CN1143367A - 1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物、其制法及其用途 - Google Patents

1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物、其制法及其用途 Download PDF

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云中恭裕
长谷岳真
青知士
栗原利夫
中村义幸
松井哲夫
石川弘伦
小林富二男
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Ryokugugi K K
Senju Pharmaceutical Co Ltd
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Ryokugugi K K
Senju Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

由通式(I)[式中，各代号的定义同说明书]表示的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐、其制造方法和含有该物质的医药组合物、醛糖还原酶抑制剂、糖尿病并发症的预防和治疗药。本发明化合物(1)及其可药用的盐具有对醛糖还原酶的抑制活性而且安全性优良，例如可作为角膜损伤愈合缺损、白内障、神经病、视网膜症、肾功能障碍等糖尿病并发症，特别是白内障和神经病的预防和治疗药。

Description

1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物、其制法及其用途
                   技术领域
本发明涉及一种具有优良醛糖还原酶抑制活性的新型1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物及其可药用的盐、其制造方法及其医药用途。另外，本发明化合物及其可药用的盐可用作糖尿病白内障、视网膜症、肾病、神经病等糖尿病并发症的预防和治疗药。
                    背景技术
迄今为止，作为糖尿病的治疗药，一般广泛地使用胰岛素和合成的降血糖药等血糖调节剂，然而，糖尿病是一种伴随有各种并发症的疾病，仅仅调整血糖值难以预防这些并发症的发生，因此人们希望开发一种新的糖尿病并发症治疗药。
作为糖尿病并发症的发病机理，近年来已注意到由慢性高血糖症引起组织内山梨糖醇和半乳糖醇的积蓄和增加。
醛糖还原酶是一种可以将葡萄糖和半乳糖那样的醛糖还原成山梨糖醇和半乳糖醇的酶，因而另外，一些文献上。公开了能够抑制醛糖还原酶活性的化合物可用来治疗白内障、神经病、肾病、视网膜症等糖尿病并发症[参见J.H.Kinoshita等，Biochem.Biophys.Acta，158，472(1968)；Richard Poulson等，Biochem.Pharmacol.32，1495(1983)；D.Dvornik等，Science，182，1145(1937)]。
由上述文献可以看出，研究的方针是通过抑制醛糖还原酶来抑制山梨糖醇和半乳糖醇等多元醇的积蓄，从而达到预防和治疗糖尿病并发症的目的。
在为此目的而合成的化合物中，特开昭61-40264号公报和特开昭63-107970号公报中报道了各种不同的1，4-苯并噻嗪-4-乙酸化合物具有醛糖还原酶抑制作用。但是人们希望开发出一种具有更好醛糖还原酶抑制作用的对糖尿病并发症的预防和治疗药。
                      本发明的公开
鉴于上述的实际情况，本发明人等为了开发一种具有醛糖还原酶抑制作用的糖尿病并发症的预防和治疗药而进行了反复的深入研究，结果发现，某些苯并噁嗪化合物可以达到上述目的，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及一种由下述通式(1)表示的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐，该通式(1)为：
Figure A9419504100061
[式中，R1、R2和R3各自可以相同或不同地表示氢原子、低级烷基、烷氧基、卤素原子或羟基，R4表示氢原子、卤素原子、低级烷基或烷氧基，R5表示可以酯化的羧基。]
另外，本发明涉及由上述通式(1)所表示的1，4-苯并噻嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐的制造方法，其特征在于，
(a)将通式(II)[式中，R4和R5各自的定义同上。]所表示的化合物或其盐与通式[III]
Figure A9419504100063
[式中，R1、R2和R3各自的定义同上，Y表示卤素原子或-OSO2R6(式中，R6表示低级烷基、三氟甲基或者可以取代的苯基)。]所表示的化合物反应，或者
(b)将通式(IV)
Figure A9419504100071
[式中，R4和R5各自的定义同上。]所表示的化合物或其盐与通式(V)
Figure A9419504100072
[式中，R1、R2和R3各自的定义同上。]所表示的化合物或其酸加成盐反应，并且如果需要，可以将上述在(a)或(b)中所获的化合物进行水解反应。
另外，本发明还涉及一种含有上述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐的医药组合物，其中还涉及醛糖还原酶抑制剂和糖尿病并发症的预防和治疗药。
由上述通式(I)所表示的本发明化合物(以下有时也称为本发明化合物(I))，按其基本结构是一种具有以1，4-苯并噻嗪-2-乙酸部分作为必要部分的新型结构的化合物。
下面对本说明书中使用的各种符号加以说明。
R1～R4、Y中的卤素原子，可以举出：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
R1～R4、R6中的低级烷基，优选为碳原子数为1～6的直链或支链烷基，例如可以举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、异己基、仲己基和叔己基等。另外，这些低级烷基也可以被芳基、氨基、卤素原子(其定义同上)等取代。
R1～R4中的烷氧基，优选是碳原子数为1～6的直链或支链的烷氧基，例如可以举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、仲己氧基和叔己氧基。另外，这些烷氧基也可以被芳基、氨基、卤素原子(其定义同上)等取代。
R5中的酯化的羧基，例如可以举出：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等低级烷氧羰基，也可以是在其苯环上具有取代基的芳氧羰基或苄氧羰基等。另外，在苯环上可以具有取代基的芳氧羰基中的取代基，可以举出：卤素原子(其定义同上)、烷基、烷氧基、硝基等。
R6中的可以取代的苯基上的取代基，可以举出低级烷基(其定义同上)、卤素原子(其定义同上)和硝基等。
通式(I)中的R1、R2和R3可以在苯并噻唑基上的4～7位中的任一个位置上取代，但优选是4、5、7位的三个位置。另外，在R1、R2和R3中优选至少有一个是卤素原子，而在卤素原子中，特别优选是氟原子。
通式(I)中的R4可以在苯并噁嗪环上的5～8位的任一个位置上取代，但优选是6位或7位的位置。另外，R4优选是氢原子、低级烷基或卤素原子，最优选是氢原子。甲基、氯原子或氟原子。
在通式(I)中的R5优选是羧基。
本发明化合物(I)可以具有不对称碳原子，因此可以以立体异构体形式存在，它们都包含在本发明中。另外，如果需要，也可以按常规方法将它们分离成纯的异构体。
作为本发明化合物(I)可药用的盐类，例如可以举出：与无机碱(例如锂、钠、钾等碱金属，钙、镁、铍等碱土金属，铝等)或有机碱(例如三乙胺、吡啶等)形成的盐等。
作为本发明化合物(I)具有代表性的例子，可以例举如下所示的化合物。
2-[4-(苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-溴苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-溴苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6-溴苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-溴苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-]，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-氯-5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-氯-7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氯-4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氯-7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6-氯-7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-氯-4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-氯-5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-氯-6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5-二氯-6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氯-5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-氯-5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6-二氯-4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6-氟-4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氯-4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5-二氯-7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，7-二氯-5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-氯-5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，7-二氟-4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-氯-4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氯-4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氯-7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，7-二氯-6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-氯-6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6，7-二氯-4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-氯-4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6-氯-4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，7-二氯-6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氯-6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6，7-二氯-5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-氯-5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6-氯-5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[5-乙基-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-丙基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-异丙基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
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2-[5-氟-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[5-氟-4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[5-氟-4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
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2-[5-氟-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
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2-[5-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[5-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[5-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[5-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[5-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[5-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[5-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[5-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[5-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[5-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[5-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[5-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[5-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[5-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-乙基-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-丙基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-异丙基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氯-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氯-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氯-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氯-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氯-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氯-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氯-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氯-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氯-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氯-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氟-4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氟-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氟-4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氟-4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
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2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[8-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸。
以下详细地说明本发明化合物(1)的制造方法。
制造方法(a)
将通式(II)[式中，R4和R5各自的定义同上。]所表示的化合物或其盐与通式(III)
Figure A9419504100332
[式中，R1、R2和R3各自的定义同上，Y表示卤素原子或-OSO2R6(式中，R6为低级烷基、三氟甲基或可以被取代的苯基)]所表示的化合物，根据需要在碱性条件下和/或在惰性气氛中反应，如果需要，再进行水解反应，从而可以制得本发明化合物(I)。
作为由通式(II)表示的化合物的盐，适宜的有上述可药用的盐。
所谓上述的碱性条件下的碱，可以举出：无机碱(例如锂、钠、钾等碱金属，铍、镁、钙等碱土类金属，氢化钠等碱金属氢化物，氢化钙等碱土金属氢化物，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属链烷醇盐，乙酸钠等链烷酸碱金属盐等)、有机碱(例如三乙胺等三烷基胺、吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等吡啶化合物，喹啉等)。
另外，所谓惰性气体是指氮、氩等。
上述反应通常在各种溶剂中进行，例如在二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜等那些不会对反应产生不良影响的惯用溶剂或溶剂混合物中进行。作为优选的溶剂，可以举出N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜等。
反应温度没有特别限制，但通常是从冷却下至加温下的范围内进行反应。例如，在以碳酸钾作为碱使用的情况下，反应温度优选为0℃～室温。
水解反应，如果需要可在碱或酸的存在下按照通常的工序进行。
作为适宜的碱，例如可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属的碳酸盐等。另外，作为适宜的酸，可以举出：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸以及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸。
在该水解反应中，当所用的碱或酸为液态的情况下，这些碱或酸本身也可作为溶剂使用，另外，也可以使用水、丙酮、二烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等那些不会对反应产生不良影响的惯用溶剂或溶剂混合物进行反应。
反应温度没有特别限制，但通常是从冷却下至加温下的范围内进行反应。
此处，由通式(II)表示的原料混合物是一种公知的物质，或者可以按公知的方法(参照Chemical & Pharmaceutical Bulletin，34(1)，130-139，1986)很容易地制得。
由通式(III)表示的原料混合物也是一种公知的物质，或者可以按公知的方法(参照Journal of Medicinal Chemistry，34，108-122，1991)很容易地制得。
制造方法(b)
将通式(IV)
Figure A9419504100341
[式中，R4和R5各自的定义同上。]所表示的化合物或其盐与通式(V)
Figure A9419504100351
[式中，R1、R2和R3各自的定义同上。]所表示的化合物或其酸加成盐，根据需要在酸的存在下进行反应，如果需要，再进行水解反应，从而可以制得本发明化合物(I)。
作为由通式(IV)表示的化合物的盐，适宜的有上述可药用的盐。
在上述的反应中，作为优选的溶剂，可以举出甲醇、乙醇、丙醇等。
另外，作为适宜的酸，可以举出：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸等有机酸，其中优选的是硫酸和盐酸等强酸。
反应温度没有特别限制，但优选是在60℃～回流温度下进行。
另外，在不使用溶剂的情况下，可以将通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物，优选是其酸加成盐(如盐酸盐等)在130～180℃的温度下一起熔融以使其进行反应。
该水解反应可以按照与上述制造方法(a)同样的反应条件来进行。
此处，由通式(IV)表示的原料化合物可由通式(II)的化合物与通式(VI)
Figure A9419504100352
[式中，Z表示卤素原子(其定义同上)]所表示的化合物在适当的碱性条件下和/或惰性气体的气氛中反应而制得。
作为上述碱性条件下的碱，例如可以举出：氢化钠等碱金属氢化物，氢化钙等碱土金属氢化物，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属链烷醇盐，乙酸钠等链烷酸碱金属盐等。
另外，所谓惰性气体是指氮和氩。
上述反应通常在各种溶剂中进行，例如在二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜等那些不会对反应产生不良影响的惯用溶剂或溶剂混合物中进行。作为优选的溶剂，可以举出N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜等。
反应温度没有特别限制，但优选为室温～400℃。
由通式(V)表示的原料化合物是一种公知的物质，或者可以按公知的方法(参照Journal of Medicinal Chemistry，34，108-122，1991)很容易地制得。
按上述方法制得的本发明的化合物(I)，例如可以通过萃取、沉淀、分级色谱法、分级结晶化、重结晶等常规方法进行离析和纯化。
如此制得的本发明的化合物(I)可以根据需要按常规方法将其变成可药用的盐类。
以下说明显示本发明化合物(I)有效性的药理试验结果，但是对于没有例示的本发明的化合物也可认为具有同样的效果。
(1)对醛糖还原酶的抑制作用
<酶的制备>
醛糖还原酶标准样品的制备可以按照S.Hayman等的方法(参照Journal of Biological Chemistry，240，877-882，1965)由猪水晶体制得。也就是说，把冷冻保存(-80℃)的猪的水晶体置于蒸馏水中进行均化处理，按10,000G的条件进行离心分离15分钟。将其上清液制成40％的硫酸胺溶液，再以10,000G的条件进行10分钟的离心分离，将其上清液溶液在0.05M的氯化钠溶液中，进行一夜的透析，把获得的透析内液作为酶的标准样品。
<活性测定>
被检化合物：本发明的化合物和化合物A(特开昭63-107970号公报中记载的3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸)
醛糖还原酶的活性测定可以按照上述的S.Hayman等的方法进行。也就是说，制备一种含有最终浓度为0.4M硫酸锂、0.1mMNADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐)和作为基质的3mM消旋甘油醛的40mM磷酸缓冲液(pH6.2)200μl，然后往其中加入溶解在上述酶溶液25μl和1％DMSO(二甲亚砜)中的种种浓度的药物溶液25μl中。然后，在25℃下反应2分钟，最后用COBASFARA II(ロツシュ社制)测定在340nm处的吸光度变化。另外，加入1％DMSO来代替药物溶液，把在此情况下获得的吸光度变化量定为100％，将所获结果作为药物的50％抑制浓度(IC50)示于表1中。应说明，被检药物的编号即以下文实施例的编号来表示。IC50值(M)表示对醛糖还原酶活性抑制50％时的药物浓度。
                   表1
       被检药物      IC50值(M)
   实施例25的化合物实施例26的化合物实施例27的化合物实施例34的化合物实施例35的化合物实施例36的化合物实施例39的化合物      8.6×10-99.6×10-99.9×10-99.9×10-99.1×10-99.2×10-99.9×10-9
       化合物A      2.1×10-9
(2)对实验的糖尿病大白鼠组织内山梨糖醇积蓄的抑制作用
被检药物：本发明的化合物和化合物A(特开昭63-107970号公报中记载的3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸)
使Sprague-Dawley系大白鼠(雄性，6周龄，一组5～6只)禁食18小时，然后在乙醚麻醉下通过尾静脉注射链脲佐菌素(SIGMA公司)60mg/Kg来制造患糖尿的大白鼠。
在注射链脲佐菌素之后4、8和24小时之后，将各种被检药物的0.5％羧甲基纤维素悬浮液进行经口投药，药量为10或30mg/Kg。在此期间向大白鼠投与饲料和水让其自由采食，在最终投与3小时之后按照H.Y.Bergmeyer等的方法(参照Methods of Enzymatic Analysis，3，1323-1330，1974)，使用SDH(山梨糖醇脱氢酶)和NAD(β-还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的酶处理法来测定组织(红血球、坐骨神经、晶状体)中的山梨糖醇含量。测定结果(山梨糖醇的积蓄率)是以投与作为溶剂的0.5％羧甲基纤维素溶液代替药物的对照组的测定值作为100％时的百分率来表示，其结果示于表2中。
                          表2
       被检药物           山梨糖醇积蓄率(％)1)红血球         神经         晶状体
实施例28的化合物a)实施例30的化合物a)实施例32的化合物a)实施例36的化合物a)实施例38的化合物a)实施例43的化合物a)实施例44的化合物a)实施例45的化合物a) 16.3**        56.0**       89.322.2**         1.0**       45.2**27.2**        11.4**       39.1**17.3**        23.5**       60.7*24.6**         0.0**       44.1**34.9**        60.6**      100.925.9**         4.7**       52.0**32.4**        56.8**       71.8*
化合物Ab) 53.7*         54.9**       87.3
1)将对照值作为100％。
Tukey的多重范围试验：*P＜0.05，**P＜0.01
a)10mg/Kg
b)30mg/Kg
下面，通过下述试验来确认本发明化合物的急性毒性。
使正常ICR系小鼠(雄性，7周龄，一组5只)禁食18小时，然后经口投与0.5％羧甲基纤维素悬浮液形式的实施例33中的化合物300mg/Kg。向对照组仅仅经口投与0.5％羧甲基纤维素溶液，然后在14日内进行观察。在此期间向小鼠自由地投与饲料和水以进行饲养。
其结果，投与本发明化合物的小鼠无死亡例，其体重也与对照组的一样变化。
如上所述，本发明的化合物及其可药用的盐具有优良的醛糖还原酶抑制作用，而且安全性也优良，对于人、牛、马、狗、小鼠、大白鼠等哺乳动物，可作为例如角膜损伤愈合缺损、白内障、神经病、视网膜症、肾功能障碍那样的糖尿病并发症的预防和治疗药使用，特别是可作为白内障或神经病的预防和治疗药使用。
在把本发明化合物及其可药用的盐作为预防和治疗上述疾病的目的投药的情况下，可以按经口的或非经口的方式投与。
本发明的化合物及其可药用的盐可以作为固态制剂、半固态制剂和液态制剂的形式提供，在此情况下，其中可以同时含有适合于外用、内服或局部投药的有机或无机的载体和/或赋形剂。本发明的化合物及其盐类为了制成例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、液剂、乳剂、悬浮剂等那些适当用量的形式使用，其中可以同时使用无毒的可药用的辅助成分。作为这样的辅助成分，例如可以含有葡萄糖、乳糖、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、玉米淀粉、角蛋白、胶体状二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素等，以便将其制成固态、半固态或液态的制剂，从而达到方便使用的目的。另外还可以包含象稳定剂、增量剂、着色剂和芳香剂那样的辅助剂。另外，为了保持本发明化合物及其盐类的活性，上述的制剂还可以含有防腐剂，并且针对有关疾病的发展程度和病状，为了获得所希望的预防和治疗效果，应该含有足够量的本发明的化合物及其盐类。
在将本发明化合物及其可药用的盐向人投药的情况下，应投与能够有效地抑制醛糖还原酶的药量或者能够预防和治疗糖尿病并发症的药量，优选是采用例如注射、点眼或经口投药。
本发明化合物及其盐类的投与量可根据患者的年龄、体重、症状、预防和治疗效果、投与方法和投与时间等而不同，但通常在经口投药的情况下，投药量为1～2000mg/日，优选在10～600mg/日的范围内，投药次数优选为1日1～3次。
以下根据实施例和参考例来具体地说明本发明，但本发明不受这些例子的限定。
实施例1
2-[4-(5-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯
将2-(3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯150mg、2-溴甲基-5-氯苯并噻唑186mg和碘化钾13mg溶解于二甲亚砜(2ml)中，然后向其中加入碳酸钾1 33mg，在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。
将所获油状残渣用硅胶柱色谱法精制，获得标题化合物146mg。将此化合物的结构式和物性值示于表3中
实施例2
2-[6-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯
将2-(4-氰甲基-6-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯500mg和2-氨基-3，4，6-三氟苯硫酚盐酸盐388mg加入无水乙醇(5ml)中，在氩气气氛中加热回流。15小时后蒸去溶剂，向残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。
将所获油状物加至硅胶色谱柱上，用二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱，获得标题化合物520mg。将此化合物的结构式和物性值示于表3中。
实施例3～23
按照基本上与实施例2同样的方法进行合成，获得了表3～表5所示的化合物。另外，将这些实施例中获得的化合物的结构式和物性值示于表3～表5中。
实施例24
2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸
将实施例2的标题化合物520mg溶解于氢溴酸7ml中，在140℃下搅拌4.5小时。向其中加入冰水，沉淀的固体物用乙醇进行结晶处理，获得标题化合物400mg。将此化合物的结构式和物性值示于表6中。
实施例25～46
按照基本上与实施例24同样的方法进行合成，获得了表6～表8中所示的化合物。另外，将这些实施例中获得的化合物的结构式和物性值示于表6～表8中。
参考例1
2-(4-氰甲基-6-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯
将2-[6-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯1.60g、溴乙腈1.14g和碘化钾125mg溶解于二甲亚砜(6ml)中，然后向其中加入碳酸钾1.31g，在室温下搅拌40小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。
将所获的半结晶状残渣溶解于苯中，过滤除去不溶物后，蒸去溶剂。向残渣中加入异丙醚/乙醇以使其结晶化，获得标题化合物1.24g。将此化合物的结构式和物性值示于表9中。
参考例2～6
按照基本上与参考例1同样的方法进行合成，获得了表9中所示的化合物。另外，将这些参考例中获的化合物的结构式和物性值示于表9中。
应说明，在表3～表8中，如无特别地指明，R1～R3均表示氢。
表3
Figure A9419504100421
  实施例号 R1，R2，R3 R4 NMR(CDCl3)δ(ppm)    MS(EI)m/z
1 5-Cl H 1.30(3H，t)，3.02(1H，dd)，3.19(1H，dd)，4.24(2H，q)，5.08(1H，dd).5.41(1H，d)，5.61(1H，dd)，6.97～7.20(4H，m)，7.36(1H，dd)，7.74(1H，d)，8.02(1H，d)      418.416.234
2 4，5，7-F 6-F 1.30(3H，t)，3.03(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.24(2H，g)，5.04(1H，dd)，5.40(1H，d)，5.59(1H，d)，6.69～6.76(1H，m)，6.95～7.11(3H，m) 454.252
3 4，5-F 6-F 1.26(3H，t)，3.07(1H，dd)，3.16(1H，dd)，4.19(2H，q)，5.18(1H，dd)，5.67(1H，d)，5.75(1H，d)，6.93～7.00(1H，m)，7.12～7.64(1H，m)7.90～7.94(1H，m) 436.252
4 5，7-F 6-F 1.27(3H，t)，2.25(3H，s)，2.31(3H，s)，2.63(1H，dd)，3.12(1H，dd)，3.97(1H，dd)，4.20(2H，q)，5.46(1H，d)，5.60(1H，d)，6.78(1H，s)，6.99(1H，s)，7.08～7.74(3H，m) 436.252
5 4，5-Cl 6-F 1.30(3H，t).2.99(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.24(2H，q)，5.03(1H，dd)，5.44(1H，d)，5.59(1H，d)，6.68～6.75(1H，m).6.94～7.04(2H，m)，7.49(1H，m)，7.66(1H，m)      470.468.252
6 5-F H 1.29(3H，t)，3.02(1H，dd)，3.19(1H，dd)，4.23(2H，q)，5.07(1H.dd)，5.40(1H，d)，5.60(1H，d)，6.97～7.02(3H，m)，7.12～7.21(2H，m)，7.67～7.77(2H，m) 399.233
7 4，5，7-F H 1.30(3H，t)，3.04(1H，dd)，3.19(1H，dd)，4.23(2H.q)，5.08(1H，dd)，5.46(1H，d)，5.62(1H，d)，7.02～7.21(5H，m) 436.234
8 4，5-F H 1.29(3H，t)，3.02(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.23(2H，q)，5.07(1H，dd)，5.46(1H，d)，5.62(1H，d)，6.68～7.56(6H.m)      418.373
    9 5，7-F H 1.30(3H，t)，3.02(1H，dd)，3.19(1H，dd)，4.23(2H，q)，5.08(1H，dd)，5.41(1H，d)，5.60(1H，d)，8.89～7.57(5H，m)      418.234
表4
  实施例号 R1，R2，R3 R4 NMR(CDCl3)δ(ppm)    MS(EI)m/z
10 6，7-F H     1.30(3H，t)，3.03(1H，dd)，3.20(1H，dd)，4.24(2H，q)，5.08(1H，dd)，5.39(1H，d)，5.59(1H，d)，6.98～7.78(6H，m)     418.234
11 4，5-Cl H     1.30(3H，t)，3.04(1H，dd)，3.19(1H，dd)，4.242H，q)，5.08(1H，dd)，5.51(1H，d)，5.64(1H，d)6.98～7.02(4H，m)，7.47(1H，d)，7.64(1H，d)     452.450.234.
12 4，5，7-F 6-Me     1.30(3H，t)，2.27(3H，s)，3.01(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.24(2H，q)，5.02(1H，dd)，5.45(1H，d)，5.59(1H，d)，6.81～7.10(4H，m)     450.248.
13 4，5-F 6-Me     1.30(3H，t)，2.27(3H，s)，3.00(1H，dd)，3.17(1H，dd)，4.24(2H，q)，5.03(1H，dd)，5.45(1H，d)，5.60(1H，d)，6.80～7.53(5H，m)     432.248.
14 5，7-F 6-Me     1.30(3H，t)，2.27(3H，s)，3.00(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.24(2H，q)，5.03(1H，dd)，5.40(1H，d)，5.58(1H，d)，6.81～7.58(5H，m)     432.248
15 4，5，7-F 6-Cl     1.30(3H，t)，3.04(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.23(2H，q)，5.05(1H，dd)，5.42(1H，d)，5.59(1H，d)，6.93～7.20(4H，m)     470.425.268.202
16 4，5-F 6-Cl     1.29(3H，t)，3.02(1H，dd)，3.17(1H，dd)，4.23(2H，q)，5.04(1H，dd)，5.41(1H，d)，5.58(1H，d)，6.92～7.54(5H，m)     452.407.268.184
17 5，7-F 6-Cl     1.29(3H，t)，3.02(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.23(2H，q)，5.05(1H，dd)，5.35(1H，d)，5.57(1H，d)，6.92～7.59(5H，m)     452.407.268.184
18 4，5，7-F 7-Me     1.30(3H，t)，2.27(3H，s)，3.02(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.24(2H，q)，5.05(1H，dd)5.46(1H，d)，5.58(1H，d)，6.79～6.84(2H，m)7.00～7.09(2H，m)     450.248
19 4，5-F 7-Me     1.30(3H，t)，2.26(3H，s)，3.01(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.24(2H，q)，5.05(1H，dd)，5.46(1H，d)，5.59(1H，d)，6.78～7.07(3H，m)，7.21～7.52(2H，m)     432.248
表5
Figure A9419504100441
实施例号 R1，R2.R3 R4 NMR(CDCl3)δ(ppm)    MS(EI)m/z
20 5，7-F 7-Me 1.30(3H，t)，2.27(3H，s)，3.01(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.24(2H，q)，5.06(1H，dd)，5.40(1H，d)，5.57(1H，d)，6.78～7.56(5H，m)     432248.
21 4，5，7-F 7-F 1.30(3H，t)，3.01(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.23(2H.q)，5.07(1H，dd)，5.43(1H，d)，5.60(1H，d)，6.70～7.18(4H，m)     454.409.252
22 4，5-F 7-F 1.30(3H，t)，3.03(1H，dd)，3.18(1H，dd)，4.23(2H，q)，5.07(1H，dd)，5.43(1H，d)，5.60(1H，d)，6.69～7.54(5H，m)     436.391.252
23 5，7-F 7-F 1.30(3H，t)，3.03(1H，dd)，3.19(1H.dd)，4.23(2H，q)，5.08(1H，dd)，5.37(1H，d)，5.59(1H，d)，6.69～7.57(5H，m)     438.391.252
表6
  实施例号 R1.R2，R3 R4    IR(KBr)cm-1          NMRδ(ppm)[测定溶剂]    MS(EI)m/z
24 4，5，7-F 6-F    2650～3450，1732，1694 3.13(1H，dd)，3.27(1H，dd)，5.00(1H，dd)，5.44(1H，d)，5.57(1H，d)，6.70～6.77(1H，m)，6.96～7.10(3H，m)[CDCl3]     426.223
25 5-Cl H    2500～3500，1724，1680 3.01(1H，dd)，3.19(1H，dd)，5.08(1H，dd)，5.43(1H，d)，5.61(1H，d)，6.98～7.17(4H，m)，7.38(1H，dd)，7.76(1H，d)，8.01(1H，d)[CDCl3∶CD3OD＝5∶1]     340.388.205
26 4，5-F 6-F    2600～3450，1732，1684 2.97(1H.dd)，3.17(1H，dd)，5.04(1H，dd)，5.43(1H，d)，5.58(1H，d)，6.70～6.78(1H，m)6.92～7.02(2H，m)7.26～7.36(1H，m)，7.54～7.59(1H，m)        [CDCl3∶CD3OD＝5∶1]     408.223
27 6，7-F 6-F    2650～3450，1730，1690 2.98(1H，dd)，3.08(1H，dd)，5.14(1H，dd)，5.67(1H，d)，5.74(1H，d)，6.92～7.17(2H，m)，7.30～7.35(1H，m)，7.54～7.62(1H，m)，7.90～7.93(1H，m)                  [DMSO]     408.224
28 4，5-Cl 6-F    2600～3450，1704，1676 3.01(1H，dd)，3.18(1H，dd)，5.03(1H，dd)，5.47(1H，d)，5.59(1H，d)，6.69～6.76(1H，m)6.96～7.05(2H，m)，7.50(1H，d)，7.69(1H，d)[CDCl3]     442.440.223
29 5-F H    2570～3450，1714，1674 3.01(1H，dd)，3.19(1H，dd)，5.08(1H，dd)，5.43(1H，d)，5.61(1H，d)，6.98～7.04(3H，m)，7.15～7.22(2H，m)，7.68～7.80(2H，m)[CDCl3∶CD3OD＝5∶1]     372.205
30 4，5，7-F H    2600～3072，1712，1696 3.02(1H，dd)，3.19(1H，dd)，5.08(1H，dd)，5.50(1H，d)，5，63(1H，d)，7.01～7.20(5H，m)[CDCl3∶CD3OD＝5∶1]     408.206
31 4，5-F H    2500～3700，1715，1694 3.12(1H，dd)，3.28(1H，dd)，5.04(1H，dd)，5.49(1H，d)，5.62(1H，d)，7.00～7.51(6H，m)[CDCl3]     390.206.184
32 5，7-F H    2600～3450，1710，1670 3.12(1H，dd)，3.28(1H，dd)，5.05(1H，dd)，5.44(1H，d)，5.60(1H，d)，6.88～7.57(6H，m)[CDCl3]     390.206
表7
Figure A9419504100461
  实施例号 R1，R2，R3 R4    IR(KBr)cm-1         NMRδ(ppm)[测定溶剂]    MS(EI)m/z
33 6，7-F H   2550～3120，1732，1684 3.01(1H，dd)，3.18(1H，dd)，5.09(1H，dd)，5.44(1H，d)，5.61(1H，d)，6.99～7.06(3H，m)，7.16～7.21(1H，m)，7.36～7.40(1H，m)，7.75～7.80(1H，m)       [CDCl3∶CD3OD＝5∶1]      390.206
34 4，5-Cl H   2600～3450，1708，1682 3.10(1H，dd)，3.28(1H，dd)，5.05(1H，dd)，5.54(1H，d)，5.62(1H，d)，6.99～7.05(3H，m)，7.17～7.22(1H，m)，7.45(1H，d)，7.60(1H，d)[CDCl3∶CD3OD＝5∶1]      424.422.205
35 4，5，7-F 6-Me   2860～3450，17321696 2.28(3H，s)，3.00(1H，dd)，3.17(1H，dd)，5.03(1H，dd)，5.48(1H，d)，5.60(1H，d)，6.83～6.97(3H，m)，7.06～7.15(1H，m)，[CDCl3∶CD3OD∶5∶1]      422.220
38 4，5-F 6-Me   2600～3400，1698，1684 2.27(3H，s)，2.99(1H，dd)，3.16(1H.dd)，5.04(1H，dd)，5.48(1H，d)，5.59(1H，d)，6.89～6.99(8H，m)，7.29～7.33(1H，m)，7.53～7.57(1H.m)     [CDCl3∶CD3OD＝5∶1]      404.220
37 5，7-F 6-Me   2570～3470，1730，1696 2.28(3H，s)，2.99(1H，dd)，3.16(1H.dd)，5.04(1H，dd)，5.45(1H，d).5.60(1H，d)，6.84～7.05(5H，m)[CDCl3]      404.220
38 4，5，7-F 6-Cl   2500～3700，1710，1682 3.15(1H，dd)，3.25(1H，dd)，5.21(1H，dd)，5.71(1H，d)，5.79(1H，d)，7.14～7.55(4H，m)[CD3OD]     442.239.202
39 4，5-F 6-Cl   2500～3700，1730，1678 3.15(1H，dd)，3.28(1H，dd)，5.23(1H，dd)，5.70(1H，d)，5.79(1H，d)，7.18～7.92(5H，m)[CD3OD]     424.240.184
40 5，7-F 6-Cl   2500～3700，1698，1676 3.11(1H，dd)，3.27(1H，dd)，5.02(1H，dd)，5.38(1H，d)，5.57(1H，d)，6.91～7.59(5H，m)[CDCl3]     424.239.184
41 4，5，7-F 7-Me   2600～3450，1710，1692 2.27(3H，s)，3.11(1H，dd)，3.27(1H，dd)，5.02(1H，dd)，5.49(1H，d)，5.57(1H，d)，6.79～6.86(2H，m)，6.98～7.07(2H，m)[CDCl3]     422.220
表8
  实施例号 R1，R2，R3 R4    IR(KBr)cm-1            NMRδ(ppm)[测定溶剂]   MS(EI)m/z
42 4，5-F 7-Me   2630～3470，1732，1682 2.27(3H，s)，2.99(1H.dd)，3.16(1H，dd)，5.05(1H，dd)，5.48(1H，d)，5.58(1H，d)，6.80～7.06(3H，m)，7.24～7.33(1H，m)，7.50～7.56(1H，m)        [CDCl3∶CD3OD＝5∶1]    404.220
43 5，7-F 7-Me   2630～3480，1730，1680 2.26(3H，s)，3.10(1H，dd)，3.26(1H，dd)，5.03(1H，dd)，5.43(1H，d)，5.56(1H，d)，6.78～7.03(4H，m)，7.52～7.55(1H，m)[CDCl3]    404.220
44 4，5，7-F 7-F   2400～3700，1716，1698 3.31(1H，dd)，3.28(1H，dd)，5.05(1H，dd)，5.46(1H，d)，5.59(1H，d)，6.71～7.20(4H，m)[CDCl3]    426.223.202
45 4，5-F 7-F   2500～3700，1730，1892 3.12(1H，dd)，3.28(1H，dd)，5.04(1H，dd)，5.45(1H，d)，5.60(1H，d)，6.71～7.54(5H，m)[CDCl3]    408.223.184
46 5，7-F 7-F   2500～3700，1728，1692 3.12(1H.dd)，3.28(1H.dd)，5.05(1H，dd)，5.40(1H，d)，5.58(1H，d)，6.70～7.53(5H，m)[CDCl3]    408.223.184
表9
Figure A9419504100481
  参考例号 R4 NMR(CDCl3)δ(ppm)   MS(EI)m/z
1 6-F 1.28(3H，t)，2.99(1H，dd)，3.13(1H，dd)，4.21(2H，q)，4.67(1H，d)，4.94(1H，d)，4.96(1H，dd)，6.77～6.83(2H，m)，6.98～7.03(1H，m)     292.218
2 6-Me 1.28(3H，t)，2.37(3H，s)，2.96(1H，dd)，3.11(1H，dd)，4.20(2H，q)，4.69(1H，d)，4.95(1H，d)，4.95(1H，dd)，6.84～6.95(3H，m)     288.214.
3 H 1.28(3H，t)，2.99(1H，dd)，3.14(1H，dd)，4.21(2H，q)，4.71(1H，d)，4.97(1H，d)，4.98(1H，dd)，7.04～7.12(4H，m)     274.200.
4 7-Me 1.28(3H，t)，2.31(3H，s)，2.96(1H，dd)，3.12(1H，dd)，4.21(2H，q)，4.70(1H，d)，4.93(1H，d)，4.96(1H，dd)，7.08～7.21(3H.m)     288.213
5 6-Cl 1.28(3H，t)，3.00(1H，dd)，1.31(1H，dd)，4.21(2H，q)，4.67(1H，d)，4.95(1H，d)，4.97(1H，dd)，6.97～7.09(3H，m)     308.263
6 6-F 1.28(3H.t)，2.99(1H，dd)，3.14(1H.dd)，4.21(2H，q)，4.69(1H，d)，4.97(1H，d)，5.00(1H，dd)，6.79～7.02(3H，m)     292.247
以下举出制剂例。
制剂例1实施例30的化合物             20g乳糖                        315g玉米淀粉                    125g结晶纤维素                  25g
将上述成分混合均匀，向其中加7.5％的羟丙基纤维素水溶液200ml，使用挤出式造粒机采用直径为0.5mm的筛网制成颗粒，然后直接用造丸机制成丸粒，最后将其干燥。采用流动造粒机将下述组成的涂膜液1.9Kg涂敷到这些干燥颗粒上，从而制成一种肠溶性颗粒剂。
涂膜液组成苯二甲酸羟丙基甲基纤维素       5.0(W/W)％硬脂酸                        0.25(W/W)％二氯甲烷                      50.0(W/W)％乙醇                          44.75(W/W)％
制剂例2实施例35的化合物               20g乳糖                          100g玉米淀粉                      36g结晶纤维素                    30g羧甲基纤维素钙                10g硬脂酸镁                      4g
将上述成分混合均匀，在单冲压片机上用直径7.5mm的杵制成每片为200mg的片剂。然后用下述组成的涂膜液喷涂到这些片剂上，每一片粒的涂覆量为10mg，从而制成一种肠溶性涂覆薄膜的片剂。
涂膜液组成：苯二甲酸羟丙基甲基纤维素     8.0(W/W)％マイパセツト                0.4(W/W)％二氯甲烷                    50.0(W/W)％白蜡                        0.1(W/W)％异丙醇                      41.5(W/W)％
制剂例3实施例41的化合物             200g聚山梨酸酯80                 20gバナセ-ト810                 1780g
将上述成分混合，待其完全溶解后，使用一种由明胶100份、浓甘油30份、羟苯乙酯0.4份和羟苯丙酯0.2份组成的软胶囊用皮膜液，用旋转法制成一种每一胶囊含有200mg药液的软胶囊剂。
制剂例4实施例44的化合物             100mg乙酸钠                       2mg乙酸(用于调节pH5.0)          适量蒸馏水                       余量
                         计10ml/l瓶
将上述处方按常法制成注射剂。
制剂例5实施例46的化合物              0.05g聚山梨酸酯80                  0.2g磷酸二氢钠二水合物            0.2g磷酸氢二钠十二水合物          0.5g氯化钠                       0.75g对羟基苯甲酸甲酯              0.026g对羟基苯甲酸丙酯              0.014g灭菌蒸馏水                    适量
                         全量100ml
将上述处方按常法制成点眼药。

Claims (11)

1.一种由下述通式(1)表示的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐，该通式(1)为：[式中，R1、R2和R3各自可以相同或不同地表示氢原子、低级烷基、烷氧基、卤素原子或羟基，R4表示氢原子、卤素原子、低级烷基或烷氧基，R5表示可以酯化的羧基。]
2.如权利要求1所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐，在其通式(1)中的R5是羧基。
3.如权利要求1或2所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐，在其通式(1)中的R1、R2和R3中至少有一个是卤素原子。
4.如权利要求3所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐，其中的卤素原子是氟原子。
5.如权利要求1所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐，它们选自下列化合物：
2-[4-(5-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸和2-[7-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸。
6.权利要求1中所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐的制造方法，其特征在于，
(a)将通式(II)[式中，R4和R5各自的定义同上。]所表示的化合物或其盐与通式[III]
Figure A9419504100032
[式中，R1、R2和R3各自的定义同上，Y表示卤素原子或-OSO2R6(式中，R6表示低级烷基、三氟甲基或者可以取代的苯基。]所表示的化合物反应，或者
(b)将通式(IV)[式中，R4和R5各自的定义同上。]所表示的化合物或其盐与通式(V)[式中，R1、R2和R3各自的定义同上。]所表示的化合物或其酸加成盐反应，并且如果需要，可以将上述在(a)或(b)中所获的化合物进行水解反应。
7.含有权利要求1～5中任一项所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐的医药组合物。
8.权利要求7所述的医药组合物，为醛糖还原酶抑制剂。
9.权利要求7所述的医药组合物，为糖尿病并发症的预防和治疗药。
10.醛糖还原酶的抑制方法，其特征在于，给予有效抑制醛糖还原酶的权利要求1所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐。
11.糖尿病并发症的预防和治疗方法，其特征在于，给予有效预防和治疗糖尿病并发症的权利要求1所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可药用的盐。
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