CN1276920C - 噻唑烷二酮衍生物以及包含该衍生物的药物组合物 - Google Patents
噻唑烷二酮衍生物以及包含该衍生物的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1276920C CN1276920C CNB028286103A CN02828610A CN1276920C CN 1276920 C CN1276920 C CN 1276920C CN B028286103 A CNB028286103 A CN B028286103A CN 02828610 A CN02828610 A CN 02828610A CN 1276920 C CN1276920 C CN 1276920C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- group
- thiazolidinedione
- pyrimidyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 9
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 184
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 150
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 136
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 119
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 34
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 203
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 130
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 238000000034 method Methods 0.000 description 91
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- -1 Xie Ansuan Chemical compound 0.000 description 38
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 4
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNEMOPULEWYPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridin-4-amine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1 FNEMOPULEWYPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C=C1 HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010757 Reduction Activity Effects 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical group CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical class OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYQMWSESURNPP-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxyphenol Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(O)C=C1 QEYQMWSESURNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- YPUGLZQRXQQCSX-UHFFFAOYSA-N dibenzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 YPUGLZQRXQQCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INTMMHZKGCDQGT-UHFFFAOYSA-N diethyldiazene Chemical compound CCN=NCC INTMMHZKGCDQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical class [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及以下式(1)所示的噻唑烷二酮衍生物、其药物学上可接受的盐和/或其药物学上可接受的溶剂化物。本发明还提供包含式(1)所示化合物的药物组合物：式(1)，其中：X代表碳或氮原子；Y代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素或芳基；Z代表氧、氮或硫原子；以及R1和R2分别代表氢原子，或R1和R2一起形成一个键。
Description
技术领域
本发明涉及以下式(1)表示的噻唑烷二酮衍生物、其药物学上可接受的盐或者药物学上可接受的溶剂化物。另外，本发明还涉及包含以下式(1)所示的化合物的药物组合物。
式(1)
其中：
X代表碳或氮原子；
Y代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素或芳基；
Z代表氧、氮或硫原子；以及
R1和R2分别代表氢原子，或R1和R2一起形成一个键。
背景技术
噻唑烷二酮系化合物是使用不同于常规糖尿病治疗剂的新机理的口服糖尿病治疗剂，用于治疗胰岛素抵抗。它们可通过增加胰岛素对靶细胞(肌肉、脂肪细胞、肝等)的生理作用而降低血糖水平。现在，噻唑烷二酮系化合物作为新的糖尿病治疗剂已受到了广泛的重视。另外，在数篇文献中已报道称，随着胰岛素、游离脂肪酸、和甘油三酯等在身体中累积至高浓度，噻唑烷二酮系化合物强烈地抑制进一步的合成(MiuoruOguchi等人，J.Med.Chem.，2000，43，3052-3066；B.B.Lohray等人，J.Med.Chem.，1999，42，2569-2581；Braj.B.Lohray，V.Bhushan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7(7)，785-788；Kelving.Liu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，2385-2388；T.M.Willson等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Jeffery，E.Cobb等人，J.Med.Chem.，1996，39，665-668；J.Med.Chem.，1998，41，5055-5069；John L.Collins等人，J.Med.Chem.，1998，41，5037-5054；Hisashi Shinkai等人，J.Med.Chem.，1998，41，1927-1933)。
罗格列酮可市售得到，其是目前已发现的最强的噻唑烷二酮系化合物。这已公开在欧洲专利申请公布0,842,925以及期刊(J.Med.Chem.，1994，37，3977-3985)中，它们的内容在此并入作为参考。
罗格列酮具有与本发明化合物类似的结构，可用以下式(2)表示。
式(2)
其中A1是以下式(a)或(b)：
其中R4和R5分别独立地代表氢原子、烷基或取代或未取代的芳基，或者当R4和R5分别与相邻碳原子连接时，R4和R5与它们所连接的原子形成苯环，其中R4和R5代表的各碳原子可以是取代或未取代的。
罗格列酮表现出中等的血糖降低作用，但是对于糖尿病患者中常见的高脂血症几乎没有作用。另外，因为在药效学方面其半衰期较短，所以必须不方便地每日给药两次。在很少见的情况下，临床上报道与使用罗格列酮类药物有关的肝毒性会导致死亡。因此，其缺陷是糖尿病患者必须周期性地测试它们的肝功能。
发明内容
因此，本发明是鉴于上述问题而完成的，并且本发明的目的是提供新的噻唑烷二酮系化合物，其与罗格列酮相比具有强的血糖降低作用和强的血脂降低作用等活性。本发明还提供包含该噻唑烷二酮系化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供半衰期显著延长的新噻唑烷二酮系化合物，以及包含该噻唑烷二酮系化合物的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供新的噻唑烷二酮系化合物以及包含该噻唑烷二酮系化合物的药物组合物，所述化合物中没有发现肝毒性，这是该类型的化合物常遇见的一种副作用。
具体实施方式
为克服罗格列酮的上述缺陷，本发明的发明人多年来研究了大量有关噻唑烷二酮系化合物的文献。同时，他们还使用计算机辅助分子设计研究了噻唑烷二酮系药物与其受体之间的关系。
根据PPARγ(过氧化物酶体增殖因子活化受体(peroxisomeproliferator activated receptor))，一种影响胰岛素抵抗的分子的X射线晶体结构，已发现其亲脂性尾部部分由疏水性残基如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸等组成。其活性部位的尺寸非常大，而且该部位的长度和体积对于引入该部位中约两个六边形芳香环来说是足够的。基于这些事实，发明人非常努力地研制出具有优异官能团、强烈地与影响胰岛素抵抗的分子PPARγ结合的新药物。其结果是，他们引入取代或未取代的芳基结构，即取代或未取代的吡啶或嘧啶，其中在吡啶或嘧啶的第一个氮原子的对位，即4-位，引入氮、氧或硫原子。通过在实验室中制备包含芳基结构的噻唑烷二酮系化合物及之后测试其药理学毒性，本发明的发明人发现这是一种可用于治疗糖尿病的新且优异的噻唑烷二酮衍生物。
对于与本发明的式(1)化合物相比的上述式(2)罗格列酮结构，式(2)中的A1是嘧啶或吡啶，其相应于式(1)中的嘧啶(X＝N)或吡啶(X＝C)。对于嘧啶，在罗格列酮中是于C-2位处连接胺，而在本发明中是在C-6位连接胺。另外，在本发明的取代或未取代的芳基(苯基)中，在嘧啶或吡啶的C-4位处可存在氧、氮或硫原子。具体而言，是在嘧啶或吡啶的对位加入取代基，这对于化学结构而言是最稳定的位置，由此可得到稳定的分子结构。除以上所述外，根据计算机辅助分子设计(SAR)，作为影响胰岛素抵抗的分子的PPARγ的活性部位在立体上对于接受本发明化合物的结构是合适的，由此得到本发明化合物的高药物学作用。因此，本发明具有区别于常规罗格列酮的立体结构
本发明的化合物表现出强的血糖降低活性和强的血脂降低活性，由此能够用于治疗或者预防高血糖症。具体而言，已发现本发明的化合物可用于治疗II型糖尿病。
另外，已发现本发明的化合物可用于治疗和/或预防其他疾病，如高脂血症、高血压、心血管疾病和贪食症(bulimia)。
因此，本发明提供以下式(1)表示的噻唑烷二酮衍生物、其药物学上可接受的盐和/或其药物学上可接受的溶剂化物：
式(1)
其中：
X代表碳或氮原子；
Y代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素或芳基；
Z代表氧、氮或硫原子；以及
R1和R2分别代表氢原子，或R1和R2一起形成一个键。
当X是碳原子时，Y代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素或芳基。优选地，烷基是C1-C4低级烷基，如甲基、乙基、n-丙基或异丙基、n-丁基、异丁基或叔丁基，其中更优选的是乙基和异丙基。
烷氧基优选是C1-C3低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，其中更优选甲氧基。
卤素是氟、氯、溴或碘，其中优选为氯或氟。
芳基是苯基或者取代苯基，其中优选是苯基。
当X是氮原子时，Y代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素或芳基。烷基优选是C1-C4低级烷基，如甲基、乙基、n-丙基或异丙基、n-丁基、异丁基或叔丁基，其中优选为乙基和异丙基。
烷氧基优选是C1-C3低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，其中优选为甲氧基。
卤素是氟、氯、溴或碘，其中优选为氯或氟。
芳基是苯基或者取代苯基，其中优选是苯基。
式(1)所示的某些化合物可以互变异构体的形式存在，所有这些都包括在本发明的范围内。某些本发明的化合物也可以具有一个或者更多个手性中心。因此，这些化合物可形成立体异构体。本发明包括单独的、分离的异构体以及它们的混合物的应用。其药物学上可接受的盐和药物学上可接受的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本发明化合物之药物学上可接受的碱加成盐包括例如与金属形成的盐，如铝、碱金属(如锂、钠和钾)和碱土金属(如钙和镁)，以及铵盐或取代铵盐。取代铵盐包括例如与以下物质形成的盐：低级烷基胺如三乙基胺，羟基烷基胺如2-羟基乙基胺、二-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺，环烷基胺如二环己基胺，或者是与以下物质形成的盐：普鲁卡因、二苄基哌嗪、N-苄基-β-苯乙基胺、脱氢松香胺、N，N′-二脱氢松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶碱如吡啶、可力丁或喹啉。
本发明化合物的药物学上可接受的酸加成盐包括例如衍生于无机酸(盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸)的盐，以及衍生于有机酸(苹果酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、和磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等))的盐。
本发明的化合物可以水合物的形式存在。
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供制备式(1)所示化合物的方法，其包括使式(3)的化合物与式(4)的化合物反应。
式(3)
其中X、Y和Z与式(1)中的定义相同。
式(4)
该反应是在诸如甲苯、苯或乙醇的溶剂中于30-120℃的温度下进行的。优选地，该反应可在有合适的催化剂如哌啶、哌啶鎓乙酸盐或苯甲酸盐存在下进行。
如果需要，上述反应之后，可如下完成任何合适的转化：
(i)如果上述反应产物的R1和R2一起形成一个键，则还原该反应产物形成其中R1和R2分别代表氢原子的式(1)化合物。
(ii)将上述反应产物转化为其药物学上可接受的盐或药物学上可接受的溶剂化物。
可使用合适的常规转化方法进行所述转化。合适的还原法是使用催化剂或金属/溶剂还原系统的还原法。在催化还原中，适合使用的催化剂是钯/炭，如10％钯/炭或20％氢氧化钯/炭。催化还原反应可在溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、甲醇、二氧六环、和乙酸乙酯，其中优选为甲醇。合适的金属/溶剂还原系统包括在甲醇中的镁。
式(3)所示的化合物可容易地通过使以下的式(5)化合物与式(6)化合物反应来制备。
式(5)
其中X、Y和Z与式(1)中的定义相同，Ra代表氢、甲苯磺酸基或甲磺酸基。
式(6)
其中Rb代表羟基或卤素原子。
如果Ra是氢，而Rb是卤素原子，特别是氟原子，则(5)与(6)的反应可在25-150℃的温度下于溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行，优选存在碱，如氢氧化钠或者碳酸钾。
如果Ra是氢，而Rb是羟基，则该反应可适当地在室温下于非质子溶剂如四氢呋喃中进行，其中还存在偶联剂如三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯。
如果Ra是甲苯磺酸或甲磺酸基，而Rb是羟基，则该反应可在碱如氢氧化钠存在下于0-120℃的温度下在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。
其中Ra是甲苯磺酸或甲磺酸基的式(5)化合物可通过使其中Ra为氢的化合物(5)与甲苯磺酰卤或甲磺酰卤反应而制得。
式(6)的化合物是已知的化合物，或者可通过类似于制备已知化合物所用的方法来制备。例如，4-氟苯甲醛和4-羟基苯甲醛是可市售得到的化合物。
式(5)的化合物可通过使以下式(7)的化合物与式(8)的化合物反应来制备。
式(7)
其中Rc是离去基团。合适的离去基团包括卤素原子，优选是氯或氟原子，或者是硫代烷基(例如硫代甲基)。
式(8)
CH3-NH-(CH2)2-OH
(7)与(8)的反应是在0-120℃的温度下于溶剂中进行的，所述溶剂例如是二氯甲烷、乙醇或甲苯，优选为乙醇。对于每1当量的化合物(7)，可以使用1-10当量、优选2-4当量的化合物(8)。
化合物(7)可通过使用以下化合物(9)或化合物(10)作为起始物并使反应物在合适的反应条件下反应来制备。
式(9)
式(10)
其中Rd和Re是离去基团。Rd是卤素原子，如氟、氯、溴和碘，或者是硝基，其中优选是硝基。
Re是卤素原子，如氟、氯、溴和碘，其中优选氟和氯。
其中Z是氧或硫原子的化合物(7)是通过使化合物(9)或(10)与取代或未取代的苯酚钠或硫代苯酚钠反应而制得的。在此情况下，所用的反应溶剂是四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环或二乙醚。更优选地，可以使用N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。反应温度在0-120℃的范围内，优选0-50℃，并且更优选为0-25℃。
其中Z是氮原子的化合物(7)是通过使化合物(9)或(10)与取代或未取代的苯胺反应而制得的。合适的反应溶剂是N-丁基胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，优选N-甲基-吡咯烷-2-酮。反应温度在0-200℃的范围内，优选为50-120℃。
从以上所述可以看出，本发明提供式(1)的化合物和/或其药物学上可接受的盐和/或其药物学上可接受的溶剂化物。
另外，本发明提供用于治疗和预防高血糖症和高脂血症的式(1)化合物和/或其药物学上可接受的盐和/或其药物学上可接受的溶剂化物。
再者，本发明提供用于治疗高血压、心血管疾病和贪食症(bulimia)的式(1)化合物和/或药物学上可接受的盐和/或药物学上可接受的溶剂化物。
式(1)的化合物和/或其药物学上可接受的盐和/或其药物学上可接受的溶剂化物可单独给药或者与药物学上可接受的载体联合给药。
因此，本发明还提供包含与药物学上可接受的载体组合的式(1)化合物和/或其药物学上可接受的盐和/或药物学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
通常情况下，本发明的组合物可配制成用于通过常规途径给药，例如通过注射或者表皮吸收给药。也可以使用口服给药。具体而言，可口服给药的组合物可以采用任意方便的形式，例如包括片剂、胶囊或者在小瓶或安瓿中的粉末的单元剂量剂型。
广泛使用在常规制药中的载体包括例如稀释剂、填料、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂或者其他辅剂。
合适的载体例如是微晶纤维素、淀粉、淀粉甘醇酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠或蔗糖。
以上组合物可适当地配制成单元剂量剂型。该单元剂量剂型通常包括在本发明的组合物中0.1-1,000mg活性成分的剂量，优选0.1-500mg，并最优选是0.1-250mg。
对于在平均70kg重的成年人中治疗和预防高血糖症和高脂血症，活性成分的给药剂量可以是0.1-6,000mg/天。包含活性成分的组合物可以在1天中分为约1-6份给药。在此情况下，1份中的活性成分的剂量可通常在约1-1500mg的范围内选择。
治疗高血压、心血管疾病或贪食症(bulimia)时的剂量也可如上所述。
在治疗和预防除人以外的哺乳动物、特别是犬中的高血糖症时，活性成分可以0.025mg/kg-25mg/kg的剂量每天口服给药一次或者两次。上述剂量也适用于治疗和预防除人以外的哺乳动物中的高脂血症。
实施例
以下将参考制备例和实施例更为详细地描述本发明。但是应记住，本发明绝不仅限于此。
制备例1
4-苯氧基-6-氯嘧啶
在0℃下向苯酚(1.1g)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液内缓慢添加氢化钠(60％，805mg)。所得混合物在0℃搅拌30分钟后，添加4，6-二氯嘧啶(1.5g)，然后在25℃下搅拌1小时，接着添加氯化铵饱和溶液(20mL)。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用盐水(每次30mL)洗涤3次。分离有机层，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/n-己烷＝1/10)得到标题化合物(1.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)：6.9(1H，s)，7.15(2H，m)，7.35(1H，m)，7.6(2H，m)，8.6(1H，s).
制备例2
2-[N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)-嘧啶基)氨基]乙醇
向4-苯氧基-6-氯-嘧啶(1.8g)在乙醇(30mL)中的溶液内添加2-甲基氨基乙醇(1g)，然后在回流下搅拌24小时。所得混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤3次(每次30mL)，然后分离有机层。干燥(MgSO4)并过滤如此分离的有机层。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/n-己烷＝1/1)得到标题化合物(1.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.05(3H，s)，3.7(2H，m)，3.85(2H，m)，5.85(1H，s)，7.15(2H，m)，7.25(1H，m)，7.45(2H，m)，8.20(1H，s).
制备例3
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)-嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
在0℃下向2-[N-甲基-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.02g)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液内缓慢添加氢化钠(60％，333mg)。所得混合物在0℃下搅拌30分钟后，向其中缓慢滴加4-氟苯甲醛(770mg)，然后在25℃下搅拌5小时，并接着添加饱和氯化铵水溶液(20mL)。所得的混合物用乙酸乙酯萃取2次(每次50mL)，以分离有机层。干燥(MgSO4)并过滤如此分离的有机层。减压浓缩滤液。标题化合物(1g)通过硅胶柱色谱得到(乙酸乙酯/n-己烷＝1/3)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.15(3H，s)，4.06(2H，m)，4.29(2H，m)，5.9(1H，s)，7.01(2H，m)，7.13(2H，m)，7.28(2H，m)，7.42(2H，m)，7.85(2H，m)，8.33(1H，s)，9.91(1H，s).
制备例4
4-苯胺基-6-氯嘧啶
将4，6-二氯嘧啶(1g)和苯胺(746mg)添加至N-甲基吡咯烷-2-酮(20mL)中，并在120℃下搅拌24小时。所得混合物冷却至室温，向其中添加乙酸乙酯(30mL)和盐水(30mL)，然后搅拌30分钟。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/n-己烷＝1/5)得到标题化合物(950mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：6.72(1H，s)，7.28(1H，m)，7.33(2H，m)，7.45(2H，m)，7.65(1H，s)，8.46(1H，s).
制备例5
4-苯氧基-2-氯吡啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(1.2g)，不同之处在于使用2-氯-4-硝基吡啶(2.5g)和苯酚(1.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)：6.81(1H，m)，6.83(1H，s)，7.12(2H，m)，7.29(1H，m)，7.45(2H，m)，8.24(1H，d).
制备例6
4-(4-氟)苯氧基-6-氯嘧啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.0g)，不同之处在于使用4，6-二氯嘧啶(2.5g)和4-氟苯酚(2.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)：6.93(1H，s)，7.11(4H，m)，8.58(1H，s)，7.29(1H，m)，7.45(2H，m)，8.24(1H，d).
制备例7
4-(4-氯)苯氧基-6-氯嘧啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用4，6-二氯嘧啶(2.5g)和4-氯苯酚(2.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)：6.95(1H，s)，7.09(2H，m)，7.41(2H，m)，8.58(1H，s).
制备例8
4-(4-甲氧基)苯氧基-6-氯嘧啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用4，6-二氯嘧啶(2.5g)和4-甲氧基苯酚(2.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.85(3H，s)，6.90(1H，m)，6.98(2H，m)，7.07(2H，m)，8.60(1H，s).
制备例9
4-(4-乙氧基)苯氧基-6-氯嘧啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(1.8g)，不同之处在于使用4，6-二氯嘧啶(2.5g)和4-乙氧基苯酚(2.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.33(3H，m)，3.98(2H，m)，4.25(2H，m)，6.91(1H，m)，6.98(2H，m)，7.13(21H，m)，8.56(1H，s).
制备例10
4-(4-异丙氧基)苯氧基-6-氯嘧啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(1.9g)，不同之处在于使用4，6-二氯嘧啶(2.5g)和4-异丙氧基苯酚(2.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.38(6H，s)，4.05(1H，m)，6.94(1H，s)，6.94(2H，m)，7.11(2H，m)，8.63(1H，s).
制备例11
4-(4-甲基)苯氧基-6-氯嘧啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(3.5g)，不同之处在于使用p-甲苯酚(5.2g).
1H NMRδ(CDCl3)：2.35(3H，s)，6.94(1H，s)，6.97(2H，m)，7.08(2H，m)，8.64(1H，s).
制备例12
4-(4-乙基)苯氧基-6-氯嘧啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.8g)，不同之处在于使用4-乙基苯酚(3.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.24(3H，m)，4.25(2H，m)，6.96(1H，s)，7.45(3H，m)，7.68(2H，m)，8.71(1H，s).
制备例13
4-(4-异丙基)苯氧基-6-氯嘧啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.5g)，不同之处在于使用4-异丙基苯酚(3.0g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.33(6H，s)，3.12(1H，m)，6.92(1H，s)，6.99(2H，m)，7.04(2H，m)，8.65(1H，s).
制备例14
4-(4-苯基)苯氧基-6-氯嘧啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用4-苯基苯酚(2.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)：6.99(1H，s)，7.25(2H，m)，7.41(1H，m)，7.48(2H，m)，7.61(2H，m)，7.68(2H，m)，8.64(1H，s).
制备例15
4-硫代苯氧基-6-氯嘧啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用苯硫酚(2.9g)。
1H NMRδ(CDCl3)：6.83(1H，s)，7.42(3H，m)，7.63(2H，s)，8.35(1H，s).
制备例16
4-(4-氟)苯氧基-2-氯吡啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.9g)，不同之处在于使用4-氟苯酚(5.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)：6.79(2H，m)，7.08(2H，m)，7.15(2H，m)，8.26(1H，m).
制备例17
4-(4-氯)苯氧基-2-氯吡啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(3.2g)，不同之处在于使用4-氯苯酚(3.9g)。
1H NMRδ(CDCl3)：6.79(2H，m)，7.05(2H，m)，7.42(2H，m)，8.25(1H，m).
制备例18
4-(4-甲氧基)苯氧基-6-氯吡啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(3.8g)，不同之处在于使用4-甲氧基苯酚(4.6g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.75(3H，s)，6.77(2H，m)，7.09(2H，m)，7.45(2H，m)，8.29(1H，m).
制备例19
4-(4-异丙基)苯氧基-2-氯吡啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(3.0g)，不同之处在于使用4-异丙基苯酚(3.8g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.29(6H，s)，3.12(1H，m)，6.8(2H，m)，7.13(2H，m)，7.52(2H，m)，8.25(1H，m).
制备例20
4-硫代苯氧基-2-氯吡啶
按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.3g)，不同之处在于使用苯硫酚(2.9g).
1H NMRδ(CDCl3)：6.19(3H，m)，7.11(2H，m)，7.23(1H，d)，7.36(1H，s)，8.75(1H，d)，8.75(1H，d).
制备例21
4-苯胺基-6-氯吡啶
按照与制备例4相同的方法制备标题化合物(3.8g)，不同之处在于使用2-氯-4-硝基吡啶(3.2g)和苯胺(5.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)：6.56(2H，m)，6.68(1H，m)，6.96(2H，m)，7.08(2H，m)，8.64(1H，d).
制备例22
2-[N-甲基-N-(4-苯胺基)-6-(嘧啶基)氨基]乙醇
按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(1.2g)，不同之处在于使用4-苯胺基-6-氯嘧啶(1.5g)和2-甲基氨基乙醇(10g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.05(3H，s)，3.68(2H，m)，3.85(2H，m)，6.72(1H，s)，7.30(1H，m)，7.33(2H，m)，7.45(2H，m)，7.65(1H，s)，8.46(1H，s).
制备例23
2-[N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇
在120℃下搅拌2-甲基氨基乙醇(20mL)和4-苯氧基-2-氯吡啶(1.05g)的溶液4小时，然后冷却。所得的溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤3次(每次20mL)，然后用水洗涤2次(每次20mL)，干燥(MgSO4)，然后过滤。减压浓缩滤液。残留物进行色谱纯制(乙酸乙酯/n-己烷＝2/3)，得到标题化合物(1.01g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.0(3H，s)，3.74(2H，m)，3.85(2H，m)，6.07(1H，s)，6.24(1H，m)，7.09(2H，m)，7.25(2H，m)，7.44(2H，m)，7.94(1H，d).
制备例24
2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇
按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用4-(4-氟)苯氧基-6-氯嘧啶(2.5g)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.07(3H，s)，3.78(2H，m)，3.86(2H，m)，5.88(1H，s)，7.11(4H，m)，8.25(1H，s).
制备例25
2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇
按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(3.15g)，不同之处在于使用4-(4-氯)苯氧基-6-氯嘧啶(3.2g)和2-甲基氨基乙醇(30mL).
1H NMRδ(CDCl3)：3.08(3H，s)，3.80(2H，m)，3.88(2H，m)，5.91(1H，s)，7.09(2H，m)，7.37(2H，m)，8.26(1H，s).
制备例26
2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇
按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(3.02g)，不同之处在于使用4-(4-甲氧基)苯氧基-6-氯嘧啶(3.2g)和2-甲基氨基乙醇(30mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.05(3H，s)，3.79(2H，m)，3.83(3H，m)，3.87(2H，m)，5.84(1H，s)，6.29(2H，m)，7.06(2H，m)，8.27(1H，s).
制备例27
2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇
按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(930mg)，不同之处在于使用4-(4-乙氧基)苯氧基-6-氯嘧啶(950mg)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.35(3H，m)，3.01(3H，s)，3.79(2H，m)，3.81(2H，m)，5.91(1H，s)，6.90(2H，m)，7.13(2H，m)，8.31(1H，s).
制备例28
2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇
按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(1860mg)，不同之处在于使用4-(4-异丙氧基)苯氧基-6-氯嘧啶(900mg)和2-甲基氨基乙醇(10mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.37(6H，s)，3.04(3H，s)，3.78(2H，m)，3.85(2H，m)，4.05(1H，m)，5.86(1H，s)，6.92(2H，m)，7.08(2H，m)，8.30(1H，s).
制备例29
2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇
按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(1.05g)，不同之处在于使用4-(4-乙基)苯氧基-6-氯嘧啶(1.1g)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.33(2H，m)，3.11(3H，s)，3.73(1H，m)，3.81(2H，m)，3.89(2H，m)，4.22(2H，m)，5.88(1H，s)，7.23(2H，m)，7.31(2H，m)，8.29(1H，s).
制备例30
2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇
按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(360mg)，不同之处在于使用4-(4-甲基)苯氧基-6-氯嘧啶(350mg)和2-甲基氨基乙醇(10mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.40(3H，s)，3.04(3H，s)，3.83(2H，m)，3.88(2H，m)，5.93(1H，s)，7.18(2H，m)，7.38(2H，m)，8.35(1H，s).
制备例31
2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇
按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(1.03g)，不同之处在于使用4-(4-异丙基)苯氧基-6-氯嘧啶(1.1g)和2-甲基氨基乙醇(10mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.32(6H，s)，3.01(3H，s)，3.12(1H，m)，3.78(2H，m)，3.89(2H，m)，6.04(1H，s)，7.44(3H，m)，7.68(2H，m)，8.39(1H，s).
制备例32
2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇
按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(920mg)，不同之处在于使用4-(4-苯基)苯氧基-6-氯嘧啶(870mg)和2-甲基氨基乙醇(15mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.09(3H，s)，3.81(2H，m)，3.89(2H，m)，5.95(1H，s)，7.21(2H，m)，7.36(1H，m)，7.46(2H，m)，7.63(4H，m)，8.30(1H，s).
制备例33
2-[N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇
按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(1.05g)，不同之处在于使用4-(4-硫代苯氧基)-6-氯嘧啶(1.2g)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.03(3H，s)，3.79(2H，m)，3.88(2H，m)，6.01(1H，s)，7.43(3H，m)，7.61(2H，m)，8.35(1H，s).
制备例34
2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇
按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(1.1g)，不同之处在于使用4-(4-氟)苯氧基-2-氯吡啶(1.25g)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.98(3H，s)，3.54(2H，m)，3.73(2H，m)，6.01(1H，s)，6.16(1H，m)，7.07(4H，m)，7.97(1H，s).
制备例35
2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇
按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用4-(4-氯)苯氧基-2-氯吡啶(2.5g)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.99(3H，s)，3.51(2H，m)，3.81(2H，m)，5.99(1H，s)，6.20(1H，m)，7.13(4H，m)，7.99(1H，s).
制备例36
2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇
按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(1.13g)，不同之处在于使用4-(4-甲氧基)苯氧基-2-氯吡啶(1.15g)和2-甲基氨基乙醇(15mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.03(3H，s)，3.75(3H，s)，3.49(2H，m)，3.78(2H，m)，6.08(1H，s)，6.19(1H，m)，7.18(4H，m)，7.96(1H，s).
制备例37
2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇
按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(2.03g)，不同之处在于使用4-(4-异丙基)苯氧基-2-氯吡啶(2.13g)和2-甲基氨基乙醇(15mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.30(6H，s)，2.98(3H，s)，3.13(2H，m)，3.53(2H，m)，3.91(2H，m)，5.96(1H，s)，6.31(1H，m)，7.03(2H，m)，7.15(2H，m)，8.01(1H，s).
制备例38
2-[N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇
按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(1.13g)，不同之处在于使用4-硫代苯氧基-2-氯吡啶(1.18g)和2-甲基氨基乙醇(18mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.99(3H，s)，3.58(2H，m)，3.91(2H，m)，6.49(1H，d)，6.58(1H，s)，7.04(1H，m)，7.13(4H，m)，8.18(1H，m).
制备例39
2-[N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基]乙醇
按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(1.25g)，不同之处在于使用4-苯胺基-6-氯吡啶(1.34g)和2-甲基氨基乙醇(30mL)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.01(3H，s)，4.05(2H，m)，4.31(2H，m)，5.91(2H，m)，6.61(2H，m)，6.68(1H，m)，7.08(2H，m)，7.99(1H，d).
制备例40
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(980mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.34g)和4-氟苯甲醛(1.13g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.08(3H，s)，4.02(2H，m)，4.27(2H，m)，5.87(1H，s)，6.76(1H，broad s)，7.01(2H，m)，7.16(1H，m)，7.29(2H，m)，7.36(2H，m)7.84(2H，m)，8.27(1H，s)，9.89(1H，s).
制备例41
4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(1.54g)和4-氟苯甲醛(1.13g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.09(3H，s)，4.02(2H，m)，4.29(2H，m)，6.09(1H，s)，6.19(1H，m)，7.01(2H，m)，7.09(2H，m)，7.23(1H，m)，7.40(2H，m)，7.84(2H，m)，8.04(1H，s)，9.99(1H，s).
制备例42
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(570mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(920mg)和4-氟苯甲醛(800mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.16(3H，s)，4.07(2H，m)，4.31(2H，m)，5.91(1H，s)，7.01(2H，m)，7.11(5H，m)，7.85(2H，m)，8.31(1H，s)，9.91(1H，s).
制备例43
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(870mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.03g)和4-氟苯甲醛(880mg).
1H NMRδ(CDCl3)：3.17(3H，s)，4.07(2H，m)，4.31(2H，m)，5.93(1H，s)，7.01(2H，m)，7.09(2H，m)，7.37(2H，m)，7.84(2H，m)，8.31(1H，s)，9.90(1H，s).
制备例44
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(490mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(530mg)和4-氟苯甲醛(430mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.14(3H，s)，3.83(3H，s)，4.06(2H，m)，4.29(2H，m)，5.86(1H，s)，7.02(6H，m)，7.84(2H，m)，8.32(1H，s)，9.91(1H，s).
制备例45
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(3.1g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(3.42g)和4-氟苯甲醛(2.94g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.32(3H，m)，3.10(3H，s)，3.85(2H，m)，4.03(2H，m)，4.17(2H，m)，5.75(1H，s)，7.05(6H，m)，7.93(2H，m)，8.41(1H，s)，9.89(1H，s).
制备例46
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(3.42g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(3.65g)和4-氟苯甲醛(2.95g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.37(6H，s)，3.11(3H，s)，4.02(3H，m)，4.25(2H，m)，5.83(1H，s)，7.05(6H，m)，7.85(2H，m)，8.35(1H，s)，9.87(1H，s).
制备例47
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(2.94g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(3.12g)和4-氟苯甲醛(3.01g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.34(3H，m)，3.15(3H，s)，3.75(1H，m)，4.01(4H，m)，4.26(4H，m)，4.26(2H，m)，5.83(1H，s)，7.08(2H，m)，7.15(2H，m)，7.26(2H，m)，7.89(2H，m)，8.35(1H，s)，9.88(1H，s).
制备例48
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1.01g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.03g)和4-氟苯甲醛(920mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.41(3H，s)，2.97(3H，s)，3.94(2H，m)，4.24(2H，m)，5.94(1H，s)，7.03(2H，m)，7.23(2H，m)，7.46(2H，m)，7.83(2H，m)，8.31(1H，s)，9.93(1H，s).
制备例49
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1.15g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.34g)和4-氟苯甲醛(1.24g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.29(6H，s)，3.18(3H，s)，3.21(1H，m)，3.99(2H，m)，4.35(2H，m)，5.95(1H，s)，6.95(2H，m)，7.45(3H，m)，7.65(2H，m)，7.84(2H，m)，8.47(1H，s)，9.92(1H，s).
制备例50
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(897mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(980mg)和4-氟苯甲醛(920mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.19(3H，s)，4.08(2H，m)，4.31(2H，m)，5.97(1H，s)，7.01(2H，m)，7.21(2H，m)，7.36(1H，m)，7.46(2H，m)，7.61(4H，m)，7.84(2H，m)，8.36(1H，s).
制备例51
4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基)苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1.25g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.4g)和4-氟苯甲醛(1.1g)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.96(3H，s)，3.96(2H，m)，4.21(2H，m)，5.91(1H，s)，6.96(2H，m)，7.46(3H，m)，7.62(2H，m)，7.85(2H，m)，8.41(1H，s)，9.90(1H，s).
制备例52
4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1.12g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(1.36g)和4-氟苯甲醛(1.25g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.15(3H，s)，4.08(2H，m)，4.33(2H，m)，5.93(1H，s)，6.16(1H，m)，7.01(2H，m)，7.13(5H，m)，7.88(2H，m)，8.33(1H，s)，9.95(1H，s).
制备例53
4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1.25g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(1.57g)和4-氟苯甲醛(1.25g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.18(3H，s)，4.05(2H，m)，4.30(2H，m)，5.99(1H，s)，6.21(1H，m)，7.01(2H，m)，7.09(2H，m)，7.35(2H，m)，7.88(2H，s)，8.33(1H，s)，9.95(1H，s).
制备例54
4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(910mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(925mg)和4-氟苯甲醛(820mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.07(3H，s)，3.73(3H，s)，4.05(2H，m)，4.31(2H，m)，6.13(1H，s)，6.19(1H，m)，7.03(2H，m)，7.09(2H，m)，7.25(2H，m)，7.43(2H，m)，7.89(2H，m)，8.01(1H，s)，9.94(1H，s).
制备例55
4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(4.13g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(4.25g)和4-氟苯甲醛(3.9g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.32(6H，s)，3.01(3H，s)，3.14(1H，m)，4.01(2H，m)，4.35(2H，m)，6.05(1H，s)，6.16(1H，m)，7.07(2H，m)，7.11(2H，m)，7.21(1H，m)，7.31(4H，m)，8.11(1H，s)，9.91(1H，s).
制备例56
4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(5.23g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(5.74g)和4-氟苯甲醛(4.95g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.04(3H，s)，4.03(2H，m)，4.31(2H，m)，6.45(1H，s)，6.54(1H，s)，6.98(4H，m)，7.14(4H，m)，7.75(2H，m)，8.18(1H，d)，9.87(1H，s).
制备例57
4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛
按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(3.19g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基]乙醇(3.84g)和4-氟苯甲醛(3.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.01(3H，s)，4.08(2H，m)，4.29(2H，m)，5.88(2H，m)，6.52(3H，m)，7.01(4H，m)，7.70(2H，m)，7.96(1H，d)，9.93(1H，s).
实施例1
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
向4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛(780mg)在乙醇(30mL)中的溶液内添加哌啶(0.3g)和2，4-噻唑烷二酮(0.4g)。在回流下搅拌所得的混合物24小时，然后冷却至25℃。所得的混合物减压浓缩，以除去溶剂。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到标题化合物(720mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.15(3H，s)，4.04(2H，m)，4.27(2H，m)，5.90(1H，s)，6.99(2H，m)，7.14(2H，m)，7.26(1H，m)，7.44(4H，m)，7.81(1H，s)，8.33(1H，br s)，8.39(1H，s).m.p.：185℃.
实施例2
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
在Dean-stark装置上，回流搅拌2，4-噻唑烷二酮(120mg)和4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛(280mg)在催化量的包含甲苯(60mL)的基啶鎓乙酸盐中的溶液4小时。所得混合物冷却并过滤。干燥过滤出的固体，得到标题化合物(250mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.04(3H，s)，3.92(2H，m)，4.23(2H，m)，5.88(1H，s)，6.91(1H，m)，7.12(2H，m)，7.26(2H，m)，7.57(4H，m)，7.74(1H，s)，8.18(1H，s)，9.09(1H，s).
实施例3
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(300mg)，不同之处在于使用在制备例41中制得的化合物(340mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.09(3H，s)，4.01(2H，m)，4.25(2H，m)，6.69(1H，s)，6.19(1H，s)，6.98(2H，m)，7.09(2H，m)，7.22(1H，m)，7.42(4H，m)，7.76(1H，s)，8.05(1H，s).m.p.：187℃.
实施例4
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(270mg)，不同之处在于使用在制备例42中制得的化合物(280mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.10(3H，s)，3.96(2H，m)，4.25(2H，m)，6.15(1H，s)，7.21(6H，m)，7.54(2H，m)，7.73(1H，s)，8.18(1H，s).m.p.：175℃.
实施例5
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(310mg)，不同之处在于使用在制备例43中制得的化合物(340mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.11(3H，s)，3.96(2H，m)，4.26(2H，m)，6.19(1H，s)，7.08(2H，m)，7.18(2H，m)，7.44(2H，m)，7.56(2H，m)，7.73(1H，s)，8.19(1H，s).m.p.：178℃.
实施例6
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(230mg)，不同之处在于使用在制备例44中制得的化合物(290mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.13(3H，s)，3.83(3H，m)，4.04(2H，m)，4.26(2H，m)，5.86(1H，s)，7.01(6H，m)，7.46(2H，m)，7.81(1H，s)，8.32(1H，s)，8.68(1H，broad s).m.p.：180℃.
实施例7
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(190mg)，不同之处在于使用在制备例45中制得的化合物(210mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.31(3H，m)，3.15(3H，s)，3.97(2H，m)，4.08(2H，m)，4.23(2H，m)，5.74(1H，s)，7.08(6H，m)，7.51(2H，m)，7.85(1H，s)，8.36(1H，s)，8.71(1H，broad s).m.p.：183℃.
实施例8
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(210mg)，不同之处在于使用在制备例46中制得的化合物(250mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.38(6H，s)，3.18(3H，s)，4.05(3H，m)，4.28(2H，m)，5.83(1H，s)，7.04(6H，m)，7.51(2H，m)，7.79(1H，s)，8.30(1H，s)，8.69(1H，s).
实施例9
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(190mg)，不同之处在于使用在制备例47中制得的化合物(210mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：1.35(3H，m)，3.15(3H，s)，3.75(1H，m)，4.05(2H，m)，4.25(2H，m)，4.28(4H，m)，5.75(1H，s)，7.02(6H，m)，7.56(2H，m)，7.80(1H，s)，8.39(1H，s)，8.69(1H，s).
实施例10
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(180mg)，不同之处在于使用在制备例48中制得的化合物(195mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：2.36(3H，s)，3.11(3H，s)，3.94(2H，m)，4.21(2H，m)，5.88(1H，s)，6.93(2H，m)，7.48(4H，m)，7.68(2H，m)，7.88(1H，s)，8.44(1H，s).
实施例11
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(210mg)，不同之处在于使用在制备例49中制得的化合物(250mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：1.31(6H，s)，2.99(3H，s)，3.99(2H，m)，4.21(2H，m)，5.93(1H，s)，6.95(2H，m)，7.44(4H，m)，7.65(2H，m)，7.75(1H，s)，8.28(1H，s).m.p.：187℃.
实施例12
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(410mg)，不同之处在于使用在制备例50中制得的化合物(440mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.10(3H，s)，3.99(2H，m)，4.23(2H，m)，5.87(1H，s)，6.95(2H，m)，7.16(2H，m)，7.39(1H，m)，7.41(4H，m)，7.56(4H，m)，7.72(1H，s)，8.26(1H，s).
实施例13
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(340mg)，不同之处在于使用在制备例51中制得的化合物(390mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.98(3H，s)，3.97(2H，m)，4.20(2H，m)，5.91(1H，s)，6.94(2H，m)，7.46(4H，m)，7.62(2H，m)，7.81(1H，s)，8.41(1H，s).
实施例14
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(320mg)，不同之处在于使用在制备例52中制得的化合物(380mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.11(3H，s)，4.05(2H，m)，4.28(2H，m)，5.98(1H，s)，6.14(1H，m)，7.05(2H，m)，7.15(5H，m)，7.78(1H，s)，7.88(2H，m)，8.35(1H，s).
实施例15
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(280mg)，不同之处在于使用在制备例53中制得的化合物(320mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.05(3H，s)，4.05(2H，m)，4.29(2H，m)，5.95(1H，s)，6.19(1H，m)，7.03(2H，m)，7.11(2H，m)，7.35(2H，m)，7.75(1H，s)，7.89(2H，m)，8.31(1H，s).
实施例16
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(510mg)，不同之处在于使用在制备例54中制得的化合物(540mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.07(3H，s)，3.75(3H，s)，4.03(2H，m)，4.27(2H，m)，6.67(1H，s)，6.18(1H，s)，6.97(2H，m)，7.08(2H，m)，7.23(1H，m)，7.44(4H，m)，7.74(1H，s)，8.12(1H，s).
实施例17
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(610mg)，不同之处在于使用在制备例55中制得的化合物(670mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：1.33(6H，s)，3.01(3H，s)，3.13(1H，m)，3.99(2H，m)，4.29(2H，m)，6.10(1H，m)，6.21(1H，m)，6.96(2H，m)，7.10(2H，m)，7.41(4H，m)，7.73(1H，s)，8.07(1H，s).
实施例18
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(220mg)，不同之处在于使用在制备例56中制得的化合物(240mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：2.97(3H，s)，3.98(2H，m)，4.24(2H，m)，6.01(1H，s)，6.17(1H，s)，6.89(2H，m)，7.09(2H，m)，7.21(1H，m)，7.45(4H，m)，7.71(1H，s)，8.15(1H，s).
实施例19
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(330mg)，不同之处在于使用制备例57在中制得的化合物(390mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：2.99(3H，s)，4.03(2H，m)，4.29(2H，m)，5.89(2H，m)，6.46(2H，m)，6.68(3H，m)，7.03(2H，m)，7.19(2H，m)，7.73(1H，s)，7.98(1H，d).
实施例20
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
在氢气氛中于20％氢氧化钯/炭(1.5g)存在下搅拌5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮(1.5g)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液24小时。所得混合物通过硅藻土过滤器进行过滤，然后减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到标题化合物(1.1g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.11(1H，m)，3.15(3H，s)，3.45(1H，m)，4.02(2H，m)，4.15(2H，m)，4.53(1H，m)，5.91(1H，s)，6.83(2H，s)，7.15(4H，m)，7.24(1H，m)，7.45(2H，m)，8.07(1H，broad s)，8.33(1H，s).m.p.：145℃.
实施例21
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(950mg)，不同之处在于使用在实施例2中制得的化合物(1.1g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.04(3H，s)，3.28(2H，m)，3.87(2H，m)，4.10(2H，m)，4.81(1H，m)，5.87(1H，s)，6.87(2H，m)，7.15(2H，m)，7.26(3H，m)，7.57(2H，m)，8.17(1H，s)，9.03(1H，s).
实施例22
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(900mg)，不同之处在于使用在实施例3中制得的化合物(930mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.08(3H，s)，3.12(1H，m)，3.45(1H，m)，3.96(2H，m)，4.14(2H，m)，4.51(1H，m)，6.08(1H，s)，6.17(1H，s)，6.83(2H，m)，7.11(4H，m)，7.23(1H，m)，7.42(2H，m)，8.04(1H，s).m.p.：152℃.
实施例23
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.1g)，不同之处在于使用在实施例4中制得的化合物(1.4g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.05(3H，s)，3.13(1H，m)，3.43(1H，m)，3.98(2H，m)，4.28(2H，m)，4.58(1H，m)，6.13(1H，s)，7.23(6H，m)，7.57(2H，m)，8.19(1H，s).m.p.：143℃.
实施例24
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1g)，不同之处在于使用在实施例5中制得的化合物(1.2g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.13(3H，s)，3.15(1H，m)，3.41(1H，m)，3.99(2H，m)，4.31(2H，m)，4.52(1H，m)，6.14(1H，s)，7.09(2H，m)，7.18(2H，m)，7.45(2H，m)，7.58(2H，m)，8.21(1H，s).m.p.：151℃.
实施例25
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.1g)，不同之处在于使用在实施例6中制得的化合物(1.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.16(3H，s)，3.46(1H，m)，3.83(3H，s)，4.01(2H，m)，4.19(2H，m)，4.51(1H，m)，5.85(1H，s)，7.02(8H，m)，8.31(1H，s)，8.33(1H，broad s).m.p.：148℃.
实施例26
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1g)，不同之处在于使用在实施例7中制得的化合物(1.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.34(3H，m)，3.13(3H，s)，3.41(1H，m)，3.81(2H，m)，4.08(2H，m)，4.21(2H，m)，4.53(1H，m)，5.75(1H，s)，7.03(8H，m)，8.35(1H，s)，8.37(1H，s)，8.34(1H，broad s).
实施例27
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.3g)，不同之处在于使用在实施例8中制得的化合物(1.8g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.38(6H，s)，3.15(3H，s)，3.46(1H，m)，3.82(1H，m)，4.04(1H，m)，4.09(2H，m)，4.25(2H，m)，4.59(1H，m)，5.79(1H，s)，7.05(8H，m)，8.37(1H，s)，8.34(1H，broad s).
实施例28
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.1g)，不同之处在于使用在实施例9中制得的化合物(1.4g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：1.38(3H，m)，3.17(3H，s)，3.47(2H，m)，3.75(1H，m)，4.02(2H，m)，4.18(4H，m)，4.25(2H，m)，4.54(1H，m)，5.78(1H，s)，7.04(8H，m)，8.34(1H，s)，8.38(1H，s).
实施例29
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.2g)，不同之处在于使用在实施例10中制得的化合物(1.5g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：2.38(3H，s)，3.11(1H，m)，3.18(3H，s)，3.44(1H，m)，4.08(2H，m)，4.21(2H，m)，4.58(1H，m)，5.91(1H，s)，6.89(2H，m)，7.13(2H，m)，7.43(2H，m)，7.63(2H，m)，8.31(1H，s)，8.78(1H，s).
实施例30
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.3g)，不同之处在于使用在实施例11中制得的化合物(1.4g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：1.28(6H，s)，3.10(1H，m)，3.18(3H，s)，3.44(1H，m)，4.09(2H，m)，4.21(2H，m)，4.53(1H，m)，5.84(1H，s)，6.88(2H，m)，7.15(2H，m)，7.23(2H，m)，7.48(2H，m)，8.31(1H，s)，8.75(1H，s).m.p.：153℃.
实施例31
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.25g)，不同之处在于使用在实施例12中制得的化合物(1.5g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.12(1H，m)，3.16(3H，s)，3.42(1H，m)，4.02(2H，m)，4.19(2H，m)，4.51(1H，m)，5.95(1H，s)，6.83(2H，m)，7.13(2H，m)，7.21(2H，m)，7.36(1H，m)，7.45(2H，m)，7.61(4H，m)，8.34(1H，s)，8.71(1H，broad s).
实施例32
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.6g)，不同之处在于使用在实施例13中制得的化合物(1.9g)。
1H NMRδ(DMS0-d6)：2.99(3H，s)，3.13(1H，m)，3.45(1H，m)，3.99(2H，m)，4.21(2H，m)，4.58(1H，m)，5.93(1H，s)，6.95(2H，m)，7.48(4H，m)，7.63(2H，m)，8.41(1H，s).
实施例33
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.1g)，不同之处在于使用在实施例14中制得的化合物(1.2g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.08(3H，s)，3.11(1H，m)，3.40(1H，m)，4.08(2H，m)，4.33(2H，m)，4.54(1H，m)，5.96(1H，s)，6.15(1H，m)，7.06(2H，m)，7.17(5H，m)，7.84(2H，m)，8.39(1H，s).
实施例34
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.25g)，不同之处在于使用在实施例15中制得的化合物(1.3g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：2.99(3H，s)，3.15(1H，m)，3.40(1H，m)，4.01(2H，m)，4.33(2H，m)，4.56(1H，m)，5.97(1H，s)，6.14(1H，m)，7.05(2H，m)，7.13(2H，m)，7.34(2H，m)，7.87(2H，m)，8.32(1H，s).
实施例35
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.4g)，不同之处在于使用在实施例16中制得的化合物(1.5g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.04(3H，s)，3.13(1H，m)，3.47(1H，m)，3.78(3H，s)，3.98(2H，m)，4.17(2H，m)，4.54(1H，m)，6.04(1H，s)，6.19(1H，s)，6.87(2H，m)，7.17(4H，m)，7.45(2H，m)，8.12(1H，s).
实施例36
5-(4-[2-(N-甲基-N-2-(4-(4-异丙基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.6g)，不同之处在于使用在实施例17中制得的化合物(1.7g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：1.33(6H，s)，3.01(3H，s)，3.15(2H，m)，3.47(1H，m)，3.99(2H，m)，4.19(2H，m)，4.59(1H，m)，6.09(1H，s)，6.19(1H，s)，6.88(2H，m)，7.15(4H，m)，7.26(1H，m)，7.41(1H，m)，8.15(1H，s).
实施例37
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.7g)，不同之处在于使用在实施例18中制得的化合物(1.8g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：2.99(3H，s)，3.15(1H，m)，3.47(1H，m)，4.03(2H，m)，4.25(2H，m)，4.55(1H，m)，6.01(1H，s)，6.21(1H，s)，6.94(2H，m)，7.47(4H，m)，7.62(2H，m)，7.81(1H，s)，8.19(1H，s).
实施例38
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮
按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.0g)，不同之处在于使用在实施例19中制得的化合物(1.5g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)：3.04(3H，s)，3.18(1H，m)，3.45(1H，m)，4.01(2H，m)，4.28(2H，m)，4.58(1H，m)，5.94(2H，m)，6.48(2H，m)，6.69(3H，m)，7.03(4H，m)，7.99(1H，d)，9.99(1H，br s).
实验：测试化合物效力的测量
1)2-脱氧-D-[2，6-3H]葡萄糖吸收实验(在分化的3T3-L1细胞中)
将未分化的脂肪细胞3T3-L1细胞接种在24孔板中，并在CO2培养箱中于37℃下培养。为诱导未分化的脂肪细胞的分化，接着将这些细胞在分化培养基中进行温育。在培养基中添加一定浓度的测试化合物后，再培养细胞24小时。除去培养基后，用磷酸盐缓冲液洗涤细胞，在经过洗涤的细胞中添加0.5nM的胰岛素磷酸盐缓冲液溶液，然后培养40分钟。之后，向细胞中添加每孔0.5μCi的2-脱氧-D-[2，6-3H]葡萄糖，并放置4分钟。用磷酸盐缓冲液洗涤细胞，然后添加细胞溶解缓冲液，以溶解细胞膜。将细胞样品放置在液体闪烁鸡尾酒溶液中。用液体闪烁计数器计数该样品的放射活性。基于所得的结果，测定导致胰岛素活化作用最大增强50％时的测试化合物浓度(EC50，nM)。结果示于表1中。
2)甘油三酯累积实验(在3T3-L1细胞中)
在24孔板中接种未分化的脂肪细胞3T3-L1细胞，并在CO2培养箱中于37℃下培养。为诱发未分化的脂肪细胞发生分化，在分化培养基中培养细胞48小时。向分化培养基中添加一定浓度的各种测试化合物后，再培养细胞4天。接着，将最终的细胞样品放置在200μl的2-丙醇中。用市售的甘油三酯试剂盒[YEONGDONG PHARMACEUTICAL CO.LTD.，Korea]测量这些细胞中的甘油三酯含量。基于所得的结果，测定导致罗格列酮活化作用最大增强50％时的测试化合物浓度(EC50，nM)。结果示于表1中。
3)在原代培养的大鼠肝细胞中的细胞毒性实验
将从大鼠中分离的肝细胞接种在涂覆胶原的24孔板中，然后在CO2培养箱中于37℃下培养24小时。添加一定浓度的各测试化合物，并再培养细胞24小时。将这些细胞在包含0.4％中性红的培养基中培养4小时，然后用磷酸盐缓冲液洗涤1次。向这些细胞中添加0.5ml的1％乙酸-50％乙醇溶液，然后静置。取出200μl的细胞样品，并在570nm处测量吸收度。在肝细胞上进行的细胞毒性实验是测量25％毒性浓度(TC25，μM)。接着计算安全指数，即肝细胞中细胞毒性实验中的TC25值/甘油三酯累积实验中的EC50值。结果示于表1中。
表1
| 测试化合物 | 2-脱氧葡萄糖吸收(EC50nM) | 甘油三酯累积(EC50nM) | 肝细胞中的细胞毒性(TC25uM) | 安全指数(TC25nM/EC50nM) |
| 实施例24 | 0.2 | 0.1 | 75 | 750000 |
| 实施例25 | 0.2 | 0.11 | 80 | 727272 |
| 实施例22 | 1.8 | 0.54 | 74 | 137037 |
| 实施例23 | 2.4 | 0.81 | 71 | 87654 |
| 实施例20 | 7.5 | 2.7 | 80 | 29630 |
| 实施例37 | 2.8 | 1.2 | 95 | 79167 |
| 实施例34 | 4.0 | 1.5 | 73 | 48667 |
| 实施例28 | 5.2 | 2.1 | 85 | 40476 |
| 实施例32 | 5.9 | 3.2 | 89 | 27813 |
| 实施例38 | 10.5 | 5.5 | 71 | 12909 |
| 实施例33 | 8.9 | 5.6 | 99 | 17679 |
| 实施例26 | 14.4 | 7.7 | 95 | 12338 |
| 实施例30 | 13.3 | 6.5 | 72 | 11077 |
| 实施例21 | 12.8 | 7.5 | 81 | 10800 |
| 实施例35 | 19.3 | 9.6 | 96 | 10000 |
| 实施例31 | 20.5 | 12.5 | 73 | 5840 |
| 实施例36 | 20.9 | 16.3 | 76 | 4663 |
| 实施例27 | 35.5 | 21.7 | 78 | 3594 |
| 实施例19 | 48.2 | 20.1 | 81 | 4030 |
| 实施例1 | 58 | 38 | 98 | 2578 |
| 实施例5 | 45 | 35 | 93 | 2657 |
| 实施例9 | 55.2 | 29.9 | 90 | 3010 |
| 实施例12 | 49.5 | 46.8 | 85 | 1816 |
| 罗格列酮 | 75.0 | 47 | 70 | 1489 |
从表1可以看出，本发明的化合物在3T3-L1细胞吸收2-脱氧-D-[2，6-3H]葡萄糖方面比罗格列酮高1.3-375倍，而在甘油三酯累积方面高1.0-470倍。另外，本发明的化合物在对肝细胞的细胞毒性方面比罗格列酮低，而在安全指数方面比罗格列酮优异1.2-504倍。
4)在患有糖尿病的小鼠中的血糖和血脂降低作用
饲养患有糖尿病的雄性小鼠(KK/Ay：10周龄，5只动物/组)，并且可以自由获得水和食物。这些动物每日口服接受测试化合物，共进行5天。最后一次给药后，通过眼眶窦(orbital sinus)取出血样。
使用Glucose-E试剂盒(YEONGDONG PHARMACEUTICAL CO.LTD.，Korea)分析血浆中的血糖含量，并使用Triglyceride试剂盒(YEONGDONG PHARMACEUTICAL CO.LTD.，Korea)分析甘油三酯含量。基于血糖和甘油三酯降低活性的剂量-反应图，计算ED25(mg/kg)，即将血糖和甘油三酯的浓度降低25％时的测试化合物的剂量。结果示于表2中。
表2
| 测试化合物 | 血糖(ED25) | 甘油三酯(ED25) |
| 实施例25 | 0.15 | 0.5 |
| 实施例24 | 0.18 | 0.6 |
| 实施例20 | 0.22 | 1.2 |
| 实施例37 | 0.22 | 1.4 |
| 实施例23 | 0.25 | 2.2 |
| 实施例22 | 0.7 | 3.9 |
| 实施例27 | 0.8 | 4.5 |
| 实施例26 | 0.8 | 4.3 |
| 实施例33 | 1.1 | 6.5 |
| 实施例38 | 1.5 | 7.8 |
| 实施例32 | 1.5 | 12.3 |
| 实施例28 | 1.8 | 16.9 |
| 实施例34 | 1.9 | 5.6 |
| 实施例30 | 2.1 | 21.2 |
| 实施例35 | 2.5 | 9.1 |
| 实施例21 | 2.6 | 6.2 |
| 实施例31 | 3.2 | 12.6 |
| 实施例36 | 3.5 | 14.9 |
| 实施例19 | 3.8 | 15.6 |
| 实施例1 | 4.0 | 30 |
| 实施例5 | 4.0 | 28 |
| 实施例9 | 4.1 | 29 |
| 实施例12 | 4.1 | 25 |
| 罗格列酮 | 4.1 | 超过30 |
从表2可以看出，在患有糖尿病的小鼠中，本发明的化合物表现出比罗格列酮高1.0-27倍的血糖降低活性，以及高1.0-60倍的血脂降低活性。
产业应用性
从以上描述可以明显看出，与罗格列酮相比，本发明的噻唑烷二酮衍生物或其药物学上可接受的盐具有强的血糖和血脂降低活性，而且其半衰期也显著地延长。另外，在本发明的噻唑烷二酮衍生物以及包含该衍生物的药物组合物中，未发现该类型的化合物药物经常遇到的副作用——肝毒性。
虽然为说明的目的公开了本发明的优选实施方案，但是本领域技术人员应认识到，在不偏离如所附权利要求所述的本发明范围和精神的情况下还可进行各种修饰、添加和替换。
Claims (6)
1、式(1)表示的噻唑烷二酮衍生物及其药物学上可接受的盐：
式(1)
其中：
X代表碳或氮原子；
Y代表氢原子、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、氯、氟或苯基；
Z代表氧、氮或硫原子；以及
R1和R2分别代表氢原子，或R1和R2一起形成一个键。
2、如权利要求1所述的噻唑烷二酮衍生物，其选自于以下组中：
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；以及
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
3、如权利要求1所述的噻唑烷二酮衍生物，其选自于以下组中：
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；以及
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
4、口服治疗糖尿病的药物，其包含选自于式(1)代表的噻唑烷二酮衍生物、其药物学上可接受的盐的有效活性成分，以及药物学上可接受的载体：
式(1)
其中：
X代表碳或氮原子；
Y代表氢原子、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、氯、氟或苯基；
Z代表氧、氮或硫原子；以及
R1和R2分别代表氢原子，或R1和R2一起形成一个键。
5、如权利要求4所述的口服治疗糖尿病的药物，其中所述有效活性成分选自于以下组中：
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；以及
5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
6、如权利要求4所述的口服治疗糖尿病的药物，其中所述有效活性成分选自于以下组中：
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；以及
5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR2002/15755 | 2002-03-22 | ||
| KR10-2002-0015755A KR100450700B1 (ko) | 2002-03-22 | 2002-03-22 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1622945A CN1622945A (zh) | 2005-06-01 |
| CN1276920C true CN1276920C (zh) | 2006-09-27 |
Family
ID=28450054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB028286103A Expired - Lifetime CN1276920C (zh) | 2002-03-22 | 2002-03-28 | 噻唑烷二酮衍生物以及包含该衍生物的药物组合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6787551B2 (zh) |
| EP (1) | EP1490360B1 (zh) |
| JP (1) | JP4181050B2 (zh) |
| KR (1) | KR100450700B1 (zh) |
| CN (1) | CN1276920C (zh) |
| AT (1) | ATE502034T1 (zh) |
| AU (1) | AU2002244985A1 (zh) |
| CA (1) | CA2479274C (zh) |
| DE (1) | DE60239491D1 (zh) |
| ES (1) | ES2360381T3 (zh) |
| WO (1) | WO2003080605A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| US20150004144A1 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-01 | The General Hospital Corporation | Differentiation into brown adipocytes |
| KR101721831B1 (ko) | 2014-11-06 | 2017-03-31 | 주식회사 종근당 | 로베글리타존을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물 |
| WO2016153949A1 (en) * | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Deuterx, Llc | 5-deutero-thiazolidine-2,4-dione compounds and methods of treating medical disorders using same |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| ATE186724T1 (de) | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US5441971A (en) * | 1991-04-11 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof |
| CA2118706A1 (en) * | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Saizo Shibata | Novel thiazolidinedione compounds and use thereof |
| US6046222A (en) * | 1993-09-15 | 2000-04-04 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
| GB9726563D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| TR200200438T2 (tr) * | 1999-08-17 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham P.L.C. | Tiazolidindion türevleri içeren farmasötik terkipler ve bu terkipleri hazırlama prosesi. |
| ES2156574B1 (es) * | 1999-11-18 | 2002-02-01 | Vita Invest Sa | Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos |
-
2002
- 2002-03-22 KR KR10-2002-0015755A patent/KR100450700B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-03-28 CN CNB028286103A patent/CN1276920C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 ES ES02713320T patent/ES2360381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 AU AU2002244985A patent/AU2002244985A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-28 WO PCT/KR2002/000542 patent/WO2003080605A1/en active Application Filing
- 2002-03-28 JP JP2003578359A patent/JP4181050B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 US US10/250,502 patent/US6787551B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 EP EP02713320A patent/EP1490360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 DE DE60239491T patent/DE60239491D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 CA CA2479274A patent/CA2479274C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 AT AT02713320T patent/ATE502034T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60239491D1 (de) | 2011-04-28 |
| KR100450700B1 (ko) | 2004-10-01 |
| KR20030076094A (ko) | 2003-09-26 |
| JP2005520862A (ja) | 2005-07-14 |
| WO2003080605A1 (en) | 2003-10-02 |
| CA2479274C (en) | 2010-02-16 |
| CN1622945A (zh) | 2005-06-01 |
| ATE502034T1 (de) | 2011-04-15 |
| AU2002244985A1 (en) | 2003-10-08 |
| EP1490360B1 (en) | 2011-03-16 |
| JP4181050B2 (ja) | 2008-11-12 |
| US6787551B2 (en) | 2004-09-07 |
| EP1490360A4 (en) | 2006-07-05 |
| EP1490360A1 (en) | 2004-12-29 |
| ES2360381T3 (es) | 2011-06-03 |
| US20040122031A1 (en) | 2004-06-24 |
| CA2479274A1 (en) | 2003-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1293076C (zh) | 过氧化物酶体增殖剂应答性受体δ的活化剂 | |
| CN1215051A (zh) | α－取代苯基丙酸衍生物及含这种化合物的药品 | |
| CN1617722A (zh) | 烟碱或异烟碱苯并噻唑衍生物 | |
| CN86108308A (zh) | 杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸 | |
| CN101050194A (zh) | 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
| CN1425002A (zh) | 吡咯烷与哌啶衍生物和它们用于治疗神经变性疾病的用途 | |
| CN1034864C (zh) | 咪唑烷-4-酮和噻唑烷-4-酮的衍生物的制备方法 | |
| CN1079219A (zh) | 芳基乙酰胺 | |
| CN1059908A (zh) | 嘧啶衍生物及其药物 | |
| CN1871244A (zh) | 作为腺苷受体配体的噻唑并吡啶衍生物 | |
| CN1032751C (zh) | 噻唑烷化合物，其制备及其治疗用途 | |
| CN1173964C (zh) | 新型苯并呋喃酮衍生物及其制备方法 | |
| CN1211374C (zh) | 新的杂环衍生物、其制备方法和包含它们的药物组合物 | |
| CN1033639C (zh) | 含有醌基的噻唑烷化合物的制备方法 | |
| CN87105501A (zh) | 新苯氧基乙酸衍生物及其制备方法和含有它作为活性成分的药物组成 | |
| CN1585636A (zh) | 内皮素受体拮抗剂用于治疗肿瘤性疾病的用途 | |
| CN1103534A (zh) | 具有抗精神病作用的化合物 | |
| CN1071333C (zh) | 喹啉衍生物 | |
| CN1423637A (zh) | 新的取代的三环化合物 | |
| CN1721417A (zh) | 新的吡咯烷和噻唑烷化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物 | |
| CN1160395A (zh) | 嘧啶酮衍生物 | |
| CN1254334A (zh) | 新颖的对苯二甲酰胺衍生物 | |
| CN1590379A (zh) | 新的杂环肟化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| CN1276920C (zh) | 噻唑烷二酮衍生物以及包含该衍生物的药物组合物 | |
| CN1100425A (zh) | 噻唑并嘧啶衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHONG KUN DANG CORP. Free format text: FORMER OWNER: ZHONGGENTANG HOLDINGS CORP. Effective date: 20140603 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: ZHONGGENTANG HOLDINGS CORP. Free format text: FORMER NAME: CHONG KUN DANG CORP. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Seoul, South Kerean Patentee after: Zhong Gentang Holdings Inc. Address before: Seoul, South Kerean Patentee before: CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL Corp. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140603 Address after: Seoul, South Kerean Patentee after: CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL Corp. Address before: Seoul, South Kerean Patentee before: Zhong Gentang Holdings Inc. |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060927 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |