CN100584327C - 一种用于治疗肝病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种含有有效剂量的乙酰半胱氨酸或其药物学上可接受的盐和至少一种治疗肝病的药物的组合物及其制备方法和用途，其中治疗肝病的药物选自：苦参素、硫普罗宁或甘草酸单铵。该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。药理实验结果显示，该药物组合物对多种药物所致的小鼠肝损伤有显著的保护作用。该药物组合物具有良好的保肝作用，可以在综合治疗基础上用于肝衰竭早期治疗，以降低胆红素、提高凝血酶原活动度。

Description

一种用于治疗肝病的药物组合物

【技术领域】

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有N-乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐和至少一种治疗肝病的药物的药物组合物及其制备方法和用途。

【背景技术】

肝脏的主要功能是参与物质代谢、生物转化(解毒与灭活)、凝血物质的生成和消除、胆汁的生成与排泄。肝脏有丰富的单核吞噬细胞，在特异和非特异免疫中具有重要的作用。当肝脏受到某些致病因素的损害，可以引起肝脏形态结构的破坏(变性、坏死、肝硬化)和肝功能的异常。如果肝损害比较严重而且广泛(一次或长期反复损害)，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称为肝功能不全(hepatic insufficiency)。严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物，或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱(肝性脑病)，称为肝功能衰竭(hepaticfailure)。

感染寄生虫、钩端螺旋体、细菌、病毒(如病毒性肝炎)、化学药品中毒、免疫功能异常、营养不足缺乏胆碱、甲硫氨酸时均可造成肝脏损害。肝损害后肝脏功能降低，严重的时候甚至肝功能衰竭，造成病人死亡等。因此研究开发保肝药成为医药工作者关注的一大热点。

乙酰半胱氨酸(N acetylcysteine，NAC)是细胞内谷胱甘肽的前体，能提高细胞内谷胱甘肽生物合成，近代研究证明NAC在体内能作为一氧化氮分子的载体发挥一氧化氮生理效应，促进收缩的微循环血管扩张，有效增加血液对组织氧输送和释放，纠正组织缺氧，降低多器官功能衰竭的发生。国外将其作为药物中毒引起急性暴发性肝功能衰竭的治疗药，已被英国药典1993年和1998年版收载，其疗效和安全性在国外得到认可。乙型肝炎病毒感染后易慢性化，一旦演变为重型肝炎，预后差、病死率高，而治疗方面至今尚无突破性措施。近年国外临床研究证明NAC不仅能成功治疗对乙酰氨基酚过量所致的肝功能衰竭，对其它原因引起的肝功能衰竭也显示良好疗效。N-乙酰半胱氨酸结构式如下：

N-乙酰半胱氨酸结构式

苦参素是从豆科植物苦豆子、苦参中提取的生物碱，主要成份是氧化苦参碱和极少量的氧化槐果碱。苦参素已收载入国家药品监督管理局国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准第16册363页(国家药典委员会编)，其中规定含氧化苦参碱(C₁₅H₂₄N₂O₂)不得少于98.0％。苦参素主要用于慢性乙肝的治疗及肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下及其他原因引起的白细胞减少症。应用苦参素治疗慢性乙型肝炎的临床症状，如乏力、纳减和腹胀等，有效率在90％左右。氧化苦参碱的结构式如下：

氧化苦参碱结构式

硫普罗宁化学名为N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸，是一种含游离巯基的甘氨酸衍生物。临床用于改善各类急慢性肝炎的肝功能，脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤的治疗及重金属的解毒；硫普罗宁可降低放化疗的毒副作用，并可预防放化疗所致的外周白细胞减少和二次肿瘤的发生；对老年性早期白内障和玻璃体浑浊有显著的治疗作用。硫普罗宁结构式如下：

硫普罗宁结构式

甘草酸为豆科植物甘草、光果甘草、胀果甘草的根及根茎的精制提取物。甘草酸有皮质激素样作用，能提高肝炎病人血清氢化可的松的浓度，降低慢性肝炎患者血清及外周单个核细胞中白介素-6和肿瘤坏死因子，减轻免疫病理反应，促进肝功能恢复，清除症状，缩小肝脾肿大，降酶快，退黄疸显著。甘草酸单铵对各型急慢性肝炎、肝纤维化，中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。甘草酸单铵的结构式如下：

甘草酸单铵结构式

目前利用N-乙酰半胱氨酸或其药物学上可接受的盐和苦参素、硫普罗宁、甘草酸单铵中的一种或几种的相互作用，配伍组方用于治疗肝脏疾病还未见报道。

【发明内容】

为了满足临床需要，本发明提供了一种新的主要用于治疗肝病的药物组合物，并提供了其制备方法。

本发明药物组合物含有效剂量的乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐，和至少一种治疗肝病的药物，其中治疗肝病的药选自：苦参素、硫普罗宁或甘草酸单铵。

上述药物组合物，其原料药重量份数为：乙酰半胱氨酸或其药物学上可接受的盐400～40000份，治疗肝病的药物根据药物不同而不同，对于苦参素是40～4000份，对于硫普罗宁是1～100份，对于甘草酸单胺是4～400份。

上述药物组合物，其原料药重量份数优选为：乙酰半胱氨酸或其药物学上可接受的盐1000～8000份，治疗肝病的药物根据药物不同而不同，对于苦参素是80～2000份，对于硫普罗宁是2～50份，对于甘草酸单胺是8～200份。

上述药物组合物，其原料药重量份数进一步优选为：乙酰半胱氨酸或其药物学上可接受的盐4000份，治疗肝病的药物根据药物不同而不同，对于苦参素是400份，对于硫普罗宁是10份，对于甘草酸单胺是40份。

上述药物组合物，其原料药重量份数特别优选的为：乙酰半胱氨酸或其药物学上可接受的盐4000份和苦参素400份的组合物；或者为：乙酰半胱氨酸或其药物学上可接受的盐4000份和硫普罗宁10份的组合物；或者为：乙酰半胱氨酸或其药物学上可接受的盐4000份和甘草酸单铵40份的组合物。

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。

以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。

本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。

本发明的药物组合物，乙酰半胱氨酸药学上可接受的盐可以为机氮盐、盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、门冬氨酸盐，优选为N-乙酰半胱氨酸。

上述药物组合物，可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选为注射剂。

本发明的药物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

本发明在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯-80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。

上述药物组合物，具有良好的保肝作用，可以在综合治疗基础上用于肝衰竭早期治疗，以降低胆红素、提高凝血酶原活动度。

本发明的优点在于：

1.提供了一种新的治疗肝脏疾病的复方药物，满足了临床急需。

2.对本发明药物组合物进行了药理学研究，结果表明：本发明药物组合物可极显著降低免疫性肝损伤小鼠血清的ALT和AST(p＜0.01)，对小鼠免疫性肝损伤有显著的保护作用；可显著降低对乙酰氨基酚所致的肝损伤小鼠血清ALT和肝组织LPO的活性(p＜0.01)，对乙酰氨基酚所致的小鼠肝损伤有显著的保护作用；可显著降低D-氨基半乳糖致急性肝损伤小鼠血清血清AST、ALB含量(p＜0.01)，显著缩短凝血时间(p＜0.01)，对D-氨基半乳糖所致的小鼠急性肝损伤有显著的保护作用；显著降低对乙酰氨基酚所致的急性肝衰竭小鼠的死亡率，血浆氨基酸含量显著增加(p＜0.01)，支链氨基酸/芳香氨基酸(BCAA/AAA)比值显著升高，对对乙酰氨基酚所致的小鼠急性肝衰竭有显著的保护作用。N-乙酰半胱氨酸与苦参素或硫普罗宁或甘草酸单铵合并用药，对多种药物所致的小鼠肝损伤有显著的保护作用，合并用药疗效显著，产生了意想不到的效果，这是本领域普通技术人员所预想不到的。

3.本发明组合物的各种制剂，制备方法简单，质量易于控制，可广泛应用于大生产。

4.对本发明组合物进行了急性毒性试验，结果表明本发明组合物毒性小，安全范围大。

5.对本发明药物组合物进行的稳定性试验结果表明各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全。

以下通过试验例来进一步阐述本发明药物的有益效果。N-乙酰半胱氨酸和苦参素的组合物以下简称胱 苦组合物，N-乙酰半胱氨酸和硫普罗宁的组合物以下简称胱硫组合物，N-乙酰半胱氨酸和甘草酸单铵的组合物以下简称胱甘组合物。

试验例1胱苦组合物对小鼠免疫性肝损伤的保护作用

供试品：0.9％生理盐水，自制；

N-乙酰半胱氨酸注射液：20ml∶4g，自制；

苦参素注射液：2ml∶0.2g，天津市生物化学制药厂；

胱苦组合物注射液，20ml含N-乙酰半胱氨酸4g，苦参素400mg。

试剂：卡介苗(BCG)，上海生物制品研究所；脂多糖(LpS)，Sigma公司。

受试动物：ICR种，体重16～20g，雌雄各半。

试验方法：取小鼠70只，将小鼠随机分为生理盐水对照组、模型组、N-乙酰半胱氨酸组、苦参素组、胱苦组合物低、中、高剂量组，每组10只。除对照组每鼠尾静脉注射生理盐水0.2ml外，其它各组每鼠尾静脉注射0.2ml卡介苗(含5×10⁷活菌)。次日起开始治疗，对照组和模型组每鼠每天腹腔注射生理盐水0.5ml，其它各组给药量见表1。12天后，除对照组给予生理盐水0.2ml/只尾静脉注射外，其余各鼠均由尾静脉注射脂多糖0.2ml/7.5μg/只。12小时后，眼眶取血，常规分离血清，应用IFCC推荐法测定血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活性。结果见表1。

表1胱苦组合物对免疫性肝损伤小鼠血清ALT和AST(n＝10)的影响

与生理盐水对照组相比^△△p＜0.01；与模型组相比^**p＜0.01；与N-乙酰半胱氨酸组相比^ap＜0.05，^bp＜0.01；与苦参素组相比^cp＜0.05，^dp＜0.01。

结论：由表1结果可以看出，与生理盐水对照组相比，模型组小鼠血清ALT和AST活性极显著增高(p＜0.01)，说明造模成功。与模型组相比，各给药组均能极显著降低免疫性肝损伤小鼠血清的ALT和AST(p＜0.01)。与N-乙酰半胱氨酸组相比，胱苦组合物低剂量组可显著降低免疫性肝损伤小鼠血清的ALT和AST(p＜0.05)，胱苦组合物中、高剂量组可极显著降低免疫性肝损伤小鼠血清的ALT和AST(p＜0.01)。与苦参素组相比，胱苦组合物低剂量组可显著降低免疫性肝损伤小鼠血清的ALT和AST(p＜0.05)，胱苦组合物中、高剂量组可极显著降低免疫性肝损伤小鼠血清的ALT和AST(p＜0.01)。结果表明，N-乙酰半胱氨酸、苦参素和胱苦组合物对小鼠免疫性肝损伤有保护作用，其中胱苦组合物的疗效优于单用N-乙酰半胱氨酸和苦参素，提示两药合用有协同增效作用。

试验例2胱硫组合物对对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的保护作用

供试品：0.9％生理盐水，自制；

N-乙酰半胱氨酸注射液：20ml∶4g，自制；

硫普罗宁注射液：2ml∶0.1g；济南利民制药有限责任公司；

胱苦组合物注射液，20ml含N-乙酰半胱氨酸4g，硫普罗宁10mg。

实验动物：ICR小鼠，体重18～25g，雌雄各半。

实验方法：取小鼠70只，随机分成7组，每组10只，组别见下表。空白对照组和模型组每日尾静脉注射生理盐水20ml/kg鼠重，每日1次，连续10d；给药组腹腔注射给药，每日1次，剂量见下表，连续10d。空白对照组在最后一次尾静脉注射6h后腹腔注射生理盐水。模型组和给药组在最后一次腹腔注射6h后腹腔注射对乙酰氨基酚300mg/kg鼠重，各组在腹腔注射生理盐水及对乙酰氨基酚16h后断头，取血液、肝脏，进行生化指标血清ALT(谷丙转氨酶)和肝组织LPO(过氧化脂质)的测试，结果见表2。

表2胱硫组合物对对乙酰氨基酚所致肝损伤小鼠肝组织ALT和LPO的影响

与空白对照组比较，^△△p＜0.01；与模型组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01；与N-乙酰半胱氨酸组相比^ap＜0.05，^bp＜0.01；与硫普罗宁组比较，^ep＜0.05，^fp＜0.01。

结论：与空白对照组相比，模型组ALT和LPO的活性显著升高，差异显著(p＜0.01)，说明造模可靠。与模型组相比，各给药组ALT和LPO的活性显著降低(p＜0.05，p＜0.01)。与N-乙酰半胱氨酸组相比，胱硫组合物低剂量组ALT和LPO的活性显著降低(p＜0.05)，中、高剂量组ALT和LPO的活性极显著降低(p＜0.01)。与硫普罗宁组相比，胱硫组合物低剂量组ALT和LPO的活性显著降低(p＜0.05)，中、高剂量组ALT和LPO的活性极显著降低(p＜0.01)。结果表明，N-乙酰半胱氨酸、硫普罗宁、胱硫组合物对对乙酰氨基酚所致的小鼠肝损伤有保护作用，其中胱硫组合物疗效优于单用N-乙酰半胱氨酸和硫普罗宁，提示两药合用有协同增效作用。

实验例3胱甘组合物对D-氨基半乳糖致小鼠急性肝损伤的保护作用

供试品：0.9％生理盐水，自制；

N-乙酰半胱氨酸注射液：20ml∶4g，自制；

甘草酸单铵注射液：10ml∶40mg，自制；

胱甘组合物注射液，20ml含N-乙酰半胱氨酸4g，甘草酸单铵40mg。

实验动物：ICR小鼠，体重20～25g，雌雄各半。

实验方法：取小鼠70只，随机分为7组，分别为空白对照组、模型组、甘草酸单铵组、胱甘组合物低、中、高剂量组，每组10只。空白对照组和模型组每日尾静脉注射生理盐水20ml/kg鼠重，每日1次，连续10d；给药组尾静脉注射给药，每日1次，剂量见下表，连续10d。空白对照组在最后一次尾静脉注射1h后腹腔注射生理盐水，其余各组动物均腹腔注射100g/L的D-氨基半乳糖500g/kg。24h后处死动物取血，离心，取血消，全自动生化分析仪检测。处死前动物断尾取血玻片法测定动物凝血时间。检测指标为天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、凝血时间(CT)。结果见表3。

表3胱甘组合物对D-氨基半乳糖致急性肝损伤小鼠血清AST、ALB含量和凝血时间(CT)的影响

与空白对照组比较^△△p＜0.01；与模型组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01；与N-乙酰半胱氨酸组相比^ap＜005，^bp＜0.01；与甘草酸单铵组比较，^gp＜0.05，^hp＜0.01

结论：与空白对照组相比，模型组天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性极显著升高(p＜0.001)，血清白蛋白(ALB)数量极显著减少(p＜0.01)，凝血时间(CT)极显著延长(p＜0.001)，说明造模可靠。与模型组相比，N-乙酰半胱氨酸组、甘草酸单铵组和胱甘组合物各剂量组天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性显著降低(p＜0.05，p＜0.01)，血清白蛋白(ALB)数量显著增加(p＜0.05，p＜0.01)，凝血时间(CT)显著缩短(p＜0.05，p＜0.01)。与N-乙酰半胱氨酸组相比，胱甘组合物低剂量组天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性显著降低(p＜0.05)，凝血时间(CT)显著缩短(p＜0.05)；胱甘组合物中、高剂量组天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性极显著降低(p＜0.01)，血清白蛋白(ALB)数量显著增加(p＜0.05)，凝血时间(CT)极显著缩短(p＜0.01)。与甘草酸单铵组相比，胱甘组合物低剂量组天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性显著降低(p＜0.05)，凝血时间(CT)显著缩短(p＜0.05)；胱甘组合物中、高剂量组天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性极显著降低(p＜0.01)，血清白蛋白(ALB)数量显著增加(p＜0.05)，凝血时间(CT)极显著缩短(p＜0.01)。结果表明，N-乙酰半胱氨酸、甘草酸单铵和胱甘组合物对对D-氨基半乳糖所致小鼠肝损伤均有保护作用。胱甘组合物疗效优于单用N-乙酰半胱氨酸和甘草酸单铵，表明两药合用具有协同增效作用，其中胱甘组合物中、高剂量组疗效更好。

试验例4胱苦组合物对对乙酰氨基酚所致的小鼠急性肝衰竭的保护作用

供试品：0.9％生理盐水，自制；

N-乙酰半胱氨酸注射液：20ml∶4g，自制；

苦参素注射液：2ml∶0.2g，天津市生物化学制药厂；

胱苦组合物注射液，20ml含N-乙酰半胱氨酸4g，苦参素400mg。

受试动物：ICR种，体重18～22g，雌雄各半。

实验方法：取小鼠168只，将小鼠随机分为正常对照组、阴性对照组、N-乙酰半胱氨酸组、苦参素组、胱苦组合物低、中、高剂量组，每组24只，雌雄各半。实验前动物禁食12h，除正常对照组外，其余动物均腹腔注射对乙酰氨基酚900mg/kg，给药组立即腹腔注射相应药物，剂量见下表。阴性对照组腹腔注射生理盐水。中毒后7h，每组取8只(雌雄各半)断头取血，分离血浆测定主要氨基酸含量，其余动物照常饲养观察48h内的死亡情况。计算支链氨基酸/芳香氨基酸(BCAA/AAA)比值。

BCAA/AAA＝(Val+Ile+Leu)/(Phe+Tyr)。结果见表4。

表4胱苦组合物对对乙酰氨基酚所致的急性肝衰竭小鼠死亡率和血浆氨基酸的影响

与正常对照组比较^△△△p＜0.001；与阴性对照组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01；与N-乙酰半胱氨酸组相比^ap＜0.05，^bp＜0.01；与苦参素组比较，^cp＜0.05，^dp＜0.01

结论：与正常对照组相比，阴性对照组死亡率高达75.00％，血浆氨基酸含量极显著升高(p＜0.001)，支链氨基酸/芳香氨基酸(BCAA/AAA)比值显著降低，说明造模可靠。与阴性对照组相比，各给药组小鼠死亡率明显降低，胱苦组合物各剂量组的死亡率降低最明显；N-乙酰半胱氨酸组各种血浆氨基酸含量显著降低(p＜0.05)，胱苦组合物各剂量组各种血浆氨基酸含量极显著降低(p＜0.01)。与N-乙酰半胱氨酸组相比，胱苦组合物低剂量组Val、Ile、Leu含量显著降低(p＜0.05)，Phe、Tyr含量极显著降低(p＜0.01)，胱苦组合物中、高剂量组各种氨基酸含量均极显著降低(p＜0.01)。与苦参素组相比，胱苦组合物低剂量组Val、Ile、Leu含量显著降低(p＜0.05)，Phe、Tyr含量极显著降低(p＜0.01)，胱苦组合物中、高剂量组各种氨基酸含量均极显著降低(p＜0.01)。

N-乙酰半胱氨酸和胱苦组合物对对乙酰氨基酚所致的小鼠急性肝衰竭有保护作用，其中胱苦组合物疗效更为明显，它可以显著降低小鼠死亡率，降低肝损伤小鼠血浆中各种氨基酸含量，提高支链氨基酸/芳香氨基酸(BCAA/AAA)比值。

试验例4小鼠注射给药急性毒性试验

(1)试验方法

供试品：胱苦组合物注射液，剂型：水针，规格：20ml，来源于实施例1；

胱硫组合物注射液，剂型：水针，规格：20ml，来源于实施例1；

胱甘组合物注射液，剂型：水针，规格：20ml，来源于实施例1。

受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重24～29g，雌性体重20～25g。

给药途径：静脉注射、腹腔注射。

观察指标：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死剂量。

(2)试验结果

按照急性毒性试验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行日最大给药量试验。给药剂量：尾静脉注射0.4ml/10g，腹腔注射0.4ml/10g，一日2次。

死亡数：未出现死亡。

一般状态：未见异常变化。

体重：于给药前1天，给药日，给药后2、4、6、8、10、12、14天测量；未见异常变化。

剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。

(3)结论

本实验中未出现死亡，胱苦组合物注射液、胱硫组合物注射液和胱甘组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量均为0.8ml/10g，相当于60kg体重人日最大用量40ml的120倍。表明本品低毒，安全性高。

实验例5KLH组合物注射液稳定性实验

供试品：胱苦组合物注射液，剂型：水针，规格：20ml，来源于实施例1；

胱硫组合物注射液，剂型：水针，规格：20ml，来源于实施例1；

胱甘组合物注射液，剂型：水针，规格：20ml，来源于实施例1。

考察项目：性状、pH值、澄明度。

长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本品各组合物注射液长期放置基本稳定。

【具体实施方式】

以下通过实施例来进一步阐述本发明药物组合物的制备方法，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1本发明药物组合物水针剂的制备

胱苦组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸    4000g

苦参素            400g

聚山梨酯80        20g

注射用水          加至20000ml

                                                   

共制备            1000支

胱硫组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸    4000g

硫普罗宁          10g

聚山梨酯80        20g

注射用水          加至20000ml

                                              

共制备            1000支

胱甘组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸    4000g

甘草酸单铵        40g

聚山梨酯80        20g

注射用水          加至20000ml

                                              

共制备            1000支

制备工艺：

1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)将N-乙酰半胱氨酸加入配液量50％的注射用水中加热搅拌溶解完全。将苦参素(或硫普罗宁或甘草酸单铵)加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。

3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

6)经0.45um的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。

9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。

11)灯检，成品全检，包装入库。

实施例2本发明药物组合物粉针剂的制备

胱苦组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸    4000g

苦参素            400g

聚山梨酯80        20g

甘露醇            400g

无菌注射用水      加至5000ml

                                                      

共制备            1000支

胱硫组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸    4000g

硫普罗宁          10g

聚山梨酯80        20g

甘露醇            400g

无菌注射用水      加至5000ml

                                              

共制备            1000支

胱甘组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸    4000g

甘草酸单铵        40g

聚山梨酯80        20g

甘露醇            400g

无菌注射用水      加至5000ml

                                               

共制备            1000支

制备工艺：

1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。

2)按照处方量称取原辅料。

3)将N-乙酰半胱氨酸加入配液量50％的注射用水中加热搅拌溶解完全。将苦参素(或硫普罗宁或甘草酸单铵)加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加无菌注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

6)经0.22um的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。

9)冻干结束，压塞，轧盖。

10)成品全检，包装入库。

实施例3本发明药物组合物葡萄糖输液的制备

胱苦组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸    4000g

苦参素            400g

葡萄糖            12500g

注射用水          加至250000ml

                                                    

共制备            1000瓶

胱硫组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸    4000g

硫普罗宁          10g

葡萄糖            12500g

注射用水          加至250000ml

                                                

共制备            1000瓶

胱甘组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸    4000g

甘草酸单铵        40g

葡萄糖            12500g

注射用水          加至250000ml

                                               

共制备            1000瓶

制备工艺：

1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)将N-乙酰半胱氨酸加入配液量50％的注射用水中加热搅拌溶解完全。将苦参素(或硫普罗宁或甘草酸单铵)加入少量注射用水加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加注射用水至全量。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全，加热煮沸15分钟。

3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

6)经0.45um的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)灌装于250ml的输液瓶中。

9)115℃热压灭菌30分钟。

10)灯检，成品全检，包装入库。

实施例4本发明药物组合物口服液体剂的制备

胱苦组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸        4000g

苦参素                400g

聚山梨酯80            100g

苯甲酸钠              15g

甜菊甙                20g

香精                  15g

纯化水                加至20000ml

                                            

共制备                2000支

胱硫组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸          4000g

硫普罗宁                10g

聚山梨酯80              50g

苯甲酸钠                10g

甜菊甙                  20g

香精                    15g

纯化水                  加至20000ml

                                                

共制备                  2000支

胱甘组合物处方：

N-乙酰半胱氨酸          4000g

甘草酸单铵              40g

聚山梨酯80              80g

苯甲酸钠                8g

甜菊甙                  4g

香精                    15g

纯化水                  加至20000ml

                                            

共制备                  2000支

制备工艺：

1)将聚山梨酯80加配液量50％纯化水溶解完全，再加入N-乙酰半胱氨酸、苦参素(或硫普罗宁或甘草酸单铵)加热溶解完全。

2)将苯甲酸钠、香精和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。

3)合并上述溶液，补加纯化水水至全量。

4)过0.8um的微孔滤膜过滤。

5)半成品化验。

6)灌装。成品全检，包装入库。

Claims (3)

1.一种药物组合物，其特征在于，该组合物包括以下重量份数的原料药：乙酰半胱氨酸或其药物学上可接受的盐4000份和一种治疗肝病的药物的组合，治疗肝病的药物根据药物不同而不同，对于苦参素是400份，对于硫普罗宁是10份，对于甘草酸单胺是40份。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的乙酰半胱氨酸药物学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、门冬氨酸盐。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。