CN107987131B - 一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一组具有抗耐药性细菌活性的化合物，符合通式Ⅰ所示的糖肽类化合物：

Description

一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一组新颖的糖肽类化合物，它们可用作治疗感染疾病的药物。本发明还涉及该类化合物的制备方法和应用。
背景技术
感染性疾病一直是人类面临的主要疾病之一，在我国，感染性疾病的治疗始终是一个重要而棘手的问题，细菌耐药的情况尤甚于发达国家、对各种抗耐药菌药物的需求也高于发达国家。事实上，即便临床上很好地控制对抗生素的使用，耐药菌仍会逐渐出现。因此，人类与细菌感染的斗争是长期而持久的。在上世纪末发达国家大幅度削减对抗耐药菌研发支出的背景下，“超级细菌”导致的致死事件重新引起社会对细菌感染问题的担忧。糖肽类化合物是一类对包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)在内的细菌具有高度抑制活性的化合物，其代表药物是万古霉素。然而，随着临床应用，出现对万古霉素耐药的肠球菌(VRE)、以及万古霉素对其活性降低的MRSA菌。通过对已有糖肽化合物的结构修饰，可以获得一系列新结构化合物，这些新化合物可以对抗耐药菌，并且在安全性等方面具有潜在优势。许多万古霉素类化合物和其它糖肽类化合物为本领域所公知，参考专利例如：US6635618B2、US6392012B1、US5840684、US8420592B2、WO0039156A1、WO0183521A2、WO2011019839A2、EP0435503A1等所公开的，以及参考文献：Bioorg Med Chem Lett,2003,13(23):4165-4168、Curr Med Chem,2001,8(14):1759-1773以及Expert Opin InvestDrugs,2007,16(3):347-357等报道的糖肽类化合物。
在现有报道中，中国发明授权专利CN101928331A公开了一个新型糖肽类化合物，其结构如本发明的结构Ⅱ化合物所示，其结构特征在于肽骨架4-位和6-位氨基酸残疾上均具有万古糖胺，化合物Ⅱ相对于常规的糖肽具有全新的结构，并且具有较万古霉素更高的抗菌活性。本发明的研究是在已有研究的基础上，继续优化对其结构的修饰，获得特点突出的新化合物。
发明内容
本发明的发明人以中国专利CN101928331A记载的化合物为原料，对其进行化学改造，获得了一组改进的糖肽类抗生素化合物。经测试，相较于常规糖肽类药物(如万古霉素等)，本发明的糖肽类抗生素化合物对耐药性菌株尤其是MRSA或VRE具有更高的抑制活性；进一步测试发现，本发明的绝大部分糖肽类化合物具有比现有药物奥利万星更高的安全性，可用于制成治疗或预防各种细菌性感染引起的如皮肤和软组织感染、脑膜炎、脓毒症、肺炎、关节炎、腹膜炎、支气管炎、积脓等疾病的药物。
本发明的第一个目的在于提供一组具有抗耐药性细菌活性的化合物，其特征在于，符合通式Ⅰ所示的糖肽类化合物：
Figure BDA0001471139490000021
或其药学可接受的盐，其中：
R1用下式表示：—A—D—E—G；其中
A是—(CH2)m—，其中m是1或2；
D是—NH—或—O—或含氮杂环；
E是—(CH2)n—，其中n是1或2；
G是结构式：
Figure BDA0001471139490000022
其中，L是卤素或三氟甲基或甲氧基的任意一种；
R2为—OH或—NH—OH。
根据本发明的优选实施例，D所代表的含氮杂环为环内具有至少一个氮原子的五至六元饱和或不饱和杂环基团。
进一步优选地，所述杂环基团是取代或非取代的芳香性或非芳香性基团，包括吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、哌啶、哌嗪、哒嗪、吡嗪、吗啉、嘧啶、吡啶、二氢吡啶，更优选为吡咯烷、哌啶、吡咯和二氢吡啶。
根据本发明的优选实施例，R1为N-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-氯联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-氟联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-胺甲基、O-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-氯联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-氟联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-氧甲基、4-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、4-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、4-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、4-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、5-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、5-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、5-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、5-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、4-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、4-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、4-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、4-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、5-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶、5-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶、5-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶、5-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶。
本发明的第二个目的在于提供一种药物制剂，其特征在于，包括如上所述的一组具有抗耐药性细菌活性的化合物作为活性成分，所述制剂为针剂、口服制剂、输液或外用制剂。可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。用于外用制剂时可做成软膏、散剂或装载于载体上。本发明的药物制剂的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分糖肽类化合物的重量含量为0.1％～99.9％，优选的含量为0.5％～90％。
上述药物制剂施加于需要治疗的患者的一般剂量可以参照万古霉素和去甲万古霉素的现有剂量，例如成人可以为0.1～2.0g/d，具体可根据患者的年龄和病情等变化。本发明的糖肽类化合物可以按常规方法制成盐，例如制成盐酸盐。
本发明的第三个目的在于提供上述一组具有抗耐药性细菌活性的化合物的制备方法。
以下所述为制备本发明化合物的代表性方法。所述化合物的制备并非意在受限于这类方法，理所当然地，可通过其它方法来进行。将可能领会到的是，尽管给出了典型的或者优选的过程条件(例如反应溶剂、反应温度、投料摩尔比等)，也可以采用其它过程条件，另有规定除外。最佳过程条件可以因所用特定反应物或溶剂而异，但是借助惯用的过程条件，本领域技术人员能够轻易地确定这类条件。
另外，将为本领域技术人员所显而易见的是，常规保护基团可能是必要的或需要的，以防止某些官能团经历不需要的反应。特定官能团的适宜保护基团以及这类官能团保护和去保护的适宜条件的选择是本领域所熟知的。如果需要的话，可以使用除本文所述例证以外的那些保护基团。例如，各种保护基团和它们的引入或脱除在T.W.Greene andG.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd,Wiley,New York,1999和其中引用的参考文献。
本发明中，所述的通式Ⅰ化合物可由下列合成路线制得：
(1)R2为—OH时，将结构式Ⅱ所示的化合物与醛、硼烷叔丁胺和二乙胺反应，获得通式Ⅰ所示的化合物：
Figure BDA0001471139490000041
。
通常，该反应是这样进行的，用一种或几种有机溶剂(例如DMF、DMSO、甲醇、乙醇等)，优选使用DMF和甲醇混合溶剂，在过量的胺(通常约2当量)，例如DIEA的存在下，在约0℃至约100℃的温度，优选65℃的温度下，使化合物Ⅱ与约0.5至2.5当量，优选1.3当量的醛混合约0.5至约4小时，然后将反应物冷却至约0℃至约40℃，优选冷却至室温，再往反应物中加入过量的酸(通常约3当量)，例如三氟乙酸，接着加入普遍定义中的还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷叔丁胺、硼烷吡啶等)，优选使用硼烷叔丁胺(通常约2当量)。然后将反应物在约0℃至约100℃，优选室温下混合直至反应基本完全。
上述反应完全后，利用熟知方法和普遍适用的试剂脱除存在于产物中的任何保护基团，例如使用有机酸、无机酸、有机碱、无机碱、催化氢化、碱水解等手段，优选使用有机碱，例如使用二乙胺脱除产物中的Fmoc保护基。一旦反应完成，利用常规分离纯化工艺获得通式Ⅰ化合物，例如硅胶、离子交换树脂、聚合物填料、C18制备液相、溶剂沉淀、结晶法等，优选使用聚合物填料进行分离纯化。
(2)R2为—NH—OH时，
步骤A，将结构式Ⅱ所示的化合物与醛、硼烷叔丁胺和二乙胺反应，获得结构式Ⅲ所示的化合物：
Figure BDA0001471139490000051
；
通常地，该步骤及反应过程如第(1)点所述。
步骤B，将结构式Ⅲ所示的化合物与盐酸羟胺和缩合剂反应，获得通式Ⅰ所示的化合物：
Figure BDA0001471139490000061
。
通常，该步骤是这样进行的，用一种或几种有机溶剂(例如DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等)，优选使用DMSO，在过量的碱(通常约3当量)，例如DIEA的存在下，在约0℃至约100℃的温度，优选室温的温度下，使通式Ⅲ化合物与约0.5至3.0当量，优选1.5当量的盐酸羟胺混合，接着加入缩合剂(通常约2当量)，在室温下混合约0.5至约8小时，或直至反应基本完全。一旦反应完成，利用上述方法一的分离纯化方法获得通式Ⅰ化合物。
用在该步骤中的缩合剂包括通常定义的各种偶联剂、脱水剂，例如硫酸、磷酸、多聚磷酸、硼酸、4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)等，优选的是1H-苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)。
适合上述路线过程的醛、反应试剂以及纯化装置均是商业上可获得的。
根据本发明的优选实施例，所述的醛选自N-Fmoc-N-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛、N-Fmoc-N-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛、N-Fmoc-N-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛、N-Fmoc-N-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛、N-Fmoc-N-(4’-氯联苯-4-乙基)-胺基甲醛、N-Fmoc-N-(4’-氟联苯-4-乙基)-胺基甲醛、N-Fmoc-N-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-胺基甲醛、N-Fmoc-N-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-胺基甲醛、O-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-氧-乙醛、O-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-氧-乙醛、O-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-氧-乙醛、O-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-氧-乙醛、O-(4’-氯联苯-4-乙基)-氧-甲醛、O-(4’-氟联苯-4-乙基)-氧-甲醛、O-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-氧-甲醛、O-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-氧-甲醛、N-Fmoc-4-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-吡咯烷甲醛、N-Fmoc-4-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-吡咯烷甲醛、N-Fmoc-4-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-吡咯烷甲醛、N-Fmoc-4-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-吡咯烷甲醛、N-Fmoc-5-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-哌啶甲醛、N-Fmoc-5-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-哌啶甲醛、N-Fmoc-5-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-哌啶甲醛、N-Fmoc-5-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-哌啶甲醛、N-Fmoc-4-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-吡咯甲醛、N-Fmoc-4-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-吡咯甲醛、N-Fmoc-4-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-吡咯甲醛、N-Fmoc-4-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-吡咯甲醛、N-Fmoc-5-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲醛、N-Fmoc-5-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲醛、N-Fmoc-5-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲醛、N-Fmoc-5-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲醛中的任意一种。
本发明的第四个目的在于提供如上所述的糖肽类化合物在制备治疗耐药性细菌感染性疾病药物中的应用。
根据本发明的优选实施例，所述耐药性细菌为革兰氏阳性耐药细菌。
根据本发明的优选实施例，所述耐药性细菌为金黄色葡萄球菌或万古霉素耐药肠球菌。
经测试，相较于常规糖肽类药物(如万古霉素等)，本发明的糖肽类抗生素化合物对耐药性菌株尤其是MRSA或VRE具有更高的抑制活性；进一步测试发现，本发明的绝大部分糖肽类化合物具有比现有药物奥利万星更高的安全性，可用于制成治疗或预防各种细菌性感染引起的如皮肤和软组织感染、脑膜炎、脓毒症、肺炎、关节炎、腹膜炎、支气管炎、积脓等疾病的药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
本发明中，下列缩写具有以下含义。未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有室温均指温度20℃～30℃。
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ESI 电喷雾电离质谱
Fmoc 9-芴甲氧羰酰基
h 小时
LD50 半数致死量
MRSA 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌
MIC 最低抑菌浓度
MS 质谱
PyBOP 1H-苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基六氟磷酸盐
rt 室温
TFA 三氟乙酸
VRE 万古霉素耐药肠球菌
本发明中，涉及的出发化合物Ⅱ的获得方法参照中国专利CN101928331A的专利申请文件的记载，本发明中的其它原料、材料及装置等均为商业化并可获得。
以下实施例中，使用反相聚合物填料Uni PS25-300及Uni PSA30-300对合成所得的粗品进行纯化。取粗品溶解于甲醇(或乙腈)水溶液后，上样至装有填料的玻璃层析柱中，上样流速为1倍柱体积/h。上样结束后以甲醇(或乙腈)水溶液预洗1h，再以含有TFA的甲醇(或乙腈)水溶液洗脱，洗脱流速为1.5倍柱体积/h。洗脱1倍柱体积后开始收集洗脱液，将洗脱液浓缩干燥后即得到各样品的纯品。
以下实施例中，洗脱液的比例均指体积百分比，收率均指摩尔收率，另有规定除外。
以下实施例中涉及的各化合物的结构如表1所示。
表1、各化合物的结构
Figure BDA0001471139490000081
Figure BDA0001471139490000091
Figure BDA0001471139490000101
Figure BDA0001471139490000111
Figure BDA0001471139490000121
实施例一、化合物1的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mLDMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和N-Fmoc-N-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛(0.2g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，然后加入二乙胺(1mL)搅拌3h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物1(白色固体0.33g，收率60％)。
C88H102Cl3N11O26分子量计算值：1833.61，实测值：m/z＝1834.62[M+H]+。
实施例二、化合物2的制备
将化合物Ⅱ(1.0g，0.6mmol)用15mL DMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.2mL，1.2mmol)和N-Fmoc-N-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛(0.4g，0.8mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.14mL，1.8mmol)和硼烷叔丁胺(0.1g，1.2mmol)继续于rt下搅拌2h，再加入二乙胺(1mL)搅拌3h，然后加入甲基叔丁基醚(70mL)，抽滤收集沉淀，用二氯甲烷洗涤沉淀，所得粗品用10mLDMSO溶解，往里加入DIEA(0.3mL，1.8mmol)、盐酸羟胺(0.07g，0.9mmol)和PyBOP(0.6g，1.2mmol)，rt搅拌2h后，加入丙酮(70mL)，抽滤收集沉淀，用反相聚合物填料纯化该沉淀，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物2(白色固体0.51g，收率46％)。
C88H103Cl3N12O26分子量计算值：1848.62，实测值：m/z＝1849.62[M+H]+。
实施例三、化合物3的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mL DMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和N-Fmoc-N-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛(0.2g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，然后加入二乙胺(1mL)搅拌3h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物1(白色固体0.25g，收率46％)。
C88H102Cl2FN11O26分子量计算值：1817.64，实测值：m/z＝1818.64[M+H]+。
实施例四、化合物4的制备
化合物4的制备方法与化合物2的制备方法相同，所用的醛替换成N-Fmoc-N-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛。得到化合物4(白色固体0.5g，收率45％)。
C88H103Cl2FN12O26分子量计算值：1832.65，实测值：m/z＝1833.67[M+H]+。
实施例五、化合物5的制备
化合物5的制备方法与化合物1的制备方法相同，所用的醛替换成N-Fmoc-N-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛。得到化合物5(白色固体0.38g，收率68％)。
C89H102Cl2F3N11O26分子量计算值：1867.63，实测值：m/z＝1868.63[M+H]+。
实施例六、化合物6的制备
化合物6的制备方法与化合物2的制备方法相同，所用的醛替换成N-Fmoc-N-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛。得到化合物6(白色固体0.66g，收率58％)。
C89H103Cl2F3N12O26分子量计算值：1882.64，实测值：m/z＝1883.64[M+H]+。
实施例七、化合物7的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mL DMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和N-Fmoc-N-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛(0.2g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，然后加入二乙胺(1mL)搅拌3h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物1(白色固体0.2g，收率36％)。
C89H105Cl2N11O27分子量计算值：1829.66，实测值：m/z＝1830.67[M+H]+。
实施例八、化合物8的制备
化合物8的制备方法与化合物2的制备方法相同，所用的醛替换成N-Fmoc-N-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-胺基乙醛。得到化合物8(白色固体0.41g，收率37％)。
C89H106Cl2N12O27分子量计算值：1844.67，实测值：m/z＝1845.69[M+H]+。
实施例九、化合物9的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mLDMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和N-Fmoc-N-(4’-氯联苯-4-乙基)-胺基甲醛(0.2g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，然后加入二乙胺(1mL)搅拌3h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物9(白色固体0.3g，收率55％)。
C88H102Cl3N11O26分子量计算值：1833.61，实测值：m/z＝1834.63[M+H]+。
实施例十、化合物10的制备
将化合物Ⅱ(1.0g，0.6mmol)用15mL DMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.2mL，1.2mmol)和N-Fmoc-N-(4’-氯联苯-4-乙基)-胺基甲醛(0.4g，0.8mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.14mL，1.8mmol)和硼烷叔丁胺(0.1g，1.2mmol)继续于rt下搅拌2h，再加入二乙胺(1mL)搅拌3h，然后加入甲基叔丁基醚(70mL)，抽滤收集沉淀，用二氯甲烷洗涤沉淀，所得粗品用10mLDMSO溶解，往里加入DIEA(0.3mL，1.8mmol)、盐酸羟胺(0.07g，0.9mmol)和PyBOP(0.6g，1.2mmol)，rt搅拌2h后，加入丙酮(70mL)，抽滤收集沉淀，用反相聚合物填料纯化该沉淀，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物10(白色固体0.58g，收率52％)。
C88H103Cl3N12O26分子量计算值：1848.62，实测值：m/z＝1849.61[M+H]+。
实施例十一、化合物15的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mL DMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和N-Fmoc-N-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-胺基甲醛(0.2g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，然后加入二乙胺(1mL)搅拌3h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物15(白色固体0.25g，收率46％)。
C89H105Cl2N11O27分子量计算值：1829.66，实测值：m/z＝1830.66[M+H]+。
实施例十二、化合物16的制备
化合物16的制备方法与化合物2的制备方法相同，所用的醛替换成N-Fmoc-N-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-胺基甲醛。得到化合物16(白色固体0.35g，收率32％)。
C89H106Cl2N12O27分子量计算值：1844.67，实测值：m/z＝1845.68[M+H]+。
实施例十三、化合物17的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mLDMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和O-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-氧-乙醛(0.1g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物17(白色固体0.31g，收率56％)。
C88H101Cl3N10O27分子量计算值：1834.59，实测值：m/z＝1835.57[M+H]+。
实施例十四、化合物18的制备
将化合物Ⅱ(1.0g，0.6mmol)用15mL DMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.2mL，1.2mmol)和O-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-氧-乙醛(0.2g，0.8mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.14mL，1.8mmol)和硼烷叔丁胺(0.1g，1.2mmol)继续于rt下搅拌2h，然后加入甲基叔丁基醚(70mL)，抽滤收集沉淀，用二氯甲烷洗涤沉淀，所得粗品用10mLDMSO溶解，往里加入DIEA(0.3mL，1.8mmol)、盐酸羟胺(0.07g，0.9mmol)和PyBOP(0.6g，1.2mmol)，rt搅拌2h后，加入丙酮(70mL)，抽滤收集沉淀，用反相聚合物填料纯化该沉淀，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物18(白色固体0.3g，收率27％)。
C88H102Cl3N11O27分子量计算值：1849.60，实测值：m/z＝1852.61[M+3]+。
实施例十五、化合物23的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mLDMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和O-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-氧-乙醛(0.1g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物23(白色固体0.26g，收率47％)。
C89H104Cl2N10O28分子量计算值：1830.64，实测值：m/z＝1832.64[M+2]+。
实施例十六、化合物24的制备
化合物24的制备方法与化合物18的制备方法相同，所用的醛替换成O-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-氧-乙醛。得到化合物24(白色固体0.43g，收率39％)。
C89H105Cl2N11O28分子量计算值：1845.65，实测值：m/z＝1846.69[M+H]+。
实施例十七、化合物29的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mLDMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和O-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-氧-甲醛(0.12g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物29(白色固体0.36g，收率64％)。
C89H101Cl2F3N10O27分子量计算值：1868.62，实测值：m/z＝1871.60[M+3]+。
实施例十八、化合物30的制备
化合物30的制备方法与化合物18的制备方法相同，所用的醛替换成O-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-氧-甲醛。得到化合物30(白色固体0.52g，收率46％)。
C89H102Cl2F3N11O27分子量计算值：1883.63，实测值：m/z＝1884.60[M+H]+。
实施例十九、化合物31的制备
化合物31的制备方法与化合物17的制备方法相同，所用的醛替换成O-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-氧-甲醛。得到化合物31(白色固体0.29g，收率53％)。
C89H104Cl2N10O28分子量计算值：1830.64，实测值：m/z＝1831.64[M+H]+。
实施例二十、化合物32的制备
化合物32的制备方法与化合物18的制备方法相同，所用的醛替换成O-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-氧-甲醛。得到化合物32(白色固体0.4g，收率36％)。
C89H105Cl2N11O28分子量计算值：1845.65，实测值：m/z＝1847.65[M+2]+。
实施例二十一、化合物39的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mLDMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和N-Fmoc-4-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-吡咯烷甲醛(0.21g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，然后加入二乙胺(1mL)搅拌3h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物39(白色固体0.3g，收率53％)。
C92H109Cl2N11O27分子量计算值：1869.69，实测值：m/z＝1870.69[M+H]+。
实施例二十二、化合物41的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mLDMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和N-Fmoc-5-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-哌啶甲醛(0.22g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，然后加入二乙胺(1mL)搅拌3h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物41(白色固体0.26g，收率46％)。
C92H108Cl3N11O26分子量计算值：1887.65，实测值：m/z＝1888.66[M+H]+。
实施例二十三、化合物47的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mLDMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和N-Fmoc-5-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-哌啶甲醛(0.21g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，然后加入二乙胺(1mL)搅拌3h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物47(白色固体0.2g，收率35％)。
C93H111Cl2N11O27分子量计算值：1883.70，实测值：m/z＝1885.72[M+2]+。
实施例二十四、化合物49的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mLDMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和N-Fmoc-4-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-吡咯甲醛(0.2g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，然后加入二乙胺(1mL)搅拌3h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物49(白色固体0.2g，收率36％)。
C91H102Cl3N11O26分子量计算值：1869.61，实测值：m/z＝1870.61[M+H]+。
实施例二十五、化合物57的制备
将化合物Ⅱ(0.5g，0.3mmol)用10mLDMF-甲醇(1:1，v/v)搅匀，加入DIEA(0.1mL，0.6mmol)和N-Fmoc-5-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲醛(0.2g，0.4mmol)，在65℃搅拌2h后冷却至rt，加入TFA(0.07mL，0.9mmol)和硼烷叔丁胺(0.05g，0.6mmol)继续于rt下搅拌2h，然后加入二乙胺(1mL)搅拌3h，往反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，抽滤收集沉淀，残余物用反相聚合物填料纯化，用甲醇-0.04％TFA水溶液(1:4，v/v)洗脱，浓缩干燥后得到化合物57(白色固体0.15g，收率27％)。
C92H104Cl3N11O26分子量计算值：1883.62，实测值：m/z＝1884.62[M+H]+。
实施例二十六、成盐实施例
将50mg化合物1加入1mL饱和氯化氢甲醇溶液中，室温搅拌，冻干，得到化合物1的盐酸盐白色固体50mg。
另外，分别用氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸代替上述饱和氯化氢甲醇溶液中的氯化氢，得到相应的盐。
实施例二十七、制剂实施例
需要注意的是，本实施例仅用于说明，并非意在限制本发明的范围。术语“活性成分”是指本发明化合物、溶剂合物、其互变异构体、光学异构体、前药、药学上可接受的盐等。
可按如下方式制备静脉内制剂：
活性成分 100mg
等渗盐水1000mL
上述成分的溶液通常以1mL/分钟的速率静脉内给与患者。
实施例二十八、化合物的抑菌活性测定
对表1中的化合物进行体外抑菌活性测定，读取最低抑菌浓度值(MIC)，测定方法参考《中华人民共和国药典》(2015年版)中提供的方法。MRSA检测菌系购自ATCC，VRE检测菌系来源自上海华山医院临床分离耐药菌株07-W3-45，以已知的抗生素盐酸万古霉素为对照药，对比试验结果如表2所示。
同时检测了表1中化合物的斑马鱼毒性试验。随机选取野生AB系斑马鱼于六孔板中，分别静脉注射各受试样品50、100、150、200和250ng/尾剂量，同时设置正常对照组和溶剂对照组(盐酸水溶液)；在实验过程中，每天观察记录斑马鱼的死亡情况并移除死鱼；处理72h后，统计斑马鱼的死亡情况。分别计算各供试品对斑马鱼的LD50。结果合并于表2。
表2、表1中各化合物对MRSA、VRE的MIC(μg/mL)斑马鱼LD50
Figure BDA0001471139490000201
Figure BDA0001471139490000211
Figure BDA0001471139490000221
由表2可知，相较于常规糖肽类药物万古霉素，本发明的糖肽类化合物对耐药性菌株MRSA或VRE具有更高的抑制活性；或本发明的糖肽类化合物具有比现有药物奥利万星更小的毒性、更高的安全性。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对该发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (6)

1.一组具有抗耐药性细菌活性的化合物，其特征在于，符合通式Ⅰ所示的糖肽类化合物：
Figure FDA0002650902140000011
或其药学可接受的盐，其中：
R1为N-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-胺乙基、N-(4’-氯联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-氟联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-胺甲基、N-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-胺甲基、O-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-氧乙基、O-(4’-氯联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-氟联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-三氟甲基联苯-4-乙基)-氧甲基、O-(4’-甲氧基联苯-4-乙基)-氧甲基、4-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、4-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、4-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、4-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基吡咯烷、5-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、5-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、5-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、5-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基哌啶、4-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、4-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、4-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、4-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1H-吡咯、5-(4’-氯联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶、5-(4’-氟联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶、5-(4’-三氟甲基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶、或5-(4’-甲氧基联苯-4-亚甲基)-3-亚甲基-1,4-二氢吡啶；
R2为—OH或—NH—OH。
2.一种药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1所述的一组具有抗耐药性细菌活性的化合物作为活性成分，所述制剂为针剂、口服制剂、输液或外用制剂；所述糖肽类化合物的重量含量为0.1％～99.9％。
3.如权利要求1所述的一组具有抗耐药性细菌活性的化合物的制备方法，其特征在于，
R2为—OH时，将结构式Ⅱ所示的化合物与醛、硼烷叔丁胺和二乙胺反应，获得通式Ⅰ所示的化合物：
Figure FDA0002650902140000021
；
R2为—NH—OH时，
步骤A，将结构式Ⅱ所示的化合物与醛、硼烷叔丁胺和二乙胺反应，获得结构式Ⅲ所示的化合物：
Figure FDA0002650902140000031
；
步骤B，将结构式Ⅲ所示的化合物与盐酸羟胺和缩合剂反应，获得通式Ⅰ所示的化合物：
Figure FDA0002650902140000032
。
4.如权利要求1所述的一组具有抗耐药性细菌活性的化合物在制备治疗耐药性细菌感染性疾病药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述耐药性细菌为革兰氏阳性耐药细菌。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述耐药性细菌为金黄色葡萄球菌或万古霉素耐药肠球菌。
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