CN1489578A - 3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐及其制备方法 - Google Patents

3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐及其制备方法 Download PDF

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Abstract

由如下式(II)表示的脒衍生物的制备方法，其中R表示氢原子或苯基，其包括在乙酸溶剂中用锌还原由以下式(I)表示的酰胺肟衍生物或其盐，其中R表示氢原子或苯基。

Description

3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基] 甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐及其制备方法
发明领域
本发明涉及3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐。更具体而言，本发明涉及可用作活性抗血友病因子X(下文中缩写为“FXa”)的新型选择性抑制剂原药的3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐及其制备方法。
背景技术
抗凝血酶已经按照惯例研制为抗血栓形成药物，但是，大家都知道，抗凝血酶很可能会引起出血，因为它们既抑制凝血作用，又抑制由凝血酶引起的血小板凝集作用，这样，它们不能很容易地控制凝固能力。因此，已经研制出了基于凝血酶抑制以外的其他作用机理的抗凝血剂。其中，已经发现，国际出版专利WO99/26918说明书中描述的二苯基脒衍生物是具有优良FXa抑制作用的抗凝血剂。
顺便提一下，如果单一化合物一般呈固体形式的话，那么单一化合物会以晶体或无定形状态存在，并且晶体可能会表现出晶体多型性。因为化合物的稳定性和溶解性随状态发生变化，因此需要选择一种稳定的晶形并将其连续制备为药物制剂的原药。
然而，根据国际出版专利WO99/26918说明书中描述的二苯基脒衍生物的制备方法，最终产物是通过使用柱色谱纯化得到的，并且所得化合物是无定形盐。一般来说，由于吸湿性高，所以无定形盐的大量操作性能要差。因此，需要开发出能够给出稳定晶形和在不使用柱色谱纯化的情况下实现工业批量生产的方法。
发明公开
本发明的目的是提供呈一种稳定晶形的3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸，在国际出版专利WO99/26918说明书中描述的具有作为临床可应用FXa抑制剂生理学活性的化合物当中，这是用于药物制剂原药所必需的条件，本发明还涉及所述化合物的制备方法。本发明人已经进行了广泛的研究，为的是可以提供一种药物制剂所需的、同时能满足上述必要条件并且还确保能大规模生产的高纯度化合物，结果，本发明人发现，当这一化合物呈二盐酸盐的形式时它可以结晶，并且还发现了使二盐酸盐呈现一种稳定晶形的必要条件。这样就完成了本发明。
本发明提供3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐晶体及其制备方法，该晶体在粉末X-射线衍射谱中散射角2θ(°)为12.2，13.5，16.5，18.5，19.2，20.5，22.0，22.8，23.6，24.7，25.1，25.5，26.1，29.8，33.1和33.7处出现主峰。
本发明也提供一种制备3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的方法，它包括使下式(II)表示的3-(3-脒苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯或其盐：
与乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐反应生成下式(III)表示的3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯或其盐：
Figure A0280431600052
其中，x表示0-3，然后用酸水解甲酯，并把所得水解产物进行中和，重结晶纯化和调湿。
附图简述
图1示出3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的粉末X-射线衍射谱图。
图2示出3-(3-脒苯基)-5-[(([1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐水合物的粉末X-射线衍射谱图。
图3示出3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐三水合物的粉末X-射线衍射谱图。
本发明实施方式
将上式(II)化合物转化为上式(III)化合物的反应通过使乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐在胺的存在下在醇溶液中反应而进行。作为溶剂，可以使用醇溶剂，如甲醇、乙醇和异丙醇。在这些溶剂当中，优选乙醇和甲醇，特别优选甲醇。作为可用于反应中的胺，可以使用叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丁胺和二异丙基乙胺。在这些胺当中，优选三乙胺。反应也可以在共存在吡啶的条件下进行。如果上式(II)表示的化合物是与氯化锌形成的络合物，那么优选三乙胺和吡啶的组合。上式(III)表示的化合物的水解反应是在酸溶液中进行的，作为酸，可以使用盐酸，硫酸和硝酸。在这些酸当中，优选盐酸。
在用酸水解之后进行的中和反应可以使用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，或其水溶液，或碱性离子交换树脂进行。在这些碱当中，优选氢氧化钠水溶液。尽管中和反应可以在0-95℃的温度下进行，但由于希望的产品在低温下固化，这样，将很难把它从不溶物中分离出来。而当中和反应在温度为35-60℃的水溶液中进行时，则可以通过过滤只把不溶物分离出来，因此，中和操作优选在35-60℃的温度范围内进行。
另外，水溶液的pH优选保持在5.0-6.0范围内以便高收率地得到3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐。在3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的纯化和结晶中，在中和操作后首先把醇加入到溶液中以获得3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐。加入的醇优选为乙醇或异丙醇，其中优选异丙醇。
用于提高3-(3-脒苯基)-5-[(([1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐纯度的重结晶纯化使用醇、水和乙酸的组合进行。用于结晶的醇优选为乙醇或异丙醇。在这些醇当中，优选乙醇。重结晶使得可不使用柱色谱而进行纯化。使用乙酸和醇的组合所得到的晶体比使用水得到的晶体的溶解性更好。
因此，在几乎不发生分解的较低温度下，由这种晶体可制得比从水中得到的晶体更少量的水溶液，在这种情况下，重结晶中使用的乙酸可以含有40％或更低的水，优选30％或更低。
最后的重结晶是在3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐溶于水中后使用加入贫溶剂的再沉淀法或蒸汽置换法进行的。将所得晶体既在减压下除去有机溶剂，又进行湿度控制，这样就可以得到稳定晶形的3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐水合物。
在这种情况下，3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐水合物包含预定量的水，按照水合物计为0.5-3.5水合物，优选2.5-3.5水合物。重结晶中使用的贫溶剂的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(pylloridine)和丙酮。在这些贫溶剂当中，优选乙醇和异丙醇，特别优选乙醇。
因为它在大气中稳定并能确保长时间贮存，所以3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐晶体可用作药物制剂的原药。另外，本发明的3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐包括各种药学上可接受的溶剂化物，以及可以显示出晶体多型性的那些物质。
本发明也提供3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐晶体，它在粉末X-射线衍射谱中散射角2θ(°)为16.2，17.1，18.3，19.0，20.5，21.1，22.7，23.2，24.7，25.6，28.4，29.5，33.2，34.3和35.8处出现主峰，该晶体是通过重结晶法得到的，所述重结晶法包括在将3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐溶于乙酸中之后加入醇，在上述方法中，乙酸中可以包含不超过30％的水。
本发明也提供3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐水合物晶体，它在粉末X-射线衍射谱中散射角2θ(°)为12.2，13.5，16.5，18.5，19.2，20.5，22.0，22.8，23.6，24.7，25.1，25.5，26.1，29.8，33.1和33.7处出现主峰，并且可用作药物制剂的原药，该晶体是通过上述方法得到的。
本发明还提供3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐三水合物晶体，其中上述3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐水合物由以下式(I)表示：
Figure A0280431600081
实施例
将通过以下实施例对本发明进行更详细的描述，但是，本发明并不局限于此。
实施例1：3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐(权利要求2的化合物)
将97.93g 3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯1.5氯化锌三盐酸盐二水合物(通过已知的方法由国际出版专利WO99/26918说明书中描述的化合物得到)溶于1L甲醇和72.5mL吡啶中，加入70.5g乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐和203mL三乙胺，之后在室温下搅拌5小时。反应混合物在减压下直接浓缩，并把500mL浓(35-375)盐酸加入到浓缩的混合物中，之后在室温下搅拌14小时。
随后，把反应混合物加热到95℃并搅拌8小时，反应混合物在减压下直接浓缩。向浓缩的混合物中加入550mL水，然后溶解。在将混合物加热到40-45℃的同时，加入142mL浓度为4mol/L的氢氧化钠水溶液以将混合物的pH调节到5.4-5.6范围内。通过过滤除去中和后沉积出来的不溶物。
在把滤液加热到80℃以后，加入1.48L异丙醇。在搅拌的同时将溶液慢慢冷却到室温，然后在室温下另外搅拌14小时。将通过加入异丙醇沉积出来的晶体在80℃下溶于310mL乙酸中。向溶液中加入1.2L乙醇，之后在室温下搅拌14小时。通过加入乙醇沉积出来的晶体在50℃下减压干燥得到141.5g标题化合物。所得粉末X-射线衍射谱示于图1，IR和NMR分析数据如下所示。
IR(KBr，cm-1)of 1680，1626，1570，1383.1H-NMR(600MHz，δppm，CD3OD/TMS)of 1.39-1.48(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)，2.18-2.21(m，1H)，2.32(s，3H)，3.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.17-3.22(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，4.05-4.10(m，2H)，4.29(s，2H)，7.74(dd，J＝8.4 & 7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.07(s，1H)，8.11(dt，J＝8.4 &1.2Hz，1H)，8.17(t，J＝1.2Hz，1H)，8.33(s，1H).
实施例2：3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐水合物(权利要求1的化合物)
将3.06g 3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐溶于12mL加热到50℃的水中。通过过滤除去不溶物，并在保持热的条件下加入48mL乙醇，之后搅拌4小时，并同时保持温度为50℃。通过过滤收集沉淀出来的晶体，减压干燥并使其在湿度恒定在75％的浴中静置直到晶体重量恒定，从而得到2.74g标题化合物。所得粉末X-射线衍射谱示于图2，IR、NMR和元素分析数据如下所示。
IR(KBr，cm-1)of 1705，1570，1391，700.1H-NMR(600MHz，δppm，CD3OD/TMS)of 1.39-1.48(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)，2.18-2.21(m，1H)，2.32(s，3H)，3.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.17-3.22(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，4.05-4.10(m，2H)，4.29(s，2H)，7.74(dd，J＝8.4 & 7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.07(s，1H)，8.11(dt，J＝8.4 &1.2Hz，1H)，8.17(t，J＝1.2Hz，1H)，8.33(s，1H).
元素分析：(C23H29N5O22HCl2.8H2O)；
计算值：C(52.04)，H(6.95)，N(13.19)，Cl(13.36)
测量值：C(51.97)，H(6.91)，N(12.68)，Cl(13.25).
实施例3：3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐三水合物
将0.99g 3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐溶于10mL加热到90℃的水中。在保持相同温度的同时加入35mL乙醇。停止搅拌后，将混合的溶液慢慢冷却到室温并允许其静置2天以形成结晶。在除去溶剂后，残余物在减压下干燥并通过留在湿度恒定在75％的浴中静置直到晶体重量恒定而进行湿度控制，这样得到0.77g标题化合物。晶体尺寸为0.10×0.05×0.20mm3，分子结构示于图3，1H-NMR分析数据和X-射线晶体分析数据如下所示。
1H-NMR是通过将1.00mg的3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐三水合物溶于0.5mL甲醇-d4中测定的。
1H-NMR(600MHz，δppm，CD3OD/TMS)of 1.39-1.48(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)，2.18-2.21(m，1H)，2.32(s，3H)，3.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.17-3.22(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，4.05-4.10(m，2H)，4.29(s，2H)，7.74(dd，J＝87.4 &7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.07(s，1H)，8.11(dt，J＝8.4 & 1.2Hz，1H)，8.17(t，J＝1.2Hz，1H)，8.33(s，1H).
结晶学数据：
C2/c
Z＝8
a＝30.677(6)
b＝7.234(5)
c＝24.962(5)
β＝109.22(1)°
V＝5230(4)3
总反射：4338
3885
R1＝0.074
X-射线晶体分析数据
                       表1
原子坐标，Bi90/Beq和占据
原子 x  y  z  Beq  occ
 Cl(1)   0.88398(8)   -0.0076(4)     0.00836(9) 3.84(5)   1.0000
 Cl(2)   0.59150(7)   0.1548(4)     -0.20634(9) 3.90(6)   1.0000
 O(1)   0.8079(2)   -0.0799(8)     0.3040(2) 2.8(1)   1.0000
 O(2)   0.7339(2)   -0.0588(9)     0.2494(2) 3.7(2)   1.0000
 O(3)   0.4597(2)   0.168(1)     0.0282(3) 6.5(2)   1.0000
 O(4)   0.5540(2)   0.1885(10)     0.0260(3) 5.5(2)   1.0000
 O(5)   0.5000   0.111(1)     0.2500 6.7(3)   0.5000
 N(1)   1.0788(2)   0.281(1)     0.1324(3) 2.9(2)   1.0000
 N(3)   0.9216(2)   -0.0125(10)     0.1428(2) 2.5(2)   1.0000
 N(26)   0.7055(2)   0.079(1)     -0.1566(3) 3.3(2)   1.0000
 N(27)   0.7791(2)   0.051(1)     -0.1008(3) 3.4(2)   1.0000
 N(28)   1.1570(2)   0.279(1)     0.1766(3) 3.6(2)   1.0000
 C(1)   0.7191(3)   0.039(1)     -0.0566(3) 2.2(2)   1.0000
 C(2)   0.7354(3)   0.057(1)     -0.1058(3) 2.6(2)   1.0000
 C(3)   0.6727(3)   0.041(1)     -0.0640(3) 3.6(2)   1.0000
 C(4)   0.6577(3)   0.014(2)     -0.0181(4) 4.3(2)   1.0000
 C(5)   0.6893(3)   -0.018(2)     0.0354(3) 3.9(2)   1.0000
 C(6)   0.7366(2)   -0.021(1)     0.0443(3) 2.4(2)   1.0000
 C(7)   0.7506(3)   0.007(1)     -0.0026(3) 2.7(2)   1.0000
 C(8)   0.7706(3)   -0.049(1)     0.1016(3) 2.3(2)   1.0000
 C(9)   0.7589(3)   -0.040(1)     0.1506(3) 2.5(2)   1.0000
 C(10)   0.7911(3)   -0.072(1)     0.2042(3) 2.5(2)   1.0000
 C(11)   0.8360(3)   -0.100(1)     0.2082(3) 2.6(2)   1.0000
 C(12)   0.8499(2)   -0.110(1)     0.1613(3) 2.2(2)   1.0000
 C(13)   0.8166(3)   -0.088(1)     0.1078(3) 2.7(2)   1.0000
                                           表2
                                                                                      (续表1)
原子 x  y  z  Beq  occ
  C(14)   0.7759(3)   -0.070(1)     0.2562(3)   2.7(2)   1.0000
  C(15)   0.8988(3)   -0.156(1)     0.1699(3)   2.6(2)   1.0000
  C(16)   0.9720(3)   -0.054(1)     0.1566(4)   3.5(2)   1.0000
  C(17)   0.9976(3)    0.060(1)     0.1269(3)   2.8(2)   1.0000
  C(20)   1.0455(3)   -0.021(1)     0.1404(4)   2.9(2)   1.0000
  C(31)   1.1171(3)    0.361(1)     0.1604(4)   2.9(2)   1.0000
  C(32)   1.0016(3)    0.267(1)     0.1429(4)   3.5(2)   1.0000
  C(33)   1.1171(3)    0.563(1)     0.1721(4)   4.0(2)   1.0000
  C(34)   1.0326(3)    0.368(1)     0.1175(4)   3.9(2)   1.0000
  C(35)   1.0753(3)    0.088(1)     0.1144(4)   3.4(2)   1.0000
  H(1)   0.5464    0.1010     -0.0062   0.0000   1.0000
  H(2)   0.9086    0.0035     0.1028   0.0000   1.0000
  H(3)   0.6256    -0.0070     -0.0257   0.0000   1.0000
  H(5)   0.9778    0.0435     0.0867   0.0000   1.0000
  H(7)   0.6506    0.0622     -0.1010   0.0000   1.0000
  H(8)   0.6790    -0.0468     0.0065   0.0000   1.0000
  H(9)   0.7825    0.0010     0.0009   0.0000   1.0000
  H(10)   0.7290    -0.0123     0.1479   0.0000   1.0000
  H(11)   0.8580    -0.1151     0.2453   0.0000   1.0000
  H(12)   0.8274    -0.1029     0.0762   0.0000   1.0000
  H(13)   0.6742    0.0952     -0.1619   0.0000   1.0000
  H(14)   0.7169    0.0867     -0.1881   0.0000   1.0000
  H(15)   0.8011    0.0408     -0.0630   0.0000   1.0000
  H(16)   0.7896    0.0569     -0.1320   0.0000   1.0000
  H(17)   1.0370    0.4918     0.1324   0.0000   1.0000
                                           表3
                                                                            (续表2)
原子 x  y  z  Beq occ
  H(18)   1.0192   0.3728     0.0778   0.000   1.0000
  H(19)   0.8994   -0.2725     0.1483   0.000   1.0000
  H(20)   0.9168   -0.1716     0.2063   0.000   1.0000
  H(21)   0.9862   -0.0426     0.1965   0.000   1.0000
  H(22)   0.9747   -0.1843     0.1472   0.000   1.0000
  H(23)   1.0602   -0.0192     0.1808   0.000   1.0000
  H(24)   1.0432   -0.1454     0.1277   0.000   1.0000
  H(25)   1.0615   0.0835     0.0732   0.000   1.0000
  H(26)   1.1053   0.0358     0.1239   0.000   1.0000
  H(27)   0.9710   0.3197     0.1297   0.000   1.0000
  H(28)   1.0128   0.2729     0.1831   0.000   1.0000
  H(31)   0.9257   0.0927     0.1695   0.000   1.0000
  H(35)   1.1295   0.5806     0.2118   0.000   1.0000
  H(36)   1.1373   0.6227     0.1548   0.000   1.0000
  H(37)   1.0875   0.6125     0.1574   0.000   1.0000
  H(38)   0.4361   0.2715     0.0214   0.000   1.0000
  H(39)   0.4921   0.1783     0.0267   0.000   1.0000
  H(40)   0.4718   0.0219     0.2367   0.000   1.0000
  H(41)   0.5282   0.0219     0.2633   0.000   1.0000
  H(42)   0.5750   0.2910     0.0130   0.000   1.0000
  H(44)   1.1869   0.2214     0.1892   0.000   1.0000
  H(45)   0.5882   0.1720     -0.2472   0.000   1.0000
Beq＝(8/3)π2(U11(aa*)2+U22(bb*)2+U33(cc*)2+
2U12aa*bb*cosγ+2U13aa*cc*cosβ+2U23bb*cc*cosα)
实施例4：3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐三水合物
将7.77mg 3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐三水合物加入到小容器(样品瓶)中并溶于0.5mL水。把7mL丙酮加入到宽颈锥形瓶中并把样品瓶安置于锥形瓶中以使样品瓶外面的一部分浸没(水溶液不直接与丙酮混合)。
锥形瓶的开口用Parafilm覆盖以密封锥形瓶并将锥形瓶静置4周。锥形瓶中蒸发出来的一部分丙酮被吸收到水溶液中，并可以得到晶体分析所需尺寸的晶体。分析所用的晶体尺寸为0.1×0.1×0.1mm3。结晶学数据如下：
C2/c
Z＝8
a＝30.63(1)
b＝7.231(9)
c＝24.95(1)
β＝109.23(3)°
V＝5218(7)3
总反射：4340
3884
R1＝0.074
晶体分析数据和NMR数据表明，所得晶体与实施例3中晶体具有相同的结构。
工业实用性
根据本发明，可以制备出大量的3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸，这一化合物具有作为临床可接受FXa抑制剂的生理学活性，质量高，晶形稳定，不需柱色谱纯化。因此，本发明在工业上是有用的。

Claims (6)

1.3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐水合物晶体，其在粉末X-射线衍射谱中散射角2θ(°)为12.2，13.5，16.5，18.5，19.2，20.5，22.0，22.8，23.6，24.7，25.1，25.5，26.1，29.8，33.1和33.7处出现主峰。
2.3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐晶体，其在粉末X-射线衍射谱中散射角2θ(°)为16.2，17.1，18.3，19.0，20.5，21.1，22.7，23.2，24.7，25.6，28.4，29.5，33.2，34.3和35.8处出现主峰。
3.根据权利要求1的由以下式(I)表示的3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐三水合物晶体：
Figure A0280431600021
4.权利要求1的3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐水合物的制备方法，其包括使下式(II)表示的3-(3-脒苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯或其盐：
与乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐反应生成下式(III)表示的3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯或其盐：
其中，x表示0-3，然后用酸水解甲酯，并把所得水解产物进行中和，重结晶纯化和调湿。
5.制备权利要求1晶体的方法，其包括将3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐溶于水中以形成溶液并向溶液中加入醇。
6.制备权利要求2晶体的方法，其包括将3-(3-脒苯基)-5-[({[1-(1-亚氨基乙基)-4-哌啶基]甲基}氨基)甲基]苯甲酸二盐酸盐溶于可以包含30％或更少水的乙酸中以形成溶液并向溶液中加入醇。
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