓缩得到4-氯DPEN胍。
实施例2:2-氯DPEN胍
在0℃下向2-Cl-DPEN二胺(5.56g,20mmol)在CHCl3(180mL)中的搅拌溶液中缓慢加入CNBr(2.3g,22mmol)在10mL CHCl3中的溶液。在0℃下0.5小时后,将混合物升至室温,搅拌过夜,并减压浓缩。然后通过溶解在CHCl3(50mL)/H2O(50mL)中并加入KOH(1.66g,29mmol)来碱化胍盐。将反应混合物搅拌1小时并在减压下浓缩CHCl3。过滤反应混合物,用H2O洗涤,并用室内真空干燥,得到2-氯DPEN胍。
实施例3:DPEN胍
在0℃向搅拌的DPEN二胺(3g,14mmol)在CHCl3(13 0mL)中的溶液中缓慢加入CNBr(1.8g,17mmol)在10mL CHCl3中的溶液。在0℃下0.5小时后,将混合物升至室温,搅拌过夜,并减压浓缩。然后通过溶解在CHCl3(40mL)/H2O(40mL)中并加入NaOH(0.8g)来碱化胍盐。将反应混合物搅拌1小时,用CHCl3萃取,用MgSO4干燥,浓缩得到DPEN胍。
实施例4:异亚丙基胍
在室温下向搅拌的异丙叉二胺-2HCl(2.8g,7.6mmol)在H2O(50mL)中的悬浮液中加入NaOH(0.76g,19mmol),搅拌1h,并过滤。在0℃下,向搅拌的异丙叉二胺(2.25g,7.6mmol)在CHCl3(70mL)中的溶液中缓慢加入CNBr(1.04g,9.9mmol)在10mL CHCl3中的溶液。在0℃下0.5小时后,将混合物升至室温,搅拌过夜,并减压浓缩。然后通过溶解在CHCl3(30mL)/H2O(30mL)中并加入NaOH(320mg)来碱化胍盐。将反应混合物搅拌1小时并在减压下浓缩CHCl3。将反应混合物过滤,用H2O洗涤,并用室内真空干燥,得到异丙基胍。
实施例5:4-OBn DPEN胍
在0℃下,向4-OBn-DPEN二胺(3.7g,8.7mmol)在CHCl3(70mL)/THF(80mL)中的搅拌溶液中缓慢加入CNBr(1.2g,11.3mmol)在10mL CHCl3中的溶液。在0℃下0.5小时后,将混合物升至室温,搅拌过夜,并减压浓缩。然后将胍盐(1.1mmol)溶解在95%EtOH(5.5mL)中并加入KOH(130mg,2.3mmol)碱化。将反应混合物在50℃搅拌1小时并浓缩以提供粗胍。将残余物加入H2O,过滤,并用室内真空干燥,得到4-OBn DPEN胍。
实施例6:4-异丙基DPEN胍
在室温下向搅拌的4-异丙基二胺-2HCl(5g,13.5mmol)在H2O(50mL)中的悬浮液中加入KOH(2.27g,41mmol),搅拌1小时。反应混合物用CHCl3萃取,用MgSO4干燥,减压浓缩。在0℃下,向4-异丙基二胺(4g,13.5mmol)在CHCl3(120mL)中的搅拌溶液中缓慢加入CNBr(1.86g,17.6mmol)在10mL CHCl3中的溶液。在0℃下0.5小时后,将混合物升至室温,搅拌过夜,减压浓缩,得到4-异丙基DPEN胍。
实施例7:4-甲基DPEN胍
在0℃下,向4-Me-DPEN二胺(3.4g,14mmol)和CHCl3(120mL)中的混合溶液中缓慢加入CNBr(1.9g,18mmol)和20mL CHCl3的溶液。在0℃下经过半小时后,将混合物升至室温,搅拌过夜,并减压浓缩。然后通过溶解在CHCl3(50mL)/H2O(50mL),并加入KOH(1.4g,25mmol)碱化胍盐。将反应混合物搅拌1小时并减压浓缩CHCl3。过滤反应混合物,用水洗涤,并在室内真空干燥,得到4-甲基DPEN胍。
实施例8:萘基胍
在室温下,向搅拌的双-1-萘基二胺-2HCl(15g,39mmol)和H2O(400mL)的溶液中加入NaOH(4.7g,117mmol),搅拌一小时,并用CHCl3萃取。混合物用MgSO4干燥并减压浓缩。在0℃下,向搅拌的二胺(10g,32mmol)和CHCl3(380mL)的溶液中缓慢加入CNBr(4.07g,38.4mmol)和20mL CHCl3的溶液。在0℃下,半小时后,使混合物升至室温,搅拌三小时,并减压浓缩。然后通过溶解在MeOH(250mL)/H2O(100mL)中并加入NaOH(2.67g,66.8mmol)碱化胍盐(14g,33.4mmol)。将反应混合物搅拌3小时并减压浓缩甲醇。过滤反应混合物,用水洗涤,并用室内真空干燥,得到萘基胍。
实施例9:
将L-苯丙氨酸(4a)和(S,S)3a在乙腈中的溶液在40℃下,搅拌5小时(图1)。使澄清溶液冷却至室温并再搅拌20小时以进行SIDT。过滤沉淀的亚氨基酸盐((S,S)-D-6a)(83%产率,>99:1dr)。将混合物再搅拌2天得到90%的产率。将(S,S)-D-6a添加到浓度为3%(v/v)的乙腈中。HCl导致亚氨基酸盐的水解和D-氨基酸盐酸盐的沉淀(>98%ee)。通过在0.5MHCl中搅拌6(沉淀4)然后碱化滤液(沉淀3)回收3和4。
(S,S)-D-6a和(S,S)-L-6a的浓度比可以通过整合两种非对映体盐的Ha信号(图1)由1H NMR确定。在40℃下,加热5小时后,初始反应混合物中(S,S)-L-6a和(S,S)-D-6a的浓度大致相等(图2a)。在SIDT之后,由(S,S)-L-6a引起的Ha信号基本消失(图2b)。有趣的是,(S,S)-D-6a-e的Ha信号出现在相应(S,S)-L-6a-e信号的低场。此外,(S,S)-D-6a-e的溶解性低于相应的(S,S)-L-6a-e。在5f的情况下,在尝试使用(S,S)-3a和4a进行SIDT时,溶液未能产生沉淀。然而,使用具有3,5-二氯-2-羟基苯甲醛的不同胍((S,S)-3b),实现了5f的L到D转化。用(R,R)-3b实现了外消旋5f的去外消旋,从而以70%的收率得到非对映异构纯的(R,R)-L-6f(表1,条目7)。
SIDT成功使用α-芳基甘氨酸作为底物(表1,条目8-9)。然而,由于α-芳基对α-碳的活化增加,当使用吸电子3,5-二氯水杨醛(4a)时观察到脱羧。在切换到3,5-二叔丁基水杨醛(4b)和3-叔丁基水杨醛(4c)后,可以获得L-苯基甘氨酸的非对映体盐(表1,条目8)和L-2-氯苯基甘氨酸(表1,条目9)从它们的外消旋混合物中分别得到78%和73%的产率。
值得注意的是,3b和3a的立体选择性感觉保持不变。因此,(S,S)-D-6f的Ha信号是(S,S)-L-6f的低场信号,并且(S,S)-D-6f的可溶性低于(S,S)-L-6f.
表格1.SIDT of(6)
除Ha信号外,其他1H NMR信号可用于确定(S,S)-D-6a-f和(S,S)-L-6a-f的浓度比。从Ha信号和其他1H NMR信号积分获得的浓度比之间有很好的一致性。因此,该系统允许同时去外消旋和测定非对映体纯度。
SIDT成功的主要条件之一是外消旋化比结晶快。该系统中有两种特殊类型的强氢键(方案2),它们似乎在快速消旋化中起重要作用。第一个是酚氧和亚胺氮之间的共振辅助氢键,第二个是羧酸根和胍基之间的带电双氢键。可以从下面讨论的晶体学和计算研究中获得对氢键在加速外消旋化中的作用的深入了解。
图3显示了(S,S)-D-6d的晶体结构。RAHB中涉及的氢与亚胺氮相连,氢与酚氧键合。计算还表明,当质子连接到亚胺氮上时,(S,S)-D-6d比连接到酚氧上时更稳定。如果(S,S)-D-6d中的两个氯取代基被去除,则计算表明氢更倾向于位于酚氧而不是亚胺氮上。(S,S)-D-6d中的酚基团缺电子足以使质子更喜欢亚胺氮而不是酚氧。这与NMR研究一致,因为当质子位于酚氧(13ppm)上时,质子的低场(15ppm)明显高于其他化合物。(S,S)-D-6d中亚胺氮上的正电荷可以酸化亚氨基酸的α-质子。观察到苯丙氨酸的α-碳的氘化用二氯水杨醛(4)比用水杨醛更快地发生,这一点得到了证实。
实施例10:
为了更深入地了解快速消旋化,我们在B3LYP/6-31G*理论水平上对亚氨基酸离子对复合物(6)进行了DFT计算。通常,氨基酸的外消旋化需要碱催化剂。中性胍(3)可以起到这个作用。然而,计算表明离子对复合物中的胍基团可能存在额外的一般酸催化(图4)。离子对复合物中的羧酸根基团的碱性不足以使胍反离子去质子化。然而,计算表明,一旦用碱除去α-质子,羧酸酯基团就会变得足够碱性,可以使胍鎓去质子化。复合物的计算以羧酸胍盐开始。最小化后,质子已从胍氮转移到羧酸盐氧。质子和氮之间的距离是1.767埃,而质子和氧之间的距离是0.994埃(图4b)。因此,预计从α位去除质子与离子对复合物中从胍鎓到羧酸根基团的质子转移相一致。这符合Jencks对一般酸/碱催化的“性欲规则”和匹配pKa要求。羧基和胍基之间通过电荷辅助氢键的预缔合将允许在过渡态进行有效的质子转移,从而产生一般的酸催化。该系统在极性较小的溶剂(如乙腈)中会形成紧密的离子对,外消旋作用更快。这与在水或酒精等极性更大的溶剂中消旋更快的其他系统形成对比。
实施例11:色氨酸
向溶解在乙腈(50mL)中的3,5-二氯水杨醛(11mmol,2.1g)和(S,S)-DPEN胍(15mmol,3.56g)溶液中加入L-色氨酸(10mmol,2.04g))在60℃。在60℃搅拌5小时后,将反应混合物冷却至室温并搅拌20小时。将沉淀物过滤并重新溶解在异丙醇(50mL)中,并在40℃下,搅拌12小时。之后,将反应混合物冷却至室温并在室温下搅拌2小时。过滤黄色沉淀物并在真空下干燥。(91%的收率)。
亚胺盐的水解:向BnNH3Cl(1.79mmol)的异丙醇(16mL)/H2O(1mL)溶液中加入亚胺盐(1.63mmol)。将溶液在室温搅拌1小时并在真空下过滤。将滤过的固体在二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌1小时,然后过滤并在真空下干燥。(70%收率)。
实施例12:酪氨酸
向溶解在甲醇(50mL)中的3,5-二氯水杨醛(11mmol,2.1g)和(S,S)-DPEN胍(15mmol,3.56g)溶液中加入L-酪氨酸(10mmol,1.81g))。在60℃下,搅拌5小时后,蒸发甲醇并加入乙腈(50mL)。将反应混合物在40℃搅拌20小时,然后在室温搅拌2小时。然后通过真空过滤黄色沉淀物并在真空下干燥。(92%收率)
亚胺盐的水解:向浓盐酸(3mmol)的乙腈(52mL)溶液中加入亚胺盐(1mmol)。将溶液在室温搅拌1小时并在真空下过滤。将过滤的固体在H2O(10mL)中的溶液搅拌10分钟并在室温下缓慢加入三甲胺(1.1mmol)。1小时后,过滤反应混合物并真空干燥。(90%收率)
实施例13:丝氨酸
向溶解有甲醇(50mL)的3,5-二氯水杨醛(11mol,2.1g)和(S,S)-DPEN胍(15mmol,3.56g)的溶液中加入L-丝氨酸(10mmol,1.05g)。在50℃下,搅拌5小时后,蒸发甲醇并加入乙腈(50mL)。将反应混合物在40℃温度下,搅拌3小时,然后在室温搅拌20小时。过滤黄色沉淀物并在真空下干燥。将经过滤的固体在二氯甲烷(50mL)中的溶液在室温下搅拌2小时,过滤并在真空下干燥。(78%)收率。
向浓盐酸(3mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入亚胺盐。将溶液在室温搅拌1小时并在真空下过滤。将过滤的固体(1mmol)在二氯甲烷(5mL)/95%乙醇(5mL)中的溶液搅拌10分钟并在室温下缓慢加入三甲胺(1.1mmol)。1小时后,过滤反应混合物并真空干燥。(85%收率)
实施例14:丙氨酸
将3,5-二氯水杨醛(0.0525g,0.253mmol)和(S,S)-二苯基胍(0.0890g,0.375mmol)溶解在甲醇(1.25mL)中。将L-丙氨酸(0.0223g,0.5mmol)添加到溶液中并在40℃搅拌4小时。然后蒸发甲醇并加入乙腈(1.25mL)并将溶液在40℃搅拌2小时,然后冷却至室温并搅拌19小时。然后过滤黄色沉淀物并用冷乙腈和己烷洗涤并在真空下干燥。(64%收率)
实施例15:亮氨酸
将3,5-二氯水杨醛(0.0210g,0.11mmol)和异亚丙基胍(0.0482g,0.15mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中。将亮氨酸(0.0131g,0.1mmol)加入溶液中并在50℃搅拌4小时。然后蒸发甲醇并加入乙腈(0.5mL)并在50℃继续搅拌2小时。使溶液冷却至室温并在室温下搅拌20小时。黄色沉淀物从溶液中析出并过滤并用冷乙腈和己烷洗涤并在真空下干燥。((S,S)71%产率,(R,R)70%产率)
实施例16:苯丙氨酸
向溶解在乙腈(50mL)中的3,5-二氯水杨醛(11mmol,2.1g)和(S,S)-DPEN胍(15mmol,3.56g)溶液中加入L-苯丙氨酸(10mmol,1.65g)。在40℃温度下,搅拌5小时后,将反应混合物冷却至室温并搅拌20小时。然后过滤黄色沉淀物并在真空下干燥(83%产率)。
向浓盐酸(15.6mmol)的乙腈(52mL)溶液中加入亚胺盐(5.2mmol)。将溶液在室温搅拌1小时并在真空下过滤。将过滤的固体在1:1DCM/95%乙醇(50mL)中的溶液搅拌10分钟并在室温下缓慢加入三乙胺(5.7mmol)。1小时后,过滤反应混合物并真空干燥。(85%收率)
实施例17:苯甘氨酸
将3,5-二-叔丁基水杨醛(0.11mmol,0.0258g)和(R,R)-异丙三基胍(0.15mmol,0.0482g)溶解在甲醇(0.5mL)中。将DL-苯甘氨酸(0.1mmol,0.0151g)添加到溶液中并在50℃温度下,下搅拌30分钟。然后蒸发甲醇并加入乙腈(0.5mL)。溶液在室温下搅拌70小时。过滤沉淀物并用冷乙腈洗涤并在真空下干燥。(78%收率)
实施例18:2-氯苯基甘氨酸
将3-叔丁基水杨醛(0.11mmol,0.019mL)和(R,R)-异丙叉基胍(0.15mmol,0.0482g)溶解在甲醇(0.5mL)中。将DL-2-氯苯基甘氨酸(0.1mmol,0.0185g)加入溶液中并在50℃搅拌30分钟。然后蒸发甲醇并加入乙腈。溶液在室温下搅拌22小时。过滤沉淀物并用冷乙腈洗涤并在真空下干燥。(73%收率)
实施例19:SIDT(色氨酸)
1.从L-色氨酸开始的L到D转换
SIDT:在60℃下,向溶解在乙腈(0.2M)中的3,5-二氯水杨醛(1.1当量)和(S,S)二苯乙二胺胍(1.5当量)的溶液中加入L-色氨酸(1.0当量)(醛和胍不完全溶于乙腈,只有在加入氨基酸和形成亚胺盐后才完全溶解)。在60℃搅拌5小时后,将反应混合物冷却至室温并搅拌20小时以诱导沉淀。过滤黄色沉淀物并溶解在异丙醇(50mL)中并在40℃搅拌12小时。之后,将反应混合物冷却至室温并在室温下搅拌2小时。过滤黄色沉淀并在真空下干燥。
亚胺盐的水解:向BnNH3Cl(1.1当量)在16:1异丙醇/H2O(1M)中的溶液中加入亚胺盐(1.0当量)。将溶液在室温下搅拌1小时并在真空下过滤白色沉淀物。
2.从D-色氨酸开始的D到L转换
SIDT:在60℃下,向溶解在乙腈(0.2M)中的3,5-二氯水杨醛(1.1当量)和(R,R)二苯乙二胺胍(1.5当量)的溶液中加入O-色氨酸(1.0当量)(醛和胍不完全溶于乙腈,只有在加入氨基酸和形成亚胺盐后才完全溶解)。在60℃搅拌5小时后,将反应混合物冷却至室温并搅拌20小时以诱导沉淀。过滤黄色沉淀物并溶解在异丙醇(50mL)中并在40℃搅拌12小时。之后,将反应混合物冷却至室温并在室温下搅拌2小时。过滤黄色沉淀并在真空下干燥。
亚胺盐的水解:向BnNH3Cl(1.1当量)在16:1异丙醇/H2O(1M)中的溶液中加入亚胺盐(1.0当量)。将溶液在室温下搅拌1小时并在真空下过滤白色沉淀物。
3.L-色氨酸来自外消旋(DL)色氨酸的去外消旋
SIDT:在60℃下,向溶解在乙腈(0.2M)中的3,5-二氯水杨醛(1.1当量)和(S,S)二苯乙二胺胍(1.5当量)的溶液中加入DL-色氨酸(1.0当量)(醛和胍不完全溶于乙腈,只有在加入氨基酸和形成亚胺盐后才完全溶解)。在60℃搅拌5小时后,将反应混合物冷却至室温并搅拌20小时以诱导沉淀。过滤黄色沉淀物并溶解在异丙醇(50mL)中并在40℃搅拌12小时。之后,将反应混合物冷却至室温并在室温下搅拌2小时。过滤黄色沉淀并在真空下干燥。
亚胺盐的水解:向BnNH3Cl(1.1当量)在16:1异丙醇/H2O(1M)中的溶液中加入亚胺盐(1.0当量)。将溶液在室温下搅拌1小时并在真空下过滤白色沉淀物。
4.D-色氨酸来自外消旋(DL)色氨酸的去外消旋
SIDT:在60℃下,向溶解在乙腈(0.2M)中的3,5-二氯水杨醛(1.1当量)和(R,R)二苯乙二胺胍(1.5当量)的溶液中加入DL-色氨酸(1.0当量)(醛和胍不完全溶于乙腈,只有在加入氨基酸和形成亚胺盐后才完全溶解)。在60℃搅拌5小时后,将反应混合物冷却至室温并搅拌20小时以诱导沉淀。过滤黄色沉淀并溶于异丙醇(50mL)并在40℃下搅拌12小时。之后,将反应混合物冷却至室温并在室温下搅拌2小时。过滤黄色沉淀并在真空下干燥。
亚胺盐的水解:向BnNH3Cl(1.1当量)在16:1异丙醇/H2O(1M)中的溶液中加入亚胺盐(1.0当量)。将溶液在室温下搅拌1小时并在真空下过滤白色沉淀物。
5.色氨酸对映体纯度的测定
将感兴趣的色氨酸样品(1.0当量.)溶解在3,5-二氯水杨醛(1.1当量)和二苯基乙烯胍(1.0当量)的溶液中。在溶液中使用稍微过量的醛来防止原位差向异构化。属于异手性复合物((S,S)-L或(R,R)-L)的Ha比属于同手性复合物((S,S)-L或(R,R)-L的Hb更近场)。并且两个信号之间的积分将给出色氨酸的两个对映异构体的比率(参见图5)。
实施例20:SIDT(2-氯苯基甘氨酸)
1.从L-2-氯苯基甘氨酸开始的L到D转换
SIDT:将3-叔丁基水杨醛(1.1当量)和(S,S)-mesityl胍(1.5当量)部分溶解在甲醇(0.2M)中。将L-2-氯苯基甘氨酸(1.0当量)添加到溶液中并在50℃下搅拌30分钟。然后蒸发甲醇并加入乙腈(亚胺胍盐可溶于甲醇但不溶于乙腈)。溶液在室温下搅拌20小时(在乙腈中搅拌的前10分钟内发生沉淀)。过滤米色沉淀物并用冷乙腈洗涤并在真空下干燥。
亚胺盐的水解:向浓HCl(3.0当量)的乙腈(0.1M)溶液中加入亚胺盐(1.0当量)。将溶液在室温下搅拌1小时并在真空下过滤白色沉淀物。一个将过滤的固体在1:1DCM/95%乙醇(0.1mL)中的溶液搅拌10分钟并在室温下缓慢加入三乙胺(1.1当量)。1小时后,过滤反应混合物并真空干燥。
2.从D-2-氯苯基甘氨酸开始的D到L转换
SIDT:将3-叔丁基水杨醛(1.1当量)和(R,R)-mesityl胍(1.5当量)部分溶解在甲醇(0.2M)中。将O-2-氯苯基甘氨酸(1.0当量)添加到溶液中并在50℃下搅拌30分钟。然后蒸发甲醇并加入乙腈(亚胺胍盐可溶于甲醇但不溶于乙腈)。溶液在室温下搅拌20小时(在乙腈中搅拌的前10分钟内发生沉淀)。过滤米色沉淀物并用冷乙腈洗涤并在真空下干燥。
亚胺盐的水解:向浓HCl(3.0当量)的乙腈(0.1M)溶液中加入亚胺盐(1.0当量)。将溶液在室温下搅拌1小时并在真空下过滤白色沉淀物。将过滤的固体在1:1DCM/95%乙醇(0.1mL)中的溶液搅拌10分钟并在室温下缓慢加入三乙胺(1.1当量)。1小时后,过滤反应混合物并真空干燥。
3.L-2-氯苯基甘氨酸来自外消旋(DL)2-氯苯基甘氨酸的去外消旋
SIDT:将3-叔丁基水杨醛(1.1当量)和(R,R)-mesityl胍(1.5当量)部分溶解在甲醇(0.2M)中。将DL-2-氯苯基甘氨酸(1.0当量)添加到溶液中并在50℃搅拌30分钟。然后蒸发甲醇并加入乙腈(亚胺胍盐可溶于甲醇但不溶于乙腈)。溶液在室温下搅拌20小时(在乙腈中搅拌的前10分钟内发生沉淀)。过滤米色沉淀物并用冷乙腈洗涤并在真空下干燥。
亚胺盐的水解:向浓HCl(3.0当量)的乙腈(0.1M)溶液中加入亚胺盐(1.0当量)。将溶液在室温下搅拌1小时并在真空下过滤白色沉淀物。将过滤的固体在1:1DCM/95%乙醇(0.1mL)中的溶液搅拌10分钟并在室温下缓慢加入三乙胺(1.1当量)。1小时后,过滤反应混合物并真空干燥。
4.D-2-氯苯基甘氨酸来自外消旋(DL)2-氯苯基甘氨酸的去外消旋
SIDT:将3-叔丁基水杨醛(1.1当量)和(S,S)-mesityl胍(1.5当量)部分溶解在甲醇(0.2M)中。将DL-2-氯苯基甘氨酸(1.0当量)添加到溶液中并在50℃搅拌30分钟。然后蒸发甲醇并加入乙腈(亚胺胍盐可溶于甲醇但不溶于乙腈)。溶液在室温下搅拌20小时(在乙腈中搅拌的前10分钟内发生沉淀)。过滤米色沉淀物并用冷乙腈洗涤并在真空下干燥。
亚胺盐的水解:向浓HCl(3.0当量)的乙腈(0.1M)溶液中加入亚胺盐(1.0当量)。将溶液在室温下搅拌1小时并在真空下过滤白色沉淀物。将过滤的固体在1:1DCM/95%乙醇(0.1mL)中的溶液搅拌10分钟并在室温下缓慢加入三乙胺(1.1当量)。1小时后,过滤反应混合物并真空干燥。
5. 2-氯苯基甘氨酸对映体纯度的测定
将目标2-氯苯基甘氨酸样品(1.0当量)溶解在3-叔丁基水杨醛(1.1当量)和异丙叉胍(1.0当量)的溶液中。在溶液中使用稍微过量的醛来防止原位差向异构化。属于异手性复合物((S,S)-L或(R,R)-L)的Ha比属于同手性复合物((S,S)-L或(R,R)-L的Hb更近场)。并且两个信号之间的积分将给出色氨酸的两个对映异构体的比率(参见图6)。
实施例21:合成的氨基酸胍盐
程序:在40℃下,向溶于乙腈或甲醇(0.2M)中的水杨醛衍生物(1.1当量)和手性胍衍生物(1.5当量)的溶液中加入氨基酸(1.0当量)并搅拌4小时。使用该程序成功合成了以下化合物:
尽管本文公开了本发明的各种实施例,但是可以根据本领域技术人员的公知常识在本发明的范围内进行许多修改和修改。这样的修改包括对本发明的任何方面的已知等效物的替代,以便以基本相同的方式实现相同的结果。数字范围包括定义范围的数字。
此外,提供了数值范围,使得除了在没有范围的情况下具体列举列举范围内的各个值之外,列举值的范围。“包括”一词在此用作开放式术语,基本上等同于短语“包括但不限于”,并且“包括”一词具有相应的含义。如本文所用,单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代,除非上下文另有明确规定。因此,例如,对“事物”的提及包括不止一个这样的事物。本文引用的参考文献并不承认这些参考文献是本发明的现有技术。此外,说明书背景部分中出现的材料并不承认这些材料是本发明的现有技术。任何优先权文件通过引用并入本文,就好像每个单独的优先权文件被具体地和单独地指示通过引用并入本文并且好像在本文中充分阐述一样。本发明包括基本上如上文所述并参考示例和附图的所有实施例和变型。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.具有式(I)结构的化合物:
其中:
用“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型或均处于S构型;
G1选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)];
G2选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基),取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)];
G3和G6独立地选自:H、C1-C12取代的烷基、C2-C12未取代的烷基、C1-C12取代的杂烷基和C1-C12未取代的杂烷基;
G4和G5独立地选自:未取代的C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、未取代的C6-C122杂芳基、取代的C6-C12杂芳基、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)]、取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)]、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)]和取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)];
条件是:
(i)二者之一:
(a)G1、G2、G3、G6中至少有一个不是H;或者
(b)G4和G5中至少有一个不是苯基;
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中所述G1不是苄基、取代的苄基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基或-CH2-环己醇。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中由“*”表示的两个手性碳原子都是S构型。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中由“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中G1选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6未取代的芳基、C6取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C6未取代的杂芳基、C6取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中G2选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6未取代的芳基、C6取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C6未取代的杂芳基、C6取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中G2选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、C1-C12未取代的杂烷基,C1-C12取代的杂烷基、C6-C12未取代的杂芳基、C6-C12取代的杂芳基。
11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中G2选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C8未取代的芳基、C6-C8取代的芳基、C1-C6未取代的杂烷基,C1-C6取代的杂烷基、C5-C8未取代的杂芳基、C5-C8取代的杂芳基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物,其中G3和G6独立地选自:H、C1-C6取代的烷基、C2-C6未取代的烷基、C1-C6取代的杂烷基和C1-C6未取代的杂烷基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中G4和G5独立地选自:未取代的C6芳基、取代的C6芳基、未取代的C6杂芳基和取代的C6杂芳基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物,其中所述化合物不具有酸基。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物,其中所述化合物不具有带电基团。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物,其中G3和G6都是H。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中G2是H。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中G4和G5都是取代的苯基。
19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中G4和G5是苯基。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物,其中G1是H。
21.具有式(II)结构的盐:
其中:
用“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型或均处于S构型;
G2选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)];
G3和G6独立地选自:H、C1-C12取代的烷基、C2-C12未取代的烷基、C1-C12取代的杂烷基和C1-C12未取代的杂烷基;
G4和G5独立地选自:未取代的C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、未取代的C6-C12杂芳基、取代的C6-C12杂芳基、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)]、取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)]、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)]和取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)];
G7选自:C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)];
G8、G9、G10和G11各自独立地选自:H、卤素、C1-C12烷基、C5-C12芳基、C1-C12O-烷基、C5-C12O-芳基、C1-C12N-二烷基和C5-C12N-二芳基;
条件是式(II)的盐不是:
22.如权利要求21所述的盐,其中G7是天然氨基酸的侧链或非天然氨基酸的侧链。
23.如权利要求21或22所述的盐,其中G7选自:CH3、4-羟基苯基、CH2OH、丙-2-基苯基、2-氯苯基、CH2-苯基、CH2-CH2-S-CH3、丁烷-2-基,CH2-3-H-吲哚,CH2-1,3-苯并二氧戊环,CH2-2,3,4,5,6-五氯苯基、CH2-4-硝基-苯基、CH2-4-氟-苯基、CH2-4-溴-苯基、CH2-4-碘-苯基、CH2-环己烷、CH2-萘基、CH2-环戊烷、CH2-乙炔基、CH2-C(=CH2)(CH3)、CH2-3-H-吡咯、CH2-CH2-苯基、CH2-3-H,7-羟基-吲哚、CH2-3-H、6-羟基-吲哚和CH2-4-叠氮基苯基。
24.如权利要求21至23中任一项所述的盐,其中G8、G9、G10和G11独立地选自:H、卤素、C1-C12和未取代的烷基。
25.如权利要求21至24中任一项所述的盐,其中G8选自H、氯和叔丁基。
26.如权利要求21至25中任一项所述的盐,其中G9是H。
27.如权利要求21至26中任一项所述的盐,其中G10选自:H、氯和叔丁基。
28.如权利要求21至27中任一项所述的盐,其中G11是H。
29.如权利要求21至28中任一项所述的盐,其中由“*”表示的两个手性碳原子都为S构型。
30.如权利要求21至28中任一项所述的盐,其中由“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型。
31.如权利要求21至30中任一项所述的盐,其中G2选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6未取代的芳基、C6取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C6未取代的杂芳基、C6取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]。
32.如权利要求21至30中任一项所述的盐,其中G2选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、C1-C12未取代杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C6-C12未取代的杂芳基、C6-C12取代的杂芳基。
33.如权利要求21至30中任一项所述的盐,其中G2选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C8未取代的芳基、C6-C8取代的芳基、C1-C6未取代杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C5-C8未取代的杂芳基、C5-C8取代的杂芳基。
34.如权利要求21至30中任一项所述的盐,其中G2是H。
35.如权利要求21至34中任一项所述的盐,其中G3和G6独立地选自:H、C1-C6取代的烷基、C2-C6未取代的烷基、C1-C6取代的杂烷基和C1-C6未取代的杂烷基。
36.如权利要求21至34中任一项所述的盐,其中G3和G6都是H。
37.如权利要求21至36中任一项所述的盐,其中G4和G5独立地选自:未取代的C6芳基、取代的C6芳基、未取代的C6杂芳基和取代的C6杂芳基。
38.如权利要求21至36中任一项所述的盐,其中G4和G5都是取代的苯基。
39.如权利要求21至37中任一项所述的盐,其中G4和G5是苯基。
40.如权利要求21至37中任一项所述的盐,其中G4和G5是2,4,6-三甲基-苯基。
41.如权利要求21所述的盐,其选自:
Claims (41)
1.具有式(II)结构的盐:
其中:
用“*”表示的两个手性碳原子都处于R构型或均处于S构型;
G2选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)],和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)];
G3和G6独立地选自:H、C1-C12取代的烷基、C2-C12未取代的烷基、C1-C12取代的杂烷基和C1-C12未取代的杂烷基;
G4和G5独立地选自:未取代的C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、未取代的C6-C12杂芳基、取代的C6-C12杂芳基、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)]、取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)]、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)]和取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)];
G7选自:C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基),取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)],和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)];
G8、G9、G10和G11各自独立地选自:H、卤素、C1-C12烷基、C5-C12芳基、C1-C12O-烷基、C5-C12O-芳基、C1-C12N-二烷基和C5-C12N-二芳基;
条件是式(II)的盐不是:
2.根据权利要求1所述的盐,其中G7是天然氨基酸的侧链或非天然氨基酸的侧链。
3.根据权利要求1或2所述的盐,其中G7选自:CH3、4-羟基苯基、CH2OH、丙-2-基苯基、2-氯苯基、CH2-苯基、CH2-CH2-S-CH3、丁烷-2-基,CH2-3-H-吲哚,CH2-1,3-苯并二氧戊环,CH2-2,3,4,5,6-五氯苯基、CH2-4-硝基-苯基、CH2-4-氟-苯基、CH2-4-溴-苯基、CH2-4-碘-苯基、CH2-环己烷、CH2-萘基、CH2-环戊烷、CH2-乙炔基、CH2-C(=CH2)(CH3)、CH2-3-H-吡咯、CH2-CH2-苯基、CH2-3-H,7-羟基-吲哚、CH2-3-H、6-羟基-吲哚和CH2-4-叠氮基苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的盐,其中G8、G9、G10和G11独立地选自:H、卤素、C1-C12和未取代的烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的盐,其中G8选自H、氯和叔丁基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的盐,其中G9是H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的盐,其中G10选自:H、氯和叔丁基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的盐,其中G11是H。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的盐,其中由“*”表示的两个手性碳原子都为S构型。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的盐,其中由“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的盐,其中G2选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6未取代的芳基、C6取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C6未取代的杂芳基、C6取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的盐,其中G2选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、C1-C12未取代杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C6-C12未取代的杂芳基、C6-C12取代的杂芳基。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的盐,其中G2选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C8未取代的芳基、C6-C8取代的芳基、C1-C6未取代杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C5-C8未取代的杂芳基、C5-C8取代的杂芳基。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的盐,其中G2是H。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的盐,其中G3和G6独立地选自:H、C1-C6取代的烷基、C2-C6未取代的烷基、C1-C6取代的杂烷基和C1-C6未取代的杂烷基。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的盐,其中G3和G6都是H。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的盐,其中G4和G5独立地选自:未取代的C6芳基、取代的C6芳基、未取代的C6杂芳基和取代的C6杂芳基。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的盐,其中G4和G5都是取代的苯基。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的盐,其中G4和G5是苯基。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的盐,其中G4和G5是2,4,6-三甲基-苯基。
22.具有结构(I)的化合物:
其中:
用“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型或均处于S构型;
G1选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基),取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)];
G2选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基),取代的(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)、C1-C12未取代的杂烷基、C1-C12取代的杂烷基、C5-C12未取代的杂芳基、C5-C12取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)];
G3和G6独立地选自:H、C1-C12取代的烷基、C2-C12未取代的烷基、C1-C12取代的杂烷基和C1-C12未取代的杂烷基;
G4和G5独立地选自:未取代的C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、未取代的C6-C122杂芳基、取代的C6-C12杂芳基、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)]、取代的[(C6芳基)-(C1-C6烷基)-(C6芳基)]、未取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)]和取代的[(C6芳基)-(C1-C6杂烷基)-(C6芳基)];
条件是:
(i)二者之一:
(a)G1、G2、G3、G6中至少有一个不是H;或者
(b)G4和G5中至少有一个不是苯基;
26.根据权利要求22至25中任一项所述的化合物,其中所述G1不是苄基、取代的苄基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基或-CH2-环己醇。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的化合物,其中由“*”表示的两个手性碳原子都是S构型。
28.根据权利要求22至26中任一项所述的化合物,其中由“*”表示的两个手性碳原子均处于R构型。
29.根据权利要求22至28中任一项所述的化合物,其中G1选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6未取代的芳基、C6取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C6未取代的杂芳基、C6取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]。
30.根据权利要求22至29中任一项所述的化合物,其中G2选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6未取代的芳基、C6取代的芳基、未取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、取代的(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)、C1-C6未取代的杂烷基、C1-C6取代的杂烷基、C6未取代的杂芳基、C6取代的杂芳基、未取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]和取代的杂[(C1-C6亚烷基)-(C6芳基)]。
31.根据权利要求22至29中任一项所述的化合物,其中G2选自:H、C1-C12未取代的烷基、C1-C12取代的烷基、C6-C12未取代的芳基、C6-C12取代的芳基、C1-C12未取代的杂烷基,C1-C12取代的杂烷基、C6-C12未取代的杂芳基、C6-C12取代的杂芳基。
32.根据权利要求22至29中任一项所述的化合物,其中G2选自:H、C1-C6未取代的烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C8未取代的芳基、C6-C8取代的芳基、C1-C6未取代的杂烷基,C1-C6取代的杂烷基、C5-C8未取代的杂芳基、C5-C8取代的杂芳基。
33.根据权利要求22至32中任一项所述的化合物,其中G3和G6独立地选自:H、C1-C6取代的烷基、C2-C6未取代的烷基、C1-C6取代的杂烷基和C1-C6未取代的杂烷基。
34.根据权利要求22至33中任一项所述的化合物,其中G4和G5独立地选自:未取代的C6芳基、取代的C6芳基、未取代的C6杂芳基和取代的C6杂芳基。
35.根据权利要求22至34中任一项所述的化合物,其中所述化合物不具有酸基。
36.根据权利要求22至35中任一项所述的化合物,其中所述化合物不具有带电基团。
37.根据权利要求22至36中任一项所述的化合物,其中G3和G6都是H。
38.根据权利要求22至37中任一项所述的化合物,其中G2是H。
39.根据权利要求22至38中任一项所述的化合物,其中G4和G5都是取代的苯基。
40.根据权利要求22至38中任一项所述的化合物,其中G4和G5是苯基。
41.根据权利要求22至39中任一项所述的化合物,其中G1是H。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1915826.0 | 2019-10-31 | ||
GBGB1915826.0A GB201915826D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-10-31 | Chiral guanidines, methods of making chiral guanidines and uses of chiral guanidines in the preparation of enantiomerically pure amino acids |
PCT/CA2020/051488 WO2021081677A1 (en) | 2019-10-31 | 2020-11-02 | Chiral guanidines, salts thereof, methods of making chiral guanidines and salts thereof, and uses of chiral guanidines and salts thereof in the preparation of enantiomerically pure amino acids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115335362A true CN115335362A (zh) | 2022-11-11 |
Family
ID=69059125
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080091306.6A Pending CN115335362A (zh) | 2019-10-31 | 2020-11-02 | 手性胍及其盐、制备手性胍及其盐的方法以及手性胍及其盐在制备对映体纯氨基酸中的用途 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230028700A1 (zh) |
CN (1) | CN115335362A (zh) |
CA (1) | CA3156793A1 (zh) |
GB (1) | GB201915826D0 (zh) |
WO (1) | WO2021081677A1 (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102066314A (zh) * | 2008-02-27 | 2011-05-18 | 科莱恩特种精细化学品法国公司 | 制备旋光性α-氨基缩醛的方法 |
CN102658199A (zh) * | 2012-05-14 | 2012-09-12 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 新型不对称相转移催化剂五氮杂二环及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0324498D0 (en) * | 2003-07-21 | 2003-11-26 | Aventis Pharma Inc | Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers |
-
2019
- 2019-10-31 GB GBGB1915826.0A patent/GB201915826D0/en not_active Ceased
-
2020
- 2020-11-02 CA CA3156793A patent/CA3156793A1/en active Pending
- 2020-11-02 WO PCT/CA2020/051488 patent/WO2021081677A1/en active Application Filing
- 2020-11-02 US US17/773,561 patent/US20230028700A1/en active Pending
- 2020-11-02 CN CN202080091306.6A patent/CN115335362A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102066314A (zh) * | 2008-02-27 | 2011-05-18 | 科莱恩特种精细化学品法国公司 | 制备旋光性α-氨基缩醛的方法 |
CN102658199A (zh) * | 2012-05-14 | 2012-09-12 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 新型不对称相转移催化剂五氮杂二环及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
KIMIA MOOZEH ET AL.: "Catalytic Stereoinversion of L-Alanine to Deuterated D-Alanine", 《ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION》, vol. 54, no. 32, pages 9381 - 9385, XP055818333, DOI: 10.1002/anie.201503616 * |
REGISTRY: "STN Columbus", 《STN COLUMBUS》, pages 1 - 16 * |
SOON MOG SO ET AL.: "Highly Stereoselective Recognition and Deracemization of Amino Acids by Supramolecular Self-Assembly", 《ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION》, vol. 53, no. 3, pages 829 - 832, XP055818332, DOI: 10.1002/anie.201307410 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3156793A1 (en) | 2021-05-06 |
WO2021081677A1 (en) | 2021-05-06 |
US20230028700A1 (en) | 2023-01-26 |
GB201915826D0 (en) | 2019-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2308829B1 (en) | A process for preparing r-beta-amino phenylbutyric acid derivatives | |
US20090192326A1 (en) | Preparation of sitagliptin intermediate | |
JP5813647B2 (ja) | エルゴチオネインなどの合成方法 | |
JPS581105B2 (ja) | 光学活性アミノ酸−マンデル酸複合体及びその製造法 | |
KR101185603B1 (ko) | 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법 | |
JP2016528271A (ja) | □新規な中間体を経由するビフェニルアラニノールの合成 | |
US8471016B2 (en) | Process for the preparation of chiral beta amino carboxamide derivatives | |
US9828340B2 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
CN115335362A (zh) | 手性胍及其盐、制备手性胍及其盐的方法以及手性胍及其盐在制备对映体纯氨基酸中的用途 | |
US6310242B1 (en) | Process for preparing D-alloisoleucine and intermediates for preparation | |
US8053590B2 (en) | Method for producing enantiomeric form of 2,3-diaminopropionic acid derivatives | |
JP2017014109A (ja) | 光学活性2,6−ジメチルチロシン誘導体の製造法 | |
JP5344523B2 (ja) | 立体選択的にストレッカー反応を進行させ得る触媒、およびそれを用いたα−アミノニトリル誘導体を立体選択的に製造するための方法 | |
JP4532801B2 (ja) | (−)−(1s,4r)n保護4−アミノ−2−シクロペンテン−1−カルボン酸エステルの調製法 | |
US8058471B2 (en) | Method for producing optically active hydroxycarboxylic acid derivatives or salts thereof | |
JP3089996B2 (ja) | 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体 | |
CN109251163B (zh) | 一种吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法和其中间体 | |
WO2010019469A2 (en) | Preparation of (s)-2-aminobutyric acid | |
JP2797999B2 (ja) | 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体 | |
JP4339074B2 (ja) | 光学活性な1,2−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−1,2−エタンジアミンの製造方法 | |
JP2008506729A (ja) | p−ヒドロキシフェニル−2−アルコキシプロピオン酸の分割 | |
WO2010143409A1 (ja) | 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法 | |
WO2014119731A1 (ja) | D-アロイソロイシンの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20221111 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |