CN115043782B - 4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4H‑3,1‑苯并噁嗪‑4‑酮衍生物及其制备方法和应用，所述4H‑3,1‑苯并噁嗪‑4‑酮衍生物为具有下述结构通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，

Description

4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物技术领域，特别是一种4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病(Diabetes mellitus)是以持续高血糖为主要生化特征的综合代谢性疾病，主要是由机体的胰岛素分泌不足，或者机体胰岛素作用受损引起的。世界卫生组织将糖尿病主要分为两种类型：Ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖型，Insulin dep endent diabetesmellitus，IDDM)和Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型，Non-insxiH n dependent diabetesmellitus，NIDDM)。Ⅰ型糖尿病主要是由于胰岛β细胞损害导致胰岛素分泌水平低而引起的高血糖；Ⅱ型糖尿病是胰岛素分泌不足，胰岛素抵抗或由于其作用环节不健全而引起的高血糖。Ⅱ型糖尿病占糖尿病患者总数的90％以上，且发病年龄日趋年轻化。糖尿病已被国家列为(新药创制科技重大专项)的十大类重大疾病之一，研究开发新型糖尿病治疗药物迫在眉睫。
糖尿病的主要危害是高血糖导致多系统、多脏器并发症的发生，多脏器并发症是糖尿病引起死亡及残疾的主要原因。近年来，大量实验及临床研究发现，波动性高血糖较持续性高血糖更能促进糖尿病慢性血管并发症的发生与发展。餐后血糖波动和日内最大血糖波动是造成Ⅱ型糖尿病患者血管内皮损伤的重要因素。因此，将餐后血糖水平保持接近正常范围，是控制血糖波动、预防心脑血管疾病的发生、降低心脑血管疾病死亡率的重要途径之一。
血糖的主要来源是食物中的糖类。碳水化合物经过α-葡萄糖苷酶催化水解，生成单糖才能被吸收，而催化水解碳水化合物的α-葡萄糖苷酶主要分布于小肠黏膜刷状缘上，其包含有α-淀粉酶、α-糊精酶、麦芽糖酶、蔗糖酶和乳糖酶等。因此α-葡萄糖苷酶是调节食物来源血糖的关键酶，α-葡萄糖苷酶成为调控餐后血糖药物的作用靶酶，α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitor,AGI)是控制餐后血糖的对症治疗药物。
AGI通过抑制小肠α-葡萄糖苷酶，阻断碳水化合物分解，延缓葡萄糖的生成和吸收，降低餐后血糖峰值，减少高血糖氧化应激对胰腺等脏器的刺激，保护胰腺功能，有效预防并改善并发症的发生和发展。α-葡萄糖苷酶抑制剂不仅能降低餐后血糖，而且能减少低血糖的危险，对肝、肾功能也无明显毒副作用。因此，AGI在控制血糖波动和糖尿病并发症防治中具有其独特的优势，尤其对于饮食结构以碳水化合物为主的人群效果更佳。在葡萄糖耐量受损Ⅱ型糖尿病早期的治疗中，AGI被我国糖尿病防治指南推荐为一线药物。
目前用于临床的AGI只有3个：阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)和米格列醇(migltol)。其制备工艺复杂，生产成本高，存在胃肠道的不良反应，在很大程度上限制了临床应用。因此，设计筛选新型结构AGI药物，简化制备工艺、降低制备成本、减少不良反应，成为目前抗糖尿病药物研究的热点之一。
发明内容
本发明的目的，在于提供了一种4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物及其制备方法和应用。本发明的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物作为一种新型AGI，对α-葡萄糖苷酶有较好的抑制作用，可以用于制备疗效更好、安全性更高的治疗糖尿病相关疾病的药物。
本发明的技术方案：4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物，为具有下述结构通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
前述的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物中，所述R1选自：CH3、Cl和F；
所述R2选自：
上述的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物的制备方法，所述4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物按照合成路线Ⅰ制成，合成路线Ⅰ为以不同取代的邻氨基苯甲酸和有机羧酸为原料，进行缩合反应和分子内环化反应；
其中，反应条件a为按常规用量加入DCM、DMF、EDCI、HOBt、DMAP和DIPEA，控制反应温度为室温。
前述的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物的制备方法中，所述常规用量为相关反应中加入的催化剂及其他助剂的常规剂量。
还包括上述的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物的应用，所述4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物在制备糖尿病的药物中的应用。
前述的应用中，所述药物，是以具有结构通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物为原料，按常规制剂工艺，加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，制备成的治疗糖尿病的药物制剂。
前述的应用中，所述药物联合双胍类的药物、格列奈类的药物、磺脲类的药物、唑烷二酮类的药物、DPP-4抑制剂用于治疗糖尿病相关疾病。
前述的应用中，所述药学上可接受的盐为由具有结构通式(Ⅰ)的化合物与酸性物质或碱性物质反应制得。
前述的应用中，所述4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物根据不同衍生物可以含有羧基或氨基。酸性取代基羧基可以与碱性物质如碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、以及三甲胺、三乙胺等无毒的有机碱反应形成，包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、三甲胺盐或三乙胺盐等；碱性取代基氨基可以与酸性物质如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸等无机酸或有机酸反应形成，包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐等。
前述的应用中，所述药物制剂为口服制剂、注射制剂或外用制剂，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、口服液或混悬液，所述注射制剂为注射的溶液、混悬液或粉针剂，所述外用制剂为软膏或溶液。
前述的应用中，所述药学上可接受的载体或赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。
前述的应用中，所述药学上可接受的载体或赋形剂包括口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素或矫味剂；注射制剂用的防腐剂、助溶剂或稳定剂；外用制剂用的基质、稀释剂、润滑剂或防腐剂。
与现有技术比较，本发明的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物对α-葡萄糖苷酶具有较好抑制作用、毒性更低、人体不良反应更少，是一种新型AGI,可以用于制备疗效更好、安全性更高的治疗糖尿病的药物。其制备方法简单、原料易得、制备成本低、产品收率高可达85％、纯度好可达98％。该4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物可以制备成各种治疗糖尿病的药物制剂，适应不同的用药需求。本发明的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物对α-葡萄糖苷酶有较好抑制作用，可以用于制备疗效更好、安全性更高的治疗糖尿病及相关疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不作为对本发明限制的依据。
4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物，为具有下述结构通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
所述R1选自：CH3、Cl和F；
所述R2选自：
所述4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物按照合成路线Ⅰ制成，所述合成路线Ⅰ为以不同取代的邻氨基苯甲酸和有机羧酸为原料，进行缩合反应和分子内环化反应；
其中，反应条件a为按常规用量加入DCM、DMF、EDCI、HOBt、DMAP和DIPEA，控制反应温度为室温。
质谱由Waters 2695HPLC-Thermo Finnigan LCQ Advantage离子阱质谱仪或者HRESIMS API Qstar Pulsar液相色谱/四极杆/飞行时间质谱仪测定。1D NMR和2D NMR在Bruker AVANCEⅢ-600MHz超导核磁共振仪上测定(TMS为内标)。柱层析用硅胶、GF 254薄层层析硅胶板均为青岛海洋化工厂产品；氯仿、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷等有机溶剂均为工业纯，经过重蒸后使用。其余试剂均为市售分析纯或化学纯产品，除特别说明外，无需处理直接使用。
(一)衍生物的合成制备
实施例1：6-甲基-2-[1-[3-(2-甲基丙基)-苯基]-乙基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-01)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
实验操作：将布洛芬(2mmol)溶于DCM(20mL)和DMF(0.5mL)的混合溶液中，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI，4.5mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt，2.4mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DiPEA，4mmol)，室温搅拌0.5h后缓慢滴加化合物6-甲基-2氨基-苯甲酸(2.4mmol)和二氯甲烷的混合溶液，室温反应8h后加水淬灭反应,分离有机相,水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱法纯化得到目标化合物(Ⅰ-01)0.51g，收率：79.6％。目标化合物(Ⅰ-01)：白色固体，产率79.6％。m.p.142.3～144.4℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.00～7.90(m,1H),7.61(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,1H),2.47(s,3H),2.46(d,J＝7.2Hz,2H),1.88～1.86(m,1H),1.72(d,J＝7.2Hz,3H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:163.6,160.1,144.4,140.9,138.6,137.8,137.6,129.5,129.5,128.0,127.4,126.7,126.7,116.7,45.0,44.9,30.2,22.4,22.4,21.2,18.7；HRMS(ESI)calcd forC21H24NO2[M+H]+322.1802,found 322.1791。
实施例2：6-甲基-2-(4-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-02)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-(4-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-02)：白色固体，产率82.1％。m.p.174.7～175.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.85～8.81(m,2H),8.14～8.10(m,2H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),2.53(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:159.0,154.4,150.7,150.7,144.0,140.0,138.0,137.8,128.4,127.5,121.4,121.4,117.1,21.4；HRMS(ESI)calcd for C14H11N2O2[M+H]+239.0815,found239.0807。
实施例3：6-甲基-2-(3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-03)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-(3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-03)：白色固体，产率81.7％。m.p.161.4～162.7℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.53(dt,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),2.51(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:159.1,154.6,152.7,149.5,144.3,139.4,138.0,135.3,128.3,127.2,126.5,123.4,116.9,21.4；HRMS(ESI)calcd for C14H11N2O2[M+H]+239.0815,found 239.0807。
实施例4：6-甲基-2-(5-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-04)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-(5-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-04)：白色固体，产率81.2％。m.p.197.1～199.1℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(t,J＝2.1Hz,1H),8.04(br s,1H),7.70(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),2.53(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:158.8,153.4,151.6,147.1,144.0,139.9,138.1,134.9,132.4,128.5,127.6,127.3,116.9,21.4；HRMS(ESI)calcd forC14H10ClN2O2[M+H]+273.0425,found 273.0417。
实施例5：6-甲基-2-(2-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-05)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-(2-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-05)：白色固体，产率82.6％。m.p.184.6～186.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.57(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.28(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),8.10～8.07(m,1H),7.70(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.54(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:159.0,154.2,151.5,149.8,144.0,140.1,140.1,138.0,128.3,127.4,127.3,122.2,116.7,21.4；HRMS(ESI)calcd for C14H10ClN2O2[M+H]+273.0425,found 273.0417。
实施例6：6-甲基-2-(5-溴-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-06)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-(5-溴-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-06)：白色固体，产率77.2％。m.p.182.0～183.6℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.38(s,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),2.52(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:158.8,153.8,153.3,147.4,144.0,139.9,138.1,137.7,128.5,127.9,127.3,120.9,116.9,21.4；HRMS(ESI)calcd for C14H10BrN2O2[M+H]+316.9920,found 316.9911。
实施例7：6-甲基-2-(2-氟-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-07)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-(2-氟-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-07)：白色固体，产率84.8％。m.p.170.6～172.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.59(ddd,J＝9.5,7.6,2.0Hz,1H),8.42(dt,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝7.7,4.8,1.4Hz,1H),2.52(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.0(d,J＝250.0Hz),158.9,152.4(d,J＝9.7Hz),150.8(d,J＝15.2Hz),144.2,141.7,139.9,138.0,128.3,127.4,121.6(d,J＝4.9Hz),116.7,114.5(d,J＝23.5Hz),21.4；HRMS(ESI)calcd for C14H9FN2O2Na[M+Na]+279.0540,found 279.0536。
实施例8：6-甲基-2-[(2-氯苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-08)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-[(2-氯苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-08)：白色固体，产率80.1％。m.p.114.7～116.8℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:8.02～7.98(m,1H),7.61(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.46～7.39(m,2H),7.28(dd,J＝5.5,3.8Hz,2H),4.18(s,2H),2.48(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:159.8,159.3,144.2,138.8,137.7,134.6,132.4,131.4,129.7,128.9,128.0,127.1,126.7,116.5,38.9,21.3；HRMS(ESI)calcd for C16H13ClNO2[M+H]+286.0629,found 286.0619。
实施例9：6-甲基-2-[(2-硝基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-09)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-[(2-硝基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-09)：白色固体，产率73.6％。m.p.149.7～150.6℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.16(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.99～7.96(m,1H),7.66(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.58～7.52(m,2H),7.49(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),4.44(s,2H),2.46(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:159.6,158.7,149.1,144.0,138.8,137.7,133.7,133.2,129.4,128.8,128.0,126.7,125.4,116.4,39.1,21.2；HRMS(ESI)calcd for C16H12N2O4[M+Na]+319.0689,found 319.0679。
实施例10：6-甲基-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-10)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-10)：白色固体，产率82.5％。m.p.143.7～145.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.05～8.00(m,1H),7.84(d,J＝16.1Hz,1H),7.64～7.57(m,3H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.46～7.37(m,3H),6.80(d,J＝16.1Hz,1H),2.49(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:159.5,156.7,145.0,141.5,138.7,137.8,134.8,130.2,129.0,129.0,128.3,128.0,128.0,126.8,119.0,116.7,21.3；HRMS(ESI)calcd for C17H14NO2[M+H]+264.1019,found 264.1012。
实施例11：6-甲基-2-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-11)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-11)：白色固体，产率79.1％。m.p.121.8～123.9℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.99～7.96(m,1H),7.61(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.01～6.94(m,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),2.47(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:160.6,159.9,149.1,148.4,144.3,138.8,137.7,128.0,126.7,126.5,121.5,116.5,112.4,111.4,56.0,55.9,41.2,21.2；HRMS(ESI)calcd for C18H17NO4Na[M+Na]+334.1050,found334.1039。
实施例12：6-甲基-2-(2-萘甲基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-12)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-(2-萘甲基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-12)：白色固体，产率80.3％。m.p.164.0～166.1℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.98(s,1H),7.88(s,1H),7.87～7.81(m,3H),7.61(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.53～7.45(m,3H),4.15(s,2H),2.47(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:160.4,159.9,144.3,138.8,137.7,133.5,132.6,131.8,128.5,128.2,128.1,127.8,127.7,127.2,126.6,126.3,126.0,116.5,41.7,21.3；HRMS(ESI)calcd for C20H15NO2Na[M+Na]+324.0995,found 324.0986。
实施例13：6-甲基-2-[(1H-四氮唑)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-13)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-甲基-2-[(1H-四氮唑)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-13)：浅黄色固体，产率69.2％。m.p.180.7～182.5℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.55(s,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),5.87(s,2H),2.45(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:158.7,155.5,145.7,143.4,139.9,138.6,128.1,126.9,117.0,48.8,21.1；HRMS(ESI)calcd for C11H9N5O2Na[M+Na]+266.0648,found 266.0641。
实施例14：6-氯-2-[1-[3-(2-甲基丙基)-苯基]-乙基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-14)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-[1-[3-(2-甲基丙基)-苯基]-乙基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-14)：白色固体，产率83.7％。m.p.113.1～115.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),4.06(q,J＝7.2Hz,1H),2.47(d,J＝7.2Hz,2H),1.88～1.86(m,1H),1.72(d,J＝7.2Hz,3H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:164.7,158.7,145.0,141.1,137.4,136.6,133.8,129.6,129.6,128.5,127.7,127.4,127.4,118.1,45.0,45.0,30.2,22.4,22.4,18.6；HRMS(ESI)calcd for C20H21ClNO2[M+H]+342.1255,found342.1243。
实施例15：6-氯-2-(4-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-15)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-(4-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-15)：白色固体，产率74.6％。m.p.171.4～173.1℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.89～8.83(m,2H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.14～8.10(m,2H),7.84(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:157.7,155.4,150.8,150.8,144.7,137.3,137.2,135.2,129.2,128.2,121.4,121.4,118.5；HRMS(ESI)calcd for C13H8ClN2O2[M+H]+259.0269,found 259.0259。
实施例16：6-氯-2-(3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-16)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-(3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-16)：白色固体，产率78.4％。m.p.175.0～176.4℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.80(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.52(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:157.8,155.6,153.2,149.7,144.9,137.1,135.5,134.5,128.9,128.1,126.0,123.5,118.2；HRMS(ESI)calcd for C13H8ClN2O2[M+H]+259.0269,found 259.0259。
实施例17：6-氯-2-(5-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-17)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-(5-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-17)：白色固体，产率84.5％。m.p.205.3～207.4℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(t,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:157.5,154.4,152.1,147.2,144.7,137.3,135.0,135.0,132.5,129.0,128.3,127.2,118.3；HRMS(ESI)calcd for C13H7Cl2N2O2[M+H]+292.9879,found 292.9869。
实施例18：6-氯-2-(2-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-18)的合成：
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试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-(2-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-18)：浅黄色固体，产率89.4％。m.p.172.5～174.0℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.59(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.30(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:157.7,155.1,151.8,149.9,144.6,140.2,137.2,135.2,129.1,128.1,126.8,122.3,118.1；HRMS(ESI)calcdfor C13H7Cl2N2O2[M+H]+292.9879,found 292.9868。
实施例19：6-氯-2-(5-溴-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-19)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-(5-溴-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-19)：白色固体，产率74.9％。m.p.208.3～210.2℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.70(t,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:157.5,154.3,154.2,147.6,144.7,137.9,137.3,135.0,129.0,128.3,127.5,120.9,118.3；HRMS(ESI)calcd for C13H7BrClN2O2[M+H]+336.9374,found 336.9358。
实施例20：6-氯-2-(2-氟-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-20)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-(2-氟-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-20)：白色固体，产率77.5％。m.p.169.2～170.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.60(ddd,J＝9.4,7.6,2.0Hz,1H),8.45(ddd,J＝4.9,2.0,1.1Hz,1H),8.23(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.7,4.8,1.4Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.0(d,J＝250.7Hz),157.6,153.3(d,J＝9.9Hz),151.2(d,J＝15.3Hz),144.8,141.8,137.1,135.0,129.2,128.1,121.7(d,J＝4.9Hz),118.1,114.1(d,J＝23.2Hz)；HRMS(ESI)calcdfor C13H7ClFN2O2[M+H]+277.0175,found 277.0167。
实施例21：6-氯-2-[(2-氯苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-21)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-[(2-氯苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-21)：白色固体，产率75.1％。m.p.115.8～117.0℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.47～7.38(m,2H),7.30(dd,J＝5.8,3.5Hz,2H),4.18(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:160.4,158.5,144.8,136.8,134.7,134.1,132.0,131.5,129.8,129.1,128.5,127.8,127.1,118.0,39.0；HRMS(ESI)calcd forC15H10Cl2NO2[M+H]+306.0083,found 306.0071。
实施例22：6-氯-2-[(2-硝基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-22)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-[(2-硝基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-22)：白色固体，产率76.1％。m.p.160.1～162.1℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.18(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.72～7.65(m,2H),7.60～7.54(m,1H),7.49(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),4.45(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:159.9,158.2,149.0,144.6,136.8,134.1,133.8,133.4,129.0,129.0,128.5,127.8,125.5,117.9,39.2；HRMS(ESI)calcd for C15H9ClN2O4Na[M+Na]+339.0143,found 339.0132。
实施例23：6-氯-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-23)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-23)：白色固体，产率79.4％。m.p.189.0～190.4℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝16.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.61(dd,J＝7.4,2.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.48～7.40(m,3H),6.79(d,J＝16.1Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:158.3,157.5,145.7,142.6,136.9,134.5,133.8,130.6,129.1,129.1,128.5,128.1,128.0,128.0,118.5,118.0；HRMS(ESI)calcd for C16H11ClNO2[M+H]+284.0473,found 284.0463。
实施例24：6-氯-2-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-24)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-24)：白色固体，产率71.5％。m.p.125.1～126.4℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.7,158.5,149.1,148.6,144.9,136.8,134.0,128.4,127.8,126.3,121.6,118.0,112.4,111.4,56.0,55.9,41.2；HRMS(ESI)calcd for C17H14ClNO4Na[M+Na]+354.0504,found 354.0492。
实施例25：6-氯-2-(2-萘甲基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-25)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-(2-萘甲基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-25)：白色固体，产率72.4％。m.p.164.2～166.1℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.89～7.82(m,4H),7.74(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.58～7.45(m,4H),4.16(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.5,158.5,144.9,136.8,134.1,133.5,132.7,131.3,128.6,128.4,128.3,127.8,127.8,127.7,127.1,126.4,126.1,118.0,41.7；HRMS(ESI)calcd for C19H12ClNO2Na[M+Na]+344.0449,found 344.0440。
实施例26：6-氯-2-[(1H-四氮唑)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-26)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氯-2-[(1H-四氮唑)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-26)：浅黄色固体，产率54.9％。m.p.155.9～157.6℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),5.90(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:157.7,156.7,145.7,144.3,137.4,133.6,129.2,127.6,119.1,48.8；HRMS(ESI)calcd for C10H6ClN5O2Na[M+Na]+286.0102,found 286.0093。
实施例27：6-氟-2-[1-[3-(2-甲基丙基)-苯基]-乙基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-27)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-[1-[3-(2-甲基丙基)-苯基]-乙基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-27)：白色固体，产率78.7％。m.p.117.3～119.1℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.82(dd,J＝7.8,2.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.8,8.0,3.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),4.06(q,J＝7.2Hz,1H),2.46(d,J＝7.1Hz,2H),1.88～1.85(m,1H),1.72(d,J＝7.2Hz,3H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:163.7(d,J＝2.2Hz),161.3(d,J＝250.5Hz),159.1(d,J＝3.5Hz),143.1(d,J＝2.5Hz),141.1,137.5,129.5,129.5,129.3(d,J＝8.1Hz),127.4,127.4,124.5(d,J＝23.5Hz),118.3(d,J＝8.7Hz),113.7(d,J＝23.9Hz),45.0,44.8,30.2,22.4,22.4,18.7；19F NMR(564MHz,CDCl3)δ:-110.29；HRMS(ESI)calcd for C20H21FNO2[M+H]+326.1551,found 326.1538。
实施例28：6-氟-2-(4-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-28)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-(4-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-28)：白色固体，产率76.7％。m.p.189.0～190.8℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.89～8.83(m,2H),8.15～8.11(m,2H),7.94(dd,J＝7.6,2.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.9,8.0,2.9Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:162.0(d,J＝252.7Hz),158.0(d,J＝3.3Hz),154.6(d,J＝3.0Hz)150.8,150.8,142.8(d,J＝2.5Hz),137.4,130.1(d,J＝8.2Hz),125.0(d,J＝23.7Hz),121.4,121.4,118.9(d,J＝8.8Hz),114.3(d,J＝24.5Hz)；19F NMR(564MHz,CDCl3)δ:-107.95；HRMS(ESI)calcd for C13H8FN2O2[M+H]+243.0564,found 243.0555。
实施例29：6-氟-2-(3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-29)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-(3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-29)：白色固体，产率74.6％。m.p.163.6～165.1℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.50(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.81(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.54(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝7.7,2.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.9,8.0,3.0Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.1,4.8,0.9Hz,1H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ:161.7(d,J＝251.9Hz),158.2(d,J＝3.2Hz),154.8(d,J＝2.5Hz),153.0,149.6,143.1(d,J＝2.9Hz),135.4,129.8(d,J＝8.1Hz),126.1,125.0(d,J＝23.6Hz),123.5,118.5(d,J＝9.1Hz),114.2(d,J＝24.2Hz)；19F NMR(564MHz,CDCl3)δ:-108.86；HRMS(ESI)calcd for C13H8FN2O2[M+H]+243.0564,found 243.0555。
实施例30：6-氟-2-(5-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-30)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-(5-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-30)：白色固体，产率73.4％。m.p.197.1～199.1℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(t,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝7.6,2.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.9,7.9,3.0Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.9(d,J＝252.5Hz),157.8(d,J＝3.2Hz),153.6(d,J＝2.5Hz),152.0,147.1,142.8(d,J＝2.9Hz),134.9,132.5,130.0(d,J＝8.1Hz),127.2,125.1(d,J＝23.6Hz),118.6(d,J＝8.8Hz),114.3(d,J＝24.2Hz)；HRMS(ESI)calcd for C13H7FClN2O2[M+H]+277.0175,found 277.0167。
实施例31：6-氟-2-(2-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-31)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-(2-氯-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-31)：白色固体，产率75.7％。m.p.169.1～170.6℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.59(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.29(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝7.7,2.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.9,7.9,3.0Hz,1H),7.45(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:162.1(d,J＝252.5Hz),158.0(d,J＝3.3Hz),154.3(d,J＝2.4Hz),151.7,149.8,142.7(d,J＝2.5Hz),140.1,130.1(d,J＝8.1Hz),126.9,125.0(d,J＝23.7Hz),122.3,118.5(d,J＝9.2Hz),114.2(d,J＝24.4Hz)；19F NMR(564MHz,CDCl3)δ:-107.91；HRMS(ESI)calcd forC13H7ClFN2O2[M+H]+277.0175,found 277.0164。
实施例32：6-氟-2-(5-溴-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-32)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-(5-溴-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-32)：白色固体，产率81.3％。m.p.192.1～194.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(t,J＝2.0Hz,1H),7.93(dd,J＝7.6,3.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.64～7.58(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.9(d,J＝252.9Hz),157.8(d,J＝3.2Hz),154.1,153.5(d,J＝2.5Hz),147.5,142.8(d,J＝2.8Hz),137.8,130.0(d,J＝8.1Hz),127.6,125.1(d,J＝23.6Hz),120.9,118.6(d,J＝8.7Hz),114.3(d,J＝24.2Hz)；19F NMR(564MHz,CDCl3)δ:-108.09；HRMS(ESI)calcd for C13H7BrFN2O2[M+H]+320.9669,found320.9654。
实施例33：6-氟-2-(2-氟-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-33)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-(2-氟-3-吡啶)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-33)：白色固体，产率81.6％。m.p.162.2～164.1℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.60(ddd,J＝9.4,7.6,2.0Hz,1H),8.45(ddd,J＝4.8,2.0,1.1Hz,1H),7.93(dd,J＝7.7,3.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.9,8.0,3.0Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.7,4.8,1.5Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:162.0(d,J＝252.4Hz),161.0(d,J＝250.5Hz),158.0(d,J＝3.6Hz),152.5(dd,J＝9.9,2.8Hz),151.1(d,J＝15.2Hz),142.9(d,J＝2.5Hz),141.7,130.1(d,J＝8.1Hz),125.0(d,J＝23.6Hz),121.7(d,J＝5.0Hz),118.5(d,J＝9.1Hz),114.1(d,J＝24.3Hz),114.1(d,J＝23.5Hz)；19F NMR(564MHz,CDCl3)δ:-61.06,-108.19；HRMS(ESI)calcd forC13H7F2N2O2[M+H]+261.0470,found 261.0460。
实施例34：6-氟-2-[(2-氯苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-34)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-[(2-氯苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-34)：白色固体，产率68.7％。m.p.106.1～108.6℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.85(dd,J＝7.8,2.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.8,8.0,2.9Hz,1H),7.47～7.39(m,2H),7.33～7.27(m,2H),4.18(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.4(d,J＝250.6Hz),159.4(d,J＝2.4Hz),158.8(d,J＝3.2Hz),142.9(d,J＝2.8Hz),134.7,132.1,131.5,129.8,129.3(d,J＝8.1Hz),129.1,127.1,124.6(d,J＝23.4Hz),118.2(d,J＝8.8Hz),113.8(d,J＝24.2Hz),38.8；19F NMR(564MHz,CDCl3)δ:-109.89；HRMS(ESI)calcd for C15H10ClFNO2[M+H]+290.0379,found 290.0365。
实施例35：6-氟-2-[(2-硝基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-35)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-[(2-硝基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-35)：浅黄色固体，产率77.9％。m.p.135.3～137.1℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.18(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.8,2.3,1.1Hz,1H),7.68(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.57(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.49(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.50～7.42(m,2H),4.45(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.4(d,J＝250.7Hz),158.9(d,J＝2.4Hz),158.6(d,J＝3.5Hz),149.1,142.6(d,J＝2.5Hz),133.8,133.3,129.3(d,J＝8.1Hz),129.1,129.0,125.5,124.6(d,J＝23.6Hz),118.1(d,J＝8.8Hz),113.8(d,J＝24.2Hz),39.1；HRMS(ESI)calcd for C15H9FN2O4Na[M+Na]+323.0439,found 323.0429。
实施例36：6-氟-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-36)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-36)：白色固体，产率70.6％。m.p.168.9～170.3℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:7.90～7.83(m,2H),7.64(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),7.61(dd,J＝7.4,1.8Hz,2H),7.53(td,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.47～7.40(m,3H),6.79(d,J＝16.1Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.3(d,J＝251.2Hz),158.6(d,J＝3.6Hz),156.7(d,J＝2.5Hz),143.8(d,J＝2.5Hz),142.1,134.6,130.4,129.3(d,J＝8.1Hz),129.1,129.1,128.0,128.0,124.7(d,J＝23.6Hz),118.5,118.2(d,J＝8.7Hz),114.0(d,J＝24.2Hz)；19F NMR(564MHz,CDCl3)δ:-109.94；HRMS(ESI)calcd for C16H11FNO2[M+H]+268.0768,found 268.0760。
实施例37：6-氟-2-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-37)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-37)：白色固体，产率83.0％。m.p.114.0～115.8℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.82(dd,J＝7.8,2.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.51(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),7.00～6.93(m,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.4(d,J＝250.6Hz),160.7(d,J＝2.3Hz),158.9(d,J＝3.4Hz),149.1,148.5,143.0(d,J＝2.5Hz),129.2(d,J＝8.1Hz),126.4,124.6(d,J＝23.6Hz),121.6,118.2(d,J＝8.9Hz),113.8(d,J＝24.2Hz),112.4,111.4,56.0,55.9,41.1；HRMS(ESI)calcd for C17H14FNO4Na[M+Na]+338.0799,found 338.0786。
实施例38：6-氟-2-(2-萘甲基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-38)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-(2-萘甲基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-38)：白色固体，产率68.5％。m.p.123.9～125.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.89～7.80(m,5H),7.63(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.54～7.45(m,3H),4.16(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.4(d,J＝250.7Hz),160.5(d,J＝2.3Hz),158.9(d,J＝3.3Hz),143.0(d,J＝2.6Hz),133.5,132.7,131.5,129.2(d,J＝8.1Hz),128.6,128.2,127.7,127.7,127.1,126.4,126.1,124.6(d,J＝23.6Hz),118.2(d,J＝9.1Hz),113.8(d,J＝24.2Hz),41.6；HRMS(ESI)calcd for C19H13FNO2[M+H]+306.0925,found 306.0913。
实施例39：6-氟-2-[(1H-四氮唑)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-39)的合成：
试剂及反应条件a：DCM，DMF，EDCI，HOBt，DMAP，DIPEA，室温，8h。
制备步骤：同(Ⅰ-01)的合成操作(见实施例1)。
6-氟-2-[(1H-四氮唑)-甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(Ⅰ-39)：浅黄色固体，产率58.1％。m.p.152.2～154.4℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),7.91(dd,J＝8.1,3.0Hz,1H),7.80(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),5.89(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:161.5(d,J＝248.2Hz),158.0(d,J＝3.4Hz),155.7(d,J＝2.2Hz),145.7,142.3(d,J＝2.5Hz),129.9(d,J＝8.3Hz),125.4(d,J＝23.6Hz),119.1(d,J＝9.2Hz),114.0(d,J＝24.6Hz),48.8；19F NMR(564MHz,DMSO-d6)δ:-109.92；HRMS(ESI)calcdfor C10H7FN5O2[M+H]+248.0578,found 248.0569。
(二)所合成的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物的应用：
实施例40：4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用：取化合物(Ⅰ-27)2g，加入制备片剂的相应辅料，制备成1000片片剂，每片含化合物(Ⅰ-27)2mg，用于治疗糖尿病及相关疾病，口服，每次1-2片，每日1-2次。
实施例41：4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用：取化合物(Ⅰ-01)0.3g，加入制备注射溶液的相应辅料，制备成1000支注射溶液，每支5mL，每支含化合物(Ⅰ-01)0.3mg，用于治疗糖尿病及相关疾病，静脉注射，每次一支，每日1-2次。
实施例:42：4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用：取化合物(Ⅰ-23)20g，加入制备软膏的相应辅料，制备成1000支软膏，每支10g，含化合物(Ⅰ-23)20mg，用于治疗糖尿病及相关疾病，外用，每次1-2g，每日1-3次。
(三)所合成的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物体外对a-葡萄糖苷酶抑制活性测试：
取70μL的0.1mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.8)于96孔板中，再加入10μL样品溶液、20μL的α-葡萄糖苷酶(0.5U/mL)溶液，并在37℃摇床中孵育15min后，37℃恒温预热15min，加入20μL的pNPG溶液(0.1mmol/L)、在37℃恒温条件下继续反应15min。加入80μL0.2mol/L的碳酸钠溶液终止反应。然后用酶标仪测定在405nm下吸光度D值。空白对照：90μLPBS溶液+10μL10％DMSO；阴性对照：70μLPBS溶液+10μL10％DMSO+20μLα-葡萄糖苷酶；阳性对照：70μLPBS溶液+10μL阿卡波糖+20μLα-葡萄糖苷酶；实验组：70μLPBS溶液+10μL化合物+20μLα-葡萄糖苷酶；背景组：90μLPBS溶液+10μL化合物。
样品对a-葡萄糖苷酶抑制率的计算公式为：抑制率(％)＝[(D阴性-D空白)-(D实验组-D背景组)]/(D阴性-D空白)*100％。
每组实验平行三份，取平均值(抑制率)，以浓度为横坐标，抑制率为纵坐标，利用SPSS21.0软件查找相应的半数抑制浓度(IC50)，式中对照为不加样品只加对照。
筛选结果见表1：
表14H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物体外对a-葡萄糖苷酶抑制活性结果表
/>
体外抗Hp试验表明，约66％的衍生物体外对a-葡萄糖苷酶抑制活性高于阳性对照阿卡波糖，其中化合物(Ⅰ-01)、(Ⅰ-14)、(Ⅰ-23)和(Ⅰ-27)对a-葡萄糖苷酶抑制活性IC50值分别为68.3μM、76.1μM、51.9μM和99.3μM，明显优于阳性对照阿卡波糖(IC50＝421.7μM)。因此，本发明提供的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物对a-葡萄糖苷酶显示出较好抑制作用，可以用于制备糖尿病的药物。

Claims (7)

1.4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物，其特征在于：为具有下述结构通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：
所述R1选自：CH3、Cl和F；
所述R2选自：
当R1为CH3时，R2不为
当R1为F时，R2不为
当R1为Cl时，R2不为
2.根据权利要求1所述的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物按照合成路线Ⅰ制成，所述合成路线Ⅰ为以不同取代的邻氨基苯甲酸和有机羧酸为原料，进行缩合反应和分子内环化反应；
其中，反应条件a为按常规用量加入DCM、DMF、EDCI、HOBt、DMAP和DIPEA，控制反应温度为室温。
3.根据权利要求1所述的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物的应用，其特征在于：所述4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述药物，是以具有结构通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐为原料，按常规制剂工艺，加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，制备成的治疗糖尿病的药物制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的盐为由具有结构通式(Ⅰ)的化合物与酸性物质或碱性物质反应制得。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：所述药物制剂为口服制剂、注射制剂或外用制剂，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、口服液或混悬液，所述注射制剂为注射的溶液、混悬液或粉针剂，所述外用制剂为软膏或溶液。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的载体或赋形剂是指用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。
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