CN1569777A - 一种手性源与有机药物碱的药用盐或络合物 - Google Patents

Abstract

一种手性源与有机药物的药用盐或络合物，是用一种手性有机酸与有机药物碱或其光学纯异构体成盐或络合的盐或络合物及其水合物；其中所述有机药物碱或其光学纯异构体为抗菌药，抗病毒药，降糖药，镇痛药，局部麻醉药，ED药，减肥药，改善记忆和认知药，抗意识障碍药，抗老年痴呆药，抗前列腺增生药，抗炎药，止吐药，抗过敏药，或抗心脑血管疾病药。其盐或络合物是药学上接受的治疗药物。

Description

一种手性源与有机药物碱的药用盐或络合物

本发明涉及的一种手性源与有机药物碱的药用盐或络合物，是用L-苏糖酸与有机药物碱或其光学纯异构体成盐或络合的盐或络合物及其水合物；其中所述有机药物碱或其光学纯异构体为本说明书记录的抗菌药，抗病毒药，降糖药，镇痛药，局部麻醉药，ED药，减肥药，改善记忆和认知药，抗意识障碍药，抗老年痴呆药，抗前列腺增生药，抗炎药，止吐药，抗过敏药，或抗心脑血管疾病药；其盐或络合物是药学上接受的治疗药物。

L-苏糖酸，又名L-苏糖醇酸，化学名：R，S-2.3.4-三羟基丁酸。

1997年9月30日，《中国医药报》发表的“分子补钙理论”文章说：“国外如英国、日本及美国都对L-苏糖酸的毒理进行了广泛、深入的研究，如28天和120天的动物长毒实验以及致突变和致畸变实验都表明它无任何毒副作用”。因此，选用L-苏糖酸为有机药物碱修饰的手性源，在成盐或络合中应用，安全性好。

本申请人的申请号02118232.9项目的说明书，陈述了L-苏糖酸诺氟沙星与诺氟沙星的毒性比较试验的方法，分别以等当量的L-苏糖酸诺氟沙星及诺氟沙星进行对小鼠灌胃的比较试验研究，实验结果表明：L-苏糖酸诺氟沙星与诺氟沙星的死亡率分别为14.3％、20％，经统计学处理P＞0.05，两药的急性毒性没有明显的差异，但L-苏糖酸诺氟沙星的急性毒性还是略低于诺氟沙星。又一次证明L-苏糖酸作为有机药物碱的手性源，在成盐或络合中使用，安全。

再次以L-苏糖酸为手性源对母体环丙沙星修饰，并采用L-苏糖酸环丙沙星与盐酸环丙沙星的两药灌胃的LD₅₀比较法，以环丙沙星等当量换算，测得L-苏糖酸环丙沙星的LD₅₀为8.81g/kg，盐酸环丙沙星LD₅₀为6.16g/kg，经统计学处理P＜0.05，两药的LD₅₀有显著性差异。说明L-苏糖酸环丙沙星的毒性明显小于盐酸环丙沙星。

以L-苏糖酸蝙蝠葛碱与甲磺酸蝙蝠葛碱的两药对猫静脉注射的LD₅₀比较法，以蝙蝠葛碱等当量换算，测得L-苏糖酸蝙蝠葛碱的LD₅₀为10.15mg/kg，甲磺酸蝙蝠葛碱的LD₅₀为7.27mg/kg，两药LD₅₀有显著性差异。同时，上述两个毒性比较实验也表明L-苏糖酸的毒性明显小于盐酸等无机酸助溶剂，以L-苏糖酸为手性源修饰的前药临床上使用更加安全。

美国科学家在研究中还发现：苏氨酸是人体中基本的氨基酸之一，当有L-苏糖酸存在时，机体对苏氨酸的需求就减少了；以L-苏糖酸为底物时，在双羟酸脱水酶催化下可合成一些支链性氨基酸。上述研究成果表明：L-苏糖酸在机体内具有高度生理活性，是一个内源性的手性源，适宜作为有机药物成盐修饰的助剂。

最近，英国科学家Wenlock及同事对部分已上市的口服药物以及处于不同研制阶段的候选药物各600种的理化性质进行比较，同时还对药物理化性质在新药研发过程中可能产生的影响提出了自己的观点：在过去几年中，人们逐渐认识到口服药物的理化性质可能对其药代动力学性能和药效学特性产生相当的影响。1997年Lipinski等人也发现，分子量大于500以及lgP值超过5的候选药物的口服药的水溶性及生物利用度较差，此即所谓“5原则(Rule of 5)”。这一规律已被广泛应用于新药研发的候选药物筛选的工作中；同时，对药物改造或修饰中母体的选择，也具有普遍性的指导意义。

针对现已上市或在研的氟喹诺酮药物分析，绝大部分药物的脂水分配系数(lgP)都偏大；新型的氟喹诺酮药物的分子量大，因而水溶性和口服生物利用度一般较差；氟喹诺酮药物虽有氮和氧功能基团，但为二维构象，并不能说明自身是复杂的三维构象药物，因而应用手性源对其成盐或络合修饰，能改善前药的药代动力学性能。

本发明采用L-苏糖酸对下列氟喹诺酮碱及其光学纯异构体成盐或络合。

培氟沙星(Perfloxacin)

氧氟沙星(Ofloxacin)

依诺沙星(Enoxacin)

恩氟沙星(Enrofloxacin)

洛美沙星(Lomefloxacin)

妥舒沙星(Tosufloxacin)

氟罗沙星(Fleroxacin)

芦氟沙星(Rufloxacin)

司帕沙星(Sprfloxacin)

纳氟沙星(Nadifloxacin)

格帕沙星(Grpafloxacin)

曲伐沙星(Trofloxacin)

阿拉曲伐沙星(Altrofloxacin)

莫西沙星(Moxifloxacin)

加替沙星(Gatifloxacin)

克林沙星(Clinatloxacin)

巴罗沙星(Balotloxacin)

柏苏沙星(Pazutloxacin)

超威沙星(Trovatloxacin)

格星沙星(Crepatloxacin)

普卢沙星(Pulifloxacin)

西他沙星(Sitafloxacin)

本说明书指的光学纯异构体是指药学上接受形式的异构体，如左氧氟沙星。

以氧氟沙星为例，合成方法如下：

在500ml的三角瓶中，加入250ml的含0.105molL-苏糖酸的水溶液中，搅拌下缓加入0.1mol的氧氟沙星，溶解毕，室温下继续搅拌反应6-8小时。

反应毕，在反应液中加入少许活性炭脱色，过滤，用少许去离子水洗涤滤饼。

合并滤液和洗液在室温下真空浓缩后，加入无水乙醇250ml搅拌30分钟后，置0℃-4℃静置6-8小时，结晶，过滤得晶体。

晶体用去离子水溶解，活性炭脱色，过滤，滤液加入等容积无水乙醇混溶后，置0℃-4℃重结晶，过滤，用无水乙醇洗涤晶体，室温下干燥得成品。

母液加入少许活性炭脱色，过滤，滤液在搅拌下加入250ml无水乙醇后，置0℃-4℃静置6-8小时，结晶，过滤得晶体。

晶体用适量去离子水溶解，活性炭脱色，过滤，滤液加入等容积的无水乙醇混溶后，在0℃-4℃再次重结晶，过滤，用无水乙醇洗涤晶体，室温下干燥得成品。

上述合成方法同样适用于喹诺酮光学纯异构体的有机药物碱为母体合成的L-苏糖酸盐，如L-苏糖酸左氧氟沙星；本说明书陈述的以下几种合成方法也适用于其它类别的光学纯异构体的有机药物碱与L-苏糖酸的盐的合成。

上述合成方法中改变反应时间，如氧氟沙星在L-苏糖酸的溶液中溶解后，再反应30分钟，得到的是络合物。改变其它的有机药物碱与L-苏糖酸的反应时间，可同样得到其它的有机药物碱与L-苏糖酸的络合物。本说明书以下例举的几种合成方法，只要改变其搅拌反应的时间，同样可得到有机药物碱与L-苏糖酸的络合物。

大环内酯药物大多数作用时间短，制成大分子盐，一般可达到延效的目的。如红霉素6小时给药一次，制成其的乳糖酸盐，作用时间可延长到8-12小时给药一次。

如阿奇霉素口服生物利用度为37％，应予修饰。利用L-苏糖酸为手性源，同样能改善前药手性匹配药代动力学性能，提高生物利用度，达到强效和/或延效目的。

本发明采用L-苏糖酸对下列大环内酯碱及其光学纯异构体成盐或络合。

氟红霉素

地红霉素

克拉霉素(Clarithromycin)

罗红霉素(Roxithromycin)

阿奇霉素(Azithromycin)

泰利霉素(Telithromycin)

喹红霉素(Cethromycin)

Anhydrolidcs(无水内酯)

Acylidcs(酰内酯)

Ketolidcs

由于L-苏糖酸阿奇霉素室温下的水中及乙醇中溶解度＞50％，合成方法如下：

在500ml的三角瓶中，加入250ml的含0.100molL-苏糖酸的水溶液，搅拌下缓缓加入0.105mol的阿奇霉素，溶解毕，在室温下继续搅拌反应6-8小时。

反应毕，在反应液中加入少许活性炭脱色，过滤，用少许去离子水洗涤滤饼。

合并滤液和洗液在室温下真空浓缩到适当浓度后，置真空冷冻(-20℃左右)结晶、干燥16小时，得粗品。

用粗品100g，溶于200ml去离子水中。溶解毕，在溶液中加入少许活性炭脱色，过滤，滤渣用少许去离子水洗涤；合并滤液和洗液，置真空冷冻(-20℃左右)结晶、干燥16小时，得成品。

美国奥克斯可尔公司在中国申请专利的说明书中记录，分子量小于5000的药物(酸性基团，指羧基、烯二醇基、酚基等基团；生理PH＝7.4；Pka≤6)与L-苏糖酸钙组合施用，涉及到影响抗菌药、氨基酸、催产药、消炎药、利尿剂、止痛药、退热剂、抗糖尿病药和抗心血管疾病药等药物的消除非代谢现象活性的改进。因此，可推广应用L-苏糖酸为上述有机药物碱修饰的手性源，并对其成盐修饰。

本发明还对下列抗菌药、抗病毒药、降糖药、镇痛药、局部麻醉药、ED药、减肥药、改善记忆和认知药、抗意识障碍药、抗老年痴呆药、抗前列腺增生药、抗炎药、止吐药、抗过敏药、或抗心脑血管疾病药等现已市售的或在研的有机药物碱，用L-苏糖酸对其成盐或络合，举例来说，它们包括下列有机药物碱及其光学纯异构体：

更昔洛韦                 抗病毒药

苦参素                   抗病毒药

万古霉素                 抗菌药

依替米星                 抗菌药

西索米星                 抗菌药

奈替米星                 抗菌药

曲马多                   治疗偏头痛药

洛美利嗪                 治疗偏头痛药

奈福泮                   术后止痛药

甲氯芬酯                 治疗小儿意识障碍药

替加色罗                 治疗女性便秘药

异丙吡仑                 镇痛药

利多卡因                   长效局麻药

美金刚胺                   抗老年痴呆药

酚妥拉明                   ED药

西地那非                   ED药

Vardenafil                 ED药

Lxense                     ED药

阿扑吗啡(Cialis)           ED药

西布曲明                   减肥药

非那雄胺                   抗前列腺增生药

度他雄胺                   抗前列腺增生药

番茄碱(Tamatine)           抗炎药

昂丹司琼                   止吐药

多奈哌嗪                   改善记忆和认知药

酚磺乙胺                   预防手术前后出血和血小板功能不良药

噻氯匹定                   预防血小板聚集药

己酮可可碱                 治疗血循环障碍药

川芎嗪                     抗脑血栓、缺血性心脑血管疾病药

蝙蝠葛碱(Dauricine)        降血压及胆固醇药

氨氯地平                   钙拮抗药

非洛地平                   钙拮抗药

尼卡地平                   钙拮抗药

尼群地平                   钙拮抗药

尼莫地平                   钙拮抗药

尼索地平                   钙拮抗药

西尼地平                   钙拮抗药

上述有机药物有的为全合成的或半合成的有机药物碱，有的为中药提取的生物碱。目前出售或在研的药品有的已以盐的药品出现，或者在注射剂中以盐的形式存在。上述有机药物碱的L-苏糖酸盐的合成，根据其母体的碱性强弱或其母体及盐在水中或有溶剂中溶解性差异，可选用下列几种方法中的一种方法制备。

1、溶于弱酸但不溶于乙醇的有机药物碱的L-苏糖酸盐，采用L-苏糖酸氧氟沙星的合成及提取的方法制备。

氟喹诺酮碱的L-苏糖酸盐采用上述方法制备。

2、溶于弱酸又易溶于乙醇、丙酮等与水可混溶的溶剂的有机药物碱的L-苏糖酸盐，采用L-苏糖酸阿奇霉素的合成及提取的方法制备。

大环内酯碱的L-苏糖酸盐采用上述方法制备。

3、溶于弱酸又易溶于乙醇但不溶于某种与水可混溶有机溶剂(如丙酮等)的有机药物碱的L-苏糖酸盐，合成方法与L-苏糖酸氧氟沙星相同；但提取方法采用与水混溶及参与反应的药物在该种溶剂中不溶解的某种溶剂(如乙二醇二甲醚)，加入提取液中混溶后，置0℃-4℃结晶析出提取；重结晶得成品。

L-苏糖酸西地那非、L-苏糖酸蝙蝠葛碱采用上述方法制备。

4、不溶于弱酸又不溶于甲醇和乙醇的有机药物碱的L-苏糖酸盐的制备，可先制成有机药物碱的盐酸盐和L-苏糖酸锂，两种盐等摩尔在去离子水中搅拌反应6-8小时，再在室温下真空浓缩至适当浓度后，加入与反应液等容积的甲醇或乙醇(15℃时，氯化锂在无水甲醇中溶解度为30.6％)混溶后，利用反应后生成的两种盐在甲醇或乙醇中溶解性差异，置0℃-4℃结晶析出有机药物碱的L-苏糖酸盐。

重结晶时的水溶液中加入适量的717#和732#树酯除去氯离子和锂离子后，活性炭脱色，过滤，滤液加入等容量乙醇混溶后，置0℃-4℃结晶、过滤、用无水乙醇洗涤晶体，室温下干燥得成品。

目前市售注射制剂中有盐酸盐或其它有机酸盐的不溶于乙醇有机药物碱的L-苏糖酸盐及其络合物，均采用此合成方法制备。如L-苏糖酸川芎嗪可用上述方法制备。

5、不溶于弱酸及水而易溶于甲醇及乙醇的有机药物碱的L-苏糖酸盐制备，同样先制成有机药物的盐酸盐和L-苏糖酸锂，后用上述两种盐制成溶于甲醇或乙醇的溶液，再用取0.1mol的有机药物碱的盐酸盐的甲醇溶液或乙醇溶液，在室温搅拌下缓缓滴入等摩尔量的L-苏糖酸锂的甲醇或乙醇的溶液中，搅拌反应6-8小时，在室温下浓缩至适宜浓度时，置0℃-4℃结晶，过滤，用无水乙醇洗涤晶体，得粗品。

粗品溶于乙醇或适量的去离子水中，用适量717#或732#树酯除去氯离子和锂离子后，活性炭脱色，过滤，滤液置0℃-4℃结晶，过滤，用少量无水乙醇洗涤晶体，室温下干燥得成品。

不溶于水而溶于乙醇的有机药物碱的L-苏糖酸盐采用上述方法制备。如尼群地平等钙拮抗剂的L-苏糖酸盐可用上述方法制备。

上述几种L-苏糖酸盐的合成方法中如有机药物碱含有多个碱基，投料反应的L-苏糖酸与有机药物碱的摩尔比为1或2，3……时，可制备一个有机药物碱分子与一个或多个L-苏糖酸分子成盐或络合的盐或络合物。

上述合成方法中精制工艺的差异，可获得不含结晶水的L-苏糖酸盐或络合物，含一个或多个结晶水分子的L-苏糖酸盐或络合物的水合物。如L-苏糖酸阿奇霉素用乙醇作溶剂精制重结晶，不含结晶水；如用水作溶剂精制，得到的是含结晶水分子的水合物。如L-苏糖酸环丙沙星用水作溶剂精制重结晶时，因溶解时搅拌时间长短及激烈程度不同可获含2个结晶水或3个结晶水分子的水合物。

采用L-苏糖酸修饰的前药与母体药相比，前药的水溶性都大幅度提高。喹诺酮碱与L-苏糖酸成盐的前药，大多数水中溶解度都在20％以上，如L-苏糖酸诺氟沙星的溶解度在30％以上。因而合成工艺的提取中，在反应液中加入等量的无水乙醇后，置0℃-4℃结晶，过滤，才能得到晶体。否则，在0℃-4℃的水溶液中结晶的晶体，在室温下很快又溶解，收率很低。

大环内酯酯碱与L-苏糖酸成盐的前药，水中溶解度更高。如L-苏糖酸阿奇霉素的溶解度在50％以上，即是在室温下长期存放风干，得到的是胶质体，而不是晶体；在0℃-4℃条件下50％水溶液中无论存放多长时间也不结晶；L-苏糖酸阿奇霉素的50％乙醇溶液置0℃-4℃时，6-8小时也未结晶，因而L-苏糖酸阿奇霉素的合成工艺提取中，改为冷冻结晶干燥，得冻干粉。

大环内酯药物酯化物L-苏糖酸盐水中的溶解度较小。如L-苏糖酸琥乙红霉素水中溶解度小，溶速缓慢。其合成只能用醇作溶剂，浓缩，加入乙醚结晶，提取。

本记录书记录的有机药物碱与L-苏糖酸成盐的前药，溶解性比母体药都有大幅度提高。如二氢吡啶类的钙拮抗剂不溶于水，与L-苏糖酸成盐后水溶性提高，其原料药都能制成粉针剂，如制备注射用L-苏糖酸尼莫地平粉针剂。

本说明书陈述的上述有机药物碱的L-苏糖酸盐与母体药相比的水溶性高，说明L-苏糖酸是一个性能良好的助溶制。

药物的水溶性高低是药物口服吸收率高低的前提。

莫西沙星是一个新型喹诺酮抗菌药，口服吸收迅速完全，绝对生物利用度达80％-89％。口服单剂200mg莫西沙星，血药峰浓度3.1mg/L；而口服250mgL-苏糖酸莫西沙星(与200mg莫西沙星等当量)，血药浓度达3.7mg/L，绝对生物利用度达92％-98％，显示其吸收更完全。

诺氟沙星口服的生物利用度不高，仅为30％-40％。单次口服诺氟沙星400mg，1-2小时血药浓度达峰值，血药峰浓度为1.4-1.6mg/L；其中粪便排出占28％-30％。而口服L-苏糖酸诺氟沙星，45分钟-90分钟血药浓度达峰值，血药峰值为2.0-2.2mg/L；其中粪便排出的游离诺氟沙星占10％以下，显示了L-苏糖酸对诺氟沙星口服吸收改善，说明L-苏糖酸是一个改善药物口服吸收性能优良的渗透性促进剂。

L-苏糖酸为醛糖酸，与乳糖酸一样对抗生素类药物及其它类别的有机药物碱成盐修饰，亦可延效。如对红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素、喹红霉素、万古霉素、酚妥拉明。

红霉素在肝内代谢，T_1/2为1.4-2小时，尿液中浓度可达10-100mg/L；临床给药是6小时一次。试验表明：与红霉素等当量的L-苏糖酸红霉素口服给药8小时-12小时一次，效果与口服给药红霉素8小时一次的效果相同。检测口服给药L-苏糖酸红霉素患者的尿样，其的游离红霉素的尿液中浓度为50mg/L以下。L-苏糖酸红霉素与红霉素的口服患者游离红霉素的尿液中含量检测结果显示：L-苏糖酸具有抑制红霉素外排的生理活性，是一个药物外排性阻泄剂。

L-苏糖酸有三个羟基，不但有适中的脂溶性，而且有良好水溶性，是一个性能优良助溶剂；其中一个羟基左旋，具有渗透性促进剂的生理活性，我国首创的“分子补钙理论”用实验数据予以证实；又有一个羟基右旋，具有抑制药物排泄速率的药物外排性阻泄剂的生理活性，美国奥克斯可尔公司申请专利的文献中记录的实验数据给予了证实。本说明书陈述的上述对比实验结果，又再一次说明L-苏糖酸是改善有机药物碱的理化性质，和与其成盐修饰的前药的溶解性、渗透性和阻泄性的性能优良助剂。

本发明进行以抗菌药物为母体修饰的L-苏糖酸盐抗菌活性比较实验，给予L-苏糖酸对有机药物碱修饰后由于药动学性能改良而药效学特征改善的例证。

L-苏糖酸环丙沙星与盐酸环丙沙星、L-苏糖酸诺氟沙星与诺氟沙星的体外抑菌及对致病菌或其突变菌株感染的低剂量保护治疗比较实验结果如下：

1、体外抑菌活性比较试验研究

(1)对临床分离试菌抑菌活性比较。

采用试管抑菌法测得诺氧沙星对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单孢菌的MIC分别为2μg/ml、16μg/ml和0.5μg/ml，而L-苏糖酸诺氟沙星对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单孢菌按等当量母体换算后的MIC分别为：1.981μg/ml、7.935μg/ml和0.470μg/ml，提示：L-苏糖酸诺氟沙星对大肠埃希菌的体外抑菌活性比诺氟沙星较优外，对其它两种致病菌的体外抑菌作用与诺氟沙星相当。

(2)对诱导耐药试菌抑菌活性比较。

采用试管抑菌法测得诺氟沙星对耐药金黄色葡萄球菌、耐药大肠埃希菌、耐药铜绿假单胞菌的MTC分别为2ug/ml、0.5ug/ml、0.5ug/ml，L-苏糖酸诺氟沙星对耐药金黄色葡萄球菌、耐药大肠埃希菌、耐药铜绿假单胞菌的MTC分别为2ug/ml、1ug/ml、4ug/ml，分别相当于诺氟沙星的1.30ug/ml、0.65ug/ml、2.60ug/ml。提示：L-苏糖酸诺氟沙星对耐药金黄色葡萄球菌作用强于诺氟沙星；对耐药大肠埃希菌作用两者近似，而对耐药的铜绿假单胞菌作用弱于诺氟沙星。

采用试管抑菌法测得盐酸环丙沙星对耐药金黄色葡萄球菌、淋病萘瑟菌、大肠埃希菌和铜绿假单孢菌的MIC为0.5μg/ml、0.5μg/ml、2μg/ml和0.5μg/ml，而L-苏糖酸环丙沙星对耐药金黄色葡萄球菌、淋病萘瑟菌、大肠埃希菌和铜绿假单孢菌等当量换算后的MIC为0.34μg/ml、0.34μg/ml、2.73μg/ml和0.68μg/ml。提示：L-苏糖酸环丙沙星与盐酸环丙沙星体外抑菌作用相当。

2、保护治疗比较实验研究

采用最小致死量的致病菌感染小鼠，然后采用等当量的以L-苏糖酸为手性源修饰的前药与母药或者两种前药低剂量保护治疗对照实验，比较其药效。

(1)对临床分离试菌的比较实验研究。

L-苏糖酸诺氟沙星与诺氟沙星对金色葡萄球菌感染的低剂量保护治疗的保护率分别为92.9％、53.8％，经统计学处理P＜0.05，两药有显著性差异，L-苏糖酸诺氟沙星抗金色葡萄球菌作用强于诺氟沙星；

(2)对诱导耐药试菌的比较实验研究。

L-苏糖酸诺氟沙星与诺氟沙星对耐药大肠埃希菌感染的低剂量保护治疗的保护率分别为81.8％、36.4％，经统计学处理P＜0.05，两药有显著差异，L-苏糖酸诺氟沙星抗耐大肠埃希菌作用明显强于诺氟沙星。

L-苏糖酸环丙沙星与盐酸环丙沙星对耐药肺炎球菌感染的低剂量保护治疗的保护率分别为63.63％、9.09％，经统计学处理P＜0.01，两药显著性差异更大，L-苏糖酸环丙沙星抗耐药肺炎球菌作用更明显强于盐酸环丙沙星。

L-苏糖酸环丙沙星与盐酸环丙沙星对耐药铜绿假单孢菌感染的低剂量保护治疗的保护率分别为50.00％、16.67％，经统计学处理P＞0.05，表明两药没有显著性差异，但L-苏糖酸环丙沙星保护率是盐酸环丙沙星的三倍，也可以说L-苏糖酸环丙沙星抗耐药铜绿假单孢菌作用比盐酸环丙沙星还是更强。

从上述几组的两药对致病菌的体外抑菌活性和对该致病菌感染小鼠的保护治疗保护率联系起来分析，其结果如下：

L-苏糖酸诺氟沙星体外对金黄色葡萄球菌抑菌的作用(2ug/ml)，与诺氟沙星的作用(1.981ug/ml)相当；而L-苏糖酸诺氟沙星对金黄色葡萄球感染小鼠的低剂量保护治疗的保护率为92.9％，诺氟沙星的保护率为53.8％，L-苏糖酸诺氟沙星体内抗金黄色葡萄球菌的作用比诺氟沙星强。

L-苏糖酸诺氟沙星体外对耐药大肠埃希菌抑菌的作用(0.5ug/ml)，与诺氟沙星的作用(0.65ug/ml)相当；而L-苏糖酸诺氟沙星对耐药大肠埃希菌感染小鼠的低剂量保护治疗的保护率为81.8％，诺氟沙星的保护率为36.4％，L-苏糖酸诺氟沙星的体内抗耐药大肠埃希菌的作用比诺氟沙星强。

L-苏糖酸环丙沙星与盐酸环丙沙星体外对耐药肺炎球菌抑菌的作用，尚未进行比较实验研究；而L-苏糖酸环丙沙星对耐药肺炎球菌感染小鼠的低剂量保护治疗的保护率为63.63％，盐酸环丙沙星的保护率为9.09％，L-苏糖酸环丙沙星的体内抗耐药肺炎球菌的作用比盐酸环丙沙星更强。

L-苏糖酸环丙沙星体外对耐药铜绿假单胞菌抑菌的作用(0.5ug/ml)，与盐酸环丙沙星的作用(0.68ug/ml)相当；而L-苏糖酸环丙沙星对耐药铜绿假单胞菌感染小鼠的低剂量保护治疗的保护率为50.00％，盐酸环丙沙星为16.67％，L-苏糖酸的体内抗耐药铜绿假单胞菌的作用比盐酸环丙沙星强。

从上述实验的体外抑菌活性与体内抗菌作用联系起来分析看，抗菌药的L-苏糖酸盐与母体药的体外抑菌活性相当，与母体的盐酸盐体外抑菌活性也相当，说明L-苏糖酸并无抗菌活性；而用L-苏糖酸修饰的前药体内抗菌活性，无论是对临床分离菌株还是对诱导耐药菌株的抗菌作用比母体或其无机酸盐都增强，说明是L-苏糖酸改善前药的药动学性能而增强前药中治疗活性化合物体内的生理活性。

口服L-苏糖酸苦参素与盐酸苦参素抗乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的初步试验研究表明，L-苏糖酸苦参素的抗病毒作用比盐酸苦参素强。

属时间依赖型的抗菌药物或其它治疗活性化合物，抑制游离原形药物外排延长药物半衰期，对提高治疗活性化合物体内药效非常有意义；属浓度依赖型的抗菌药物或其它治疗活性化合物，促进口服药物渗透吸收，提高血药浓度及血药峰浓度，对提高治疗活性化合物体内药效也非常有意义。因此，用L-苏糖酸对其它药理作用不同的治疗化合物结构修饰，改善药代动力学性能，同样在药学上非常有意义。

治疗机体内源性疾病药物的L-苏糖酸盐，与母体药对照治疗试验的结果如下。

对小鼠在后足跖注射叉菜胶0.05ml/只致炎后，分别采用口服灌胃等当量的低剂量的L-苏糖酸番茄碱与盐酸番茄碱抗炎的试验表明，L-苏糖酸番茄碱的抗炎作用明显强于盐酸番茄碱。

对注射0.05％酒石酸钾0.2ml/只致小鼠扭体反应后，采用分别口服灌胃等当量的低剂量的L-苏糖酸奈福泮的镇痛比较试验表明，L-苏糖酸奈福泮的镇痛作用强于盐酸奈福泮。

川芎嗪可通过抑制血小板聚集而阻止动脉血栓的形成。盐酸川芎嗪对大鼠静脉注射60mg/kg时，对静脉分路血栓有抑制作用；而大鼠口服灌胃120mg/kgL-苏糖酸川芎嗪(与60mg/kg盐酸川芎嗪等当量)对静脉分路血栓抑制作用，与静脉注射60mg/kg的抑制作用相当，显示口服L-苏糖酸川芎嗪与静脉注射盐酸川芎嗪的生物利用度和体内药效相当。上述对比实验研究表明：L-苏糖酸提高治疗机体内源性疾病的有机药物碱的口服药的生物利用度。

在22个25岁-50岁(平均年龄36岁)的志愿接受试验者中，随机分成两组，在拟性交前分别服用50mg等当量的L-苏糖酸西地那非和枸椽酸西地那非。枸椽酸西地那非组在30-60分钟起效，药效时间持续4小时左右；而L-苏糖酸西地那非组在25-45分钟起效，药效时间持续4-6小时。上述对照实验结果表明L-苏糖酸西地那非比枸椽酸西地那非起效快，且药效更持久。

药效比较实验也表明，口服L-苏糖酸酚妥拉明组比口服甲磺酸酚妥拉明组起效快，药效更持久。

从本说明书记录实验结果看，L-苏糖酸是一个有机药物碱的溶解性助溶剂，如喹诺酮药物、大环内酯药物、二氢砒啶钙拮抗剂药物、西地那非等与L-苏糖酸成盐或络合的前药，水溶性都有大幅度提高。又是一个渗透性促进剂，如L-苏糖酸莫西沙星口服吸收完全，盐酸川芎嗪注射与L-苏糖酸川芎嗪口服的药效相当；口服L-苏糖酸诺氟沙星与口服母体药相比，粪便排出的游离诺氟沙星减少到原来的排出量30％左右；特别是抗感染保护治疗比较实验中L-苏糖酸喹诺酮盐组都比母药组或母药无机酸盐组起效快，服药后1-4小时血药浓度增高非常明显。还是一个外排性阻泄剂，如口服L-苏糖酸红霉素比口服红霉素的两者的尿样中游离红霉素含量减少了50％；对参与抗感染保护治疗比较试验的小鼠的尿样检测中还发现，L-苏糖酸喹诺酮盐组比母药组或者是母药的盐酸盐组服药后4-8小时的尿样中的游离母药含量都减少。因此，L-苏糖酸是一个改善其前药中母体药代动力学性能的溶解性助溶剂、渗透性促进剂和外排性阻泄剂，因而采用L-苏糖酸修饰的前药的体内活性都强于母体药或母体的其它酸盐。

本发明采用为有机药物碱或其药学上接受光学纯异构体盐或络合物中溶解性助溶剂、渗透性促进剂和/或外排性阻泄剂的L-苏糖酸分子结构式如下：

上述实验都表明：L-苏糖酸不但是一个无任何毒副作用的手性源，而且用于有机药物碱的成盐或络合的修饰，不但将改善前药在体内药代动力学性能，而且将增强其前药在体内的药效；用L-苏糖酸修饰抗菌药的前药在临床中将为抗耐药菌株的药物使用。因此，本发明提出的L-苏糖酸盐或络合物的前药，临床应用实用性强。

本发明的合成工艺方法获得的L-苏糖酸诺氟沙星，其样品经国家药物及代谢产物分析研究中心的单晶X衍射分子结构分析的研究证实，晶体中的苏糖酸均为L构型，而且左旋的羟基及右旋的羟基又都包络在晶包中喹诺酮母环的平面结构之外，且与前药分子中其它功能基团分别归属于不同的三个平面。因而L-苏糖酸为有机药物碱修饰的手性源，能发挥其本身所具有的助溶、促渗和阻泄的生理活性。因此，前药中的手性源L-苏糖酸，具有两种手性匹配形式的药代动力学性能的独特性。

由于L-苏糖酸的三个羟基中一个左旋一个右旋，与有机药物碱的其它功能基团又分别归属于不同的三个平面体系，具有两种不同的三维构象的生理活性，严格来说是一种四维构象的化合物。用其为手性源对有机药物碱或其光学纯异构体进行成盐或络合的修饰，其前体药物具有独有的三维构象的特征；L-苏糖酸及其盐或络合物与原创药提出的药学上接受形式的任一有机酸或无机酸及其盐或络合物的分子的二维构象或三维构象的特征都有明显差异。也就是说本发明选用L-苏糖酸为手性源，对本发明记录的有机药物碱或其光学纯异构体进行修饰的L-苏糖酸盐及其络合物的分子结构的特征具有新颖性。为此，对本说明书记录的有机药物碱或其光学纯异构体与L-苏糖酸成盐或络合的盐或络合物及其水合物，和/或其分子中含多个L-苏糖酸分子的盐或络合物，及其分子中含一个或多个水分子的盐或络合物的水合物，及其盐或络合物是药学上接受的治疗药物，提出发明专利权利要求。

Claims (6)

1、一种手性源与有机药物的药用盐或络合物，是用L-苏糖酸与有机药物碱或其药学上接受光学纯异构体成盐或络合的药用盐或络合物及其水合物；其中所述有机药物碱或其药学上接受光学纯异构体为培氟沙星，氧氟沙星，依诺沙星，恩氟沙星，洛美沙星，妥舒沙星，氟罗沙星，芦氟沙星，司帕沙星，纳氟沙星，格帕沙星，曲伐沙星，阿拉曲伐沙星，莫西沙星，加替沙星，克林沙星，巴罗沙星，柏苏沙星，超威沙星，格星沙星，普卢沙星，西他沙星，氟红霉素，地红霉素，克拉霉素，罗红霉素，阿奇霉素，泰利霉素，喹红霉素，Anhydrolidcs，Acylidcs，Ketolidcs，更昔洛韦，苦参素，万古霉素，依替米星，西索米星，奈替米星，曲马多，洛美利嗪，奈福泮，甲氯芬酯，替加色罗，异丙吡仑，利多卡因，美金刚胺，酚妥拉明，西地那非，Vardenafil，Lxense，阿扑吗啡，西布曲明，非那雄胺，度他雄胺，番茄碱，昂丹司琼，多奈哌嗪，酚磺乙胺，噻氯匹定，己酮可可碱，川芎嗪，蝙蝠葛碱，氨氯地平，非洛地平，尼卡地平，尼群地平，尼莫地平，尼索地平，或西尼地平。

2、根据权利要求1成盐或络合的方法，所述有机药物碱或其药学上接受光学纯异构体的L-苏糖酸盐或络合物是：

L-苏糖酸培氟沙星盐，L-苏糖酸氧氟沙星盐，L-苏糖酸依诺沙星盐，L-苏糖酸恩氟沙星盐，L-苏糖酸洛美沙星盐，L-苏糖酸妥舒沙星盐，L-苏糖酸氟罗沙星盐，L-苏糖酸芦氟沙星盐，L-苏糖酸司帕沙星盐，L-苏糖酸纳氟沙星盐，L-苏糖酸格帕沙星盐，L-苏糖酸曲伐沙星盐，L-苏糖酸阿拉曲伐沙星盐，L-苏糖酸莫西沙星盐，L-苏糖酸加替沙星盐，L-苏糖酸克林沙星盐，L-苏糖酸巴罗沙星盐，L-苏糖酸柏苏沙星盐，L-苏糖酸超威沙星盐，L-苏糖酸格星沙星盐，L-苏糖酸普卢沙星盐，L-苏糖酸西他沙星盐，L-苏糖酸氟红霉素盐，L-苏糖酸地红霉素盐，L-苏糖酸克拉霉素盐，L-苏糖酸罗红霉素盐，L-苏糖酸阿奇霉素盐，L-苏糖酸泰利霉素盐，L-苏糖酸喹红霉素盐，L-苏糖酸Anhydrolidcs盐，L-苏糖酸Acylidcs盐，L-苏糖酸Ketolidcs盐，L-苏糖酸更昔洛韦盐，L-苏糖酸苦参素盐，L-苏糖酸万古霉素盐，L-苏糖酸依替米星盐，L-苏糖酸西索米星盐，L-苏糖酸奈替米星盐，L-苏糖酸曲马多盐，L-苏糖酸洛美利嗪盐，L-苏糖酸奈福泮盐，L-苏糖酸甲氯芬酯盐，L-苏糖酸替加色罗盐，L-苏糖酸异丙吡仑盐，L-苏糖酸利多卡因盐，L-苏糖酸美金刚胺盐，L-苏糖酸酚妥拉明盐，L-苏糖酸西地那非盐，L-苏糖酸Vardenafil盐，L-苏糖酸Lxense盐，L-苏糖酸阿扑吗啡盐，L-苏糖酸西布曲明盐，L-苏糖酸非那雄胺盐，L-苏糖酸度他雄胺盐，L-苏糖酸番茄碱盐，L-苏糖酸昂丹司琼盐，L-苏糖酸多奈哌嗪盐，L-苏糖酸酚磺乙胺盐，L-苏糖酸噻氯匹定盐，L-苏糖酸己酮可可碱盐，L-苏糖酸川芎嗪盐，L-苏糖酸蝙蝠葛碱盐，L-苏糖酸氨氯地平盐，L-苏糖酸非洛地平盐，L-苏糖酸尼卡地平盐，L-苏糖酸尼群地平盐，L-苏糖酸尼莫地平盐，L-苏糖酸尼索地平盐，或L-苏糖酸西尼地平盐。

3、根据权利要求1，所述有机药物碱或其药学上接受光学纯异构体的盐或络合物是治疗药物。

4、根据权利要求1，所述有机药物碱或其药学上接受光学纯异构体盐或络合物中L-苏糖酸是有机药物碱或其药学上接受光学纯异构体的溶解性助溶剂、渗透性促进剂和/或外排性阻泄剂。

5、根据权利要求1，所述盐或络合物水合物的每个分子中含有一个或多个水分子。

6、根据权利要求2，所述L-苏糖酸盐或络合物的每个分子中含有一个或多个L-苏糖酸。