CN102775346A - 一种双功能碱性离子液体及其水相催化合成取代吡啶类化合物 - Google Patents

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杨丽芳
曹严方
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Abstract

本发明公开了一种双功能碱性离子液体及其水相催化合成取代吡啶类化合物的新方法。所用催化剂是同时含有Lewis碱和

Description

一种双功能碱性离子液体及其水相催化合成取代吡啶类化合物
一技术领域
本发明涉及一种双功能碱性离子液体及其水相催化合成取代吡啶类化合物的新方法，属于化学材料制备技术领域。本方法适用于以芳香醛、丙二睛、巯基化合物为原料，合成多取代吡啶类化合物的场合。
二背景技术
多取代吡啶类化合物是一类重要的药物中间体，其骨架结构广泛存在于许多具有生物活性的天然化合物中，是合成多种药物的中间体，不同的空间结构显现不同的生物活性。在其吡啶环的6-位引入巯基化合物得到的6-取代硫基-2-氨基-3，5-二氰基吡啶类化合物，具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎和抗艾滋病毒的活性。因此，该类化合物的合成近年来成为人们研究的热点之一。
基于6-硫基多取代吡啶类化合物的生理活性，有关此类化合物的研究一直没有间断。研究人员尝试了很多方法来改进这个合成路线，目前文献所报道的较新的技术包括用Lewis酸、的催化合成、三乙胺类的有机碱催化合成等方法。这些方法存在下列1项或1项以上的缺点：产率不高、副反应较多；催化剂的制备过程复杂；催化剂的不能循环使用；设备腐蚀严重；操作工艺复杂；只能适于实验室或小规模操作，不具备大规模工业化应用等。
离子液体是指在室温范围内(一般为100℃下)呈现液态的完全由离子构成的物质体系。一般由有机阳离子和无机阴离子、有机阴离子组成，其性能主要由组成的阳离子和阴离子共同决定，可以采用分子设计，对其进行调整。离子液体的Lewis酸碱性和
Figure BSA00000767750200011
酸性可以根据需要进行调节，因此，离子液体也被成为“可以设计的溶剂”。近年来，离子液体在有机合成中的应用十分活跃，但作为催化剂以芳香醛、丙二睛、巯基化合物为原料合成6-硫基多取代吡啶类化合物报道较少。Ranu等用[BMIM]OH催化芳香醛、丙二睛、巯基化合物合成6-取代硫基-2-氨基-4-苯基-3，5-二氰基吡啶类化合物(Ranu，B.C.；Jana，R.；Sowmiah，S.J.Org.Chem.2007，72，3152-3154)，但后来的研究表明，该法所用的离子液体催化剂稳定性很差，非常容易分解，在室温条件下10％催化剂催化产率仅25-35％(Guo，K.；Chen，B.N.J.Org.Chem.2009，74，6999-7006)；国内研究人员发现在离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim]BF4)介质中，在50℃下反应，可以得到2-氨基-4-苯基-6-(苯基硫基)-3，5-二氰基吡啶衍生物(Tian，J.J.；Guo，H.Y.Chin.J.Org.Chem.2012，32，193-196)。
三发明内容
本发明的目的在于提供一种以水作反应介质替代有机溶剂、反应条件温和、催化剂与产品易分离、产品纯度高、碱性离子液体催化的合成6-硫基多取代吡啶类化合物的方法。
实现本发明目的的技术解决方案为：一种双功能碱性离子液体及其水相催化合成取代吡啶类化合物的新方法，即以芳香醛、丙二睛、巯基化合物为原料，以同时含有Lewis碱和
Figure BSA00000767750200021
碱官能团的双功能碱性离子液体为催化剂，水为反应介质，在常压下搅拌混合实现取代吡啶类化合物的合成反应。
本发明使用的双功能碱性离子液体催化剂具有如式(I)的结构，
Figure BSA00000767750200022
式(I)；
反应如式(II)所示，
Figure BSA00000767750200023
式(II)
其中，
R1可以是H、OH、CH3、OCH3、F、Cl、Br或者NO2，可以在苯环上的任意的位置；
R2可以是乙基、2-羟基乙基、苯基、2-氨基苯基、4-甲基苯基或者4-氯苯基。
本发明所用物料的摩尔比为芳香醛、丙二睛、巯基化合物＝1∶2∶1，催化剂用量为芳香醛摩尔数的5～15％，所述的物料、离子液体与水按照比例投料混合搅拌。
本发明反应的温度为反应的温度为20～60℃，其中优选20～30℃室温范围。
本发明反应的时间为0.5～2.5小时。
本发明反应完毕后过滤得到固体粗产物，将粗产物用水洗涤后用95％乙醇重结晶得到纯产品。过滤的水相中含有离子液体催化剂及少量未反应完的原料，可不经处理重复使用，按芳香醛、丙二睛、巯基化合物＝1∶2∶1的比例投料进行下一批合成反应。
本发明所依据的化学反应原理如下式所示：
Figure BSA00000767750200031
其中：取代基R1、R2分别如式(II)所定义。
依据本发明提供的一种双功能碱性离子液体及其水相催化合成取代吡啶类化合物，其技术关键是采用同时含有Lewis碱和碱官能团的双功能碱性离子液体为催化剂，其中Lewis碱官能基团活化芳香醛的羰基、碱官能基团活化丙二睛；双功能化的协同催化原料芳香醛、丙二睛、巯基化合物进行反应得到多取代吡啶类化合物。本发明与现有技术相比，其优点为：(1)采用双功能碱性离子液体，原料来源广泛，制备方便；催化剂活性高、用量少、对水稳定、不失活；(2)反应可以在室温条件下进行，条件温和；(3)含双功能碱性离子液体催化剂的水溶液可循环使用，环境友好；(4)用水代替有机溶剂，具有环境、经济双重效益，是一种高效、环境友好的合成多取代吡啶类化合物的方法，有利于大规模工业化生产。
四具体实施方式
以下通过实施例详述本发明，这些实施例只为清楚公开本发明，不作为对本发明的限制。
实施例1
在25mL圆底烧瓶中，依次加入10mmol(1.061g)苯甲醛、20mmol(1.321g)丙二睛、10mmol(0.6213g)乙硫醇，1.5mmol的双功能碱性离子液体、4mL水，于室温、常压下混合搅拌反应2.5小时，过滤并用冷水洗涤，95％乙醇重结晶得到6-乙硫基-2-氨基-4-苯基-3，5-二氰基吡啶的纯品，产率为75％。
实施例2
在25mL圆底烧瓶中，依次加入10mmol(1.061g)苯甲醛、20mmol(1.321g)丙二睛、10mmol(0.781g)2-巯基乙醇，0.5mmol的双功能碱性离子液体、5mL水，于60℃、常压下混合搅拌反应0.5小时，过滤并用冷水洗涤，95％乙醇重结晶得到6-羟乙硫基-2-氨基-4-苯基-3，5-二氰基吡啶的纯品，产率为75％。
实施例3
在25mL圆底烧瓶中，依次加入10mmol(1.061g)苯甲醛、20mmol(1.321g)丙二睛、10mmol(1.102g)苯硫酚，1.0mmol的双功能碱性离子液体、10mL水，于室温、常压下混合搅拌反应1.0小时，过滤并用冷水洗涤，95％乙醇重结晶得到6-苯基硫基-2-氨基-4-苯基-3，5-二氰基吡啶的纯品，产率为85％。
实施例4-18
采用实施例3的方法，用其它芳香醛代替苯甲醛，制备如式(III)所示的6-苯基硫基-2-氨基-4-取代苯基-3，5-二氰基吡啶类化合物，芳香醛取代基R1定义于表1中，
Figure BSA00000767750200041
式(III)
表1
  实施例号   R1
  4   4-CH3O
  5   4-CH3
  6   4-OH
  7   4-F
  8   2-Cl
  9   3-Cl
  10   4-Cl
  11   2，6-Cl2
  12   2-Cl-6-F
  13   3-Br
  14   4-Br
  15   3-OCH3-4-OH
  16   3，4，5-(CH3O)3
  17   3-NO2
  18   4-NO2
实施例19
在25mL圆底烧瓶中，依次加入10mmol(1.061g)苯甲醛、20mmol(1.321g)丙二睛、10mmol(1.252g)2-氨基苯硫酚，1.0mmol的双功能碱性离子液体、10mL水，于室温、常压下混合搅拌反应2.0小时，过滤并用冷水洗涤，95％乙醇重结晶得到6-(2-氨基苯基)硫基-2-氨基-4-苯基-3，5-二氰基吡啶的纯品，产率为83％。
实施例20-34
采用实施例19的方法，用其它芳香醛代替苯甲醛，制备如式(IV)所示的6-(2-氨基苯基)硫基-2-氨基-4-取代苯基-3，5-二氰基吡啶类化合物，芳香醛取代基R1定义于表2中，
Figure BSA00000767750200051
式(IV)
表2
  实施例号   R1
  20   4-CH3O
  21   4-CH3
  22   4-OH
  23   4-F
  24   2-Cl
  25   3-Cl
  26   4-Cl
  27   2，6-Cl2
  28   2-Cl-6-F
  29   3-Br
  30   4-Br
  31   3-OCH3-4-OH
  32   3，4，5-(CH3O)3
  33   3-NO2
  34   4-NO2
实施例35
在25mL圆底烧瓶中，依次加入10mmol(1.061g)苯甲醛、20mmol(1.321g)丙二睛、10mmol(1.446g)4-氯苯硫酚，1.0mmol的双功能碱性离子液体、10mL水，于室温、常压下混合搅拌反应1.5小时，过滤并用冷水洗涤，95％乙醇重结晶得到6-(4-氯苯基)硫基-2-氨基-4-苯基-3，5-二氰基吡啶的纯品，产率为86％。
实施例36-50
采用实施例35的方法，用其它芳香醛代替苯甲醛，制备如式(V)所示的6-(4-氯苯基)硫基-2-氨基-4-取代苯基-3，5-二氰基吡啶类化合物，芳香醛取代基R1定义于表3中，
Figure BSA00000767750200061
式(V)
表3
  实施例号   R1
  36   4-CH3O
  37   4-CH3
  38   4-OH
  39   4-F
  40   2-Cl
  41   3-Cl
  42   4-Cl
  43   2，6-Cl2
  44   2-Cl-6-F
  45   3-Br
  46   4-Br
  47   3-OCH3-4-OH
  48   3，4，5-(CH3O)3
  49   3-NO2
  50   4-NO2
实施例51
在25mL圆底烧瓶中，依次加入10mmol(1.061g)苯甲醛、20mmol(1.321g)丙二睛、10mmol(1.242g)对甲苯硫酚，1.0mmol的双功能碱性离子液体、10mL水，于室温、常压下混合搅拌反应1.5小时，过滤并用冷水洗涤，95％乙醇重结晶得到6-(4-甲基苯基)硫基-2-氨基-4-苯基-3，5-二氰基吡啶的纯品，产率为81％。
实施例52
实施例3反应结束后，过滤得到的滤液含有双功能碱性离子液体催化剂及少量未反应完的原料，可不经处理重复使用，按苯甲醛、丙二睛、苯硫酚＝1∶2∶1的比例向滤液中依次加入原料10mmol、20mmol、10mmol，按实施例3方法进行下一批合成反应，得到6-苯基硫基-2-氨基-4-苯基-3，5-二氰基吡啶的纯品，产率为84％。

Claims (5)

1.一种双功能碱性离子液体及其水相催化合成取代吡啶类化合物，其特征在于：结构如式(I)所示的同时含有Lewis碱和
Figure FSA00000767750100011
碱官能团的双功能碱性离子液体作为催化剂，
Figure FSA00000767750100012
式(I)；
在常压条件下，水为反应介质，催化如式(II)所示的芳香醛a、丙二睛b、巯基化合物c的三组分反应，得到多取代吡啶类化合物d，
Figure FSA00000767750100013
式(II)；
其中，
R1可以是H、OH、CH3、OCH3、F、Cl、Br或者NO2，可以在苯环上的任意的位置；
R2可以是乙基、2-羟基乙基、苯基、2-氨基苯基、4-甲基苯基或者4-氯苯基。
2.根据权利要求1所述的一种双功能碱性离子液体及其水相催化合成取代吡啶类化合物，其特征在于：所用物料的摩尔比为芳香醛、丙二睛、巯基化合物＝1∶2∶1，催化剂用量为芳香醛摩尔数的5～15％，所述的物料、离子液体与水按照比例投料混合搅拌。
3.根据权利要求1所述的一种双功能碱性离子液体及其水相催化合成取代吡啶类化合物，其特征在于：反应的温度为20～60℃。
4.根据权利要求1所述的一种双功能碱性离子液体及其水相催化合成取代吡啶类化合物，其特征在于：反应的时间为0.5～2.5小时。
5.根据权利要求1所述的一种双功能碱性离子液体及其水相催化合成取代吡啶类化合物，其特征在于：反应完毕后过滤得到固体粗产物，将粗产物用水洗涤后用95％乙醇重结晶得到纯产品。过滤的水相中含有离子液体催化剂及少量未反应完的原料，可不经处理重复使用，按芳香醛、丙二睛、巯基化合物＝1∶2∶1的比例投料进行下一批合成反应。
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