CN100415238C - 一种治疗肝炎的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗肝炎的药物组合物，特别涉及一种治疗肝炎的洛韦类药物组合物。其特征在于：含有10-50重量份的洛韦类化合物和10-50重量份的苦参碱类有效中药成份。本发明的药物组合物中的苦参碱类有效成份和洛韦类化合物可以较好的起到协同抗病毒的作用，还可以平抑洛韦类药物的副作用，如血小板减少，肾毒性、神经毒性等，使药物的组合物具有高效低毒的特性。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗肝炎的药物组合物，特别涉及一种治疗肝炎的洛韦类药物组合物。
背景技术
洛韦类的药物属于核苷类似物，可以竞争性的抑制病毒DNA聚合酶，直接掺入病毒DNA，中止病毒DNA的延长，是一类效果非常明显的抗病毒性肝炎药物。但该类药物存在着一定的不良反应，使该类药物的使用受到了一定的限制。服用该类药物停药后容易出现严重的反跳现象，使病情发生反复，从而导致病毒对药物的耐受性，并且可导致中性粒细胞减少症和血小板减少症，同时该类药物还存在着一定的肾毒性和神经毒性。[阿昔洛韦的不良反应，药物不良反应杂志2004年第1期][更昔洛韦的不良反应，药物不良反应杂志2004年第5期]。
苦参碱类有效中药成份具有抗病毒，还可以稳定肝细胞膜，阻断肝细胞凋亡，改善肝脏微循环，促进肝细胞再生作用，抑制乙肝病毒复制和免疫抑制作用，调控免疫和升高白细胞等作用。但是HBV在体内复制是一个复杂的过程，单一用药难以取得根除HBV的效果，必须通过多靶位点对HBV的复制进行抑制，才能起到良好的治疗效果。
如何既能有效抑制病毒又能减少其毒副作用，起到提高疗效的作用，抑制或延缓耐药的产生，减少停药后的复发，为此，研制一种高效低毒的治疗肝炎的药物就成为本领域技术人员面临的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有高效低毒特性的治疗肝炎的药物组合物。
本发明的目的是通过以下技术方案达到的：
一种治疗肝炎的药物组合物，其特征在于：其主要由10-50重量份的洛韦类化合物和10-50重量份的苦参碱类有效中药成份组成。
一种治疗肝炎的药物组合物，其特征在于：其主要由10-20重量份的洛韦类化合物和10-20重量份的苦参碱类有效中药成份组成。
一种优选技术方案，其特征在于：所述洛韦类化合物的含量为15重量份；所述苦参碱类有效中药成份为15重量份。
一种优选技术方案，其特征在于：所述洛韦类化合物为更昔洛韦、盐酸伐昔洛韦、泛昔洛韦、阿昔洛韦或喷昔洛韦中的任意一种。
一种优选技术方案，其特征在于：所述苦参碱类有效中药成份为苦参生物碱或其混合物或苦参提取物。
一种特别优选技术方案，其特征在于：所述苦参生物碱为氧化苦参碱或苦参碱。
一种特别优选技术方案，其特征在于：其还含有制药中允许使用的辅助添加成份，所述辅助添加成份包括5-40重量份的填充剂、3-20重量份的黏合剂、1-6重量份的崩解剂、5-20重量份的稀释剂、0.1-2重量份的润滑剂和1-20重量份的冻干支撑剂中的一种或数种。
一种特别优选技术方案，其特征在于：所述填充剂为淀粉、糊精或微晶纤维素；所述黏合剂为乙基纤维素、玉米朊、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或阿拉伯胶；所述崩解剂为甲基纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钠或微晶纤维素；所述稀释剂为淀粉、葡萄糖或微晶纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或硅酸钙；所述冻干支撑剂包括甘露醇或乳糖。
本发明的药物组合物可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的药物制备方法制备成任何一种常用口服剂型，如片剂、胶囊，口服液、注射剂等。在各个剂型的每个剂量单位中，优选的氧化苦参碱的量为：50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg，优选的洛韦类药物，尤其是更昔洛韦的量为：50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg。
本发明药物组合物中，苦参碱类有效中药成份具有抗病毒，还可以稳定肝细胞膜，阻断肝细胞凋亡，改善肝脏微循环，促进肝细胞再生作用，抑制乙肝病毒复制和免疫抑制作用，调控免疫和升高白细胞等作用。而洛韦类化合物可以竞争性的抑制病毒DNA聚合酶，直接掺入病毒DNA，中止病毒DNA的延长，是一类效果非常明显的抗病毒性肝炎药物。所以苦参碱类中药成份和洛韦类化合物的组合可以较好的起到协同抗病毒的作用，还可以平抑洛韦类药物的副作用，如血小板减少，肾毒性、神经毒性等，使药物的组合物具有高效低毒的特性。该种组合物未被披露过，本发明人认为病毒性肝炎的患者会因这样的组合物而受益。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限定。
实施例1 氧化苦参碱和更昔洛韦1∶1组合物
取等量氧化苦参碱和更昔洛韦混合，得药物组合物1。将组合物1制备成下列各种剂型。
1-1、注射液的制备
取等量氧化苦参碱和更昔洛韦各200g混合，加注射用水，并用氢氧化钠调节pH至10-12，制成每毫升含100mg氧化苦参碱和更昔洛韦的混合溶液，加入针用活性炭，搅拌10分钟，放置30分钟，过滤脱碳，半成品溶液检测合格后灌装，每只装量2ml。
1-2、片剂的制备
取等量氧化苦参碱和更昔洛韦各200g混合，加微晶纤维素150g，以10％PVP k-30(50％乙醇溶液)50ml制粒，干燥，整粒，称量颗粒重量，按颗粒4％重量加羧甲基淀粉钠，按颗粒1％重量加硬脂酸镁压片，制成2000片，包衣，制成片剂。
1-3、胶囊的制备
取等量氧化苦参碱和更昔洛韦各150g混合，加微晶纤维素100克，用10％PVP k-30(50％乙醇溶液)适量制成软材，用20目筛制粒，45～50℃通风干燥，18目筛整粒，加入颗粒1％重量硬脂酸镁混匀，上胶囊分装机包封，即得。
1-4、滴丸剂的制备
取等量氧化苦参碱和更昔洛韦各150g混合，加聚乙二醇(4000或6000)450克，加热熔融，滴入甲基硅油、液体石蜡或植物油中，收集滴丸，制成滴丸剂。
1-5、溶液剂的制备
取等量氧化苦参碱和更昔洛韦各100g混合，取所得药物组合物200克，加蔗糖200克，加适量苯甲酸类或尼泊金类防腐剂，加水稀释，制成溶液剂。
1-6、缓(控)释胶囊剂以及缓(控)释片剂的制备
取等量氧化苦参碱和更昔洛韦各100g混合，取所得药物组合物加羟丙甲基纤维素、乳糖各35g，混合均匀，以适量乙醇制粒，干燥，整粒，装入胶囊，制成缓(控)释胶囊剂；加适量硬脂酸镁压片，压片，用膜包衣预混剂(50％乙醇溶液)包衣，增重达到2～4％左右即可，制成缓(控)释片剂。
1-7、冻干粉针注射剂的制备
取等量氧化苦参碱和更昔洛韦各100g混合，得药物组合物1。取所得药物组合物加注射用水溶解，超滤，滤液加100g甘露醇或乳糖，混合均匀，冷冻干燥，制成冻干粉针注射剂。
实施例2 氧化苦参碱和更昔洛韦1∶2组合物
2-1、注射液的制备
取氧化苦参碱100克和更昔洛韦200g混合，加注射用水，并用氢氧化钠溶液调节pH至10-12，制成每毫升含100mg氧化苦参碱和200mg更昔洛韦的混合溶液，加入针用活性炭，搅拌10分钟，放置30分钟，过滤脱碳，半成品溶液检测合格后灌装，每只装量2ml。
2-2、片剂的制备
取氧化苦参碱100克和更昔洛韦200g混合，加微晶纤维素200g，以10％PVP k-30(50％乙醇溶液)100ml制粒，干燥，整粒，称量颗粒重量，按颗粒6％重量加羧甲基淀粉钠，按颗粒2％重量加硬脂酸镁压片，包衣，制成片剂。
2-3、胶囊的制备
取氧化苦参碱100克和更昔洛韦200g混合，加微晶纤维素200克，用10％PVP k-30(50％乙醇溶液)100ml制成软材，用20目筛制粒，45～50℃通风干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，上胶囊分装机包封，即得。
2-4、滴丸剂的制备
取氧化苦参碱100克和更昔洛韦200g混合，加聚乙二醇(4000或6000)600克，加热熔融，滴入甲基硅油、液体石蜡或植物油中，收集滴丸，制成滴丸剂。
2-5、溶液剂的制备
取氧化苦参碱100克和更昔洛韦200g混合，取所得药物组合物300克，加蔗糖200克，加适量苯甲酸类或尼泊金类防腐剂，加水稀释，制成溶液剂。
2-6、缓(控)释胶囊剂以及缓(控)释片剂的制备
取氧化苦参碱100克和更昔洛韦200g混合，取所得药物组合物加羟丙甲基纤维素、乳糖各100g，混合均匀，以适量乙醇制粒，干燥，整粒，装入胶囊，制成缓(控)释胶囊剂；加适量硬脂酸镁压片，压片，用膜包衣预混剂(50％乙醇溶液)包衣，增重达到2～4％左右即可，制成缓(控)释片剂。
2-7、冻干粉针注射剂的制备
取氧化苦参碱100克和更昔洛韦200g混合，得药物组合物2。取所得药物组合物加注射用水溶解，超滤，滤液加200g甘露醇或乳糖，混合均匀，冷冻干燥，制成冻干粉针注射剂。
实施例3 氧化苦参碱和更昔洛韦2∶1组合物
将氧化苦参碱和更昔洛韦按2∶1的比例混合，得组合物3。分别取氧化苦参碱200g和更昔洛韦100g按照实施例1的方法。
3-1、注射液的制备
取氧化苦参碱200克和更昔洛韦100g混合，加注射用水，并用氢氧化钠溶液调节pH至10-12，制成每毫升含200mg氧化苦参碱和100mg更昔洛韦的混合溶液，加入针用活性炭，搅拌10分钟，放置30分钟，过滤脱碳，半成品溶液检测合格后灌装，每只装量2ml。
3-2、片剂的制备
取氧化苦参碱200克和更昔洛韦100g混合，加微晶纤维素50g，以10％PVP k-30(50％乙醇溶液)30ml制粒，干燥，整粒，称量颗粒重量，按颗粒2％重量加羧甲基淀粉钠，按颗粒0.5％重量加硬脂酸镁压片，包衣，制成片剂。
3-3、胶囊的制备
取氧化苦参碱200克和更昔洛韦100g混合，加微晶纤维素50克，用10％PVP k-30(50％乙醇溶液)适量制成软材，用20目筛制粒，45～50℃通风干燥，18目筛整粒，按颗粒2％重量加羧甲基淀粉钠，按颗粒0.5％重量加硬脂酸镁混匀，上胶囊分装机包封，即得。
3-4、滴丸剂的制备
取氧化苦参碱200克和更昔洛韦100g混合，加聚乙二醇(4000或6000)300克，加热熔融，滴入甲基硅油、液体石蜡或植物油中，收集滴丸，制成滴丸剂。
3-5、溶液剂的制备
取氧化苦参碱200克和更昔洛韦100g混合，取所得药物组合物300克，加蔗糖100克，加适量苯甲酸类或尼泊金类防腐剂，加水稀释，制成溶液剂。
3-6、缓(控)释胶囊剂以及缓(控)释片剂的制备
取氧化苦参碱200克和更昔洛韦100g混合，取所得药物组合物加羟丙甲基纤维素、乳糖各25g，混合均匀，以适量乙醇制粒，干燥，整粒，装入胶囊，制成缓(控)释胶囊剂；加适量硬脂酸镁压片，压片，用膜包衣预混剂(50％乙醇溶液)包衣，增重达到2～4％左右即可，制成缓(控)释片剂。
3-7、冻干粉针注射剂的制备
取氧化苦参碱200克和更昔洛韦100g混合，得药物组合物3。取所得药物组合物加注射用水溶解，超滤，滤液加10g甘露醇或乳糖，混合均匀，冷冻干燥，制成冻干粉针注射剂。
实施例4 氧化苦参碱和阿昔洛韦1∶5组合物
将氧化苦参碱和阿昔洛韦按1∶5的比例混合，得组合物4。分别取氧化苦参碱100g和更昔洛韦500g按照实施例1的方法。
4-1、注射液的制备
取氧化苦参碱100克和阿昔洛韦500g混合，加注射用水，制成每毫升含100mg氧化苦参碱和500mg阿昔洛韦的混合溶液，加入针用活性炭，搅拌10分钟，放置30分钟，过滤脱碳，半成品溶液检测合格后灌装，每只装量2ml。
4-2、片剂的制备
取氧化苦参碱100克和阿昔洛韦500g混合，加微晶纤维素400g，以10％PVP k-30(50％乙醇溶液)200ml制粒，干燥，整粒，称量颗粒重量，按颗粒6％重量加羧甲基淀粉钠，按颗粒2％重量加硬脂酸镁压片，包衣，制成片剂。
4-3、胶囊的制备
取氧化苦参碱100克和阿昔洛韦500g混合，加微晶纤维素400g，用10％PVP k-30(50％乙醇溶液)适量制成软材，用20目筛制粒，45～50℃通风干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，上胶囊分装机包封，即得。
4-4、滴丸剂的制备
取氧化苦参碱100克和阿昔洛韦500g混合，加聚乙二醇(4000或6000)1200克，加热熔融，滴入甲基硅油、液体石蜡或植物油中，收集滴丸，制成滴丸剂。
4-5、溶液剂的制备
取氧化苦参碱100克和阿昔洛韦500g混合，取所得药物组合物600克，加蔗糖500克，加适量苯甲酸类或尼泊金类防腐剂，加水稀释，制成溶液剂。
4-6、缓(控)释胶囊剂以及缓(控)释片剂的制备
取氧化苦参碱100克和阿昔洛韦500g混合，取所得药物组合物加羟丙甲基纤维素、乳糖各200g，混合均匀，以适量乙醇制粒，干燥，整粒，装入胶囊，制成缓(控)释胶囊剂；加适量硬脂酸镁压片，压片，用膜包衣预混剂(50％乙醇溶液)包衣，增重达到2～4％左右即可，制成缓(控)释片剂。
4-7、冻干粉针注射剂的制备
取氧化苦参碱100克和阿昔洛韦500g混合，得药物组合物4。取所得药物组合物加注射用水溶解，超滤，滤液加200g甘露醇或乳糖，混合均匀，冷冻干燥，制成冻干粉针注射剂。
实施例5 苦参碱和盐酸伐昔洛韦5∶1组合物
将苦参碱和盐酸伐昔洛韦按5∶1的比例混合，得组合物5。分别取苦参碱500g和盐酸伐昔洛韦100g按照实施例1的方法。
5-1、注射液的制备
取苦参碱500克和盐酸伐昔洛韦100g混合，加注射用水制成每毫升含500mg苦参碱和盐酸伐昔洛韦的混合溶液，加入针用活性炭，搅拌10分钟，放置30分钟，过滤脱碳，半成品溶液检测合格后灌装，每只装量2ml。
5-2、片剂的制备
取苦参碱500克和盐酸伐昔洛韦100g混合，加微晶纤维素50g，以10％PVP k-30(50％乙醇溶液)50ml制粒，干燥，整粒，称量颗粒重量，按颗粒4％重量加羧甲基淀粉钠，按颗粒2％重量加硬脂酸镁压片，包衣，制成片剂。
5-3、胶囊的制备
取苦参碱500克和盐酸伐昔洛韦100g混合，加微晶纤维素50g，用10％PVP k-30(50％乙醇溶液)适量制成软材，用20目筛制粒，45～50℃通风干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，上胶囊分装机包封，即得。
5-4、滴丸剂的制备
取苦参碱500克和盐酸伐昔洛韦100g混合，加聚乙二醇(4000或6000)600克，加热熔融，滴入甲基硅油、液体石蜡或植物油中，收集滴丸，制成滴丸剂。
5-5、溶液剂的制备
取苦参碱500克和盐酸伐昔洛韦100g混合，取所得药物组合物300克，加蔗糖500克，加适量苯甲酸类或尼泊金类防腐剂，加水稀释，制成溶液剂。
5-6、缓(控)释胶囊剂以及缓(控)释片剂的制备
取苦参碱500克和盐酸伐昔洛韦100g混合，取所得药物组合物加羟丙甲基纤维素、乳糖各50g，混合均匀，以适量乙醇制粒，干燥，整粒，装入胶囊，制成缓(控)释胶囊剂；加适量硬脂酸镁压片，压片，用膜包衣预混剂(50％乙醇溶液)包衣，增重达到2～4％左右即可，制成缓(控)释片剂。
5-7、冻干粉针注射剂的制备
取苦参碱500克和盐酸伐昔洛韦100g混合，得药物组合物5。取所得药物组合物加注射用水溶解，超滤，滤液加10g甘露醇或乳糖，混合均匀，冷冻干燥，制成冻干粉针注射剂。
实施例6 氧化苦参碱和泛昔洛韦1∶1组合物
取等量氧化苦参碱和泛昔洛韦混合，得组合物6，按照实施例1的方法，加入制备不同剂型时所需要的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的药物制备方法制备成任何一种常用剂型，如片剂、胶囊，口服液、注射剂等。
实施例7 氧化苦参碱和喷昔洛韦1∶1组合物
取等量氧化苦参碱和喷昔洛韦混合，得组合物7，按照实施例1的方法，加入制备不同剂型时所需要的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的药物制备方法制备成任何一种常用剂型，如片剂、胶囊，口服液、注射剂等。
实施例8 苦参提取物和阿昔洛韦1∶1组合物(组合物8)
取苦参药材，粉碎过10目筛，取药材粗粉1000g，用30％乙醇提取4次，第一次加8倍量提取2小时，第二次加6倍量提取1小时，后两次各加4倍量各提取1小时，滤过，滤液于60℃减压浓缩至1g生药/ml加入乙醇使含醇量至65％。静置，滤过，回收乙醇。减压浓缩药液，再加入乙醇使含醇量达到90％。静置过夜，滤过。回收并除尽乙醇至洗脱液至无醇味，再加水至2g/ml于0℃冷藏24小时后过滤，将滤液低温浓缩至干，低温干燥，粉碎，加注射用水至100ml。另取更昔洛韦钠，加水100ml溶解。将二者混合，加入活性炭1.5g，加热微沸20分钟，滤过，以20％氢氧化钠溶液调pH值，滤过，分装至西林瓶(各2ml)中。还可以将组合物8，按照实施例1的方法，加入制备不同剂型时所需要的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的药物制备方法制备成任何一种常用剂型，如片剂、胶囊，口服液、注射剂等。
试验例1：抗病毒试验数据
将实施例1所得注射液，用于该药的抗肝炎病毒的作用研究
1.组合物1对2.2.15细胞中HBsAg和HBeAg表达的抑制作用：
采用HBV DNA克隆转染人肝细胞HepG2的2.2.15细胞系。HBsAg和HBeAg测定采用固相放射免疫法检测，观察时间为4d、8d、12d，将实施例1所得注射液稀释到终浓度为100、200、400、800mg/L。实施例1所得1-1中的注射液药物对2.2.15细胞中HBsAg及HBeAg表达的抑制率与药物浓度成正比，结果见表1：
表1组合物1对2.2.15细胞中HBsAg和HBeAg表达的抑制作用
| 药物浓度mg/L | HBsAg抑制％ | HBeAg抑制％ |
| 100 | 38.45±4.53 | 22.37±8.31 |
| 200 | 51.29±5.91 | 31.57±6.27 |
| 400 | 68.16±6.37 | 43.21±5.49 |
| 800 | 84.60±3.75 | 56.34±6.42 |
由上表数据可知，各种药物浓度在整个观察期均见抑制作用。研究表明实施例1所得药物对细胞生长的半数毒性浓度(TC50)高达3000mg/L；同时低浓度药物(100mg/L)即见对HBeAg抑制作用，抑制作用与药物浓度相平行，且可持续较长时间(12d)，说明药物具有高效低毒的特性。
2.将实施例1所得注射液，用于在麻鸭乙肝模型中的抗病毒作用研究
采用垂直传播麻鸭HBV DNA(DHBV DNA)阳性麻鸭，将实施例1所得药物的剂量定为(20mg/kg，肌注)，每周给药3次，连续12周。对照组有更昔洛韦阳性药物组(10mg/kg，肌注)、苦参素阳性对照组(10mg/kg，肌注)及DHBV DNA阳性组和DHBV DNA阴性组(肌注生理盐水)。以上每组均为12只10月龄麻鸭，各组于不同时相观察HBV DNA(半定量斑点杂交法)及病理变化。用药12周时，组合物1、苦参素对照组、更昔洛韦对照组HBV DNA阴转率分别为92.5、58.3％和90.0％，停药后2周则分别反跳至48.9％、33.3％和16.7％。DHBV DNA阳性组在12周仍然全部为阳性。各组光镜病理检查结果显示，与DHBV DNA阳性组相比更昔洛韦组和实施例1所得药物各剂量组均有明显的病理改善作用。电镜亦见对肝脏超微结构病变的明显改善作用。由此可见，与苦参素对照和更昔洛韦对照组相比，实施例1所得药物具有更好的抗病毒作用。
Claims (5)
1. 一种治疗肝炎的药物组合物，其特征在于：其主要由10-50重量份的洛韦类化合物和10-50重量份的苦参碱类有效中药成份组成；所述洛韦类化合物为盐酸伐昔洛韦、泛昔洛韦、阿昔洛韦、更昔洛韦或喷昔洛韦中的任意一种；所述苦参碱类有效中药成份为氧化苦参碱或苦参碱。
2. 根据权利要求1所述的治疗肝炎的药物组合物，其特征在于：所述洛韦类化合物的含量为10-20重量份；所述苦参碱类有效中药成份为10-20重量份。
3. 根据权利要求2所述的治疗肝炎的药物组合物，其特征在于：所述洛韦类化合物的含量为15重量份；所述苦参碱类有效中药成份为15重量份。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于：其还含有制药中允许使用的辅助添加成份，所述辅助添加成份包括5-40重量份的填充剂、3-20重量份的黏合剂、1-6重量份的崩解剂、5-20重量份的稀释剂、0.1-2重量份的润滑剂和1-20重量份的冻干支撑剂中的一种或数种。
5. 根据权利要求4所述的治疗肝炎的药物组合物，其特征在于：所述填充剂为淀粉、糊精或微晶纤维素；所述黏合剂为乙基纤维素、玉米朊、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；所述崩解剂为甲基纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钠或微晶纤维素；所述稀释剂为淀粉、葡萄糖或微晶纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或硅酸钙；所述冻干支撑剂包括甘露醇或乳糖。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB200610058535XA CN100415238C (zh) | 2006-03-14 | 2006-03-14 | 一种治疗肝炎的药物组合物 |
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| 苦参素联合阿昔洛韦治疗慢性乙型肝炎28例. 刘天灯，朱琳，丁秋霞.中西医结合肝病杂志，第11卷第1期. 2001 |
| 苦参素联合阿昔洛韦治疗慢性乙型肝炎28例. 刘天灯，朱琳，丁秋霞.中西医结合肝病杂志，第11卷第1期. 2001 * |
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