CN102268048B - 一种以催化氢化法还原酮糖制备d-阿洛糖的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以催化氢化法还原酮糖制备D-阿洛糖的方法。该方法包括下述步骤：1)使式II所示化合物在过渡金属催化剂和氢气存在下进行还原反应，得到式III所示的化合物；其中，所述R1和R2为二羟基的保护基团；2)使式III所示的化合物脱去R1和R2保护基团，得到D-阿洛糖。此法具有高立体选择性、更清洁、后处理方便等优点，是一条适于工业化生产的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种以催化氢化法还原酮糖制备D-阿洛糖的方法。
背景技术
稀有糖类D-阿洛糖，在食品、保健、医药等领域有重要应用，并由于其广泛的生理功能成为稀有糖类中的一个研究热点。D-阿洛糖本身具有抑制癌细胞增殖的作用，这意味着人们将有希望开发无副作用的新药[Sui，L.；Dong，Y.Y.；Watanabe，Y.；Yamaguchi，F.；Hatano，N.；Tsukamoto，I.；Izumori，K.；Tokuda，M.，Int.J.Oncol.，2005，27，4，907-912]。研究人员认为其抑制癌细胞增殖的特殊功能可能来源于阿洛糖分子与D-葡萄糖的结构相似性。D-阿洛糖对叶状中性粒细胞有重要抑制作用，且无其它有害副作用[US5620960]，这就意味着D-阿洛糖可能能够作为器官和组织移植后的一种免疫抑制剂。D-阿洛糖还是合成LNA(锁核酸)单体、阿洛糖醇和氟代糖的重要原料，其应用领域涉及核苷类抗艾滋病、抗癌和抗真菌药物等[Afach，G.；Kawanami，Y.；Kato-Noghchi，H.；Izumori，K.，Biosci.Biotechnol.Biochem.，2006，70(8)，2010-2012]。虽然D-阿洛糖的生理活性已经得到证实，但若要获得广泛应用还需要进行安全性、毒理学方面的进一步研究和考证。然而，作为一种自然界中含量极少的糖类，仅仅通过从植物中提取的途径显然不能满足各方面的需求，因此只能通过化学合成和生物转化的方式获得。
在阿洛糖的化学合成方面，最常用的起始原料是1，2：5，6-双丙叉-α-D-葡萄糖[WO02/098892 A1]，其C-3位羟基经氧化-还原反应，即可实现构型翻转转化为1，2：5，6-双丙叉-α-D-阿洛糖，脱除保护基即得到D-阿洛糖或直接用于合成其他衍生物。上述氧化-还原步骤中，C-3位羟基通过Swern氧化、铬试剂或催化氧化的方法氧化为羰基，进而经还原得到阿洛糖构型。还原试剂也基本上局限于硼氢化钠或硼氢化锂[Cote，G.L.；Robyt，J.F.，Carbohyd.Res.，1982，101，57-74.Dale，G.D.；Wong，C.H.，J.Org.Chem.，1985，50，5913-5916.Argentini，M.；Weinreich，R.，J.Fluorine Chem.，1986，32，239-254.Zsoldos-Mády，V.；Zbiral，E.，Monatsh.Chem.，1986，117，1325-1338.Watterson，M.P.；Pickering，L.；Smith，M.D.；Hudson，S.H.；Marsh，P.R.；Mordaunt，J.E.；Yoshikawa，M.；Okaichi，Y.；Cha，B.C.；Kitagawa，I.，Tetrahedron，1990，46，7459-7470.Bichard，C.J.F.；Wheatley，J.R.；Fleet，G.W.J.，Tetrahedron：Asymmetry，1994，5，431-440.Watkin，D.J.；Newman，C.J.；Fleet，G.W.J.，Tetrahedron：Asymmetry，1999，10，1855-1859]。
在上述通过氧化-还原步骤制备D-阿洛糖的方法中，不论氧化试剂如何变化，还原试剂通常都是硼氢化钠或硼氢化锂，反应中通常都需要使用当量的还原试剂，且在后处理中将产生大量的盐。这对工业生产是不利的，因此，开发更清洁高效的合成方法具有重要意义。虽然加氢还原是一种更加清洁且处理方便的方法，但目前为止尚未在D-阿洛糖的合成中有任何应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种催化氢化法还原酮糖制备D-阿洛糖的方法。
D-阿洛糖的结构式如式IV所示，
(式IV)
其制备方法包括下述步骤：
1)使式II所示化合物在过渡金属催化剂和氢气存在下进行还原反应，得到式III所示的化合物；
(式II) (式III)
其中，所述R1和R2为二羟基的保护基团；
2)使式III所示的化合物脱去R1和R2保护基团，得到D-阿洛糖。
其中，所述过渡金属催化剂可为钯催化剂、镍催化剂或铂催化剂。
所述钯催化剂包括但不限于：Pd/C、Pd(OH)2、PdCl2和钯黑；所述镍催化剂包括但不限于雷尼镍；所述铂催化剂包括但不限于PtO2。
所述还原反应中，过渡金属催化剂的加入量可为式II所示化合物质量5％-1000％，优选10％-50％。
所述还原反应中，氢气压力可为10-100个标准大气压(1标准大气压＝1atm)。反应温度可为20-50℃，反应时间为4-72小时。
所述还原反应在溶剂中进行，所述溶剂包括但不限水、含有1-5个碳原子的醇(如甲醇、乙醇等)、四氢呋喃、二氧六环和乙酸乙酯等。
式II中，保护基R1R2一起包括但不限于丙叉、环己叉基和苯叉基。
当R1R2为上述保护基时，步骤2)中脱去保护基团的方法为：使式III所示的化合物在酸性条件下进行反应。所述酸性条件可由强酸性离子交换树脂或浓度为1-3mol/L的盐酸提供。
本发明中所用的酮糖即式II所示化合物可按照现有方法进行制备：将式I所示化合物进行斯文氧化(Swern氧化)反应，得到式II所示化合物。
(式I)
其中，所述R1和R2为二羟基的保护基团。
本发明以1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-葡萄糖为原料制备D-阿洛糖；其新颖之处在于将式II所示酮糖通过过渡金属催化的加氢反应还原为式III所示的1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖。此法具有高立体选择性、更清洁、后处理方便等优点，是一条适于工业化生产的制备方法。该方法适用于D-阿洛糖、部分或全部保护的D-阿洛糖以及D-阿洛糖的差向异构体的合成，也适用于其他稀有糖类的制备。
附图说明
图1为本发明合成D-阿洛糖的反应流程图。
具体实施方式
本发明首先将1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-葡萄糖1(式I中R1R2一起为丙叉基的化合物)通过Swern氧化的方法氧化为酮糖2(式II中R1R2一起为丙叉基的化合物)。随后，在过渡金属催化剂和氢气存在下对上述酮糖进行加氢还原得到3(式III中R1R2一起为丙叉基的化合物)。最后经脱保护、重结晶得到D-阿洛糖。
下面以具体实施例，对本发明通过催化氢化制备D-阿洛糖的方法加以说明，但本发明并不限于以下实施例。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中所用的1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-葡萄糖购于河南省新乡市一梅化工有限公司(CAS号：582-52-5)。
1，2：5，6-O-双丙叉-3-脱氧-3-氧代-α-D-葡萄糖2的制备：
在3L三口烧瓶中加入1.5L二氯甲烷(氢化钙干燥)和DMSO(136.4mL，1.9mol)，冷却至-78℃后滴加草酰氯(85.2mL，1.0mol)，滴毕搅拌1小时。将1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-葡萄糖1(200.0g，0.8mol)溶于500mL二氯甲烷并滴加至上述溶液中，得到白色乳浊液。搅拌2小时后滴加三乙胺(321.2mL，2.3mol)，继续搅拌2小时，停止制冷，自然升温至室温。所得悬浮液以1N HCl调节pH值至4左右，并依次以水和碳酸氢钠水溶液洗涤。二氯甲烷相经硫酸镁干燥后浓缩，并在EA(乙酸乙酯)/PET(石油醚)混合溶剂中重结晶，得到白色或淡黄色固体，即为1，2：5，6-O-双丙叉-3-脱氧-3-氧代-α-D-葡萄糖2，120.2g，收率60％。化合物2结构确证数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)，6.15(0.73H，d，J＝4.5Hz，H1)，5.85(0.27H，d，J＝3.8Hz，H1)，4.44-3.90(6H，m，H2，H3，H4，H5and H6)，1.58-1.34(12H，m，CMe2).
实施例1、制备D-阿洛糖
将包含10g Raney Ni(雷尼镍)、200mL甲醇和10g 1，2：5，6-O-双丙叉-3-脱氧-3-氧代-α-D-葡萄糖2的混合体系于30atm氢气压力下反应72小时，反应温度28-35℃。滤除催化剂，滤液旋干得淡黄色油状液体。该产物经1H NMR检测发现包含1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-葡萄糖1(含量18％)和1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3(含量82％)。转化效率为82％。本发明中的“转化效率”是指生成的1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3相对于反应中消耗的1，2：5，6-O-双丙叉-3-脱氧-3-氧代-α-D-葡萄糖2的比例。
1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3核磁表征如下：1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)，5.82(1H，d，J＝3.8Hz)，4.62(1H，dd，J＝5.0Hz，4.1Hz)，4.30(1H，dd，J＝6.5Hz，4.7Hz)，4.11-3.99(3H，m)，3.82(1H，dd，J＝8.5Hz，4.7Hz)，2.59(1H，d，J＝8.2Hz)，1.58，1.47，1.39，1.38(3H each，s，CMe2).
所得还原产物1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3在大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(购自南开大学化工厂，牌号：D072)存在下于90℃反应12小时，得到D-阿洛糖，在甲醇中进一步重结晶即得纯品。核磁谱图与文献相符。
实施例2、制备D-阿洛糖
将包含10mg Pd/C(10％)、20mL乙醇和100mg 1，2：5，6-O-双丙叉-3-脱氧-3-氧代-α-D-葡萄糖2的混合体系于50atm氢气压力下反应72hr，反应温度28-35℃。滤除催化剂，滤液旋干得淡黄色油状液体。该产物经1H NMR检测发现包含未反应的酮糖2(含量86％)和1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3(含量14％)。转化效率为100％。产物在乙酸乙酯/石油醚混合溶剂中重结晶，再经柱层析分离(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得到1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3。
所得还原产物1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3在酸性树脂在大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂存在下于90℃反应12小时，得到D-阿洛糖，在甲醇中重结晶即得纯品。核磁谱图与文献相符。
实施例3、制备D-阿洛糖
将10mg包含Pd(OH)2、10mL甲醇和20mg 1，2：5，6-O-双丙叉-3-脱氧-3-氧代-α-D-葡萄糖2的混合体系于50atm氢气压力下反应48小时，反应温度30-40℃。滤除催化剂，滤液旋干得淡黄色油状液体。该产物经1H NMR检测发现包含1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-葡萄糖1(含量6％)、未反应的酮糖2(含量66％)和1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3(含量28％)。转化效率为81％。产物在乙酸乙酯/石油醚混合溶剂中重结晶，再经柱层析分离(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/3，v/v)，得到1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3。
所得还原产物1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3在酸性树脂在大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂存在下于90℃反应12小时，得到D-阿洛糖，在甲醇中重结晶即得纯品。核磁谱图与文献相符。
实施例4、制备D-阿洛糖
将包含10mg PtO2、10mL甲醇和20mg 1，2：5，6-O-双丙叉-3-脱氧-3-氧代-α-D-葡萄糖2的混合体系于50atm氢气压力下反应72小时，反应温度30-40℃。滤除催化剂，滤液旋干得淡黄色油状液体。该产物经1H NMR检测发现为1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3(100％)。转化效率为100％。
所得还原产物1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3在酸性树脂在大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂存在下于90℃反应12小时，得到D-阿洛糖，在甲醇中进一步重结晶即得纯品。核磁谱图与文献相符。
实施例5、制备D-阿洛糖
将包含25mg钯黑、10mL乙醇和50mg 1，2：5，6-O-双丙叉-3-脱氧-3-氧代-α-D-葡萄糖2的混合体系于50atm氢气压力下反应72小时，反应温度30-40℃。滤除催化剂，滤液旋干得淡黄色油状液体。该产物经1H NMR检测发现包含未反应的酮糖2(88％)和1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3(12％)。转化效率为100％。产物在乙酸乙酯/石油醚混合溶剂中重结晶，再经柱层析分离(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得到1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3。
所得还原产物1，2：5，6-O-双丙叉-α-D-阿洛糖3在酸性树脂在大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂存在下于90℃反应12小时，得到D-阿洛糖，在甲醇中重结晶即得纯品。核磁谱图与文献相符。
本发明所涉及的以催化氢化法制备D-阿洛糖的方法具有高立体选择性、更清洁、后处理更方便等优点，具有非常广泛的应用前景。
Claims (6)
1.一种制备式Ⅳ所示D-阿洛糖的方法，包括下述步骤：
1）使式Ⅱ所示化合物在过渡金属催化剂和氢气存在下进行还原反应，得到式Ⅲ所示的化合物；
其中，所述式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物中的R1R2一起为丙叉基、环己叉基或苯叉基；
2）使式III所示的化合物脱去R1和R2保护基团，得到D-阿洛糖；
所述过渡金属催化剂为钯催化剂、镍催化剂或铂催化剂；
所述钯催化剂选自下述至少一种：Pd/C、Pd(OH)2、PdCl2和钯黑；所述镍催化剂为雷尼镍；所述铂催化剂为PtO2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述还原反应中，所述过渡金属催化剂的加入量为所述式II所示化合物质量的5%-1000%。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述还原反应中，所述过渡金属催化剂的加入量为所述式II所示化合物质量的10%-50%。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：所述还原反应中，氢气压力为10-100个标准大气压；所述还原反应的反应温度为20-50℃，反应时间为4-72小时；所述还原反应在溶剂中进行，所述溶剂包括下述至少一种：水、含有1-5个碳原子的醇、四氢呋喃、二氧六环和乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2）中所述脱去R1、R2保护基团的方法为：使式Ⅲ所示的化合物在酸性条件下进行反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述酸性条件由酸性离子交换树脂或浓度为1-3mol/L的盐酸提供。
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