CN1028754C - 喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

公开了喹啉衍生物的制备方法，其中R是氢、烷基或芳烷基；m和n是0或1，A、B和C各环可具有取代基，它是酰基辅酶A：胆甾醇酰基转移酶有效的抑制剂，其结构式如下：

Description

本发明涉及喹啉衍生物类，它们对酰基辅酶A：胆甾醇酰基转移酶（ACAT）具有优良的抑制作用。本发明的化合物抑制了通过哺乳动物的肠道的胆甾醇吸收，而且在动脉壁上限制了胆甾醇酯的积累，因此是防治和治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化和由此产生的各种病症（例如缺血性心脏病，象心肌梗塞;脑血管破裂，象脑梗塞，脑中风等）很有用的药物。

美国专利3，862，152的说明书中特别提到了6-氯-4-苯基-3-（3-苯基脲基）喹啉（化合物A）、6-氯-3-〔3-（4-氯苯基）脲基〕-4-苯基喹啉（化合物B）和3-（3-苄基脲基）-6，7-二甲氧基-4-苯基喹啉（化合物C），它们具有抗溃疡作用。

还有，已经知道6-氯-3-苯基（或对氯苯基）乙酰氨基-4-苯基喹啉是有效的杀滴虫剂或抗溃疡剂（见美国专利3，798，226）。

迄今尚未有过关于上述化合物用作动脉硬化药具有药理活性，如ACAT抑制活性和血胆甾醇降低活性的任何报道和描述，而且这些观点尚未研究。

因此，迄今还不知道化合物A、B和C及其类似化合物是有用的抗动脉硬化药。

本发明人研究了上述化合物A、B和C及其类似化合物的生理活性，发现公知化合物（如化合物B等）和在上述公告中没有具体描述的新化合物具有很强的ACAT抑制活性，作为抗动脉硬化用药是有效药物。

本发明涉及：

1）一种含通式（Ⅰ）的喹啉衍生物的ACAT抑制组合物或其盐：

其中R是氢原子或烷基或芳烷基，m和n是0或1，A、B和C各环可具有取代基;

2）一种通式（Ⅰ）的新的喹啉衍生物或其盐，其中m是1;或m是0且B环具有取代基;或m是0，B环无取代基且C环用氟原子取代，换句话说，如果m＝1，A，B和C环可具有取代基，如果m＝0，A和C各环可具有取代基且B环具有取代基或当B环无取代基时C环用氟原子取代;和

3）一种制备新的喹啉衍生物和上述（2）中提到的它的盐的方法。

对通式（Ⅰ）中R而言，烷基最好是直链或支链的具有1～8个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。

对R而言，芳烷基最好是具有7～9个碳原子的苯基烷基，例如苄基、1-苯基-乙基、2-苯基乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基等，其中苯环可具有与后面提到的A、B或C环类似的取代基。此外，R可以是具有5～8个碳原子的杂环芳基烷基，具有一杂环如噻吩、呋喃或吡啶而不是上述苯基烷基的苯环。R的优选例子是氢原子。

符号n可以是0或1，且n最好是0。

A、B和C各环可具有取代基。取代基的例子是卤素原子，任意选择卤化的低级烷基、任意选择卤化的低级烷氧基、任意选择卤化的低级烷硫基、硝基、任意选择酯化的羧基、羟基、C_1-4酰氧基（如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基等）和C_1-3酰基（如甲酰基，乙酰基，丙酰基等）。在这些基团中，卤素原子可以是氟、氯、溴或碘原子。

任意选择卤化的低级烷基可以是直链或支链1～6个碳原子的低级烷基且这些低级烷基可以用2～5个卤素原子取代，例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基或5-三氟甲基戊基。

任意选择卤化的低级烷氧基和任意选择卤化的低级烷硫基可以是通过上述低级烷基或卤化低级烷基和氧原子或硫原子结合而成的基团。

任意选择酯化的羧基可以是用1～6个碳原子的烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基）酯化的羧基。

环A、B和C上的取代基可以在各环的任何位置上，并且这些取代基可相同或不同，取代基的数目可以是1～4。取代基合适的位置是在A环喹啉核的6-和/或8-位，B环的2-位，C环的2-和/或4-位。C环上的取代基可以是氯或氟原子，2，4-二氟取代的C环是特别受推荐的。

喹啉衍生物（Ⅰ）的盐可以是无机酸或有机酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、柠檬酸或酒石酸）的盐，也可以是碱金属或碱土金属（如钠、钾或钙）盐。

通式（Ⅰ）的喹啉衍生物的代表性例子是以下化合物：

ⅰ）通式（Ⅰ″）的喹啉衍生物及其盐类：

其中R²和R³可相同或不同，为卤素原子或C_1-4烷基。

R²和R³所指的卤素原子可以是溴、氟或氯。R²和R³所指的C_1-4烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。R²优选的例子是氯、甲基、乙基和异丙基，R³优选的例子是氯和甲基，

ⅱ）通式（Ⅰ^b）的喹啉衍生物及其盐类：

其中R⁴和R⁵可相同或不同，为C_1-4烷基，R³的定义如上。

R⁴和R⁵所指的C_1-4烷基可按上述R³的定义。最好R⁴和R⁵均为甲基。

举例来说，通过使通式（Ⅱ^a）的化合物或其盐

与通式（Ⅲ^b）的化合物或其盐反应，

（其中当Q¹是

时Q²是-NCO或当Q¹是-NCO或 时Q²是-NH₂，R¹是烷基或芳烷基，X是卤素原子，其它符号定义如上）可制备出通式（Ⅰ）的喹啉衍生物和其盐。

R¹指的烷基和芳烷基可按上述R的定义。X的卤素原子可以是氯或溴。

以下示出了制备化合物（Ⅰ）的更具体的方法。

[方法A]

式中各符号定义如上。

[方法B]（当R＝H时]

式中各符号定义如上。

[方法C]（当R≠H时）

式中各符号定义如上。

式中各符号定义如上。

上述化合物（Ⅱ^a）、（Ⅲ^b）和（Ⅱ）-（Ⅷ）可以前述其盐的形式用于制备化合物（Ⅰ）。

[方法A]

使3-氨基喹啉衍生物或其盐与一种异氰酸酯（Ⅲ）反应可制取化合物（Ⅰ）及其盐。

此反应一般是在合适的溶剂中进行。所用的溶剂可以是任何惰性溶剂，如醚类，象乙醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷;芳香烃类，象苯、甲苯和二甲苯;酯类，象丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯;酮类，象丙酮和甲乙酮;吡啶;N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度通常是约0℃～150℃、最好是约15℃～120℃。化合物（Ⅲ）的用量通常是化合物（Ⅱ）的约1～5当量、最好是约1～3当量。尽管反应时间依原料种类和所用溶剂、反应温度等的不同可以变化，但一般为5～70小时、最好10～30小时。

[方法B]

化合物（Ⅰ）（其中R为氢原子）可按以下方法制备：叠氮化喹啉-3-羧酸（Ⅳ）得到化合物（Ⅴ），将其加热得到3-异氰基喹啉（Ⅵ），最后使由此制得的化合物（Ⅵ）与胺（Ⅶ）反应。

在此方法的第一步，可应用任何使羧酸转化为酸的叠氮化合物的公知方法。例如，用二苯基磷酰基叠氮化物（DPPA）作为叠氮化试剂可使化合物（Ⅳ）转化为化合物（Ⅴ）。此反应通常可在上述方法 A中所用的惰性溶剂中进行。此反应可以在一种诸如三乙胺、三丁基胺或N-甲基吗啉的碱存在下进行。反应温度一般约为0℃～50℃、最好约10℃～40℃。DPPA的用量通常为化合物（Ⅳ）的1～2当量、最好约1～1.5当量。由此制取的化合物（Ⅴ）一般是通过加热而不用分离转化成异氰基喹啉（Ⅵ），尽管化合物（Ⅴ）可采用传统方法分离和纯制。此转化反应最好是在用于叠氮化的溶剂中进行。此转化反应是在一般约60℃～150℃、最好约80℃～120℃的加热条件下进行。

由此制取的化合物（Ⅵ）用公知方法分离，或以反应混合物的形式不经分离直接与化合物（Ⅶ）反应，得到R是氢原子的目的化合物（Ⅰ）。与化合物（Ⅶ）的反应可在方法A所用的类似溶剂中进行。反应温度通常是在约20～130℃、最好约60℃～120℃。化合物（Ⅶ）的用量通常约为化合物（Ⅵ）的1～3当量、最好约1～2当量。只要达到反应目的，反应时间并不严格。

[方法C]

R不为氮原子的目的化合物（Ⅰ）也可按方法C）制备。

进行此方法先是使原料化合物（Ⅱ）（其中R不为氢原子）与式COX₂或CX₃OCOX化合物（其中各符号定义如上）如碳酰氯或三氯甲基氯碳酸酯（碳酰氯二聚物）反应，得到化合物（Ⅶ）。此反应也可在方法A所用的类似惰性溶剂中进行。需要的话，反应可在一种诸如三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶或喹啉的碱中进行。反应通常是在约0℃～60℃、最好约10℃～40℃间进行。若使用碳酰氯、三氯甲基氯碳酸酯等，这些试剂的用量一般是R不为氢原子的化合物（Ⅱ）的约1～6当量、最好是约2～5当量。

由此制取的化合物（Ⅷ）用公知的方法分离或以未分离的反应混合物的形式与化合物（Ⅶ）反应，得到R不为氢原子的化合物（Ⅰ）。此反应也可以在一种类似于以上方法A所用的惰性溶剂中进行。需要的话，在一种碱存在下可加速反应，这种碱在上述制备化合物（Ⅷ）的方法中已作了描述。反应温度通过可在约20℃～150℃之间、最好是约60℃～120℃。此外，为加速反应，可将4-二甲基氨基吡啶加到反应混合物中。

[方法D]

目的化合物（Ⅰ）（其中m＝1）即化合物（Ⅰ^d）可通过氧化目的化合物（Ⅰ）（其中m＝0）即化合物（Ⅰ^c）制取。使用过氧化氢或一种有机过酸，如过甲酸、过乙酸、过三氟乙酸、过苯甲酸或间氯过苯甲酸可进行此反应。尽管反应条件取决于所用的氧化剂种类，但反应可在一种溶剂如甲酸、乙酸、三氟乙酸及其含水溶剂、氯仿、二氯甲烷等中，通常在约10℃～100℃、最好至少约20℃～80℃下进行。对1摩尔化合物（IC），氧化剂的用量约为1～10摩尔、最好约1～5摩尔。

在上述方法A-D中制取的化合物Ⅰ中，需要的话，A、B或C环中具有低级烷氧基的化合物可与三溴化硼等反应转化成具有羟基的化合物。此反应一般是在溶剂中（如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯甲苯等），在约-20℃～80℃、最好约0℃～30℃下进行。三溴化硼的用量是低级烷氧基的约1～10当量、最好约1～5当量。

若用上述方法制取的化合物（Ⅰ）在A、B和C任意环中含有酯化羧基或酰氧基，需要的话，这些基团通过水解可分别转化成羧基或羟基。这种水解反应一般可在溶剂（如醇，象甲醇、乙醇或丙醇等）存在下，用一种碱金属或碱土金属氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡）进行。反应温度是在约0℃～100℃之间、最好约20℃～80℃。

上述方法制取的目的化合物（Ⅰ）可通过分离和纯制的公知方法进行分离和纯制（如冷凝，溶剂萃取，柱色谱法，重结晶法，等）。

当具有碱性氮原子的化合物（Ⅰ）是以游离形式制取，或（和）当分子中以游离形式存在酸性基团如羧基时，它们的盐可通过传统方法形成。此外，当化合物（Ⅰ）以盐的形式得到时，它也可通过传统方法转化成其游离形式。

化合物（Ⅰ）对酰基辅酶A：胆甾醇酰基转移酶（ACAT）具有优良的抑制作用，其剧毒性和重复服用的毒性很低。

已经知道，ACAT是一种酶，它涉及在细胞中胆甾醇高脂肪酸酯化并在通过小肠吸收胆甾醇和在细胞中积累胆甾醇起着重要作用。所以，ACAT抑制剂可抑制系统膳食的胆甾醇通过肠道的吸收，限制了血液胆甾醇含量的升高，限制了动脉硬化损坏的细胞中胆甾醇酯的积累，还防治动脉粥样硬化的扩展。

本发明的化合物（Ⅰ）是有效的安全药物，用于治疗和防治高胆固醇血症、动脉粥样硬化和在哺乳动物中（如小鼠、鼠、田鼠、兔、猫、狗、马、牛、羊、猴、人等）由此产生的病症（如缺血性心脏病，象心肌梗塞;脑血管破裂，象脑梗塞，脑中风等）。

当通式（Ⅰ）代表的化合物用作上述疾病的医药时，它可以粉末、颗粒、片剂、胶囊、注射液等形式采用口服或肠以外给药，可通过与一种任意选择的药用载体、赋型剂或稀释剂混合加以制备。当通式（Ⅰ）的化合物用于抑制胆甾醇吸收的目的时最好采用口服。化合物（Ⅰ）的剂量取决于化合物种类、给药途径、患者的条件和年龄等。例如，当高胆固醇血症的成人患者口服化合物（Ⅰ）时，对于每日每1kg重的患者服用约0.005～50mg、最好约0.05～10mg、最佳约0.2～4mg化合物，最好1天分1～3次服用。

制备本发明化合物（Ⅰ）的原料化合物可按以下方法制备：[方法E]

其中X¹是离去基团，其它符号定义如上。

[方法F]

其中R^1a是低级烷基，其它符号定义如上。

[方法G]

其中各符号定义如上。

[方法E]

用2-氨基二苯酮作原料经由（Ⅹ）和（Ⅺ）制备3-氨基喹啉（Ⅱ′）的方法在化学协会期刊第3914（1953）和日本专利公告6474/1973中有描述。化合物（Ⅱ′）可通过这些方法或类似方法制备。

用美国专利3，798，226或Yakugaku    Zasshi卷93第1263页（1973）描述的方法或用类似方法可乙酰化化合物（Ⅱ′），得到化合物（Ⅻ）。

然后，使化合物（ⅩⅢ）与化合物（ⅩⅢ）反应得到化合物（ⅩⅣ），由此制取的化合物（ⅩⅣ）经水解得到化合物（Ⅱ″）。

化合物（Ⅻ）与化合物（ⅩⅢ）的反应可在一溶剂中进行（如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，等）。在有碱（如氢化钠，氢化钾，甲醇钠，乙醇钠，氢基钠，叔丁氧钾等）存在下可加速反应。反应温度通常是在约-10℃～120℃之间、最好是约0℃～100℃。该反应中X′的离去基团可以是卤素（如氯，溴，碘等），C_1-4烷磺酰氧基（如甲烷磺酰氧基，乙烷磺酰氧基，等）、C_1-4烷氧基磺酰氧基（如甲氧基磺酰氧基，乙氧基磺酰氧基，等）、C_6-10芳基磺酰氧基（如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧等）等等。碱和化合物（ⅩⅢ）的用量分 别是化合物（Ⅻ）的1～3当量。由此制取的化合物（ⅩⅣ）经水解得到化合物（Ⅱ′）。水解反应通常可在一种溶剂中进行（如醇，象甲醇、乙醇、丙醇、乙酸等）。用一种无机酸宜使反应进行（如盐酸，氢溴酸，硫酸等）其用量为1摩尔化合物（ⅩⅣ）约2～20摩尔，最好约3～15摩尔。反应温度可在约60℃～120℃之间，最好约70℃～100℃。

此外，使化合物（Ⅰ′）与化合物（ⅩⅢ）反应可制备出化合物（Ⅱ″）。此反应可在一溶剂中进行（如四氯化碳，氯仿，二氯甲烷，丙酮，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，等），需要的话，其中可含有一种诸如碳酸钾、硫酸钠、三乙胺等的碱。反应温度一般是在约-20℃～100℃、最好约0℃～60℃。化合物的用量为1摩尔化合物（Ⅱ′）约1～15摩尔、最好约1～2摩尔。

[方法F]

按美国专利3，798，226或Yakugaku    Zasshi卷93页1263（1973）描述的方法或类似方法可实施此方法。

[方法G]

按照加拿大化学杂志第47卷489页（1969）描述的方法或类似方法可进行2-氨基二苯酮化合物（Ⅸ）与烷氧基亚甲基丙二酸二酯（ⅩⅥ）的反应。然后，在加热条件下使制得的化合物（ⅩⅦ）与氯化钠或氯化锂反应，得到喹啉-3-羧酸酯（ⅩⅨ）。此反应最好在一溶剂中进行，例如二甲亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺等。通过在约120℃～220℃、最好约150℃～200℃下加热反应混合物进行反应。氯化钠或氯化锂的用量一般是化合物（ⅩⅦ）的约1～20当量、最好是约2～10当量。假定在此反应中化合物（ⅩⅧ）是作为中间体形成的，（ⅩⅧ）经脱水成环，得到化合物（ⅩⅨ）。由此制得的化合物用碱水解得到化合物（Ⅳ）。此水解反应通常是在溶剂中（如甲醇、乙醇、丙醇等）进行。在有碱金属或碱土金属氢氧化物诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡的情况下可加速反应。反应温度可在约20℃～100℃之间、最好约30℃～90℃。

按上述方法E、F和G制得的化合物（Ⅱ′）、（Ⅱ″）和（Ⅳ）在用传统方法分离之后可用作本发明的原料，也可不经分离直接采用反应混合物的形式。

此外，举例来说可按以下反应方案制备A或B环中带有硫取代基的3-硝基化合物（Ⅺ）。

[方法H]

指的是在A或（和）B环中分别有一取代基CH₃O-、HO-、（CH₃）₂NCSO-、HS-或R²a-S-，而R²a是任意选择卤化的低级烷基，Ⅹ′的定义如上。

[方法H]

首先，用氢溴酸将A或（和）B环中带有甲氧基的化合物脱甲基化来制备化合物（ⅩⅪ）。此反应一般是在加热回流和用氢溴酸水溶液作溶剂的条件下进行。需要的话，可加入醅酸于反应混合物中以溶解该化合物。

然后，将制得的酚化合物（ⅩⅪ）与N，N-二甲基硫基氨基甲酰基氯反应，得到化合物（ⅩⅫ）。此反应最好在一惰性溶剂中进行（如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，氯仿，二氯甲烷。醋酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺）。反应温度可约为-10℃～80℃、最好约0℃～60℃。N，N-二甲基硫基氨基甲酰基氯的用量是化合物（ⅩⅪ）的约1～2当量、最好约1～1.5当量。

通过在约150℃～250℃、最好约170℃～230℃下加热，可将化合物（ⅩⅩⅢ）转化成化合物（ⅩⅩⅢ）。此转化反应一般是在不使用任何溶剂的 条件下将化合物（ⅩⅫ）在其熔点以上的温度下加热而进行的。

化合物（ⅩⅩⅢ）的水解反应一般可在碱性条件下进行。在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等存在下的一种惰性溶剂中（如甲醇、乙醇、丙醇、2-甲氧基乙醇、二噁烷、二甲氧基乙烷等）进行反应比较有利。反应温度一般是在约10℃～100℃之间、最好约20℃～90℃。

在一种碱存在下（如碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠，等）的溶剂中（如甲醇，乙醇，丙醇，二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，等），通过与式R^2a-X¹化合物反应进行化合物（ⅩⅩⅣ）的烷基化反应。反应温度通常为-10℃～100℃、最好约0℃～80℃。化合物R^2a-X¹的用量是化合物（ⅩⅩⅣ）的约1～2当量、最好约1～1.5当量。

若化合物R^2a-X¹是气态的，则可将过量的该化合物引入反应混合物进行反应。由此制得的化合物（Ⅺ′）可用公知方法分离，也可以未分离的反应混合物的形式用作下步的原料。

举例来说，按以下反应方案可制备A或B环中带有氧取代基的3-硝基化合物（Ⅺ）。

[方法Ⅰ]

其中R^2a-O- 指的是在A或（和）B环中存在的取代基R^2a-O-，其它符号定义如上。

[方法Ⅰ]

使方法H中制得的中间体（ⅩⅪ）与式R^2a-X¹化合物反应，得到化合物（Ⅺ）。中间体（ⅩⅪ）与式R^2a-X¹的反应可以上述方法H中化合物（ⅩⅩⅣ）与式R^2a-X¹化合物的反应的类似方式进行。由此制得的化合物（Ⅺ）可以反应混合物形式在下步中用作原料而无须分离，尽管可按公知方法进行分离。

按以下方式可直接制备化合物（Ⅺ），其中用硝基烯胺（ⅩⅩⅤ）代替方法E右的硝基乙醛肟。

[方法J]

其中R⁶和R⁷可相同或不同，为低级烷基、苯基或苄基，或R⁶和R⁷与相邻的氮原子结合成环。

[方法J]

对于R⁶和R⁷合适的低级烷基是1～4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。若R⁶和R⁷与相邻氮原子结合成环，该环可含有氧原子。例如，该环可以是5～7元环，如吡咯烷环、哌啶环，同哌啶环或吗啉环。

化合物（Ⅸ）与化合物（ⅩⅩⅤ）的反应通常是在一种酸存在的惰性溶剂中进行。醋酸乙酯、丙酮、苯、甲苯等可用作溶剂，而盐酸、氢溴酸、苯磺酸、对甲苯环酸、甲烷磺酸等可用作这种酸。此酸可以无水形式或水溶液形式使用。此反应可以在均相体系中进行，也可以在溶剂和水的两相体系中进行。化合物（ⅩⅩⅤ）的用量为1摩尔化合物（Ⅸ）约1～10摩尔、最好是约2～6摩尔。酸的用量为1摩尔化合物（Ⅸ）约1～20摩尔、最好是约2～10摩尔。反应温度一般是约20°～100℃、最好约50℃～80℃。

可按以下方法直接制备化合物（ⅩⅨ），其中用化合物（ⅩⅩⅥ）代替方法G中的化合物（ⅩⅥ）。

[方法K]

(Ⅸ) ((R^1aO)₂CHCH₂COOR^1a)/((ⅩⅩⅥ)) (ⅩⅨ)

其中各符号的定义如上。

[方法K]

此反应通常是在一种酸催化剂（如苯磺酸或对甲苯磺酸）存在的溶剂（如苯甲苯或二甲苯）中进行。化合物（ⅩⅩⅥ）的用量通常为1摩尔化合物（Ⅸ）1～5摩尔、最好约1～3摩尔，酸的用量为1摩尔化合物（Ⅸ）约0.01～1摩尔、最好约0.05～0.5摩尔。反应一般是在所用溶剂的沸点附近的温度下进行，最好在反应过程中除去生成的水。

用化合物（ⅩⅩⅦ）代替方法K中化合物（ⅩⅩⅥ）可制备化合物（ⅩⅩⅧ），化合物（ⅩⅩⅧ）也可经由化合物（ⅩⅩⅨ）转化成化合物（Ⅱ）（方法L）。

[方法L]

其中各符号定义如上。

[方法L]

化合物（Ⅸ）与化合物（ⅩⅩⅦ）的反应可按方法J中化合物（Ⅸ）与化合物（ⅩⅩⅥ）反应的类似方式进行。然后，部分氢化化合物（ⅩⅩⅧ）得到化合物（ⅩⅩⅨ）。可用酸或碱进行水解反应。盐酸、氢溴酸硫酸等用作酸，而氢氧化钠、氢氧化钾等用作碱。反应可在一种合适的溶剂（如甲醇、乙醇、丙醇、二噁烷、二甲氧基乙烷等）存在下进行，也可在无溶剂的条件下进行。反应温度是约0℃～100℃、最好是约20℃～80℃。

另外，也可以在碱存在下用过氧化氢氧化将化合物（ⅩⅩⅧ）转化成化合物（ⅩⅩⅨ）。此反应通常是在一种碱（如氢氧化钠，氢氧化钾，等）存在下，在一种类似于水解反应用的溶剂中进行。所述碱和过氧化氢的用量分别为1摩尔化合物（ⅩⅩⅧ）约1～10摩尔、最好约1.5～5摩尔，反应温度约为10℃～100℃、最好约20℃～80℃。

然后，使化合物（ⅩⅩⅨ）与溴或氯在一种碱存在下反应，即所谓Hofmann反应，得到化合物（Ⅱ）。使化合物（ⅩⅩⅨ）与溴或氯在含碱溶剂中反应来进行此反应。二噁烷、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇等可用作所述溶剂，氢氧化钠、氢氧化钾等可用作所述碱。将溴或氯加到化合物（ⅩⅩⅨ）和碱的混合物中可进行反应，也可以使碱与溴或氯反应，然后使制得的次溴酸或次氯酸在通常约-10℃～100℃、最好约0℃～80℃下反应。当反应温度很低时，先制成异氰基化合物（Ⅵ），然后将其水解，得到化合物（Ⅱ）。所以，一般逐步进行反应比较有利，也就是说，先在约0℃～20℃进行反应，然后合适地升高反应温度。此反应中碱的用量为每摩尔化合物（ⅩⅩⅨ）约2～3摩尔、最好约4～6摩尔;溴或氯的用量为每摩尔化合物（ⅩⅩⅨ）约1～3摩尔、最好约1～1.5摩尔。

受称赞的化合物（Ⅱ）的例子包括下式化合物或其盐：

其中R³定义如上，A′环具有两个选自卤原子和C_1-4烷基的取代基。

在R³和A′环上的取代基的定义中，卤素和烷基和它们在A′环上的位置相对于化合物（Ⅰ^a）和（Ⅰ^b）的符号R²、R³、R⁴和R⁵定义如上。

按以下方法可将方法L中的中间体（ⅩⅩⅧ）水解成化合物（Ⅳ）。

[方法M]

（ⅩⅩⅧ） (水解)/() （Ⅳ）

[方法M]

通过用溶剂中的酸或碱可进行此水解反应，且最好用碱进行反应。甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇等可用作溶剂，而氢氧化钠、氢氧化钾等可用作碱。碱的用量通常为每摩尔化合物（ⅩⅩⅧ）约2～20摩尔、最好约3～10摩尔。反应温度通常约为60℃～150℃、最好约80℃～130℃。

可按照有机化学杂志第26卷4488页（1961）和27卷3781页（1962）等描述的方法或类似方法制备上述方法E中的原料（Ⅸ）。方法F中的原料（ⅩⅤ）可按照诸如美国专利3，798，226，Yakngaku    Zasshi93卷1263页（1973）等描述的方法或类似方法加以制备。

此外，方法J中的原料（ⅩⅩⅤ）可按照诸如“合成”第260页（1982）描述的方法或类似方法加以制备。

活性

以下示出了表明本发明的喹啉衍生物（Ⅰ）及其盐类的优良有效性的药理试验数据。

1.酰基-CCA：胆甾醇酰基转移醇（ACAT）抑制活性。

[方法]

按Heider等人的方法（披露于Journal    of    Lipid    Research，第24卷1127页，（1982）），用已束缚20小时的6周龄Sprague-Dawley雄鼠的小肠粘膜原浆微粒部分制备ACAT酶。

按Helgerud等人的方法（披露于Journal of Lipid Research第22卷271页（1981））计算ACAT活性，即测定由[1^-14C]油酰-COA和内生胆甾醇制成的示踪胆甾醇酯的量。

[结果]

生成的示踪胆甾醇酯的抑制率（%）（其中加入10^-6M-10^-8M的试验化合物）以ACAC抑制活性指数示于表1。（表1见文后）

表1已清楚地证明，喹啉衍生物（Ⅰ）（包括化合物B在内）及其盐类具有优良的ACAT抑制活性。

2.在喂给胆甾醇的鼠中血浆胆甾醇降低活性。

1%胆甾醇饮食（含0.5%胆酸和5%橄榄油）喂给7-周龄Sarague    Dauley雄鼠3天。按血浆胆甾醇含量将鼠分组，并喂给含0.0005%试验化合物的同样饮食4天。在进食状态下，在上午8∶30～10∶00从鼠中收集血液，并用酶催化法测定血浆胆甾醇含量。以鼠消耗的饮食量计，计算鼠消耗的试验化合物的量。

结果

表2所示的试验化合物显著降低了喂胆甾醇的鼠的血浆胆甾醇含量。（表2见文后）

上表2证明，喹啉衍生物（Ⅰ）及其盐对降低血浆胆甾醇具有优良的活性。

通过以参考实施例和实施例更详细地说明本发明，但应指出本发明决不限于这些实施例。

在参考实施例和实施例中，通过观测薄层色谱法（TLC）进行柱色谱法的洗脱。观测TLC是使用硅胶60F₂₅₄（Merck公司制造）作为TLC板，与柱色谱法中所用的洗脱溶剂相同的溶剂作为展开剂，紫外线检测器作为检测装置。硅胶60（70～230目，由Merck有限公司制造）作为柱色谱法用的硅胶。

实施例和参考实施例中用的缩略语的定义如下：

Mg：毫克，g：克，ml：毫升，m.p：熔点。

此外，室温指的是15～25℃。

实施例1

将2，4-二氟苯基异氰酸酯（0.24ml）加到3-氨基-6-氯-4-苯基喹啉（509mg）于无水四氢呋喃（8ml）的溶液中，并使混合物在室温下静置20小时。过滤收集析出的晶体。提浓滤液并通过过滤收集析出的晶体。合并由此制取的晶体并用乙醇重结晶，得到6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-苯基喹啉无色晶体（638mg，77.8%）。

m.p.206～207℃。

元素分析C₂₂H₁₄ClF₂N₃O

计算值：C64.48，H3.44，N10.25

实测值：C64.23，H3.55，N10.04

按以上实施例1类似的方式，使相应的3-氨基喹啉衍生物同异氰酸酯反应得到以下实施例2～39的目的化合物。

实施例2

6-氯-3-〔3-（4-氟苯基）脲基〕-4-苯基喹啉：

m.p.205～207℃（用乙醇重结晶）。产率66.5%。

元素分析C₂₂H₁₅ClFN₃O

计算值：C67.44，H3.86，N10.72

实测值：C67.63，H3.87，N10.76

实施例3

6-氯-3-〔3-（3-氟苯基）脲基〕-4-苯基喹啉：

m.p.213～214℃（用丙酮重结晶）。产率84.1%。

元素分析C₂₂H₁₅ClFN₃O

计算值：C67.44，H3.86，N10.72

实测值：C67.51，H3.86，N10.64

实施例4

6-氯-3-〔3-（2-氟苯基）脲基〕-4-苯基喹啉：

m.p.197～198℃（用丙酮和己烷的混合物重结晶）。产率77.3%。

元素分析C₂₂H₁₅ClFN₃O

计算值：C67.44，H3.86，N10.72

实测值：C67.32，H3.86，N10.70

实施例5

6-氯-3-〔3-（3-甲基苯基）脲基〕-4-苯基喹啉：

m.p.204-206℃（用丙酮和己醇的混合物重结晶）。产率78.2%。

元素分析C₂₃H₁₈ClN₃O

计算值：C，71.22;H，4.68;N，10.83

实测值：C，71.16;H，4.67;N，10.89

实施例6

6-氯-4-苯基-3-〔3-（3-三氟甲基苯 基）脲基〕喹啉：m.p.203～204℃（用丙酮和二异丙醚的混合物重结晶）。产率80.5%。

元素分析C₂₃H₁₅ClF₃N₃O

计算值：C，62.52;H，3.42;N，9.51

实测值：C，62.73;H，3.71;N，9.23

实施例7

6-氯-3-〔3-（2，4-二甲氧基苯基）脲基〕-4-苯基喹啉：m.p.210～211℃（用丙酮和乙醇的混合物重结晶）。产率41.5%。

元素分析C₂₄H₂₀ClN₃O₃

计算值：C，66.44;H，4.65;N，9.68

实测值：C，66.38;H，4.55;N，9.63

实施例8

6-氯-3-〔3-（3，4-二氯苯基）脲基〕-4-苯基喹啉：m.p.226～227℃（用丙酮重结晶）。产率79.3%。

元素分析C₂₂H₁₄Cl₃N₃

计算值：C，59.68;H，3.19;N，9.49

实测值：C，59.63;H，3.07;N，9.55

实施例9

6-氯-3-〔3-（2，5-二氯苯基）脲基〕-4-苯基喹啉（丙酮溶剂化物）：m.p.191～192℃（用丙酮和二异丙醚的混合物重结晶）。产率82.8%。

元素分析C₂₂H₁₄Cl₃N₃O·C₃H₆O

计算值：C，59.96;H，4.03;N，8.39

实测值：C，60.04;H，4.04;N，8.42

实施例10

6-氯-3-〔3-（2，4-二氯苯基）脲基〕-4-苯基喹啉：m.p.214～215℃（用丙酮重结晶）。产率74.2%。

元素分析C₂₂H₁₄Cl₃N₃O

计算值：C，59.68;H，3.19;N，9.49

实测值：C，59.53;H，3.10;N，9.45

实施例11

6-溴-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-苯基喹啉：m.p.195～197℃（用丙酮和二异丙醚的混合物重结晶）。产率82.1%。

元素分析C₂₂H₁₄BrF₂N₃O

计算值：C，58.17;H，3.11;N，9.25

实测值：C，57.96;H，3.06;N，9.11

实施例12

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-苯基喹啉（1/2乙醇溶剂化物）：m.p.193～195℃（用乙醇重结晶）。产率74.3%。

元素分析C₂₂H₁₅F₂N₃O 1/2C₂H₆O

计算值：C，69.34;H，4.55;N，10.55

实测值：C，69.48;H，4.55;N，10.57

实施例13

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-甲基-4-苯基喹啉：m.p.189～191℃（用丙酮和二异丙醚的混合物重结晶）。产率72.0%。

元素分析C₂₃H₁₇F₂N₃O

计算值：C，70.94;H，4.40;N，10.79

实测值：C，70.88;H，4.39;N，10.80

实施例14

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-乙基-4-苯基喹啉：m.p.189～190℃（用乙醇重结晶）。产率70.5%。

元素分析C₂₄H₁₉F₂N₃O

计算值：C，71.45;H，4.75;N，10.42

实测值：C，71.28;H，4.78;N，10.29

实施例15

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-异丙基-4-苯基喹啉：m.p.211～212℃（用乙醇重结晶）。产率74.5%。

元素分析C₂₅H₂₁F₂N₃O

计算值：C，71.93;H，5.07;N，10.07

实测值：C，71.92;H，5.04;N，9.99

实施例16

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-7-甲基-4-苯基喹啉：m.p.195～197℃（用丙酮重结晶）。产率76.2%。

元素分析C₂₃H₁₇F₂N₃O

计算值：C，70.94;H，4.40;N，10.79

实测值：C，70.99;H，4.38;N，10.67

实施例17

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-苯基-6-三氟甲基喹啉：m.p.203～204℃（用乙醇重结晶）。产率65.3%。

元素分析C₂₃H₁₄F₅N₃O

计算值：C，62.31;H，3.19;N，9.48

实测值：C，62.39;H，3.12;N，9.52

实施例18

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-甲氧 基-4-苯基喹啉：m.p.126～130℃（用丙酮和二异丙酯的混合物重结晶）。产率87.7%。

元素分析C₂₃H₁₇F₂N₃O

计算值：C，68.14;H，4.23;N，10.37

实测值：C，68.20;H，4.18;N，10.19

实施例19

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6，7-二甲氧基-4-苯基喹啉：m.p.202～203℃（用甲醇重结晶）。产率77.2%。

元素分析C₂₄H₁₉F₂N₃O₃

计算值：C，66.20;H，4.40;N，9.65

实测值：C，65.92;H，4.35;N，9.49

实施例20

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-硝基-4-苯基-喹啉（2/3丙酮溶剂化物）：m.p.193～194℃（用丙酮重结晶）。产率76.3%。

元素分析C₂₂H₁₄F₂N₄O₃·2/3C₃H₆O

计算值：C，62.79;H，3.95;N，12.20

实测值：C，62.84;H，4.05;N，12.09

实施例21

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕喹啉（1/2乙醇溶剂化物）：m.p.198～200℃（用乙醇重结晶）。产率85.5%。

元素分析C₂₂H₁₄ClF₂N₃O·1/2C₂H₆O

计算值：C，63.82;H，3.96;N，9.71

实测值：C，63.57;H，4.02;N，9.64

实施例22

6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-（2-氟苯基）喹啉：m.p.218～220℃（用乙醇重结晶）。产率78.3%。

元素分析C₂₂H₁₃ClF₃N₃O

计算值：C，61.77;H，3.06;N，9.82

实测值：C，61.51;H，3.03;N，9.64

实施例23

6-氯-4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕喹啉：m.p.210～212℃（用丙酮和水的混合物重结晶）。产率86.7%。

元素分析C₂₂H₁₃Cl₂F₂N₃O

计算值：C，59.48;H，2.95;N，9.46

实测值：C，59.28;H，2.88;N，9.37

实施例24

6-氯-4-（3-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕喹啉：m.p.207～208℃（用丙酮和水的混合物重结晶）。产率68.1%。

元素分析C₂₂H₁₃Cl₂F₂N₃O

计算值：C，59.48;H，2.95;N，9.46

实测值：C，59.31;H，2.96;N，9.59

实施例25

6-氯-4-（4-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕喹啉：m.p.215～217℃（用乙醇重结晶）。产率74.1%。

元素分析C₂₂H₁₃Cl₂F₂N₃O

计算值：C，59.48;H，2.95;N，9.46

实测值：C，59.31;H，2.96;N，9.59

实施例26

6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-（4-甲基苯基）喹啉：m.p.188～189℃（用乙醇重结晶）。产率79.7%。

元素分析C₂₃H₁₆ClF₂N₃O

计算值：C，65.18;H，3.80;N，9.91

实测值：C，65.19;H，3.78;N，9.79

实施例27

6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-（2-甲基苯基）喹啉：m.p.219～220℃（用丙酮和己烷的混合物重结晶）。产率72.6%。

元素分析C₂₃H₁₆ClF₂N₃O

计算值：C，65.18;H，3.80;N，9.91

实测值：C，65.34;H，3.79;N，10.04

实施例28

6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-（4-甲氧基苯基）喹啉：m.p.208～209℃（用乙醇重结晶）。产率82.7%。

元素分析C₂₃H₁₆ClF₂N₃O₂

计算值：C，62.81;H，3.67;N，9.55

实测值：C，62.86;H，3.70;N，9.50

实施例29

6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-（2-甲氧基苯基）喹啉：m.p.221～222℃（用乙醇重结晶）。产率65.9%。

元素分析C₂₃H₁₆ClF₂N₃O₂

计算值：C，62.81;H，3.67;N，9.55

实测值：C，62.81;H，3.71;N，9.81

实施例30

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基） 脲基〕-6-甲基喹啉：m.p.225～226℃（用丙酮重结晶）。产率64.7%。

元素分析C₂₃H₁₆ClF₂N₃O

计算值：C，65.18;H，3.80;N，9.91

实测值：C，65.12;H，3.77;N，9.87

实施例31

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-甲基-4-（2-甲基苯基）喹啉：m.p.218～220℃（用丙酮和苯的混合物重结晶）。产率65.7%。

元素分析C₂₄H₁₉F₂N₃O

计算值：C，71.45;H，4.75;N，10.42

实测值：C，71.26;H，4.65;N，10.30

实施例32

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉：m.p.198～200℃（用丙酮和苯的混合物重结晶）。产率61.4%。

元素分析C₂₄H₁₈ClF₂N₃O

计算值：C，65.83;H，4.14;N，9.60

实测值：C，65.67;H，4.13;N，9.71

实施例33

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-乙基喹啉：m.p.228～229℃（用丙酮重结晶）。产率75.4%。

元素分析C₂₄H₁₈ClF₂N₃O

计算值：C，65.83;H，4.14;N，9.60

实测值：C，65.80;H，4.14;N，9.61

实施例34

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-异丙基喹啉：m.p.232～233℃（用丙酮重结晶）。产率79.3%。

元素分析C₂₅H₂₀ClF₂N₃O

计算值：C，66.45;H，4.46;N，9.30

实测值：C，66.34;H，4.45;N，9.30

实施例35

6-丁基-4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕喹啉：m.p.202～203℃（用丙酮和己烷混合物重结晶）。产率72.7%。

元素分析C₂₆H₂₂ClF₂N₃O

计算值：C，67.02;H，4.76;N，9.02

实测值：C，66.98;H，4.72;N，8.78

实施例36

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-氟喹啉：m.p.212～213℃（用丙酮和己烷的混合物重结晶）。产率68.3%。

元素分析C₂₂H₁₃ClF₃N₃O

计算值：C，61.77;H，3.06;N，9.82

实测值：C，61.74;H，3.06;N，9.68

实施例37

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-甲硫基-4-苯基喹啉：m.p.117～120℃（用甲醇重结晶）。产率89.4%。

元素分析C₂₃H₁₇F₂N₃OS

计算值：C，65.55;H，4.07;N，9.97

实测值：C，65.43;H，4.02;N，9.91

实施例38

6-氯-4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-8-甲基喹啉：m.p.199～201℃（用丙酮和苯的混合物重结晶）。产率67.8%。

元素分析C₂₃H₁₅Cl₂F₂N₃O

计算值：C，60.28;H，3.30;N，9.17

实测值：C，60.25;H，3.30;N，9.04

实施例39

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6，8-二甲基-4-（2-甲基苯基）喹啉（1/2乙醇溶剂化物）：m.p.200～201℃（用乙醇重结晶）。产率66.0%。

元素分析C₂₅H₂₁F₂N₃O·1/2C₂H₆O

计算值：C，70.89;H，5.49;N，9.54

实测值：C，70.63;H，5.41;N，9.46

实施例40

将6-氯-3-甲基氨基-4-苯基喹啉（0.54g）、2，4-二氟苯基异氰酸酯（0.48ml）和无水甲苯（10ml）的混合物回流22小时，然后提浓。用硅胶柱色谱法纯制残余物并用醋酸乙酯和乙醇的混合物重结晶，得到6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）-1-甲基脲基〕-4-苯基喹啉无色晶体。产率0.56g（66%）。m.p.200～201℃。

元素分析C₂₃H₁₆ClF₂N₃O

计算值：C65.18，H3.80，N9.91

实测值：C65.24，H3.70，N9.81

按实施例40描述的类似方式得到以下实施例41～44的化合物。

实施例41

6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）-1-乙基 脲基〕-4-苯基喹啉：m.p.141～142℃（用乙醇重结晶）。产率53.7%。

元素分析C₂₄H₁₈ClF₂N₃O

计算值：C65.83，H4.14，N9.60

实测值：C65.73，H4.22，N9.68

实施例42

3-[1-丁基-3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-氯-4-苯基喹啉：m.p.66～69℃（用乙醚和己烷的混合物重结晶）。产率59.5%。

元素分析C₂₆H₂₂ClF₂N₃O

计算值：C67.02，H4.76，N9.02

实测值：C67.06，H4.85，N8.99

实施例43

3-[1-苄基-3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-氯-4-苯基喹啉：m.p.150～152℃（用乙醇重结晶）。产率47%。

元素分析C₂₉H₂₀ClF₂N₃O

计算值：C69.67，H4.03，N8.40

实测值：C69.66，H4.10，N8.25

实施例44

6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）-1-庚基脲基〕-4-苯基喹啉：m.p.109～110℃（用乙醇重结晶）。产率29.7%。

元素分析C₂₉H₂₈ClF₂N₃O

计算值：C68.57，H5.56，N8.27

实测值：C68.67，H5.55，N8.05

实施例45

搅拌下，将氯甲酸三氯甲酯于甲苯的10%溶液（1.5ml）滴加到353mg    6-氯-3-庚基氨基-4-苯基喹啉、8mg活性炭、0.14ml三乙胺和6ml无水四氢呋喃的混合物中。混合物室温搅拌过夜之后，将混合物中引入氮气以除去过量的碳酰氯。然后，将对氯苯胺（126mg）于6ml无水四氢呋喃、0.28ml三乙胺和24mg    4-二甲基氨基吡啶的溶液加到混合物中，且将混合物回流12小时。过滤除去得到的沉淀，并将滤液提浓。用乙醇重结晶残余物，得到6-氯-3-〔3-（4-氯苯基）-1-庚基脲基〕-4-苯基喹啉无色晶体。产量207mg（40.9%）。m.p.180～182℃。

元素分析C₂₉H₂₉Cl₂N₃O

计算值：C68.77，H5.77，N8.30

实测值：C69.00，H5.80，N8.01

实施例46

将三乙胺（0.34ml）加到6-氯-4-苯基-3-喹啉羧酸（566mg）、二苯基磷酰基叠氮化物（660ml）和二噁烷（10ml）的混合物中。室温下搅拌混合物15分钟，然后回流搅拌20分钟。冷却后，2，6-二氟苯胺（310mg）加到混合物中。室温下将其搅拌15分钟，然后回流搅拌30分钟。混合物用水稀释并用醋酸乙酯萃取。有机层用水、1N-盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤。在用无水硫酸镁干燥之后，蒸掉溶剂。重结晶残余物得到6-氯-3-〔3-（2，6-二氟苯基）脲基〕-4-苯基喹啉无色针状物。产量562mg（68.7%）。m.p.228～229℃。

元素分析C₂₂H₁₄ClF₂N₃O

计算值：C64.48，H3.44，N10.25

实测值：C64.64，H3.40，N10.01

实施例47

按实施例46描述的类似方法得到6-氯-3-〔3-（2，4-二甲基苯基）脲基〕-4-苯基喹啉。m.p.230～231℃（用丙酮重结晶）。产率42.9%。

元素分析C₂₄H₂₀ClN₃O

计算值：C71.73，H5.02，N10.46

实测值：C71.75，H4.96，N10.46

实施例48

按实施例46描述的类似方式得到6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苄基）脲基〕-4-苯基-喹啉。m.p.243～244℃（用丙酮重结晶）。产率22.0%。

元素分析C₂₃H₁₆ClF₂N₃O

计算值：C65.18，H3.80，N9.91

实测值：C64.91，H3.72，N9.71

实施例49

（1）4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉    10g

（2）乳糖    50g

（3）玉米粉    15g

（4）羧甲基纤维素钙    44g

（5）硬脂酸镁    1g

将（1）、（2）和（3）总量和30g（4）与水掺合。真空干燥混合物，然后造粒。将14g（4）和1g（5）混入颗粒粉末中，并用切片机压制成1000片。一片含10mg（1）。

按实施例1描述的类似方法得到下述实施例 50-55的化合物。

实施例50

6-氯-4-（2-氯苯基）-3-（4-氯苯基）脲基〕喹啉：m.p.217～219℃（用丙酮和苯的混合物重结晶）。产率56.8%。

元素分析C₂₂H₁₄Cl₃N₃O

计算值：C59.68，H3.19，N9.49

实测值：C59.47，H3.12，N9.43

实施例51

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（4-氯苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉：m.p.219～221℃（用丙酮和苯的混合物重结晶）。产率61.3%。

元素分析C₂₄H₁₄Cl₂N₃O

计算值：C66.06，H4.39，N9.63

实测值：C65.96，H4.42，N9.50

实施例52

6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-（2-甲基硫基苯基）喹啉：m.p.219～221℃（用丙酮重结晶）。产率69.1%。

元素分析C₂₃H₁₆ClF₂N₃OS

计算值：C60.59，H3.54，N9.22

实测值：C60.75，H3.46，N9.29

实施例53

6-二氟甲硫基-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-苯基喹啉：m.p.110～112℃（用甲醇重结晶）。产率20.6%。

元素分析C₂₃H₁₅F₄N₃OS

计算值：C60.39，H3.31，N9.19

实测值：C60.44，H3.28，N9.08

实施例54

6-二氟甲氧基-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-苯基喹啉：m.p.102～104℃（用甲醇重结晶）。产率58.5%。

元素分析C₂₃H₁₅F₄N₃O₂

计算值：C62.59，H3.43，N9.52

实测值：C62.50，H3.31，N9.44

实施例55

8-氯-4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-甲基喹啉：m.p.220～222℃（用丙酮和苯的混合物重结晶）。产率63.0%。

元素分析C₂₃H₁₅Cl₂F₂N₃O

计算值：C60.28，H3.30，N9.17

实测值：C59.98，H3.20，N9.13

实施例56

3-[1-丁基-3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-氯-4-（2-氟苯基）喹啉按实施例40描述的类似方式制得，其m.p.为63～66℃。（用醋酸乙酯和己烷的混合物重结晶）。产率72.0%。

元素分析C₂₆H₂₁Cl₂F₂N₃O

计算值：C62.41，H4.23，N8.40

实测值：C62.37，H4.16，N8.33

实施例57

在80℃加热下，将实施例32得到的4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉（0.2g）溶解在丙酮（10ml）和2N盐酸（0.5ml）的混合物中，然后提浓溶液。过滤收集得到的沉淀，得到4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉氯化氢浅黄色针状物。产率0.19%。m.p.227～228℃。

元素分析：C₂₄H₁₈ClF₂N₃O·HCl

计算值：C60.77，H4.04，N8.86

实测值：C60.92，H4.01，N8.78

按实施例1描述的类似方式得到以下实施例58～60的化合物。

实施例58

6-氯-3-〔3-（4-氟-3-硝基苯基）脲基〕-4-（2-甲基苯基）喹啉：m.p.229～232℃（用丙酮重结晶）。产率58.0%。

元素分析C₂₃H₁₆ClFN₄O₃

计算值：C61.27，H3.58，N12.43

实测值：C60.99，H3.56，N12.34

实施例59

3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6-甲基-4-（2-甲基硫基苯基）喹啉（甲醇溶剂化物）：m.p.213～215℃（用甲醇重结晶）。产率87.0%。

元素分析：C₂₄H₁₉F₂N₃OS·CH₄O

计算值：C64.22，H4.96，N8.99

实测值：C64.27，H4.94，N9.03

实施例60

6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-（3，4-二甲氧基苯基）喹啉：m.p.252～254℃（用丙酮重结晶）。产率35.4%。

元素分析C₂₄H₁₈ClF₂N₃O₃ 计算值：C61.35，H3.86，N8.94

实测值：C61.33，H3.85，N8.87

实施例61

按实施例46描述的类似方式使4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-喹啉羧酸与二苯基磷酰基叠氮化物反应，然后与2，4-二氟苯胺反应，得到4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉。产率35.9%。m.p.198～200℃。

此物质与实施例32得到的物质相同。

实施例62

按实施例46类似方式，使4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-喹啉羧酸与二苯基磷酰基叠氮化物反应，然后与2，4，6-三氟苯胺反应，得到4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-〔3-（2，4，6-三氟苯基）脲基〕喹啉。m.p.219～220℃（用乙醇重结晶）。产率73.0%。

元素分析C₂₄H₁₇ClF₃N₂O

计算值：C63.23，H3.76，N9.22

实测值：C63.14，H3.67，N9.08

实施例63

将4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉（1.1g）、间氯过苯甲酸（1.08g）和二氯甲烷（15ml）的混合物回流20小时。依次用亚硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤反应混合物。用无水硫酸镁干燥后，蒸掉溶剂。用甲醇和氯仿的混合物重结晶残余物，得到4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉-1-氧化物浅黄色棱晶。产率0.72g（63.2%）。m.p.230～232℃。

元素分析C₂₄H₁₈ClF₂N₃O₂

计算值：C63.51，H4.00，N9.26

实测值：C63.89，H3.91，N9.09

实施例64

边搅拌边将三乙胺（0.37ml）滴加到3，4，5-三甲氧基苯甲酸（563mg）、二苯基磷酰基叠氮化物（730mg）和二噁烷（10ml）的混合物中。在室温下再搅拌混合物30分钟，然后回流搅拌40分钟以制备3，4，5-三甲氧基苯基异氰酸酯。冷却之后，所得溶液中加入3-氨基-4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基喹啉（500mg），并将全部混合物在室温下搅拌过夜。提浓反应混合物，残余物用硅胶柱色谱法纯制并用二氯甲烷重结晶，得到4-（2-氯-苯基）-6，8-二甲基-3-〔3-（3，4，5-三甲氧基苯基）脲基〕喹啉无色针状物。产量490mg（56.3%）。m.p.204～206℃。

元素分析C₂₇H₂₆ClN₃O₄

计算值：C65.92，H5.33，N8.54

实测值：C65.81，H5.29，N8.47

按实施例64描述的类似方式得到以下实施例65和66的化合物。

实施例65

3-〔3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）脲基〕-4-（2-氯苯基）脲基〕-4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基喹啉：m.p.262～264℃（用丙酮重结晶）。产率20.6%。

元素分析C₃₂H₃₆ClN₃O₂

计算值：C72.50，H6.84，N7.93

实测值：C72.22，H6.83，N7.77

实施例66

3-〔3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）脲基〕-6-氯-4-苯基喹啉：m.p.277～280℃（用丙酮重结晶）。产率13.2%。

元素分析C₃₀H₃₂ClN₃O₂

计算值：C71.77，H6.42，N8.37

实测值：C71.88，H6.39，N8.36

实施例67

按实施例40描述的类似方式得到3-[1-（3，5-二叔丁基-4-羟基苄基）-3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基喹啉。m.p.124～126℃（用甲醇重结晶）。产率66.2%。

元素分析C₃₉H₄₀ClF₂N₃O₂

计算值：C71.38，H6.14，N6.40

实测值：C71.27，H6.43，N6.30

实施例68

按实施例1描述的类似方式得到6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-（2，3，4-三甲氧基苯基）喹啉。m.p.120～122℃（用甲醇重结晶）。产率94.9%。

元素分析C₂₅H₂₀ClF₂N₃O₄

计算值：C60.07，H4.03，N8.41

实测值：C59.68，H4.05，N8.30

实施例69

按实施例1描述的类似方式得到6-氯-3- 〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-（2-羟基-3，4-二甲氧基苯基）喹啉。m.p.218～220℃（用甲醇重结晶）。产率82.0%。

元素分析C₂₄H₁₈ClF₂N₃O₄

计算值：C59.33，H3.73，N8.65

实测值：C59.53，H3.67，N8.50

按实施例46描述的类似方式得到以下实施例70和71的化合物。

实施例70

4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-〔3-（2，6-二甲基苯基）脲基〕喹啉：m.p.237～238℃（用乙醇重结晶）。产率56.5%。

元素分析C₂₆H₂₄ClN₃O

计算值：C72.63，H5.63，N9.77

实测值：C72.85，H5.64，N9.78

实施例71

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，6-二异丙基苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉：m.p.257～258℃（用乙醇重结晶）。产率63.3%。

元素分析C₃₀H₃₂ClN₃O

计算值：C74.13，H6.64，N8.65

实测值：C74.32，H6.64，N8.62

按实施例1描述的类似方式得到以下实施例72～75的化合物。

实施例72

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（4-硝基苯基]脲基〕-6，8-二甲基喹啉：m.p.228℃（分解）（用丙酮和己烷的混合物重结晶）。产率51.5%。

元素分析C₂₄H₁₉ClN₄O₃

计算值：C64.50，H4.29，N12.54

实测值：C64.29，H4.18，N12.27

实施例73

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6，7-二甲基喹啉：m.p.220～222℃（用丙酮重结晶）。产率73.8%。

元素分析C₂₄H₁₈ClF₂N₃O

计算值：C65.83，H4.14，N9.60

实测值：C65.65，H4.08，N9.52

实施例74

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-6，7，8-三甲基喹啉：m.p.197～199℃（用乙醚和己烷的混合物重结晶）。产率65.6%。

元素分析C₂₅H₂₀ClF₂N₃O

计算值：C66.45，H4.46，N9.30

实测值：C66.41，H4.41，N9.27

实施例75

于0℃，将1.0ml三溴化硼和二氯甲烷的1∶2（V/V）混合物加到6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-4-（3，4-二甲氧基苯基）喹啉（250mg）于二氯甲烷（20ml）的溶液中。然后，于0℃搅拌混合物30分钟，用水稀释，然后用醋酸乙酯萃取。萃取物用水洗，用无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用甲醇重结晶，得到6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基脲基〕-4-（3，4-二羟基苯基）喹啉：1/2水合物晶体（167mg，70.8%）。m.p.＞300℃。

元素分析C₂₂H₁₄ClF₂N₃O₃·1/2H₂O

计算值：C58.61，H3.35，N9.32

实测值：C58.48，H3.18，N9.21

实施例76

边搅拌边将三乙胺（0.15ml）滴加到4-乙酰氧基-3，5-二异丙基苯甲酸（238mg）、二苯基磷酰基叠氮化物（300mg）和苯（10ml）的混合物中。于室温下再搅拌混合物30分钟，回流搅拌40分钟以制备4-乙酰氧基-3，5-二异丙基苯基异氰酸酯溶液。冷却后，溶液中加入3-氨基-4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基喹啉（255mg）于苯（255mg）的溶液，然后加入三乙胺（0.15ml）。全部混合物于室温下搅拌2小时，回流搅拌3小时其中加入醋酸乙酯。分离出有机层，依次用2N盐酸和水洗，并经无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。残余物用丙酮和异丙醚的混合物重结晶，得到3-[3-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基苯基）脲基〕-4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基喹啉无色针状物。产量367mg（74.9%）。m.p.248～249℃。

元素分析C₃₂H₃₄ClN₃O₃

计算值：C70.64，H6.30，N7.72

实测值：C70.73，H6.57，N7.48

按实施例76类似方式，得到以下实施例77和78的化合物

实施例77

3-[3-（4-乙酰氧-3，5-二甲基苯基）脲基〕-4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基喹啉：m.p.179～181℃（用丙酮和异丙醚的混合物重结晶）。产率69.9%。 元素分析C₂₈H₂₆ClN₃O₃

计算值：C68.92，H5.37，N8.61

实测值：C68.90，H5.49，N8.48

实施例78

3-[3-（4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基苯基）脲基〕-4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基喹啉：m.p.222～224℃（用丙酮和异丙醚的混合物重结晶）。产率61.1%。

元素分析C₂₉H₂₈ClN₃O₃

计算值：C69.38，H5.62，N8.37

实测值：C69.24，H5.62，N8.34

实施例79

在室温下，将3-[3-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基苯基）脲基〕-4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基喹啉（300mg）、甲醇（20ml）和1N氢氧化钠（2ml）的混合物搅拌1.5小时。提浓后，混合物用水洗释，用2N盐酸酸化，然后用醋酸乙酯萃取。萃取液用水洗，经无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。残余物用丙酮和异丙醚的混合物萃取，得到4-（2-氯苯基）-3-〔3-（4-羟基-3，5-二异丙基苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉无色棱晶。产量116mg（41.9%）。m.p.194～196℃。

元素分析C₃₀H₃₂ClN₃O₂

计算值：C71.77，H6.42，N8.37

实测值：C71.39，H6.22，N8.24

按实施例79的类似方式，得到以下实施例80和81的化合物。

实施例80

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（4-羟基-3，5-二甲基苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉：m.p.229～231℃（用丙酮和异丙醚的混合物重结晶）。产率54.8%。

元素分析C₂₆H₂₄ClN₃O₂

计算值：C70.03，H5.42，N9.42

实测值：C69.96，H5.60，N9.29

实施例81

4-（2-氯苯基）-3-〔3-（4-羟基-2，3，5-三甲基苯基）脲基〕-6，8-二甲基喹啉：m.p.244～245℃（用丙酮和异丙醚的混合物重结晶）。产率43.0%。

元素分析C₂₇H₂₆ClN₃O₂

计算值：C70.50，H5.70，N9.14

实测值：C70.51，H5.66，N9.14

实施例82

按实施例75描述的类似方式得到6-氯-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基]-4-（2，3，4-三羟基苯基）喹啉·1/2水合物。m.p.＞300℃（用丙酮和异丙醚的混合物重结晶）。产率83.0%。

元素分析C₂₂H₁₄ClF₂N₃O₄·1/2H₂O

计算值：C56.60，H3.24，N9.00

实测值：C56.90，H3.02，N8.71

实施例83

按实施例1描述的类似方式得到4-（2-氯苯基）-3-〔3-（2，4-二氟苯基）脲基〕-5-甲基喹啉。m.p.218～220℃（用乙醇重结晶）。产率64.3%。

元素分析C₂₃H₁₆ClF₂N₃O

计算值：C65.18，H3.80，N9.91

实测值：C65.39，H3.72，N9.85

参考例1

（1）将20%盐酸（40ml）和硝基乙醛肟（5.0g，湿的）加到2-氯基-5-三氟甲基二苯酮（5.3g）于丙酮（100ml）的溶液中。

使混合物在室温下静置过夜并用水稀释。过滤收集析出的黄色晶体，得到6.4g    2-（2-硝基乙烯基氨基）-5-三氟甲基二苯酮（产率95.2%）。用丙酮重结晶一部分晶体，得到黄色针状物。m.p.196～198℃。

元素分析C₁₆H₁₁F₃N₂O₃

计算值：C57.15，H3.30，N8.33

实测值：C57.16，H3.27，N8.21

（2）边搅拌边将2N氢氧化钠溶液滴加到2-（2-硝基乙烯基氨基）-5-三氟甲基二苯酮（6.0g）和甲醇（60ml）的混合物中。室温下再搅拌30分钟后，用水稀释混合物，得到3-硝基-4-苯基-6-三氟甲基喹啉晶体（4.88g，84.5%）。用氯仿和甲醇的混合物重结晶，得到浅黄色针状物（4.50g，79.2%）。m.p.192～193℃。

元素分析C₁₆H₉F₃N₂O₂

计算值：C60.38，H2.85，N8.80

实测值：C60.16，H2.82，N8.68

（3）于100℃搅拌3-硝基-4-苯基-6-三氟甲基喹啉（2.0g）、氯化亚锡二水合物（5.0g）和浓盐酸（20ml）的混合物。混合物用6N氢氧化钠溶液中和 并用氯仿萃取。氯仿层用水洗，经无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。用异丙醚和己烷的混合物重结晶残余物，得到3-氨基-4-苯基-6-三氟甲基喹啉（146g，80%）。m.p.107～108℃。

元素分析C₁₆H₁₁F₃N₂

计算值：C66.66，H3.85，N9.72

实测值：C66.67，H3.79，N9.49

按上述类似方式得到以下参考例2～17的化合物。

参考例2

（1）5-乙基-2-（2-硝基乙烯基）二苯酮;（未分离）。

（2）5-乙基-3-硝基-4-苯基喹啉：m.p.139～140℃。

（3）3-氨基-6-乙基-4-苯基喹啉：m.p.206～209℃。

参考例3

（1）5-异丙基-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.166～116℃。

（2）6-异丙基-3-硝基-4-苯基喹啉：m.p.115～116℃。

（3）3-氨基-6-异丙基-4-苯基喹啉：m.p.128～129℃。

参考例4

（1）4-甲基-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.163～164℃。

（2）7-甲基-3-硝基-4-苯基喹啉：m.p.176～177℃。

（3）3-氨基-7-甲基-4-苯基喹啉：m.p.167～168℃。

参考例5

（1）2′-氯-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮m.p.140～144℃。

（2）4-（2-氯苯基）-3-硝基喹啉：m.p.124～125℃。

（3）3-氨基-4-（2-氯苯基）喹啉：m.p.155～156℃。

参考例6

（1）5-氯-2′-氟-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.219～221℃。

（2）6-氯-4-（2-氟苯基）-3-硝基喹啉：m.p.150～151℃。

（3）3-氨基-6-氯-4-（2-氟苯基）喹啉：m.p.150～151℃。

参考例7

（1）5，3′-二氯-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.195～197℃。

（2）6-氯-4-（3-氯苯基）-3-硝基喹啉：m.p.135～136℃。

（3）3-氨基-6-氯-4-（3-氯苯基）喹啉：m.p.154～155℃。

参考例8

（1）5，4′-二氯-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.218～220℃。

（2）6-氯-4-（4-氯苯基）-3-硝基喹啉：m.p.148～149℃。

（3）3-氨基-6-氯-4-（4-氯苯基）喹啉：m.p.190～191℃。

参考例9

（1）5-氯-4′-甲基-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.227～228℃。

（2）6-氯-4-（4-甲基苯基）-3-硝基喹啉：m.p.127～128℃。

（3）3-氨基-6-氯-4-（4-甲基苯基）喹啉：m.p.144～145℃。

参考例10

（1）5-氯-2′-甲基-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.184～186℃。

（2）6-氯-4-（2-甲基苯基）-3-硝基喹啉：m.p.176～177℃。

（3）3-氨基-6-氯-4-（2-甲基苯基）喹啉：m.p.132～133℃。

参考例11

（1）5-氯-2′-甲氧基-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.217～218℃。

（2）6-氯-4-（2-甲氧基苯基）-3-硝基喹啉：m.p.213～214℃。

（3）3-氨基-6-氯-4-（2-甲氧基苯基）喹啉：m.p.137～138℃。

参考例12

（1）2′-氯-5-甲基-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.136～137℃。

（2）4-（2-氯苯基）-6-甲基-3-硝基喹啉：m.p.168～169℃。 （3）3-氨基-4-（2-氯苯基）-6-甲基喹啉：m.p.121～123℃。

参考例13

（1）5，2′-二甲基-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.148～149℃。

（2）6-甲基-4-（2-甲基苯基）-3-硝基喹啉：m.p.112～113℃。

（3）3-氨基-6-甲基-4-（2-甲基苯基）喹啉：油状物。

参考例14

（1）2′-氯-5-乙基-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.180～181℃。

（2）4-（2-氯苯基）-6-乙基-3-硝基喹啉：m.p.151～152℃。

（3）3-氨基-4-（2-氯苯基）-6-乙基喹啉：m.p.91～92℃。

参考例15

（1）2′-氯-5-异丙基-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.166～167℃。

（2）4-（2-氯苯基）-6-异丙基-3-硝基喹啉：m.p.116～117℃。

（3）3-氨基-4-（2-氯苯基）-6-异丙基喹啉：m.p.101～102℃。

参考例16

（1）5-丁基-2′-氯-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.143～144℃。

（2）6-丁基-4-（2-氯苯基）-3-硝基喹啉：m.p.96～97℃。

（3）3-氨基-6-丁基-4-（2-氯苯基）喹啉：油状物。

参考例17

（1）2′-氯-5-氟-2-（2-硝基乙烯基氨基）二苯酮：m.p.118～119℃。

（2）4-（2-氯苯基）-6-氟-3-硝基喹啉：m.p.185～186℃。

（3）3-氨基-4-（2-氯苯基）-6-氟喹啉：m.p.131～133℃。

参考例18

（1）在室温下，将2-氨基-2′-氯-3，5-二甲基二苯酮（1g）、丙酮（50ml）、20%盐酸（20ml）和硝基乙醛肟（4.5g，湿的）的混合物搅拌2小时并回流4小时。混合物用水稀释并用氯仿萃取。水洗有机层，并用无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯制，得到4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-硝基喹啉晶体，它用甲醇和氯仿的混合物重结晶。m.p.130～131℃。产量1.95g（54.2%）。

（2）按参考例1-（3）描述的类似方式，还原4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-硝基喹啉，得到3-氨基-4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基喹啉。m.p.152～154℃。产量80.1%。

参考例19

按参考例18的类似方式得到以下化合物。

（1）6-氯-4-（2-氯苯基）-8-甲基-3-硝基喹啉：m.p.138～139℃。

（2）3-氨基-6-氯-4-（2-氯苯基）-8-甲基喹啉：m.p.138～139℃。

参考例20

按参考例18的类似方式得到以下化合物。

（1）6，8-二甲基-4-（2-甲基苯基）-3-硝基喹啉：m.p.101～102℃。

（2）3-氨基-6，8-二甲基-4-（2-甲基苯基）喹啉氯化氢：m.p.204～206℃。

参考例21

（1）将6-甲氧基-2-硝基-4-苯基喹啉（3.50g）和47%氢溴酸（50ml）回流7小时。冷却之后，过滤收集析出的晶体，并用丙酮重结晶，得到6-羟基-3-硝基-4-苯基喹啉黄色针状物。产率3.01g（90.7%）。m.p.282～284℃。

元素分析C₁₅H₁₀N₂O₃

计算值：C，67.67;H，3.79;N，10.52

实测值：C，67.68;H，3.79;N，10.42

（2）将N，N-二甲基硫基氨基甲酰氯（1.28g）和1，4-偶氮二环[2，2，2]辛烷（1.05g）加到6-羟基-3-硝基-4-苯基喹啉（2.5g）于N，N-二甲基甲酰胺（30ml）的溶液中。

全部混合物于室温搅拌过夜，然后倒入冰水中。过滤收集得到的沉淀并用丙酮重结晶，得到6-（N，N-二甲基硫基氨基甲酰氧基）-3-硝基-4-苯基喹啉黄色棱晶。产量1.7g（51.2%）。m.p.205～208℃

元素分析C₁₈H₁₅N₃O₃S

计算值：C，61.18;H，4.28;N，11.89

实测值：C，61.40;H，4.28;N，11.74 （3）于215℃～220℃下，将6-（N，N-二甲基硫基氨基甲酰氧基）-3-硝基-4-苯基喹啉（1.50g）加热3小时。冷却后，用丙酮重结晶，得到6-（N，N-二甲基氨基甲酰基硫基）-3-硝基-4-苯基喹啉浅黄色针状物。产量130g（86.7%）。m.p.171～173℃。

元素分析C₁₈H₁₅N₃O₃S

计算值：C，61.18;H，4.28;N，11.89

实测值：C，61.40;H，4.28;N，11.74

（4）在6-（N，N-二甲基氨基甲酰硫基）-3-硝基-4-苯基喹啉（2.50g）于二噁烷（100ml）的溶液中加入2N    NaOH（50ml）和甲醇（20ml），并在室温下搅拌全部混合物7小时。用水稀释后，混合物用盐酸酸化。过滤收集析出的晶体，并用丙酮重结晶，得到6-疏基-3-硝基-4-苯基喹啉黄色针状物。产量1.68g（84.0%）。m.p.160～163℃。

元素分析C₁₅H₁₀N₂O₂S

计算值：C，63.82;H，3.57;N，9.92

实测值：C，63.80;H，3.49;N，9.68

（5）向6-疏基-3-硝基-4-苯基喹啉（1.55g）于二烷（30ml）的溶液中加入碳酸钾（1.14g）于水（10ml）的溶液和甲基碘（1.17g），并于室温下搅拌全部混合物2.5小时。用水稀释之后，用盐酸酸化混合物，过滤收集析出的晶体并用丙酮重结晶，得到6-甲硫基-3-硝基-4-苯基喹啉黄色针状物。产量1.39克（85.3%）。m.p.131～133℃。

元素分析C₁₆H₁₂N₂O₂S

计算值：C，64.85;H，4.08;N，9.45

实测值：C，64.77;H，4.07;N，9.42

（6）按参考例1-（3）的类似方式，还原6-甲硫基-3-硝基-4-苯基喹啉（1.20g），得到3-氨基-6-甲硫基-4-苯基喹啉无色棒状物。产量0.77g（71.3%）。m.p.135～137℃。

元素分析C₁₆H₁₄N₂S

计算值：C，72.15;H，5.30;N，10.52

实测值：C，72.00;H，5.31;N，10.52

参考例22

向3-乙酰胺-6-氯-4-苯基喹啉（1g）于N，N-二甲基甲酰胺（10ml）的溶液中加入60%于油（0.15g）中的氢化钠。室温下搅拌30分钟之后，边搅拌边向混合物中滴加甲基碘（0.25ml），然后在室温下搅拌1小时。用水稀释混合物之后，过滤收集所得的沉淀，并用甲醇和氯仿的混合物重结晶，得到6-氯-3-（N-甲基乙酰胺）-4-苯基喹啉无色晶体。产量0.96g（91.4%）。m.p.268～270℃。

元素分析C₁₈H₁₅ClN₂O

计算值：C，69.57;H，4.86;N，9.01

实测值：C，69.52;H，4.85;N，8.89

（2）将6-氯-3-（N-甲基乙酰胺）-4-苯基喹啉（0.9g）、甲醇（5ml）和浓盐酸（5ml）的混合物回流5小时。将其用水稀释并用氢氧化钠水溶液中和。过滤收集所得的沉淀并用甲醇重结晶，得到6-氯-3-甲氨基-4-苯基喹啉浅黄色晶体。产量0.65g（83.5%）。m.p.139～140℃。

元素分析C₁₆H₁₃ClN₂

计算值：C，71.51;H，4.88;N，10.42

实测值：C，71.71;H，4.87;N，10.45

按参考例22描述的类似方式得到以下参考例23～26的化合物。

参考例23

（1）6-氯-3-（N-乙基乙酰胺基）-4-苯基喹啉：m.p.227～228℃。

（2）6-氯-3-乙氨基-4-苯基喹啉：m.p.106～107℃。

参考例24

（1）3-（N-丁基乙酰胺基）-6-氯-4-苯基喹啉：m.p.108～110℃。

（2）3-丁氨基-6-氯-4-苯基喹啉：m.p.71～73℃。

参考例25

（1）6-氯-3-（N-庚基乙酰胺基）-4-苯基喹啉：油状物。

（2）6-氯-3-庚氨基-4-苯基喹啉：m.p.62～63℃。

参考例26

（1）3-（N-苄基乙酰胺基）-6-氯-4-苯基喹啉：m.p.57～61℃。

（2）3-苄基氨基-6-氯-4-苯基喹啉：m.p.140～141℃。

参考例27

按参考例1类似方式，得到以下化合物。

（1）5-氯-2-（2-硝基乙烯基氨基）-2′-甲硫基-二苯酮：m.p.188～190℃。

（2）6-氯-4-（2-甲硫基苯基）-3-硝基喹 啉：m.p.188～182℃。

（3）3-氨基-6-氯-4-（2-甲硫基苯基）喹啉：m.p.153～155℃。

参考例28

（1）将6-疏基-3-硝基-4-苯基喹啉（1.00g）溶在2N氢氧化钠（20ml）和二烷（20ml）的混合物中，并于75～80℃将氯二氟甲烷气引入溶液中2小时。反应混合物用水稀释并用氯仿萃取。萃取液用2N氢氧化钠水溶液和水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。用异丙醚重结晶残余物，得到6-二氟甲硫基-3-硝基-4-苯基喹啉黄色棱晶。产量948mg（80.5%）。m.p.101～103℃。

元素分析C₁₆H₁₀F₂N₂O₂S

计算值：C，57.83;H，3.03;N，8.43

实测值：C，57.92;H，3.13;N，8.37

（2）按参考例1-（3）的类似方式，还原上述方法得到6-二氟甲硫基-3-硝基-4-苯基喹啉，得到3-氨基-6-二氟甲硫基-4-苯基喹啉油状物。此产物不用提纯便可用作原料。

参考例29

将6-羟基-3-硝基苯基喹啉（1.00g）溶解在2N氢氧化钠（20ml）和二噁烷（20ml）的混合物中，并于75～80℃下将氯二氟甲烷气引入溶液按参考例28-（1）的类似方式处理混合物，得到6-二氟甲氧基-3-硝基-4-苯基喹啉浅棕色棱晶物。产量794mg（66.8%）。m.p.112～114℃。

元素分析C₁₆H₁₀F₂N₂O₃

计算值：C，60.76;H，3.19;N，8.86

实测值：C，61.04;H，3.24;N，8.80

（2）按参考例1-（3）的类似方式，还原上述方法制得的6-二氟甲氧基-3-硝基-4-苯基喹啉，得到3-氨基-6-二氟甲氧基-4-苯基喹啉油状物。此产物不经纯制便可用作原料。

参考例30

按参考例18描述的类似方式制得以下化合物。

（1）8-氯-4-（2-氯苯基）-6-甲基-3-硝基喹啉：m.p.152～154℃。

（2）3-氨基-8-氯-4-（2-氯苯基）-6-甲基喹啉：m.p.148～149℃。

参考例31

按参考例22描述的类似方式得到以下化合物。

（1）3-（N-丁基乙酰胺基）-6-氯-4-（2-氯苯基）喹啉：m.p.108～109℃。

（2）3-丁氨基-6-氯-4-（2-氯苯基）喹啉：m.p.90～91℃。

参考例32

（1）在180℃下，将二乙基（2-苯甲酰基-4-氯苯基）氨基亚甲基丙二酸酯（7.0g）、氯化锂（3.7g）和二甲亚砜（70ml）的混合物加热1.5小时。用水稀释混合物，得到6-氯-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯晶体（3.8g，70.0%），用乙醇重结晶呈针状物。m.p.123～124℃。

元素分析C₁₈H₁₄ClNO₂

计算值：C，69.35;H，4.53;N，4.49

实测值：C，69.32;H，4.48;N，4.31

（2）于80℃下，将6-氯-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯（2.5g）、氢氧化钾（2.24g）和乙醇（25ml）的混合物加热10分钟。混合物用水稀释并用盐酸酸化，得到6-氯-4-苯基-3-喹啉羧酸晶体（2.20g，96.9%），用甲醇和氯仿的混合物重结晶呈浅黄色棱晶物。m.p.269～270℃。

元素分析C₁₆H₁₀ClNO₂

计算值：C，67.74;H，3.55;N，4.94

实测值：C，67.77;H，3.52;N，4.94

参考例33

（1）将2-氨基-2′-氯-3，5-二甲基二苯酮（2.59g）、3，3-二甲氧基丙酸甲酯（3.7g）、对甲苯碳酸水合物（0.19g）和苯（30ml）的混合物回流16小时，用Dien-Stark设备除去水。将混合物蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯制，得到4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-喹啉羧酸甲酯晶体（1.90g，58.5%），用异丙醚重结晶呈无色棱晶物。m.p.117～118℃。

元素分析C₁₉H₁₆ClNO₂

计算值：C，70.50;H，4.95;N，4.30

实测值：C，70.14;H，4.97;N，4.27

（2）4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-喹啉羧酸甲酯（0.98克）、氢氧化钾（0.5g）和80%乙醇（10ml）的混合物回流15分钟。混合物用水稀释并用盐酸酸化，得到4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-喹啉羧酸晶体（0.90g，96.8%），用乙醇重结晶呈无色棱晶物。m.p.234～235℃。 元素分析C₁₈H₁₄ClNO₂

计算值：C，69.35;H，4.53;N，4.49

实测值：C，69.10;H，4.53;N，4.41

参考例34

将1-吗啉代-2-硝基乙烯（9.48g）加到2-氨基-2′-氯-3，3-二甲基二苯酮（15.54g）、6N盐酸（60ml）和醋酸乙酯（180ml）的混合物中，并于60～70℃搅拌全部混合物。在2小时和4小时之后，分别各向混合物中加入1-吗啉代-2-硝基乙烯（9.48g）。全部混合物再搅拌4小时，用水稀释和用醋酸乙酯萃取。用水、碳酸氢钠溶液和水依次洗涤萃取液，经无水硫酸镁处理并蒸除溶剂。残余物用乙醇重结晶，得到4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-硝基喹啉黄色晶体（15.75g，84.1%）。m.p.131～132℃。此物质与参考例18-（1）得到的相同。

参考例35

（1）按参考例34描述的类似方式得到6-氯-4-（3，4-二甲氧基苯基）-3-硝基喹啉。m.p.188～199℃。产率83.5%。

（2）按参考例1-（2）的类似方式，还原6-氯-4-（3，4-二甲氧基苯基）-3-硝基喹啉，得到3-氨基-6-氯-4-（3，4-二甲氧基苯基）喹啉。m.p.187～190℃。产率92.9%。

按参考例35描述的类似方式得到以下参考例36-37的化合物。

参考例36

（1）4-（2-氯苯基）-6，7-二甲基-3-硝基喹啉：m.p.156～157℃。产率50.9%。

（2）3-氨基-4-（2-氯苯基）-6，7-二甲基喹啉：m.p.194～195℃。产率68.9%。

参考例37

（1）4-（2-氯苯基）-6，7，8-三甲基-3-硝基喹啉：m.p.190～191℃。产率53.3%。

（2）3-氨基-4-（2-氯苯基）-6，7，8-三甲基喹啉：m.p.116～118℃。产率79.8%。

参考例38

2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚（2.34g）、N-溴琥珀酰亚胺（1.88g）和四氯化碳（25ml）的混合物回流2小时。过滤混合物以除去不溶性沉淀，得到4流2小时。过滤混合物以除去不溶性沉淀，得到4-溴甲基-2，6-二叔丁基苯酚的溶液。向溶液中加入3-氨基-4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基喹啉（2.0g），并于室温下搅拌全部混合物5小时。混合物用氯仿稀释、用水洗、用无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯制并用丙酮和异丙醚的混合物重结晶，得到4-（2-氯苯基）-3-（2，6-二叔丁基-4-羟基苯基）氨基-6，8-二甲基喹啉无色棱晶物（1.59g，44.9%）。m.p.183～185℃。

元素分析C₃₂H₃₇ClNO₂

计算值：C，76.70;H，7.44;N，5.59

实测值：C，76.70;H，7.53;N，5.52

参考例39

（1）将2-氨基-2′-氯-3，5-二甲基二苯酮（20.0g）、2，2-二甲氧基丙腈（11.5g）、对甲苯磺酸水合物（1.46g）和甲苯（200ml）的混合物回流3小时，用Dean-Stark装置除水。用硫酸氢钠溶液和水洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。过滤收集所得沉淀并用己烷洗涤，得到4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-喹啉腈（20.7g，92.0%），用乙醇重结晶得到浅黄色片状物。m.p.153～154℃。

元素分析C₁₈H₁₃ClN₂

计算值：C，73.85;H，4.48;N，9.57

实测值：C，73.66;H，4.42;N，9.54

（2）搅拌下，回流4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-喹啉腈（0.5g）、6N氢氧化钠（1.5ml）和2-甲氧基乙醇（3ml）的混合物8小时。混合物用水稀释并用盐酸酸化。过滤收集所得沉淀，得到4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-2-喹啉羧酸（0.46g，86.8%），用乙醇重结晶，得到无色棱晶。m.p.234～235℃。此物质与参考例33得到的物质相同。

参考例40

（1）在室温下，将4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-喹啉腈（17.6g）[制于参考例39-（1）]和97%硫酸（120ml）的混合物搅拌24小时。将混合物倒入冰水中，用氨水调成碱性，然后用醋酸乙酯萃取。水洗萃取液，用无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，残余物中加入甲醇，得到4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-喹啉羧酰胺，甲醇溶剂化物晶体（18.5g），用甲醇重结晶，得到无色片晶（18.5g，90.2%）。

m.p.163-164℃。

元素分析C₁₈H₁₅ClN₂O·CH₄O

计算值：C，66.57;H，5.59;N，8.17

实测值：C，66.75;H，5.52;N，8.19

（2）在冰冷和搅拌下，将溴（3.2ml）滴加到氢氧化钠（10.4g）于水（100ml）的溶液中。然后，向混合物中滴加4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基-3-喹啉羧酰胺甲醇溶剂化物（18.5g）于二噁烷（100ml）的溶液，于室温下搅拌混合物30分钟，于90℃搅拌40分钟。用6N盐酸将混合物调到pH为1，室温下搅拌30分钟，然后滤除少量所得的红色沉淀。用6N氢氧化钠溶液将滤液调成碱性，用水稀释并用醋酸乙酯萃取。水洗萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。用己烷重结晶残余物，得到3-氨基-4-（2-氯苯基）-6，8-二甲基喹啉（14.0g，91.7%）。m.p.151-152℃。此产物与参考例18制得的物质相同。

参考例41

将5-氯-2-甲苯磺酰基氨基苯甲酸（14.0g）、亚硫酰二氯（30ml）和N，N-二甲基甲酰胺（0.5ml）的混合物回流40分钟，减压下提浓干燥。将残余物溶解在1，2-二氯乙烷（100ml），并将溶液中加入无水氯化铝（6.88g）。室温下搅拌10分钟后，混合物中加入1，2，3-三甲氧基苯（8.67g），并于室温下搅拌混合物10分钟，然后回流45分钟。冷却后，将2N盐酸加到混合物中，在室温下将全部混合物搅拌30分钟。分离有机层并用稀的氢氧化钠溶液萃取。用盐酸酸化碱层，并用氯仿萃取。水洗氯仿层，用无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。用丙酮重结晶残余物，得到2-甲苯磺酰基氨基-5-氯-2′-羟基-3′，4′-二甲基氧基二苯酮棱晶物（5.89g，29.6%）。m.p.185-187℃。

元素分析C₂₂H₂₀ClNO₆S

计算值：C，57.21;H，4.36;N，3.03

实测值：C，57.16;H，4.24;N，3.17

（2）于90℃，将2-甲苯磺酰基氨基-5-氯-2′-羟基-3′，4′-二甲氧基二苯酮（5.89g）和70%硫酸（50ml）的混合物加热1小时。用水稀释全部混合物并用氯仿萃取。水洗氯仿层，用无水硫酸镁干燥和提浓。用硅胶柱色谱法纯制残余物并用乙醚和己烷的混合物重结晶，得到2-氨基-5-氯-2′-羟基-3′，4′-二甲氧基二苯酮无色棱晶物（3.01g，76.8%）。m.p.112-115℃。

元素分析C₁₅H₁₄ClNO₄

计算值：C，58.55;H，4.59;N，4.55

实测值：C，58.65;H，4.61;N，4.51

参考例42

按参考例41类似方式，使制于参考例41的2-氨基-5-氯-2′-羟基-3′，4′-二甲氧基二苯酮反应，得到以下化合物：

（1）6-氯-4-（2-羟基-3，4-二甲氧基苯基）-3-硝基喹啉：m.p.156-158℃。产率91.8%。

（2）3-氨基-6-氯-4-（2-羟基-3，4-二甲氧基苯基）喹啉：m.p.198-201℃。产率60.5%。

参考例43

（1）将6-氯-4-（2-羟基-3，4-二甲氧基苯基）-3-硝基喹啉（1.20g）、N，N-二甲基甲酰胺（20ml）、碳酸钾粉末（0.92g）和甲基碘（0.41ml）的混合物于0℃搅拌10分钟，于室温搅拌2小时，然后用水稀释，用醋酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用甲醇重结晶，得到6-氯-4-（2，3，4-三甲氧基苯基）-3-硝基喹啉无色晶体（1.12g，89.6%）m.p.114-116℃。

（2）6-氯-4-（2，3，4-三甲氧基苯基）-3-硝基喹啉（按以上方法制得）按参考例1-（2）类似方式还原，得到3-氨基-6-氯-4-（2，3，4-三甲氧基苯基）喹啉。m.p.180-181℃。产率95.9%。

参考例44

按参考例35描述的类似方式得到以下化合物。

（1）4-（2-氯苯基）-5-甲基-3-硝基喹啉：m.p.147-148℃。产率69.8%。

（2）3-氨基-4-（2-氯苯基）-5-甲基喹啉：m.p.152-153℃。产率97.8%。

表1

试验化合物    浓度（M）    ACAT抑制率

（实施例编号）    （%）

1 10^-688.3

4 10^-675.0

11 10^-685.5

13 10^-684.5

14 10^-690.1

15 10^-691.6

17 10^-690.1

18 10^-685.9

21 10^-691.8

22 10^-696.8

23 10^-698.0

23 10^-794.1

23 10^-834.3

24 10^-688.5

25 10^-677.0

26 10^-687.4

27 10^-697.2

28 10^-692.7

29 10^-698.2

30 10^-698.5

31 10^-696.9

32 10^-698.9

32 10^-852.1

33 10^-699.2

34 10^-699.3

35 10^-697.0

36 10^-695.6

37 10^-687.8

38 10^-698.3

39 10^-698.5

39 10^-843.3

46 10^-675-7

50 10^-696.8

51 10^-697.2

52 10^-697.9

53 10^-685.7

54 10^-680.7

55 10^-697.6

表1（续）

试验化合物    浓度（M）    ACAT抑制率

（实施例编号）    （%）

58 10^-688.5

59 10^-657.5

60 10^-695.1

62 10^-697.3

63 10^-694.4

64 10^-669.7

67 10^-690.1

68 10^-698.0

69 10^-678.2

70 10^-697.9

71 10^-698.0

72 10^-697.3

73 10^-699.6

74 10^-699.3

75 10^-661.2

77 10^-696.2

78 10^-698.2

79 10^-679.9

80 10^-695.9

81 10^-697.9

83 10^-687.3

化合物B^＊10^-654.5

＊化合物B：6-氯-3-〔3-（4-氯苯基）脲基〕-4-苯基喹啉（美国专利3，862，152，按权利要求14制取）。

表2

试验化合物    剂量    血浆中胆甾醇

（实施例偏号）    （mg/kg/天）    （mg/dl）

对照    0    240±85

23 0.40±0.03 126±33^＊

30 0.45±0.02 143±21^＊

32 0.43±0.04 119±46^＊

这些值是平均值±标准偏差。

＊p＜0.05（t-试验对对照组）。

Claims (1)

1、制备式(Ⅰ)喹啉衍生物或其盐的方法：

其中R是氢原子，C_1-8直链或支链烷基或C_7-9苯基烷基，其中所述苯基可以被卤素、C_1-4烷基、羟基或C_1-4烷氧基任意取代；m和n为0或1；环A，B和C每一个可具有1-4个取代基，选自：卤原子，任意卤化的低级烷基，任意卤化的低级烷氧基，任意卤化的低级烷硫基，硝基，羧基，用C_1-6烷基酯化的羧基，羟基，C_1-4酰氧基和C_1-3脂族酰基，条件是当m=1时，环A，B和C每一个是取代或未取代的；且当m=0时，(a)环A，和C每一个是取代和或未取代的且B是取代的，或(b)环C是被至少一个氟原子取代的，环B无取代基且环A是取代的或未取代的。

该方法包括：a)使下式化合物或其盐：

与下式化合物或其盐反应：

其中，当Q¹是

时，Q²是-NCO，或当Q¹是-NCO或-NCOX时，Q²是-NH₂，其中R¹的定义与R相同，只是不为氢，x是卤原子，且A，B，C，R，m和n定义如上，或b)氧化下式化合物：

其中A、B、C、R和n定义如上，需要的话，使所得化合物按常规方法转化成盐或游离形式。