CN1159329C - 葡萄糖氨基衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一系列新型的葡萄糖氨基衍生物，同时提供了该系列化合物的制备方法，即以α-甲基-D-葡萄糖苷为原料，对其2-位羟基选择性氧化，然后运用所发现的氨基亲核加成伴随羰基转位新反应，进行立体专一性还原而得到一系列具有不同2-位氨基取代和不同构造的葡萄糖或阿洛糖氨基衍生物。制备方法新颖，操作简便，且可随意选择不同的胺类，适用面更广；所用初始原料D-葡萄糖资源丰富，廉价易得。
Description
本发明涉及糖类氨基衍生物及其制备工艺。
葡萄糖氨基衍生物，广泛存在于细胞表面，生物体膜结构内的糖蛋白以及各种体内粘液组织中，在生物分子识别等生命过程中起重要作用。氨基糖苷类化合物作为一大类抗生素药物，具有抗菌谱广，抗菌性强的优点，自六十年代以来一直在临床上得到广泛应用，如链霉素、氯霉素、核糖霉素、巴龙霉素等。葡萄糖氨基衍生物作为该类药物的有效结构，通过影响细胞核蛋白的合成而对细菌发生作用。含有不同的葡萄糖氨基衍生物单元的氨基糖苷化合物抗菌活性差别较大，此前工业上多采用微生物发酵的方法生产该类化合物，大大限制了可得化合物的种类。而化学合成葡萄糖氨基衍生物的方法近年来也多有报导，或对氨基糖类局部进行修饰，或对糖环个别位置羟基进行活化，采用强亲核试剂进行取代得到。这些方法操作较为复杂，原料难以获得，且可制得的葡萄糖氨基衍生物构造单一，种类少。近年来，随着糖蛋白与生命过程有密切关系的发现，非天然氨基糖的合成成为倍受关注的研究热点。由此可见，提供新的葡萄糖氨基衍生物及其制备方法已成为开发新型氨基糖苷类抗生素的关键。我们在采用Tsuda的方法(Tsuda，Y.等，Chem.Pharm.Bull.，1989，37，2673)对葡萄糖进行了选择性氧化，即以4，6位保护的甲基葡萄糖苷为原料，通过和烃基氧化锡络合，再用Br2进行选择性氧化得到2-位氧化塘后，对2-位氧化糖的反应性质进行了研究，发现了2-位氧化糖的氨基亲核伴随羰基转位的新反应，从而为合成新型葡萄糖氨基衍生物提供了新方法。
本发明的目的是通过在葡萄糖结构中引入不同的取代氨基并对其个别位置进行改造而提供一系列新型的葡萄糖氨基衍生物，同时提供该系列化合物的制备方法。
本发明的实现方案如下：
葡萄糖氨基衍生物，其通式表示为：
通式1 通式2 通式3
通式4 通式5 通式6
其中：R为C1-C8的烷基或氨基取代烷基，或为苯基；R1、R2分别为H或C1-C3烷基，或R1＝R2＝苯环残基；R3为氢、或C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基，或卤素，或羟基。
制备上述通式1所示化合物的方法是：将4，6-位羟基苯甲叉基保护的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷与胺类化合物溶于二氯甲烷中，在路易士酸如氯化铵存在下，氩气保护室温下反应即可得到通式1所示2-位胺基取代的甘露糖构型化合物。
制备上述通式2所示化合物的方法是：将4，6-位羟基苯甲叉基保护的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷与具有邻二氨基结构的胺类化合物反应生成的式1中所示类型化合物，在强碱和相转移催化剂存在下，在甲苯中回流即得式2所示具有吡嗪结构单元的葡萄糖氨基衍生物。
制备上述通式3所示化合物的方法是：将4，6-位羟基苯甲叉基保护的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷与胺类化合物溶于二氯甲烷中，氩气保护，分子筛脱水，加热回流即得式3所示2-位胺基取代2-脱氧3-位氧化的葡萄糖氨基衍生物。
制备上述通式4所示化合物的方法是：将式3所示化合物以四氢呋喃和乙醇作溶剂，以硼氢化钠还原，即得式4所示2-位胺类取代2-脱氧的阿洛糖构型的化合物。
制备上述通式5所示化合物的方法是：将4，6-位羟基苯甲叉基保护的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷与胺类化合物溶于氯仿中，氩气保护，加热回流，即得式5所示具有α，β-不饱和酮结构的葡萄糖氨基衍生物。
制备上述通式6所示化合物的方法是：将4，6-位羟基苯甲叉基保护的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷与两个当量的胺类化合物溶于无水乙醇中，氩气保护，分子筛脱水，加热回流，即得式6所示具有吲哚结构的葡萄糖氨基衍生物。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明所提供的化合物种类较多。
2、由4，6-位羟基苯甲叉基保护的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷2-位羰基处引入胺类化合物的制备方法新颖，操作简便，且可随意选择不同的胺类，适用面更广；所用初始原料D-葡萄糖资源丰富，廉价易得。为研究糖与蛋白分子认识过程提供了一个新探针的合成方法，并为进一步开发利用糖类提供了一个新途径。
3、用本发明所提供的化合物具有糖苷酶抑制活性和抗原虫活性。
实施例：
实例1：将2-位氧化糖1.0g(3.6mmol)，邻苯二胺0.5g(3.6mmol)溶于30ml二氯甲烷中，加入催化量的氯化铵。氩气球保护，电磁搅拌，室温搅拌4h，以饱和氯化钠溶液(10mL×3次)洗去氯化铵，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，有机相蒸干，用无水乙醇重结晶，得R为邻胺基苯基的通式1化合物(1)，为白色针状晶体。产率：41.8％。mp：154.0～155.0℃(Dec)。
元素分析(％)：C：62.47(61.84)，H：6.16(6.23)，N：7.04(7.21)
光谱数据：1H-NMR(δ/ppm)：7.51～7.35(5H，m，ArH)，6.77～6.62(4H，m，ArH)，5.57(1H，s，ph-CH)，4.65(1H，s，H-1)，4.31(1H，dd，J＝9.6，4.0Hz，H-6)，4.07(1H，d，J＝9.6Hz，H-3)，3.89(1H，dt，J＝9.6，4.0Hz，H-5)，3.83(1H，t，J＝10.0Hz，H-6)，3.62(1H，t，J＝9.6Hz，H-4)，3.42(3H，s，-OCH3)。
IR(cm-1)：3504，3479，3375，3290，1607，1496，1452，1386，1371，1208，1174，1123，1072，1030，1094，785，701，740。
实例2：于50ml圆底烧瓶中加入实施例1所得化合物(1)100mg(0.257mmol)，加入无水甲苯20ml，聚乙二醇4滴，电磁搅拌，加热回流4h。柱色谱分离(固定相：硅胶；洗脱剂：苯∶乙酸乙酯＝8∶1)，得R1、R2为苯环的通式2化合物，为黄色粉末状固体。产率：40％。mp：121.0～123.0℃(Dec)。
1H-NMR(δ/ppm)：7.49～7.19(9H，m，Ar-H)，5.95(1H，d，J＝1.6Hz，H-2)，5.85(1H，s，ph-H)，5.50(1-H，s，H-1)，4.62(1-H，dt，J＝10.0Hz，5.6Hz，H-5)，4.36(1H，dd，J＝10.8，5.2Hz，H-6)，3.90(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz，H-4)，3.78(1H，t，J＝10.8Hz，H-6)，3.59(3H，s，-OCH3)。
IR(cm-1)：3440，1615，1523，1458，1341，1244，1156，1138，1100，1062，751，700。
实例3：将2-位氧化糖1.0g(3.6mmol)，对氨基苯甲醚0.4g(3.3mmol)溶于30ml无水二氯甲烷中，加入催化量的氯化铵。氩气球保护，电磁搅拌，加热回流4h。饱和氯化钠溶液(3×8ml)洗除氯化铵，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，蒸干。用10ml无水乙醇重结晶，得R为对甲氧基苯基的通式3化合物(3)，为白色固体。产率：50.0％。mp：164.0～165.0℃(Dec)。
元素分析(％)：C：65.70(65.44)，H：6.11(6.02)，N：3.65(3.63)
1H-NMR(δ/ppm)：7.45～7.28(5H，m，ArH)，6.71～6.57(4H，m，ArH)，5.52(1H，s，phCH)，5.15(1H，d，J＝4.0Hz，H-1)，4.36(1H，dd，J＝10.0，4.8Hz，H-6)，4.33(1H，d，J＝10.0Hz，H-4)，4.28(1H，d，J＝4.0Hz，H-2)，4.04(1H，dt，J＝10.0，4.8Hz，H-5)，3.90(1H，t，J＝10.0Hz，H-6)，3.67(3H，s，-och3)，3.33(1H，s，-och3)。
IR(cm-1)：3404，1742，1620，1516，1452，1303，1216，1126，1113，1083，1055，999，975，821，752，699。
实例4：将实施例3所得化合物(3)100mg(0.43mmol)溶于5ml四氢呋喃中，加入5ml无水乙醇及硼氢化钠17mg(0.43mmol)。室温下电磁搅拌2h。加少量水终止反应，蒸干。加20ml乙酸乙酯及10ml水溶解，分出有机相。水层再用10ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(2×8ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸干。用2ml无水乙醇重结晶，得R为对甲氧基苯基的通式4化合物(4)，为白色针状晶体。产率：90.0％。mp：145.0～146.0℃。
元素分析(％)：C：65.11(65.10)，H：6.37(6.50)，N：3.71(3.62)
光谱数据：1H-NMR(δ/ppm)：7.50～7.35(5H，m，ArH)，6.80～6.69(4H，m，ArH)，5.61(1H，s，phCH)，4.83(1H，d，J＝3.2Hz，H-1)，4,39(1H，dd，J＝10.0，5.2Hz，H-6)，4.32(1H，m，H-3)，4.17(1H，dt，J＝10.0，5.2Hz，H-5)，3.79(1H，t，J＝10.0Hz，H-6)，3.75(3H，s，-OCH3)，3.63(1H，dd，J＝10.0，3.2Hz，H-4)，3.59(1H，t，J＝3.2Hz，H-2)，3.44(3H，s，-OCH3)。
IR(cm-1)：3558，3383，1512，1453，1278，1214，1143，1121，1102，1059，1040，1005，996，824，755，699。
实例5：将2-位氧化糖0.8g(2.86mmol)，对氨基苯甲酸乙酯0.47g(2.84mmol)溶于40ml无水氯仿中，加入催化量的氯化铵。氩气球保护，电磁搅拌，加热回流3h。饱和氯化钠溶液(2×5ml)洗除氯化铵，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，蒸干。用10ml无水乙醇重结晶，得R为对氧羰基苯基的通式5化合物，为黄色针状晶体。产率：28.0％。mp：183.0～184.0℃(Dec)。
元素分析(％)：C：66.73(66.83)，H：5.33(5.35)，N：3.45(3.54)。
光谱数据：1H-NMR(δ/ppm)：7.88(2H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.61(1H，s，H-1)，7.54～7.37(5H，m，Ar-H)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，5.61(1H，s，ph-H)，4.62～4.52(3H，m，H-4，5，6)，4.32(2H，m，J＝7.2Hz，-CH2-)，4.12(1H，t，J＝10.8Hz，H-6)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)。
IR(cm-1)：3352，1716，1692，1606，1510，1452，1381，1222，1177，1162，1143，1128，1110，1077，838，745，695。
实例6：将2-位氧化糖0.5g(1.2mmol)，对氨基苯甲醚0.8g(4.8mmol)，加入到50ml圆底烧瓶内，加入30ml无水乙醇。氩气球保护，分子筛脱水，电磁搅拌，加热回流4h。在旋转蒸发仪上将反应液蒸至有混浊物出现，加热至澄清，冷却结晶，得到R3为甲氧基的通式6化合物，为银灰色针状晶体。产率：35.0％。mp：190.2～190.4℃。
元素分析(％)：C：70.93(70.73)，H：5.80(5.72)，N：6.11(6.11)
光谱数据：1H-NMR(δ/ppm)：7.77(1H，d，J＝8.8Hz，H-1′)，7.51(1H，s，H-1)，7.56～7.40(5H，m，Ar-H)，7.09(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz，H-2′)，7.02～6.88(4H，m，Ar-H)，6.79(1H，d，J＝2.4Hz，H-3′)，5.85(1H，s，ph-CH)，5.04(1H，d，J＝8.8Hz，H-4)，4.72(1H，dt，J＝9.6，5.2Hz，H-5)，4.55(1H，dd，J＝10.8，5.2Hz，H-6)，3.97(1H，t，J＝10.4Hz，H-6)，3.84(3H，s，-OCH3)，3.80(3H，s，-OCH3)
IR(cm-1)：3391，1622，1511，1459，1383，1182，1157，1129，1082，872，805，746，694
Claims (7)
1、葡萄糖氨基衍生物，其特征用下面通式表示：
通式1通式2通式3
通式4通式5通式6
其中：R为C1-C8的烷基或氨基取代烷基，或为苯基；R1、R2分别为H或C1-C3烷基，或R1＝R2＝苯环残基；R3为氢、或C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基，或卤素，或羟基。
2、一种制备权利要求1中通式1所示化合物的方法，其特征在于将4，6-位羟基苯甲叉基保护的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷与胺类化合物溶于二氯甲烷中，在路易士酸氯化铵存在下，氩气保护室温下反应即可得到通式1所示2-位胺基取代的甘露糖构型化合物。
3、一种制备权利要求1中通式2所示化合物的方法，其特征在于将4，6-位羟基苯甲叉基保护的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷与具有邻二氨基结构的胺类化合物反应生成的式1中所示类型化合物，在强碱和相转移催化剂存在下，在甲苯中回流即得式2所示具有吡嗪结构单元的葡萄糖氨基衍生物。
4、一种制备权利要求1中通式3所示化合物的方法，其特征在于将4，6-位羟基苯甲叉基保护的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷与胺类化合物溶于二氯甲烷中，氩气保护，分子筛脱水，加热回流即得式3所示2-位胺基取代2-脱氧3-位氧化的葡萄糖氨基衍生物。
5、一种制备权利要求1中通式4所示化合物的方法，其特征在于将式3所示化合物以四氢呋喃和乙醇作溶剂，以硼氢化钠还原，即得式4所示2-位胺类取代2-脱氧的阿洛糖构型的化合物。
6、一种制备权利要求1中通式5所示化合物的方法，其特征在于将4，6-位羟基苯甲叉基保护的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷与胺类化合物溶于氯仿中，氩气保护，加热回流，即得式5所示具有α，β-不饱和酮结构的葡萄糖氨基衍生物。
7、一种制备权利要求1中通式6所示化合物的方法，其特征在于将4，6-位羟基苯甲叉基保护的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷与两个当量的胺类化合物溶于无水乙醇中，氩气保护，分子筛脱水，加热回流，即得式6所示具有吲哚结构的葡萄糖氨基衍生物。
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