CN103285104B - 一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液 - Google Patents
一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中所述主料是由下述重量份原料药组成：三七10~150、西洋参20~200、土鳖虫10~150、铁棒锤10~150；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2000~6000mL、氢氧化钠30~60g、乙二胺四乙酸钠0.01~0.2g、亚硫酸氢钠0.15~1.20g、注射用蒸馏水1000mL。本发明配比合理、见效快、无毒副作用，具有较好的修复扩张型心肌病所致的损伤作用。同时，本发明可抑制心肌缺血再灌注损伤、扩张性心肌病所致损伤的作用。
Description
技术领域
本发明涉及中药复方制剂领域，尤其涉及一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液。
背景技术
缺血性心脏病，包括心肌缺血、心肌损伤、心绞痛、心肌梗死、心律失常等疾病。目前，缺血性心脏病的发病率位于原发性心脏病之首，其中心肌缺血再灌注损伤约占50%以上，而心肌缺血再灌注损伤(（myocardiaLischemia-reperfusioninjury，MIRI）)在心肌缺血恢复血流后，有细胞代谢功能障碍及结构破坏反而加重的现象，可导致内皮细胞功能障碍、心肌收缩失调以及心肌细胞的坏死、凋亡，是导致缺血性心脏病的主要原因之一。扩张型心肌病（DiLatedcardiomyopathy，DCM），临床表现主要为左心室或双侧心室异常扩大、心室收缩和舒张功能降低、最终发生心力衰竭，是心脏病人死亡的重要原因之一，而目前DCM的发病机制尚不十分清楚，其中通过修复MIRI缺血损伤是改善DCM的有效手段，然而，目前针对双向治疗而心肌缺血再灌注损伤和扩张型心肌病的新药，主要集中在疫苗、免疫抑制剂和干扰素等一些药物的研发上，这些药品不仅价格昂贵，而且对其疗效评价仍有疑问。而中药方剂具有益气、活血化瘀、扶正驱邪之效，而且应用于临床治疗多年，疗效肯定。祖国医学认为：心肌缺血再灌注损伤、扩张性心肌病的发生，具有一些共同的发病机制包括：气虚、血瘀、邪毒和淤阻，三种疾病均可由于外感邪毒，引发肌体阴阳平衡失调、脏腑经络功能失常、日久气血亏虚、气虚则推动血行无力，进而出现血瘀，加之邪毒内蕴，最终导致心肌损伤（功能受损和死亡）、心肌重构、乃至心脏扩大的而致病。为此，针对上述两种疾病共同机理，中医组合物可以依据其本身多组分、多靶点、多层次的整体医学模式，对两种疾病同时起到一定的抑制作用。
而针对心肌疾病的组合物已有授权专利（ZL201010548928.5，一种治疗心肌疾病的组合物，专利权人为本发明人），该组合物能同时治疗心肌疾病、股骨头坏死和抑制肿瘤三种疾病，但是目前采用的是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或冲剂，这种药物剂型存在疗程长、胃肠道刺激性强、胃肠吸收较慢、起效慢，不能很好地在急救中使用等缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种配比合理、见效快、无毒副作用的具有修复心肌损伤作用的中药注射液。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种工艺简单、流程短、药物有效成分提取率高的该具有修复心肌损伤作用的中药注射液的制备工艺。
为解决上述问题，本发明所述的一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，其特征在于：该注射液由主料和辅料制成；其中
所述主料是由下述重量份原料药组成：三七10~150、西洋参20~200、土鳖虫10~150、铁棒锤10~150；
所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2000~6000mL、氢氧化钠30~60g、乙二胺四乙酸钠0.01~0.2g、亚硫酸氢钠0.15~1.20g、注射用蒸馏水1000mL。
所述主料是由下述重量份原料药组成：三七50~150、西洋参50~200、土鳖虫50~150、铁棒锤50~150；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2500~5000mL、氢氧化钠30~60g、乙二胺四乙酸钠0.01~0.2g、亚硫酸氢钠0.15~1.20g、注射用蒸馏水1000mL。
所述主料是由下述重量份原料药组成：三七50、西洋参50、土鳖虫50、铁棒锤50；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2500mL、氢氧化钠30g、乙二胺四乙酸钠0.01g、亚硫酸氢钠0.15g、注射用蒸馏水1000mL。
所述主料是由下述重量份原料药组成：三七150、西洋参200、土鳖虫150、铁棒锤150；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇5000mL、氢氧化钠60g、乙二胺四乙酸钠0.2g、亚硫酸氢钠1.20g、注射用蒸馏水1000mL。
所述主料是由下述重量份原料药组成：三七75、西洋参100、土鳖虫75、铁棒锤75；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇3500mL、氢氧化钠50g、乙二胺四乙酸钠0.1g、亚硫酸氢钠0.60g、注射用蒸馏水1000mL。
所述主料是由下述重量份原料药组成：三七120、西洋参120、土鳖虫30、铁棒锤30；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2500mL、氢氧化钠38g、乙二胺四乙酸钠0.13g、亚硫酸氢钠0.19g、注射用蒸馏水1000mL。
所述主料是由下述重量份原料药组成：三七60、西洋参200、土鳖虫120、铁棒锤50；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇3000mL、氢氧化钠45g、乙二胺四乙酸钠0.16g、亚硫酸氢钠1.00g、注射用蒸馏水1000mL。
如上所述的一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液的制备工艺，包括以下步骤：
⑴按配方量取各组分；
⑵制备三七和西洋参浸膏：
①将三七和西洋参混合后粉碎，并过80~120目筛，得到三七和西洋参粉；
②所述三七和西洋参粉在室温下按1g：1mL~2mL的料液比用质量浓度为70~95%的乙醇回流提取3~5次，每次1~2小时，提取至药材无色后，合并得提取液A，该提取液A在-4℃冷藏12~36小时；
③将所述步骤②所得的提取液A用孔径为0.2~0.80um的滤膜滤过，得到滤液A；所述滤液A经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.15~1.25时，加入注射用蒸馏水500~1000mL，搅匀，得到溶液A，该溶液A在-4℃冷藏12~72小时；
④将所述步骤③所得的溶液A用HPD100型大孔树脂吸附后，再用质量浓度为50~95%的乙醇洗脱，得到洗脱液A；所述洗脱液A用孔径为0.2~0.65um的滤膜滤过，得到滤液B，该滤液B经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后即得初始浸膏；所述乙醇与所述溶液A的体积比为1mL：0.2mL~0.5mL；
⑤在所述初始浸膏中加入含有0.05moL/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（Tris-HCL）的注射用蒸馏水500~1000mL，在80℃水浴下煎煮1个小时后以7000~9000rpm/min的速率离心过滤，得到滤液C；所述滤液C中加入浓度为0.0167u/mL的裂解酶100uL，在温度为37℃的条件下酶促反应2小时，得到滤液D，该滤液D用孔径为0.2~0.45um的滤膜滤过，得到滤液E；所述滤液E经100℃水浴加热浓缩后即得三七和西洋参浸膏；
⑶制备铁棒锤浸膏：
ⅰ将铁棒锤粉碎，并过80~120目筛，得到铁棒锤粉；
ⅱ所述铁棒锤粉中加入其质量6~8倍的水在80~100℃下煎煮2~3次，每次1小时，合并煎液，该煎液用孔径为0.2~0.80um的滤膜滤过，得到滤液F；所述滤液F经100℃水浴加热浓缩至相对密度为1.15~1.30即可；
ⅲ在所述步骤ⅱ所得的滤液F中按其体积的1~2倍加入质量浓度为50~95%的乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达50~80%，第二次使含醇量达到60~80%，滤过、合并，得到滤液G；所述滤液G经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.10~1.25即可；
ⅳ在所述步骤ⅲ所得的滤液G中加入注射用蒸馏水200mL，搅匀，得到溶液B，该溶液B在-4℃冷藏12~72小时；
ⅴ在所述溶液B中加入含有0.05moL/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐的注射用蒸馏水500mL，在80℃水浴下煎煮1个小时后以7000~9000rpm/min的速率离心过滤，得到滤液H；所述滤液H中加入浓度为0.0167u/mL的β-葡萄糖苷酶40uL，在温度为37℃的条件下酶促反应2小时，得到滤液I，该滤液I用孔径为0.2~0.45um的滤膜滤过，得到滤液J；所述滤液J经100℃水浴加热浓缩至相对密度为1.15~1.30即可；
ⅵ在所述步骤ⅴ所得的滤液J中加入注射用蒸馏水200mL搅匀，得到溶液C，该溶液C在-4℃冷藏12~24小时后，加入重量百分比为0.05~0.15%的活性碳，在80~100℃温度下煮沸15~30分钟，过滤至所述溶液C澄明，即得铁棒锤浸膏；
⑷制备土鳖虫浸膏：
a.将土鳖虫粉碎，并过80~120目筛，得到土鳖虫粉；
b.所述土鳖虫粉在室温下按1g：1mL~2mL的料液比用质量浓度为80~95%的乙醇回流提取3~5次，每次1~2小时，提取至药材无色后，合并得提取液B，该提取液B在-4℃冷藏24~96小时；
c.将所述步骤b.所得的提取液B用孔径为0.2~0.80um的滤膜滤过，得到滤液K；所述滤液K经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.15~1.25时，加入注射用蒸馏水500~1000mL，搅匀，得到溶液D，该溶液D在-4℃冷藏24~72小时；
d.将所述步骤c.所得的溶液D用HPD100型大孔树脂吸附后，再用质量浓度为50~95%的乙醇洗脱，得到洗脱液B；所述洗脱液B用孔径为0.2~0.65um的滤膜滤过，得到滤液L，该滤液L经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.15~1.30即可；所述乙醇与所述溶液D的体积比为1mL：0.2mL~0.5mL；
e.将所述步骤d.所得的滤液L加入注射用蒸馏水200mL搅匀，得到溶液E，该溶液E在-4℃冷藏12~24小时后，加入重量百分比为0.05~0.15%的活性碳，在80~100℃温度下煮沸15~30分钟，过滤至所述溶液E澄明，即得土鳖虫浸膏；
⑸制备注射液：
将所述三七和西洋参浸膏、铁棒锤浸膏、土鳖虫浸膏混合均匀后过滤，得到混合滤液；所述混合滤液加注射用蒸馏水至1000mL，然后依次加入乙二胺四乙酸钠、亚硫酸氢钠，搅拌均匀后采用中空纤维膜过滤，得到药液，该药液加浓度为0.1~0.2moL/L的氢氧化钠溶液，使其pH值至7.5；最后，所述药液用孔径为0.2~0.45um的微孔滤膜过滤，得到滤液M，该滤液M经灌封、100~120℃灭菌、包装后即得。
所述步骤⑵第⑤步中的裂解酶是指β-葡萄糖苷酶、P450酶、谷胱甘肽S一转移酶、N一乙酰化转移酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、儿茶酚氧位甲基转移酶、酯酶、黄素单加氧酶、单胺氧化酶和酮还原酶中的任意一种。
所述P450酶是指CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5中的任意一种。
本发明制剂为10mL每支，20mL每支，50mL每瓶。
本发明方药中君药西洋参益气养阴、扶正祛邪、调节阴阳平衡；臣药三七，活血化瘀、祛瘀通络、活血养肌；而佐以土鳖虫、铁棒锤、结合，具有活血去瘀生新、修复损伤之功效，诸药合用共奏益气、活血化瘀、扶正驱邪和祛淤生新之效。
功能主治：具有益气、活血化瘀、扶正驱邪和祛淤生新的作用，抑制心肌缺血再灌注损伤、扩张性心肌病。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明在工艺制备中采用了超滤去除杂质，从而改变了传统去除中药杂质的工艺，使产品稳定性提高。
2、由于本发明对三七、西洋参、铁棒锤提取物二次酶促转化，利用体内主要的代谢酶直接代谢三种药物的提取物，利用特殊的酶促反应，直接促使提取物代谢产生体内主要的活性成分-苷元或者葡萄糖醛酸结合产物，使本发明活性成分含量提高，药物效应增强。
3、本发明制备工艺简单、流程短，具有见效快，无毒副作用，成本价格适中等优点。
4、本发明方药最大耐受量的测定：
小鼠60只，雌雄各半，一次性通过腹腔注射本发明注射液0.4mL/10g（动物能耐受到最大浓度及最大体积的药量），然后观察小鼠活动情况及有无死亡，持续7天，发现小鼠一般情况良好，进食正常，皮毛光洁，无一只小鼠死亡，故LD50无法测定；其最大耐受量为60g/kg，故本发明方药使用是非常安全的。
与此同时，由于部分工艺的改进，其最大耐受量从ZL201010548928.5所述提高了1.6倍。
5、本发明经药理实验证明，可以显著降低心肌缺血再灌注和扩张性心肌损伤大鼠的心肌酶：CK、AST和LDH量的水平，修复心肌损伤，具有同时具有修复心肌缺血再灌注损伤和扩张型心肌损伤的作用。
⑴本发明方药抑制抑制心肌缺血再灌注评价试验：
本发明注射液给予离体心肌缺血再灌注损伤模型大鼠给药后对大鼠心肌缺血再灌注有一定的抑制作用，其结果如下：
与阳性药物组生脉注射液相比，有显著性差异。就心肌酶学指标方面，与阳性药物组相比，其中高剂量组（0.4mL/kg）、中（0.2mL/kg）和低剂量组（0.1mL/kg）的注射液使AST分别降低了18.91%、11.16%、8.91%；而生脉组AST则分别降低了10.23%、7.32%、4。56%；CK分别降低了23.16%、15.55%、10.12%；而生脉组CK则分别降低了14.13%、9.51%、5.73%；LDH分别降低了13.16%、9.86%、9.45%；各组之间差异显著，而生脉组LDH则分别降低了7.18%、4.65%、2.89%；各组之间差异显著；就心功能监测各指标方面，与阳性药物组相比，其中高、中、低剂量组的注射液分别使LVDP恢复率升高89.64%、73.62%、70.91%;而生脉组LVDP则恢复率升高56.12%、41.25%、38.12%;+dp/dtmax恢复率升高27.12%、22.63%、22.02%，而生脉组+dp/dtmax则恢复率升高19.74%、12.09%、10.12%，-dp/dtmax恢复率升高17.51%、10.62%、9.12%，而生脉组-dp/dtmax则恢复率升高12.03%、8.71%、6.43%;HR恢复率升高24.65%、17.06%、16.42%，而生脉组HR则恢复率升高16.12%、10.38%、9.83%，各组药物效应差异具有显著性。
因此，证明各剂量的本发明注射液对离体心肌缺血再灌注损伤模型大鼠的修复作用明显优于生脉注射液阳性药物组。
⑵本发明方药抑制扩张性心肌病评价试验：
本发明注射液给予扩张型心肌病模型组（DCM）模型小鼠给药后对大鼠DCM造摸后所致的心肌损伤有一定的抑制作用，其结果如下：
与阳性药物组生脉注射液相比，有显著性差异。就心肌酶学指标方面，与阳性药物组相比，其中高剂量组（0.2mL/kg）、中（0.1mL/kg）和低剂量组（0.05mL/kg）的注射液，CK分别降低了39.21%、27.01%、17.92%；生脉组则下降了29.35%、21.36%、9.36%；AST分别降低了32.13%、26.15%、19.18%；生脉组则下降了28.69%、20.12%、10.15%；LDH分别降低了50.21%、38.75%、29.32%；生脉组则下降了39.38%、28.64%、20.31%。
因此，本发明治疗主要指标均优于市售生脉注射液组，具有较好的修复扩张型心肌病所致的损伤作用。
综上所述，本发明方药可同时抑制心肌缺血再灌注损伤、扩张性心肌病所致损伤的作用。
具体实施方式
实施例1一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中
主料是由下述重量份原料药组成：三七10、西洋参20、土鳖虫10、铁棒锤10；
辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2000mL、氢氧化钠30g、乙二胺四乙酸钠0.01g、亚硫酸氢钠0.15g、注射用蒸馏水1000mL。
该中药注射液的制备工艺，包括以下步骤：
⑴按配方量取各组分。
⑵制备三七和西洋参浸膏：
①将三七和西洋参混合后粉碎，并过80~120目筛，得到三七和西洋参粉；
②三七和西洋参粉在室温下按1g：1mL~2mL的料液比用质量浓度为70~95%的乙醇回流提取3~5次，每次1~2小时，提取至药材无色后，合并得提取液A，该提取液A在-4℃冷藏12~36小时；
③将步骤②所得的提取液A用孔径为0.2~0.80um的滤膜滤过，得到滤液A；滤液A经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.15~1.25时，加入注射用蒸馏水500~1000mL，搅匀，得到溶液A，该溶液A在-4℃冷藏12~72小时；
④将步骤③所得的溶液A用HPD100型大孔树脂吸附后，再用质量浓度为50~95%的乙醇洗脱，得到洗脱液A；洗脱液A用孔径为0.2~0.65um的滤膜滤过，得到滤液B，该滤液B经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后即得初始浸膏；乙醇与溶液A的体积比为1mL：0.2mL~0.5mL；
⑤在初始浸膏中加入含有0.05moL/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（Tris-HCL）的注射用蒸馏水500~1000mL，在80℃水浴下煎煮1个小时后以7000~9000rpm/min的速率离心过滤，得到滤液C；滤液C中加入浓度为0.0167u/mL的裂解酶100uL，在温度为37℃的条件下酶促反应2小时，得到滤液D，该滤液D用孔径为0.2~0.45um的滤膜滤过，得到滤液E，该滤液E经100℃水浴加热浓缩后即得三七和西洋参浸膏。
其中：裂解酶是指β-葡萄糖苷酶、P450酶、谷胱甘肽S一转移酶(GST)、N一乙酰化转移酶(NAT)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)、环氧化物水解酶(EH)、硫酸转移酶、乙酰转移酶、儿茶酚氧位甲基转移酶、酯酶、黄素单加氧酶(FMO)、单胺氧化酶(MAO)和酮还原酶中的任意一种。
P450酶是指CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5中的任意一种。
⑶制备铁棒锤浸膏：
ⅰ将铁棒锤粉碎，并过80~120目筛，得到铁棒锤粉；
ⅱ铁棒锤粉中加入其质量6~8倍的水在80~100℃下煎煮2~3次，每次1小时，合并煎液，该煎液用孔径为0.2~0.80um的滤膜滤过，得到滤液F；滤液F经100℃水浴加热浓缩至相对密度为1.15~1.30即可；
ⅲ在步骤ⅱ所得的滤液F中按其体积的1~2倍加入质量浓度为50~95%的乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达50~80%，第二次使含醇量达到60~80%，滤过、合并，得到滤液G；滤液G经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.10~1.25即可；
ⅳ在步骤ⅲ所得的滤液G中加入注射用蒸馏水200mL，搅匀，得到溶液B，该溶液B在-4℃冷藏12~72小时；
ⅴ在溶液B中加入含有0.05moL/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（Tris-HCL）的注射用蒸馏水500mL，在80℃水浴下煎煮1个小时后以7000~9000rpm/min的速率离心过滤，得到滤液H；滤液H中加入浓度为0.0167u/mL的β-葡萄糖苷酶40uL，在温度为37℃的条件下酶促反应2小时，得到滤液I，该滤液I用孔径为0.2~0.45um的滤膜滤过，得到滤液J；滤液J经100℃水浴加热浓缩至相对密度为1.15~1.30即可；
ⅵ在步骤ⅴ所得的滤液J中加入注射用蒸馏水200mL搅匀，得到溶液C，该溶液C在-4℃冷藏12~24小时后，加入重量百分比为0.05~0.15%的活性碳即在100mL溶液中加0.05~0.15g的活性炭），在80~100℃温度下煮沸15~30分钟，过滤至溶液C澄明，即得铁棒锤浸膏。
⑷制备土鳖虫浸膏：
a.将土鳖虫粉碎，并过80~120目筛，得到土鳖虫粉；
b.土鳖虫粉在室温下按1g：1mL~2mL的料液比用质量浓度为80~95%的乙醇回流提取3~5次，每次1~2小时，提取至药材无色后，合并得提取液B，该提取液B在-4℃冷藏24~96小时；
c.将步骤b.所得的提取液B用孔径为0.2~0.80um的滤膜滤过，得到滤液K；滤液K经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.15~1.25时，加入注射用蒸馏水500~1000mL，搅匀，得到溶液D，该溶液D在-4℃冷藏24~72小时；
d.将步骤c.所得的溶液D用HPD100型大孔树脂吸附后，再用质量浓度为50~95%的乙醇洗脱，得到洗脱液B；洗脱液B用孔径为0.2~0.65um的滤膜滤过，得到滤液L，该滤液L经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.15~1.30即可；乙醇与溶液D的体积比为1mL：0.2mL~0.5mL；
e.将步骤d.所得的滤液L加入注射用蒸馏水200mL搅匀，得到溶液E，该溶液E在-4℃冷藏12~24小时后,加入重量百分比为0.05~0.15%的活性碳（即在100mL溶液中加0.05~0.15g的活性炭），在80~100℃温度下煮沸15~30分钟，过滤至溶液E澄明，即得土鳖虫浸膏。
⑸制备注射液：
将三七和西洋参浸膏、铁棒锤浸膏、土鳖虫浸膏混合均匀后过滤，得到混合滤液；混合滤液加注射用蒸馏水至1000mL，然后依次加入乙二胺四乙酸钠、亚硫酸氢钠，搅拌均匀后采用中空纤维膜过滤，得到药液，该药液加浓度为0.1~0.2moL/L的氢氧化钠溶液，使其pH值至7.5；最后，药液用孔径为0.2~0.45um的微孔滤膜过滤，得到滤液M，该滤液M经灌封、100~120℃灭菌、包装后即得。
实施例2一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中
主料是由下述重量份原料药组成：三七50、西洋参50、土鳖虫50、铁棒锤50；辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2500mL、氢氧化钠30g、乙二胺四乙酸钠0.01g、亚硫酸氢钠0.15g、注射用蒸馏水1000mL。
该中药注射液的制备工艺同实施例1。
实施例3一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中
主料是由下述重量份原料药组成：三七150、西洋参200、土鳖虫150、铁棒锤150；辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇5000mL、氢氧化钠60g、乙二胺四乙酸钠0.2g、亚硫酸氢钠1.20g、注射用蒸馏水1000mL。
该中药注射液的制备工艺同实施例1。
实施例4一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中
主料是由下述重量份原料药组成：三七75、西洋参100、土鳖虫75、铁棒锤75；辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇3500mL、氢氧化钠50g、乙二胺四乙酸钠0.1g、亚硫酸氢钠0.60g、注射用蒸馏水1000mL。
该中药注射液的制备工艺同实施例1。
实施例5一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中
主料是由下述重量份原料药组成：三七100、西洋参50、土鳖虫50、铁棒锤100；辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇4000mL、氢氧化钠45g、乙二胺四乙酸钠0.1g、亚硫酸氢钠0.75g、注射用蒸馏水1000mL。
该中药注射液的制备工艺同实施例1。
实施例6一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中
主料是由下述重量份原料药组成：三七35、西洋参175、土鳖虫75、铁棒锤150；辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇4000mL、氢氧化钠30~60g、乙二胺四乙酸钠0.1g、亚硫酸氢钠0.75g、注射用蒸馏水1000mL。
该中药注射液的制备工艺同实施例1。
实施例7一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中
主料是由下述重量份原料药组成：三七150、西洋参100、土鳖虫80、铁棒锤80；辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇4000mL、氢氧化钠50g、乙二胺四乙酸钠0.12g、亚硫酸氢钠0.90g、注射用蒸馏水1000mL。
该中药注射液的制备工艺同实施例1。
实施例8一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中
主料是由下述重量份原料药组成：三七90、西洋参90、土鳖虫100、铁棒锤100；辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇4000mL、氢氧化钠40g、乙二胺四乙酸钠0.15g、亚硫酸氢钠0.65g、注射用蒸馏水1000mL。
该中药注射液的制备工艺同实施例1。
实施例9一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中
主料是由下述重量份原料药组成：三七120、西洋参120、土鳖虫30、铁棒锤30；辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2500mL、氢氧化钠38g、乙二胺四乙酸钠0.13g、亚硫酸氢钠0.19g、注射用蒸馏水1000mL。
该中药注射液的制备工艺同实施例1。
实施例10一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中
主料是由下述重量份原料药组成：三七60、西洋参200、土鳖虫120、铁棒锤50；辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇3000mL、氢氧化钠45g、乙二胺四乙酸钠0.16g、亚硫酸氢钠1.00g、注射用蒸馏水1000mL。
该中药注射液的制备工艺同实施例1。
实施例11一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，该注射液由主料和辅料制成；其中
主料是由下述重量份原料药组成：三七70、西洋参120、土鳖虫70、铁棒锤70；辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇6000mL、氢氧化钠50g、乙二胺四乙酸钠0.14g、亚硫酸氢钠0.80g、注射用蒸馏水1000mL。
该中药注射液的制备工艺同实施例1。
Claims (7)
1.一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，其特征在于：该注射液由主料和辅料制成；其中
所述主料是由下述重量份原料药组成：三七10~150、西洋参20~200、土鳖虫10~150、铁棒锤10~150；
所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2000~6000mL、氢氧化钠30~60g、乙二胺四乙酸钠0.01~0.2g、亚硫酸氢钠0.15~1.20g、注射用蒸馏水1000mL；
其制备工艺，包括以下步骤：
⑴按配方量取各组分；
⑵制备三七和西洋参浸膏：
①将三七和西洋参混合后粉碎，并过80~120目筛，得到三七和西洋参粉；
②所述三七和西洋参粉在室温下按1g：1mL~2mL的料液比用质量浓度为70~95%的乙醇回流提取3~5次，每次1~2小时，提取至药材无色后，合并得提取液A，该提取液A在-4℃冷藏12~36小时；
③将所述步骤②所得的提取液A用孔径为0.2~0.80um的滤膜滤过，得到滤液A；所述滤液A经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.15~1.25时，加入注射用蒸馏水500~1000mL，搅匀，得到溶液A，该溶液A在-4℃冷藏12~72小时；
④将所述步骤③所得的溶液A用HPD100型大孔树脂吸附后，再用质量浓度为50~95%的乙醇洗脱，得到洗脱液A；所述洗脱液A用孔径为0.2~0.65um的滤膜滤过，得到滤液B，该滤液B经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后即得初始浸膏；所述乙醇与所述溶液A的体积比为1mL：0.2mL~0.5mL；
⑤在所述初始浸膏中加入含有0.05moL/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（Tris-HCL）的注射用蒸馏水500~1000mL，在80℃水浴下煎煮1个小时后以7000~9000rpm/min的速率离心过滤，得到滤液C；所述滤液C中加入浓度为0.0167u/mL的裂解酶100uL，在温度为37℃的条件下酶促反应2小时，得到滤液D，该滤液D用孔径为0.2~0.45um的滤膜滤过，得到滤液E；所述滤液E经100℃水浴加热浓缩后即得三七和西洋参浸膏；
所述裂解酶是指β-葡萄糖苷酶、P450酶、谷胱甘肽S一转移酶、N一乙酰化转移酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、儿茶酚氧位甲基转移酶、酯酶、黄素单加氧酶、单胺氧化酶和酮还原酶中的任意一种；所述P450酶是指CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5中的任意一种；
⑶制备铁棒锤浸膏：
ⅰ将铁棒锤粉碎，并过80~120目筛，得到铁棒锤粉；
ⅱ所述铁棒锤粉中加入其质量6~8倍的水在80~100℃下煎煮2~3次，每次1小时，合并煎液，该煎液用孔径为0.2~0.80um的滤膜滤过，得到滤液F；所述滤液F经100℃水浴加热浓缩至相对密度为1.15~1.30即可；
ⅲ在所述步骤ⅱ所得的滤液F中按其体积的1~2倍加入质量浓度为50~95%的乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达50~80%，第二次使含醇量达到60~80%，滤过、合并，得到滤液G；所述滤液G经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.10~1.25即可；
ⅳ在所述步骤ⅲ所得的滤液G中加入注射用蒸馏水200mL，搅匀，得到溶液B，该溶液B在-4℃冷藏12~72小时；
ⅴ在所述溶液B中加入含有0.05moL/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐的注射用蒸馏水500mL，在80℃水浴下煎煮1个小时后以7000~9000rpm/min的速率离心过滤，得到滤液H；所述滤液H中加入浓度为0.0167u/mL的β-葡萄糖苷酶40uL，在温度为37℃的条件下酶促反应2小时，得到滤液I，该滤液I用孔径为0.2~0.45um的滤膜滤过，得到滤液J；所述滤液J经100℃水浴加热浓缩至相对密度为1.15~1.30即可；
ⅵ在所述步骤ⅴ所得的滤液J中加入注射用蒸馏水200mL搅匀，得到溶液C，该溶液C在-4℃冷藏12~24小时后，加入重量百分比为0.05~0.15%的活性碳，在80~100℃温度下煮沸15~30分钟，过滤至所述溶液C澄明，即得铁棒锤浸膏；
⑷制备土鳖虫浸膏：
a.将土鳖虫粉碎，并过80~120目筛，得到土鳖虫粉；
b.所述土鳖虫粉在室温下按1g：1mL~2mL的料液比用质量浓度为80~95%的乙醇回流提取3~5次，每次1~2小时，提取至药材无色后，合并得提取液B，该提取液B在-4℃冷藏24~96小时；
c.将所述步骤b.所得的提取液B用孔径为0.2~0.80um的滤膜滤过，得到滤液K；所述滤液K经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.15~1.25时，加入注射用蒸馏水500~1000mL，搅匀，得到溶液D，该溶液D在-4℃冷藏24~72小时；
d.将所述步骤c.所得的溶液D用HPD100型大孔树脂吸附后，再用质量浓度为50~95%的乙醇洗脱，得到洗脱液B；所述洗脱液B用孔径为0.2~0.65um的滤膜滤过，得到滤液L，该滤液L经旋转蒸发器浓缩回收乙醇后，使其相对密度为1.15~1.30即可；所述乙醇与所述溶液D的体积比为1mL：0.2mL~0.5mL；
e.将所述步骤d.所得的滤液L加入注射用蒸馏水200mL搅匀，得到溶液E，该溶液E在-4℃冷藏12~24小时后，加入重量百分比为0.05~0.15%的活性碳，在80~100℃温度下煮沸15~30分钟，过滤至所述溶液E澄明，即得土鳖虫浸膏；
⑸制备注射液：
将所述三七和西洋参浸膏、铁棒锤浸膏、土鳖虫浸膏混合均匀后过滤，得到混合滤液；所述混合滤液加注射用蒸馏水至1000mL，然后依次加入乙二胺四乙酸钠、亚硫酸氢钠，搅拌均匀后采用中空纤维膜过滤，得到药液，该药液加浓度为0.1~0.2moL/L的氢氧化钠溶液，使其pH值至7.5；最后，所述药液用孔径为0.2~0.45um的微孔滤膜过滤，得到滤液M，该滤液M经灌封、100~120℃灭菌、包装后即得。
2.如权利要求1所述的一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，其特征在于：所述主料是由下述重量份原料药组成：三七50~150、西洋参50~200、土鳖虫50~150、铁棒锤50~150；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2500~5000mL、氢氧化钠30~60g、乙二胺四乙酸钠0.01~0.2g、亚硫酸氢钠0.15~1.20g、注射用蒸馏水1000mL。
3.如权利要求1所述的一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，其特征在于：所述主料是由下述重量份原料药组成：三七50、西洋参50、土鳖虫50、铁棒锤50；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2500mL、氢氧化钠30g、乙二胺四乙酸钠0.01g、亚硫酸氢钠0.15g、注射用蒸馏水1000mL。
4.如权利要求1所述的一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，其特征在于：所述主料是由下述重量份原料药组成：三七150、西洋参200、土鳖虫150、铁棒锤150；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇5000mL、氢氧化钠60g、乙二胺四乙酸钠0.2g、亚硫酸氢钠1.20g、注射用蒸馏水1000mL。
5.如权利要求1所述的一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，其特征在于：所述主料是由下述重量份原料药组成：三七75、西洋参100、土鳖虫75、铁棒锤75；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇3500mL、氢氧化钠50g、乙二胺四乙酸钠0.1g、亚硫酸氢钠0.60g、注射用蒸馏水1000mL。
6.如权利要求1所述的一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，其特征在于：所述主料是由下述重量份原料药组成：三七120、西洋参120、土鳖虫30、铁棒锤30；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇2500mL、氢氧化钠38g、乙二胺四乙酸钠0.13g、亚硫酸氢钠0.19g、注射用蒸馏水1000mL。
7.如权利要求1所述的一种具有修复心肌损伤作用的中药注射液，其特征在于：所述主料是由下述重量份原料药组成：三七60、西洋参200、土鳖虫120、铁棒锤50；所述辅料是由原料组成：质量浓度为60~95%的乙醇3000mL、氢氧化钠45g、乙二胺四乙酸钠0.16g、亚硫酸氢钠1.00g、注射用蒸馏水1000mL。
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| 药用地鳖虫的研究进展;王丹;《科技经济市场》;20101231(第6期);第108-109页，尤其是第108页右栏6-15行 * |
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