CN117820303A - 一种四氢吖啶-9羧酸类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN117820303A CN202410006249.7A CN202410006249A CN117820303A CN 117820303 A CN117820303 A CN 117820303A CN 202410006249 A CN202410006249 A CN 202410006249A CN 117820303 A CN117820303 A CN 117820303A
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明丽琴
黄金虎
卢晓林
张梦晗
张大永
王丽平
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Nanjing Agricultural University
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Abstract

本发明属于四氢吖啶‑9羧酸，具体涉及一种四氢吖啶‑9羧酸类衍生物及其制备方法和用途。本发明化合物具有广谱生物活性。在各种实施方案中，本发明化合物通过抑制细菌Ⅰ型信号肽酶(SPaseⅠ)发挥作用，它对细菌的生存和毒力起着关键作用。本发明还提供包含所述化合物及其可药用的盐，药学上可接受的载体或辅料及其制备方法。

Description

一种四氢吖啶-9羧酸类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于四氢吖啶-9羧酸，具体涉及一种四氢吖啶-9羧酸类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
抗生素的发现与应用是现代医药学的里程碑之一，为挽救人类生命、改善人类健康做出了卓越的贡献。但随着抗生素在医疗及农业领域的过度使用或误用，细菌耐药性问题变得愈发严重。因此，人类对于新的抗生素的需求迫在眉睫。
迫在眉睫的抗生素危机促使人们制定了抗击感染的新战略。所有细菌都需要通过细胞质膜输出蛋白。大多数蛋白质都是通过一般的分泌途径(Sec)实现的，最后一步是通过Ⅰ型信号肽酶的作用释放成熟蛋白质。因此，Ⅰ型信号肽酶是细菌存活所必须的，它在细菌中高度保守，使Ⅰ型信号肽酶的抑制剂具有广谱抗菌活性的潜力。由于Ⅰ型信号肽酶非常重要的特性，使其成为开发新型抗生素的靶标。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种具有通式V结构的四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，具有广谱抗菌活性。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物的结构如通式(V)所示：
其中，
R1选自氢原子、羟基、甲氧基或2-甲基乙氧基；
R2选自氢原子、硫代吗啉、吗啡啉或N-甲基哌嗪；
R3选自不同大小的脂肪环，包括环戊烷、环己烷、甲基环己烷、二甲基环己烷或环庚烷；Ar选自不同位置有不同取代的芳香环，包括苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、不同取代的苯并噻唑环、噁唑环或咪唑环；
R4选自氢原子、卤素原子、硝基、羟基、氨基、氰基、单取代或多取代的苯环，其中单取代或多取代的苯环包括：
所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物为如下化合物中任一种：
(E)-4-(呋喃-2-基亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-(呋喃-2-基亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(3-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(3-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(2-氯-4-甲基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(E)-4-((5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,4-四氢吖啶-9-甲酸(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-2-甲基-4-((1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-2-甲基-4-((5-硝基呋喃-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-2-甲基-4-((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-3-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,3-二氢-1H-环戊并[b]喹啉-9-羧酸(E)-6-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7,8,9,10-四氢-6H-环庚烷并[b]喹啉-11-羧酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(3,4-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((4'-己基-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-7-甲氧基-2-甲基-4-((4'-辛基-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸(E)-2-甲基-4-(3-硝基亚苄基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((2'，3'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((3'，4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((3'，4'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-(4-氰基亚苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-2-甲基-4-((2'，4'，6'-三氯-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(E)-4-((2'，6'-二氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-6-吗啉基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-6-硫代吗啉基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((6-(4-己基苯基)吡啶-3-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((6-溴苯并[b]噻吩-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)恶唑-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸或上述化合物的药学上可接受的盐。
所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述的盐为包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学可接受的盐的制备方法,其特征在于，所述的通式Ⅴ化合物由以下步骤制备获得：
(1)当R2为氢原子时，合成路线如下所示
步骤一：不同取代的靛红类化合物I与环戊酮、环己酮、4-甲基环己酮、环庚酮在碱性条件下发生Pfitzinger反应得到中间体Ⅲ；
步骤二：化合物Ⅲ在对甲苯磺酰胺催化下，与醛类物质Ⅳ反应得到部分通式Ⅴ化合物；
当R2为硫代吗啉、吗啡啉或N-甲基哌嗪时，合成路线如下所示
其中X＝O、S或N-CH3
步骤一：不同取代的靛红类化合物I与环戊酮、环己酮、4-甲基环己酮、环庚酮在碱性条件下发生Pfitzinger反应得到中间体Ⅲ；
步骤二：化合物Ⅲ在对甲苯磺酰胺催化下，与醛类物质Ⅳ反应得到中间体Ⅵ；
步骤三：用溴化苄对化合物Ⅵ的羧基进行保护，得中间体Ⅶ；
步骤四：通过Buchwald-Hartwig交叉偶联反应制备化合物Ⅷ；
步骤五：在氢氧化钠水和EtOH条件下脱苄氧基保护，游离羧基，得部分通式Ⅴ化合物。
一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明公开一种药物组合物，它包含所述N-苄基-3-苯基酰胺类衍生物及药学上可接受的载体或辅料。药学上可接受的辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，包括溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。药学上可接受的载体，是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
本发明的药物组合物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本发明的药物组合物可单独给药也可与其他药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊、丸剂以及混悬剂、软胶囊和口服液。药学上可接受的药物载体是指药学领域常规的药物载体，如可以是一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。常用的药学上可接受的载体或赋形剂包括稳定剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂等。
注射液可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、甘露醇、氯化钠溶液等。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的的剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其盐的活性、施用途径、施用时间、所用的具体组合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物因具有抗菌活性，本发明还公开一种所述四氢吖啶-9羧酸类衍生物的应用，本发明四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐能够作为细菌Ⅰ型信号肽酶抑制剂。
所述的一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂或注射液。
所述的所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求5或6所述的药物组合物在制备治疗细菌感染的药物中的应用。
所述的感染或细菌感染是指一种疾病或病症，其特征在于致病因子(例如致病细菌)侵入生物体的身体组织，它们的繁殖，以及宿主组织对感染因子及其产生的毒素的反应。传染病，也称为传染性疾病，是由感染引起的疾病。所述细菌感染包括由以下细菌感染引起的疾病：脑膜炎败血伊丽莎白菌、铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、嗜水气单胞菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、索氏志贺菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇异变形菌、普通变形菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍氏不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、鼠疫耶尔森菌、假结核耶尔森菌、中间耶尔森菌、百日咳鲍特菌、副百日咳鲍特菌、支气管炎博德特菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血嗜血菌、副溶血嗜血菌、杜克氏嗜血桿菌、多杀巴斯德菌、溶血巴斯德菌、粘膜炎布兰汉菌、幽门螺杆菌、胚胎弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌、伯氏疏螺旋体菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生李斯特菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、金菌、莫拉菌、阴道加德纳菌、脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多型拟杆菌、单形拟杆菌、爱格斯拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭菌、结核杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒杆菌、溃疡棒杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪链球菌、猪葡萄球菌猪亚种溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。
本发明通式V化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的起始原料即可。本领域技术人员应当认识到，上述路线有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容，除非另有规定，变量如同通式V中提及的一样定义。
有益效果
(1)本发明制备的通式V的化合物及其药学上可接受的盐具有优异的细菌Ⅰ型信号肽酶抑制作用，该类化合物通过抑制细菌Ⅰ型信号肽酶，阻断Sec和Tat分泌系统，导致细菌无法释放成熟分泌蛋白，发挥抑菌作用。因此，上述化合物可以用于制备预防、治疗或改善细菌感染的药物。例如：制备金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、化脓链球菌、大肠杆菌等细菌感染引起疾病的治疗药物。研究发现：通式V结构化合物表现出高活性的细菌Ⅰ型信号肽酶抑制作用，体现出良好的抗菌效果。
(2)本发明化合物的合成路线简单，实施性强，易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明技术方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
以下实施例中，“室温”是指大约l0℃至大约35℃。混合溶剂表示的比例是体混合比例，除非另作说明，否则％是指wt％。
在砫胶柱色谱中，碱性砫胶是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。在高效液相色谱(HPLC)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
在下面实施例和实验实施例中，使用下列缩写。
DCM:二氯甲烷
EA：乙酸乙酯
NaOH：氢氧化钠
KOH：氢氧化钾
K2CO3：碳酸钾
BnBr：溴化苄
MeOH:甲醇
EtOH：EtOH
THF：四氢呋喃
PTSA:对甲苯磺酰胺
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
BINAP:1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
M：摩尔浓度。
利用Fourier变换类型NMR，测定1H-NMR(质子核磁共振波谱)。对于分析，使ACD/SpecMaNager等。不描述活性氢(例如羟基、氨基等)的峰。
利用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷射离子化)方法等。数据表示那些实测值。通常，观察分子离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
以下为本申请部分化合物的制备方法：
实施例1
(E)-4-(呋喃-2-基亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法：
步骤一：于100ml的斜三口球瓶中称取加入吲哚-2,3-二酮(5g,34mmol)和33％的KOH水溶液(118mmol)(33％的KOH水溶液制备：6.6g的KOH用20ml的纯水超声溶解)，N2保护的条件下，加热至100℃回流1小时，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加环己酮的EtOH溶液(环己酮6.67g(68mmol)加无水EtOH 20ml)，滴加完毕后，继续回流反应12h，反应结束后，停止加热，恢复至室温后，减压旋蒸除EtOH，后加入100ml的水，抽滤，弃去滤饼，滤液用30ml的EA萃取3次，弃去有机层，水层抽滤，滤液用3M的稀盐酸调节PH至5-6，有大量白色固体析出，冰水浴条件下冷却2h，抽滤，油泵减压干燥24h，将干燥的固体加20ml乙腈打浆2h提纯，得四氢吖啶-9羧酸6.22g(收率80.6％)
步骤二：于25ml的厚壁耐压瓶中称取加入四氢吖啶-9羧酸(500mg,2.2mmol)、对甲苯磺酰胺(414mg,2.4mmol)和呋喃-2-甲醛(423mg,4.4mmol)，加入3ml的甲苯作溶剂，140℃反应24h，反应完毕后直接减压旋干后过硅胶柱纯化，得红色固体525mg(收率78.2％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07–7.95(m,2H),7.85(d,J＝1.3Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.65–7.53(m,1H),6.82(d,J＝3.4Hz,1H),6.67(dd,J＝3.1,1.8Hz,1H),3.04(s,2H),2.94(t,J＝5.8Hz,2H),1.91(s,2H).
实施例2
(E)-4-(呋喃-2-基亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4-甲基环己酮，制得目标化合物，为红色固体，收率为63.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝9.6Hz,2H),7.87(s,1H),7.80–7.69(m,2H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),6.82(d,J＝3.2Hz,1H),6.68(s,1H),2.97(d,J＝14.6Hz,1H),2.77–2.53(m,3H),2.01(td,J＝11.7,11.3,6.2Hz,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例3
(E)-4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将呋喃-2-甲醛替换5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为72.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,2H),7.78(d,J＝16.4Hz,4H),7.66–7.42(m,3H),7.22(s,1H),6.96(s,1H),3.17(d,J＝9.9Hz,2H),2.98(s,2H),1.93(s,2H).
实施例4
(E)-4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4-甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为68.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝6.8Hz,2H),7.78(dd,J＝20.7,7.9Hz,4H),7.58(dd,J＝17.9,8.0Hz,3H),7.24(s,1H),6.97(s,1H),3.00(d,J＝15.2Hz,1H),2.79–2.55(m,3H),2.08(s,1H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例5
(E)-4-((5-(3-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4-甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换5-(3-氯苯基)-2-呋喃甲醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为79.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,2H),7.86–7.71(m,4H),7.57(dd,J＝22.6,8.0Hz,3H),7.22(d,J＝3.4Hz,1H),6.94(d,J＝3.2Hz,1H),3.39(s,1H),3.01(d,J＝15.3Hz,1H),2.78–2.56(m,2H),2.07(s,1H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例6
(E)-4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4,4-二甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为54.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝23.0Hz,2H),7.86–7.68(m,4H),7.64–7.49(m,3H),7.22(s,1H),6.95(s,1H),2.96(s,2H),2.82(s,2H),1.04(s,6H).
实施例7
(E)-4-((5-(3-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4,4-二甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换5-(3-氯苯基)-2-呋喃甲醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为63.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(dd,J＝21.0,8.3Hz,4H),7.23(dd,J＝17.1,8.0Hz,3H),6.88(d,J＝3.4Hz,1H),6.61(d,J＝3.4Hz,1H),2.63(s,2H),2.48(s,2H),0.70(s,6H).
实施例8
(E)-4-((5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4-甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换5-(4-甲氧基苯基)-2-糠醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为48.5％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07–8.00(m,2H),7.80–7.70(m,4H),7.58(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H),7.10–6.99(m,3H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.41(d,J＝3.9Hz,1H),3.06–2.94(m,1H),2.66(td,J＝17.8,17.1,10.7Hz,2H),2.07(d,J＝9.6Hz,1H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例9
(E)-4-((5-(2-氯-4-甲基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4-甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换5-(2-氯-4-甲基苯基)-2-糠醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为77.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(dd,J＝7.2,2.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.79–7.71(m,2H),7.64–7.55(m,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.26(d,J＝3.6Hz,1H),6.98(d,J＝3.7Hz,1H),3.08–2.91(m,1H),2.76–2.53(m,3H),2.35(s,3H),2.03(d,J＝15.7Hz,1H),1.16(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例10
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4-甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换为5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为73.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,3H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.00(s,1H),2.98(d,J＝15.7Hz,1H),2.79–2.55(m,3H),2.04(s,1H),1.24–1.16(m,3H).
实施例11
(E)-4-((5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4-甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换为5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-甲醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为75.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝7.7Hz,2H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.61(q,J＝7.6Hz,2H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝3.6Hz,1H),6.99(d,J＝3.7Hz,1H),2.99(d,J＝15.7Hz,1H),2.68(dd,J＝16.9,11.0Hz,3H),2.13–1.96(m,1H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例12
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4,4-二甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换为5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为67.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16–8.08(m,2H),8.07–7.99(m,2H),7.76(dd,J＝10.9,6.0Hz,3H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝3.6Hz,1H),6.98(d,J＝3.6Hz,1H),2.97(s,2H),2.83(s,2H),1.05(s,6H).
实施例13
(E)-4-((5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4,,4-二甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换为5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-甲醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为59.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝21.5Hz,2H),7.94–7.24(m,7H),6.96(s,1H),2.95(s,2H),2.81(s,2H),1.02(s,6H).
实施例14
(E)-2-甲基-4-((1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4-甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换为N-甲基-1H-咪唑-2-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为83.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.30(s,1H),8.31(s,1H),8.16–7.99(m,2H),7.79(s,2H),7.72–7.59(m,1H),4.04(s,3H),3.84(d,J＝16.5Hz,1H),3.02(d,J＝15.5Hz,1H),2.69(q,J＝13.8,12.5Hz,2H),2.00(s,1H),1.12(d,J＝5.4Hz,3H).
实施例15
(E)-2-甲基-4-((5-硝基呋喃-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4-甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换为5-硝基糠醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为77.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝26.0Hz,2H),7.76(s,3H),7.66–7.51(m,1H),7.07(s,1H),3.36–3.13(m,1H),2.98(d,J＝15.8Hz,1H),2.66(s,2H),2.01(s,1H),1.11(s,3H).
实施例16
(E)-2-甲基-4-((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4-甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换为5-(4-甲基苯基)-2-糠醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为76.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(t,J＝13.4Hz,4H),7.69(t,J＝7.8Hz,2H),7.59–7.41(m,2H),6.98(d,J＝3.8Hz,1H),3.33(d,J＝16.8Hz,1H),2.99(d,J＝15.8Hz,1H),2.59(s,2H),2.02(s,1H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例17
(E)-3-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,3-二氢-1H-环戊并[b]喹啉-9-羧酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换环戊酮，同时将呋喃-2-甲醛替换为5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为43.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26–8.16(m,2H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.66–7.59(m,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝4.5Hz,2H),6.91(d,J＝3.6Hz,1H),3.22(s,4H).
实施例18
(E)-6-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7,8,9,10-四氢-6H-环庚烷并[b]喹啉-11-羧酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换环庚酮，同时将呋喃-2-甲醛替换为5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为13.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.86–7.73(m,3H),7.65(q,J＝8.3,7.5Hz,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),2.92(d,J＝27.2Hz,4H),1.82(d,J＝33.7Hz,4H).
实施例19
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，以5-甲氧基靛红、4-甲基环己酮为起始原料，将呋喃-2-甲醛替换为5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为45％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),6.99(d,J＝2.8Hz,1H),6.92(d,J＝3.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.39(s,1H),2.95(dt,J＝15.7,3.2Hz,1H),2.77–2.55(m,2H),1.99(p,J＝4.3Hz,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例20
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
以实施案例21得到的化合物为原料制备。具体操作：于100ml单口茄形瓶中称取(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(170mg，0.32mmol)，加入10ml的二氯甲烷作溶剂，冷阱冷却至-30℃，再往其中滴加0.3ml的三溴化硼(806mg，3.2mmol),滴加完毕后保持1小时，移至室温继续反应12h。
后处理：加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后加入冰醋酸调节pH至5-6,加适量水，用30ml EA萃取3次，合并有机相，减压旋干后过硅胶柱纯化，得黄色固体103mg，(收率62.42％)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.99(s,1H),10.22(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.96–7.86(m,2H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝3.6Hz,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.03–6.89(m,2H),2.95(d,J＝15.0Hz,1H),2.69–2.58(m,2H),2.02(s,1H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例21
(E)-4-((5-(3,4-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，以靛红、4-甲基环己酮为起始原料，将将呋喃-2-甲醛替换为5-(3,4-二氯)呋喃-2-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为66.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07–7.94(m,3H),7.76–7.66(m,4H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),6.92(d,J＝3.7Hz,1H),3.33(dd,J＝17.0,4.2Hz,1H),3.05–2.92(m,1H),2.59(dt,J＝16.2,11.3Hz,2H),2.08–1.97(m,1H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例22
(E)-4-((5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，以5-甲氧基靛红、4-甲基环己酮为起始原料，将将呋喃-2-甲醛替换为5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为38％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07–7.72(m,3H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,2H),7.02(s,1H),6.98–6.83(m,1H),3.88(s,3H),3.35(d,J＝16.8Hz,1H),2.97(d,J＝15.9Hz,1H),2.72–2.54(m,2H),2.02(s,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例23
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将呋喃-2-甲醛替换为4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为40.5％。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.09–7.97(m,2H),7.93–7.84(m,2H),7.77–7.68(m,2H),7.64(s,1H),7.60–7.46(m,5H),3.07(ddd,J＝15.6,8.4,3.4Hz,2H),2.59(dd,J＝16.5,10.9Hz,1H),2.41(ddd,J＝14.9,11.3,2.4Hz,1H),1.97–1.78(m,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例24
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例19，将呋喃-2-甲醛替换为4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为49.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝10.1Hz,2H),7.71(s,1H),7.59(s,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(s,1H),3.89(s,3H),3.07(dd,J＝35.6,13.2Hz,2H),2.78–2.58(m,2H),1.94(s,1H),1.17–0.98(m,3H).
实施例25
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例20，将原料更换为实施例24所得的化合物，制得目标化合物，为黄色固体，收率60.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.99(s,1H),10.26(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.88–7.75(m,2H),7.67(s,1H),7.56(s,2H),7.33(d,J＝9.4Hz,1H),7.04(s,1H),3.05(dd,J＝39.8,15.7Hz,2H),2.79–2.55(m,2H),1.93(s,1H),1.07(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例26
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例19，将呋喃-2-甲醛替换为4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为57.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,6.9Hz,3H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.02(d,J＝2.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.20–3.09(m,1H),3.00(ddd,J＝16.3,4.1,1.9Hz,1H),2.77–2.54(m,2H),1.96(ddd,J＝14.4,10.7,6.2Hz,1H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例27
(E)-4-((4'-己基-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例19，将呋喃-2-甲醛替换为4'-己基-[1,1'-联苯]-4-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为50.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.95(d,J＝9.1Hz,1H),7.72(dd,J＝10.4,5.8Hz,2H),7.58(dd,J＝13.9,7.8Hz,4H),7.38(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(d,J＝2.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.06(dd,J＝38.2,16.3Hz,2H),2.60(d,J＝8.1Hz,2H),2.01–1.83(m,1H),1.56(q,J＝7.3Hz,2H),1.35–1.18(m,7H),1.06(d,J＝6.3Hz,4H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例28
(E)-7-甲氧基-2-甲基-4-((4'-辛基-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例19，将呋喃-2-甲醛替换为4'-辛基-[1,1'-联苯]-4-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为38.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,2H),7.60(dd,J＝18.9,7.9Hz,4H),7.42(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,2H),7.03(d,J＝2.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.15(d,J＝15.4Hz,1H),3.09–2.94(m,1H),2.79–2.56(m,4H),1.95(dq,J＝11.5,6.2Hz,1H),1.59(p,J＝6.9Hz,2H),1.36–1.18(m,10H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(t,J＝6.5Hz,3H).
实施例29
(E)-2-甲基-4-(3-硝基亚苄基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例l，将呋喃-2-甲醛替换为3-硝基苯甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为84.84％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝10.1Hz,2H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(t,J＝10.0Hz,3H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),3.05(t,J＝14.7Hz,2H),2.70(dd,J＝31.3,14.3Hz,2H),1.98(s,1H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例30
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
以实施例25的目标化合物为原料进行制备，具体实验过程：于100ml单口反应瓶中称取加入(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(200mg,0.381mmol)、K2CO3(158mg,1.15mmol)、2-溴乙基甲基醚(117mg,0.84mmol)和KI(13mg,0.076mmol),再量取加入5mlDMF，N2保护，加热至110℃反应12小时。反应完毕后，加100ml水，用30ml的EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱纯化。将得到的100mg固体称取加入50ml单口反应瓶中，量取加入2M的NaOH水溶液3ml、EtOH 3ml和THF 3ml，加热至50℃，反应12小时，旋蒸除去EtOH和THF，加50ml水，用3M稀盐酸调节PH至中性，加15mlEA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱纯化，得淡黄色固体，真空干燥2小时，加3ml乙腈打浆提纯，抽滤，真空干燥，得35mg淡黄色固体，收率15.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18–7.96(m,3H),7.93–7.79(m,3H),7.61(dd,J＝8.3,3.5Hz,2H),7.55–7.20(m,2H),7.16(d,J＝3.1Hz,1H),4.14(dt,J＝9.0,4.6Hz,2H),3.68(dt,J＝9.5,4.1Hz,2H),3.32(s,3H),3.18–2.97(m,2H),2.80–2.53(m,2H),1.91(s,1H),1.08(dd,J＝17.7,6.4Hz,3H).
实施例31
(E)-4-((2'，3'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将呋喃-2-甲醛替换为2',3'-二氯-[1,1'-联苯]-4-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为92.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝19.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.55(dd,J＝54.6,25.1Hz,10H),3.06(dd,J＝36.4,15.6Hz,2H),2.64(d,J＝16.6Hz,2H),1.92(s,1H),1.05(s,3H).
实施例32
(E)-4-((3'，4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例l，将呋喃-2-甲醛替换为3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为82.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.99(s,2H),7.84–7.68(m,5H),7.61(s,3H),7.48(s,1H),3.08(t,J＝17.2Hz,2H),2.61(s,2H),1.90(s,1H),1.06(s,3H).
实施例33
(E)-4-((3'，4'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例l，将呋喃-2-甲醛替换为3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-3-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为77.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.00(s,2H),7.80(s,1H),7.68(d,J＝25.8Hz,5H),7.54(s,3H),3.05(dd,J＝34.1,15.8Hz,2H),2.61(dd,J＝25.8,12.7Hz,2H),1.92(s,1H),1.08(d,J＝30.4Hz,3H).
实施例34
(E)-4-(4-氰基亚苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例l，将呋喃-2-甲醛替换为4-氰基苯甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为89.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.72(t,J＝9.1Hz,4H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),3.03(t,J＝13.7Hz,2H),2.65(dd,J＝28.5,12.9Hz,2H),1.98(d,J＝14.9Hz,1H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例35
(E)-2-甲基-4-((2'，4'，6'-三氯-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将呋喃-2-甲醛替换为2',4',6'-三氯-[1,1'-联苯]-4-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为76.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(s,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,2H),3.12(s,1H),3.01(d,J＝17.0Hz,1H),2.62(dt,J＝20.1,14.3Hz,2H),1.93(d,J＝13.7Hz,1H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例36
(E)-4-((2'，6'-二氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将呋喃-2-甲醛替换为2',4',6'-三氯-[1,1'-联苯]-4-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为73.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.07(s,2H),8.04–7.96(m,1H),7.69(dd,J＝13.3,8.8Hz,4H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),3.08(dd,J＝38.3,15.8Hz,2H),2.63(dd,J＝16.3,11.3Hz,2H),1.93(d,J＝12.3Hz,1H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例37
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-6-吗啉基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法：
步骤一：参考实施例l的步骤一，将吲哚-2,3-二酮替换为6-溴靛红，制备6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸；
步骤二：参考实施例1的步骤二，用6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸和4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛为原料，制备(E)-6-溴-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸；
步骤三：于50ml单口反应瓶中称取加入步骤二得到的化合物(1.6g,2.73mmol)、BnBr(1.4g,8,18mmol)、K2CO3(1.5g,10.91mmol)，加入10ml的丙酮作溶剂，室温条件下搅拌反应12小时，直接旋干过硅胶柱纯化，得淡黄色固体1.8g；
步骤四：于50ml三颈反应瓶中称取步骤三得到的化合物(200mg,0.295mmol)、吗啉(26mg,0.295mmol)、叔丁醇钠(43mg,0.443mmol)、Pd2(dba)3(4mg)和BINAP(8mg)，再量取加入10ml分子筛干燥的1,4-二氧六环作溶剂，N2保护下，加热至100℃反应12小时，加60ml水，用20ml EA萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱纯化，得102mg淡黄色固体；
步骤五：于50ml单口瓶中称取加入步骤四得到的化合物(70mg,0.103mmol)、量取加入3ml EtOH、1ml水后，再称取加入NaOH(415mg,10.4mmol)，N2保护，加热至105℃回流反应12小时，反应完毕后，加入50ml水，用15ml EA萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压干燥，过硅胶柱纯化，得红色固体30mg，收率为50.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.89–7.78(m,2H),7.72–7.65(m,1H),7.62–7.53(m,3H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),3.78(t,J＝4.8Hz,4H),3.29(d,J＝9.3Hz,4H),3.10(d,J＝15.4Hz,1H),3.00–2.88(m,1H),2.61(dd,J＝15.8,11.1Hz,2H),1.91(s,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例38
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例37，将步骤三中的吗啉替换为N-甲基哌嗪作原料，得红色固体，收率63.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.87–7.81(m,2H),7.70–7.64(m,2H),7.56(d,J＝4.8Hz,2H),7.29(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),3.30(t,J＝4.6Hz,4H),3.05(ddd,J＝22.1,15.2,2.9Hz,2H),2.56(dt,J＝10.0,5.9Hz,6H),2.29(s,3H),1.85(td,J＝12.3,9.8,4.9Hz,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例39
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-6-硫代吗啉基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例37，将步骤三中的吗啉替换为硫代吗啉，得红色固体，收率63.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.13–7.99(m,2H),7.87–7.78(m,2H),7.66(d,J＝4.6Hz,1H),7.56(t,J＝4.5Hz,3H),7.27(d,J＝10.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),3.69(t,J＝5.0Hz,4H),3.41(s,1H),3.17(s,1H),3.11–2.96(m,2H),2.75–2.66(m,4H),1.85(s,1H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例40
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，将呋喃-2-甲醛替换为5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为82.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.99(dd,J＝19.3,11.2Hz,3H),7.73(dd,J＝21.7,11.8Hz,4H),7.49(d,J＝9.5Hz,2H),3.18(d,J＝16.2Hz,1H),2.95(d,J＝16.1Hz,1H),2.60(d,J＝12.5Hz,2H),2.01(s,1H),1.22–1.00(m,3H).
实施例41
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例l，以5-甲氧基靛红、4-甲基环己酮为起始原料，将5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为14.96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(t,J＝2.2Hz,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(d,J＝3.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.41(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.26–3.16(m,1H),2.97(ddd,J＝15.9,3.9,1.7Hz,1H),2.67(dd,J＝16.0,10.7Hz,1H),2.61–2.52(m,1H),2.05(ddq,J＝14.5,9.8,5.3,3.8Hz,1H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例42
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例l，将环己酮替换4-甲基环己酮，同时将呋喃-2-甲醛替换6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)烟醛，制得目标化合物，为红色固体，收率为67.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.58(d,J＝12.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.28–7.95(m,4H),7.76(d,J＝25.6Hz,3H),7.55(s,1H),3.27–2.87(m,2H),2.62(s,2H),1.93(s,1H),1.07(s,3H).
实施例43
(E)-4-((6-(4-己基苯基)吡啶-3-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
/>
制备方法参考实施例l，以5-甲氧基靛红、4-甲基环己酮为起始原料，将呋喃-2-甲醛替换为6-(4-己基苯基)烟醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为79.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,2H),8.00(d,J＝7.8Hz,3H),7.50–7.39(m,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.11–6.98(m,1H),3.90(s,3H),3.20–2.91(m,2H),2.67(dt,J＝28.2,9.1Hz,4H),1.97(s,1H),1.59(q,J＝7.4Hz,2H),1.29(s,6H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例44
(E)-4-((6-溴苯并[b]噻吩-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例l，以4-甲基环己酮为起始原料，将呋喃-2-甲醛替换为6-溴苯并[b]噻吩-2-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为83.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.13–8.05(m,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.82–7.73(m,3H),7.67–7.54(m,2H),3.37–3.25(m,1H),3.02(dt,J＝15.8,3.2Hz,1H),2.80–2.56(m,2H),2.15–2.01(m,1H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例45
(E)-4-((4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
制备方法参考实施例l，以4-甲基环己酮为起始原料，将呋喃-2-甲醛替换为4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为77.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.50(s,1H),8.35(dd,J＝20.4,12.3Hz,2H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.5Hz,2H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),3.69(d,J＝17.0Hz,1H),3.02(d,J＝16.0Hz,1H),2.73(dd,J＝17.0,9.5Hz,2H),2.10(s,1H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例46
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)恶唑-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
制备方法参考实施例l，以4-甲基环己酮为起始原料，将呋喃-2-甲醛替换为5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噁唑-2-甲醛，制得目标化合物，为黄色固体，收率为76.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39–8.18(m,2H),8.12–7.86(m,3H),7.71(s,3H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),3.23(d,J＝15.0Hz,2H),2.95(d,J＝15.2Hz,2H),1.95(d,J＝19.4Hz,1H),1.17–0.97(m,3H).
实施例47：生物学活性(最低抑菌浓度试验)
通过采用微量稀释法，检测化合物对不同菌株的最小抑菌浓度，评价化合物的抑菌活性。
肉汤稀释法是最早使用的细菌药物敏感性测定方法之一，其又可分为常量肉汤稀释法和微量肉汤稀释法。这两种方法的基本原理相同。利用一定浓度的抗菌药物与含有待试菌的培养液进行系列稀释，经适温培养后，以肉眼观察无细菌生长的试管中所含的最低药物浓度为最低抑菌浓(MIC)。实验步骤：
1、菌悬液的制备：
(1)菌液培养：取待测菌保存液10μL加入1mLMH肉汤(可根据实际需要做调整)，置37℃温箱过夜静止培养12小时左右；
(2)OD600值测定：利用紫外分光光度仪测定OD值，MH肉汤调整菌液浓度使其OD600值＝0.1，此时菌液浓度约108cfu/mL(大约需将培养菌液稀释7-10倍左右)；
(3)上样菌液稀释：将待测菌液在步骤②所得稀释倍数的基础上再稀释1000倍，此时菌液浓度约105cfu/mL，此时的菌液即为上样菌悬液；
注意：测定OD值所需菌液应在超净台中无菌取样，剩余菌液还需实验。
2、抗菌药物的制备：
抗生素母液配制：参照CLSI标准上抗菌药物相应的R(抗药)值制备待测抗菌药物(母液浓度要远远大于R值，至少160倍)，分装于无菌小管置-20℃备用。
注意：无菌操作，抗菌药物的稀释液均需灭菌，溶解后还应过滤(滤膜孔径为0.22μm)。
3、药敏试验的操作：
(1)将待测抗菌药物进行10倍稀释；
(2)无菌96孔板第1-11列加入灭菌MH肉汤100μL(一药一板)；
(3)无菌96孔板第1列加入10倍稀释的药液100μL，逐次倍比稀释至第11列(每孔液体终体积是100μL)；
(4)无菌96孔板的每一孔加入待测菌液100μL，每孔液体终体积是200μL(由于整板都是一种药物，所以96孔板的每一行可进行一种细菌的药敏试验，为了保证实验的可靠性，每株菌进行1～2次重复，即一株菌做2～3行，一块板可做2～4株细菌的药敏试验)；
(5)无菌96孔板的第12列上4孔加入200μL/孔灭菌MH肉汤作为阴性对照，第12列下4孔加入200μL/孔菌液作为阳性对照；
(6)药物和菌液上样完毕后，盖好板盖，置37℃温箱培养18-22小时观察结果(结果的判读参照CLSI抗菌药物敏感性试验解释标准)。
表1生物活性实验结果
/>
结果显示，上述化合物对细菌有良好的抑菌效果，其中实施例5、9、10、11、13、24、26、30、32、40、41、43、45化合物均表现出对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性，其中一些化合物活性对特定菌株的抗菌活性甚至优于阳性对照氨苄西林。
因此，本发明制备的通式V的化合物及其药学上可接受的盐具有优异的细菌Ⅰ型信号肽酶抑制作用，该类化合物通过抑制细菌Ⅰ型信号肽酶，阻断Sec和Tat分泌系统，导致细菌无法释放成熟分泌蛋白，发挥抑菌作用。因此，上述化合物可以用于制备预防、治疗或改善细菌感染的药物。例如：制备金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、化脓链球菌、大肠杆菌等细菌感染引起疾病的治疗药物。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。

Claims (8)

1.一种四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物的结构如通式(V)所示：
其中，
R1选自氢原子、羟基、甲氧基或2-甲基乙氧基；
R2选自氢原子、硫代吗啉、吗啡啉或N-甲基哌嗪；
R3选自不同大小的脂肪环，包括环戊烷、环己烷、甲基环己烷、二甲基环己烷或环庚烷；
Ar选自不同位置有不同取代的芳香环，包括苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、不同取代的苯并噻唑环、噁唑环或咪唑环；
R4选自氢原子、卤素原子、硝基、羟基、氨基、氰基、单取代或多取代的苯环，其中单取代或多取代的苯环包括：
2.根据权利要求1所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物为如下化合物中任一种：
(E)-4-(呋喃-2-基亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-(呋喃-2-基亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(3-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(3-氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(2-氯-4-甲基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-2-甲基-4-((1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-2-甲基-4-((5-硝基呋喃-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-2-甲基-4-((5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-3-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2,3-二氢-1H-环戊并[b]喹啉-9-羧酸
(E)-6-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7,8,9,10-四氢-6H-环庚烷并[b]喹啉-11-羧酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(3,4-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(2,3-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((4'-己基-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-7-甲氧基-2-甲基-4-((4'-辛基-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-2-甲基-4-(3-硝基亚苄基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((2'，3'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((3'，4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((3'，4'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-(4-氰基亚苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-2-甲基-4-((2'，4'，6'-三氯-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((2'，6'-二氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-6-吗啉基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((4'-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)亚甲基)-2-甲基-6-硫代吗啉基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((6-(4-己基苯基)吡啶-3-基)亚甲基)-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((6-溴苯并[b]噻吩-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸
(E)-4-((4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-甲酸
(E)-4-((5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)恶唑-2-基)亚甲基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶-9-羧酸或上述化合物的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述的盐为包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
4.根据权利要求1所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学可接受的盐的制备方法,其特征在于，所述的通式Ⅴ化合物由以下步骤制备获得：
(1)当R2为氢原子时，合成路线如下所示
步骤一：不同取代的靛红类化合物I与环戊酮、环己酮、4-甲基环己酮、环庚酮在碱性条件下发生Pfitzinger反应得到中间体Ⅲ；
步骤二：化合物Ⅲ在对甲苯磺酰胺催化下，与醛类物质Ⅳ反应得到部分通式Ⅴ化合物；
(2)当R2为硫代吗啉、吗啡啉或N-甲基哌嗪时，合成路线如下所示
其中X＝O、S或N-CH3
步骤一：不同取代的靛红类化合物I与环戊酮、环己酮、4-甲基环己酮、环庚酮在碱性条件下发生Pfitzinger反应得到中间体Ⅲ；
步骤二：化合物Ⅲ在对甲苯磺酰胺催化下，与醛类物质Ⅳ反应得到中间体Ⅵ；
步骤三：用溴化苄对化合物Ⅵ的羧基进行保护，得中间体Ⅶ；
步骤四：通过Buchwald-Hartwig交叉偶联反应制备化合物Ⅷ；
步骤五：在氢氧化钠水和EtOH条件下脱苄氧基保护，游离羧基，得部分通式Ⅴ化合物。
5.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂或注射液。
7.根据权利要求1-3任一项所述的所述的四氢吖啶-9羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求5或6所述的药物组合物在制备治疗细菌感染的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌感染包括由以下细菌感染引起的疾病：脑膜炎败血伊丽莎白菌、铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、嗜水气单胞菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、索氏志贺菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇异变形菌、普通变形菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍氏不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、鼠疫耶尔森菌、假结核耶尔森菌、中间耶尔森菌、百日咳鲍特菌、副百日咳鲍特菌、支气管炎博德特菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血嗜血菌、副溶血嗜血菌、杜克氏嗜血桿菌、多杀巴斯德菌、溶血巴斯德菌、粘膜炎布兰汉菌、幽门螺杆菌、胚胎弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌、伯氏疏螺旋体菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生李斯特菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、金菌、莫拉菌、阴道加德纳菌、脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多型拟杆菌、单形拟杆菌、爱格斯拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭菌、结核杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒杆菌、溃疡棒杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪链球菌、猪葡萄球菌猪亚种溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。
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