JPH02292289A - 置換アゼチジニルイソチアゾロピリドン誘導体、その製造法及びその医薬用途 - Google Patents
置換アゼチジニルイソチアゾロピリドン誘導体、その製造法及びその医薬用途Info
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- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、イソチアゾロピリドン、例えば２，３，４．
９−テｌ・ラヒドロイソチアゾ口〔５，４一ｂ〕キノリ
ン−３，４−ジオン、２，３．４，９−テトラヒド口イ
ソチアゾロ（５，４−ｂ〕［１． ８］ナフチリジン−
３，４−ジオン及び１，２．８．９−テトラヒド口−７
Ｈ−イソチアゾロ［４’ ． ５’ ： ５． ６
）ピリド［１， ２． ３−ｄｅ］ペンゾオキサジン−
７，８−ジオン等の？斤規なアゼチジン誘導体、これら
化合物の治療学的に許容される塩、その製造法及びその
医薬としての用途に関する。
９−テｌ・ラヒドロイソチアゾ口〔５，４一ｂ〕キノリ
ン−３，４−ジオン、２，３．４，９−テトラヒド口イ
ソチアゾロ（５，４−ｂ〕［１． ８］ナフチリジン−
３，４−ジオン及び１，２．８．９−テトラヒド口−７
Ｈ−イソチアゾロ［４’ ． ５’ ： ５． ６
）ピリド［１， ２． ３−ｄｅ］ペンゾオキサジン−
７，８−ジオン等の？斤規なアゼチジン誘導体、これら
化合物の治療学的に許容される塩、その製造法及びその
医薬としての用途に関する。
本発明の目的とする化合物は、製薬産業で中間体として
、また医薬品の製造に使用され得る。
、また医薬品の製造に使用され得る。
従来の技術
イソチアゾロナフチリジン類及びイソチアゾロキノリン
類は、例えばヨーロッパ特許出願ＥＰ第２２７，０８８
号において既に公知であり、イソチアゾロビリドベンゾ
オキサジン類は、例えばヨーロッパ特許出願ＥＰ第２２
８，６６１号において既に公知である。しかしながら、
これら化合物類において、置換基としてアゼチジン類を
有するものは見出されていない。
類は、例えばヨーロッパ特許出願ＥＰ第２２７，０８８
号において既に公知であり、イソチアゾロビリドベンゾ
オキサジン類は、例えばヨーロッパ特許出願ＥＰ第２２
８，６６１号において既に公知である。しかしながら、
これら化合物類において、置換基としてアゼチジン類を
有するものは見出されていない。
発明の開示
本発明者は、本発明の目的をなすイソチ゛アゾロナフチ
リジン、イソチアゾロキノリン及びイソチアゾロビリド
ベンゾオキサジンの新規アゼチジン誘導体が非常に優れ
た抗菌活性（ａｎｊｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｃｔｉｖｉ
ｔｙ）を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
リジン、イソチアゾロキノリン及びイソチアゾロビリド
ベンゾオキサジンの新規アゼチジン誘導体が非常に優れ
た抗菌活性（ａｎｊｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｃｔｉｖｉ
ｔｙ）を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、Ａは、窒素原子を示すか、又は水素原子が結合
した炭素原子（Ｃ−Ｈ）を示すか、又はハロゲン原子が
結合した炭素原子（Ｃ−Ｘ、ここでＸは、臭素原子、塩
素原子又はフッ素原子を示す）を示し、 Ｒ．は、低級アルキル基もし《はシクロアルキル基、低
級ハロアルキル基、アリール基又は置換された、特に１
つ又は２つ以上のフッ素原子で置換されたアリール基を
示し、 Ｒ２及びＲ７は、同一又は相異なって、水素原子又は低
級アルキル基を示し、 Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子
又は低級アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミ
ノ基又はアルキルアミノアルキル基を示し、 Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、水酸基、アミノ基
、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、３〜６員環の窒素含有複素環基、アルキルアミ
ノアルキル基、アルキルヵルポキサミド基（該アルキル
基は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていても
よい）、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホ
ニルオキシ基、窒素原ｒが置換されていてもよいカルボ
キザミド基、又はンアノ基を示し、 Ｒ８は、水素原子、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ
基を示し、 Ａ及びＲ１は、互いに結合して、 Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ９一又は Ｃ−０−ＣＨ２−ＣＨＲ９−（式中、Ｒ９は水素原子又
は低級アルキル基を示す。）で表わされる結合を形成し
ていてもよく、この後者の場合、“Ｒ”又は“Ｓ”配置
のキラル中心（ｃｈｉｒａｌｃｅｎｔｒｅ）が存在する
。〕 で表わされる化合物で、その互変異性体が一般式（ＩＩ
） Ｋ４ Ｋ３ 〔式中、ＲＩ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、
Ｒ８及びＡの意味は」二記と同じ。〕で表わされる化合
物、又はこれら化合物と塩酸等の無機酸もしくはトルエ
ンスルホン酸、メチルスルホン酸等の有機酸との生理学
的に許容される塩を提供するもひである。
した炭素原子（Ｃ−Ｈ）を示すか、又はハロゲン原子が
結合した炭素原子（Ｃ−Ｘ、ここでＸは、臭素原子、塩
素原子又はフッ素原子を示す）を示し、 Ｒ．は、低級アルキル基もし《はシクロアルキル基、低
級ハロアルキル基、アリール基又は置換された、特に１
つ又は２つ以上のフッ素原子で置換されたアリール基を
示し、 Ｒ２及びＲ７は、同一又は相異なって、水素原子又は低
級アルキル基を示し、 Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子
又は低級アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミ
ノ基又はアルキルアミノアルキル基を示し、 Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、水酸基、アミノ基
、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、３〜６員環の窒素含有複素環基、アルキルアミ
ノアルキル基、アルキルヵルポキサミド基（該アルキル
基は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていても
よい）、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホ
ニルオキシ基、窒素原ｒが置換されていてもよいカルボ
キザミド基、又はンアノ基を示し、 Ｒ８は、水素原子、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ
基を示し、 Ａ及びＲ１は、互いに結合して、 Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ９一又は Ｃ−０−ＣＨ２−ＣＨＲ９−（式中、Ｒ９は水素原子又
は低級アルキル基を示す。）で表わされる結合を形成し
ていてもよく、この後者の場合、“Ｒ”又は“Ｓ”配置
のキラル中心（ｃｈｉｒａｌｃｅｎｔｒｅ）が存在する
。〕 で表わされる化合物で、その互変異性体が一般式（ＩＩ
） Ｋ４ Ｋ３ 〔式中、ＲＩ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、
Ｒ８及びＡの意味は」二記と同じ。〕で表わされる化合
物、又はこれら化合物と塩酸等の無機酸もしくはトルエ
ンスルホン酸、メチルスルホン酸等の有機酸との生理学
的に許容される塩を提供するもひである。
アゼチジン置換基は、置換基の数、特性及び川対位置に
より、３つまでのキラル中心を有し、それらは各々“Ｒ
”又は“Ｓ”配置で表わされる。
より、３つまでのキラル中心を有し、それらは各々“Ｒ
”又は“Ｓ”配置で表わされる。
本発明化合物の立体化学は、出発物質の立体化学によっ
て決定される。従って本発明によれば、各出発物質の立
体異性によって、可能な全ての立体異性体を選択的に得
ることができる。立体異性体の混合物で反応生成物が得
られる場合には、成分ごとに分離し、常法により立体配
置を確かめればよい。
て決定される。従って本発明によれば、各出発物質の立
体異性によって、可能な全ての立体異性体を選択的に得
ることができる。立体異性体の混合物で反応生成物が得
られる場合には、成分ごとに分離し、常法により立体配
置を確かめればよい。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる誘導体は、一般式（
ｍ） ［式中、Ａ，Ｒ，及びＲ８は、前記と同じ。Ｘは、ハロ
ゲン原子、好ましくは塩素原子またはフッ素原子を示す
。］ で表わされる化合物と一般式（ｒＶ） ［式中、Ｊ，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は、前記
と同じ。コ で表わされるアゼチジン化合物とを反応させることによ
って製造することができる。
ｍ） ［式中、Ａ，Ｒ，及びＲ８は、前記と同じ。Ｘは、ハロ
ゲン原子、好ましくは塩素原子またはフッ素原子を示す
。］ で表わされる化合物と一般式（ｒＶ） ［式中、Ｊ，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は、前記
と同じ。コ で表わされるアゼチジン化合物とを反応させることによ
って製造することができる。
上記反応は、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、ビリジン、トリエチルアミン
等のトリアルキルアミン、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒド口フランもしくは
ジオキサン等のエーテル、又はこれら溶媒の混合物の存
在下に行なわれる。
、ジメチルホルムアミド、ビリジン、トリエチルアミン
等のトリアルキルアミン、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒド口フランもしくは
ジオキサン等のエーテル、又はこれら溶媒の混合物の存
在下に行なわれる。
上記反応において、反応温度は、室温から溶媒の還流温
度の間とされるのが最も適切である。また、反応時間を
１時間から２４時間の間とするのが好ましい。
度の間とされるのが最も適切である。また、反応時間を
１時間から２４時間の間とするのが好ましい。
本発明において、出発物質として使用される一般式（Ｉ
ＩＩ）で表わされる複素環式化合物は、例えばディー．
テイ．ダブリュ．チュ（Ｄ．Ｔ．Ｗ．Ｃｈｕ）， ピ
ー．ビー．フエルナンデス（Ｐ．Ｂ．Ｆ ｅｒｎａｎｄ
ｃｓ） ．工一．ケー．クライボルン（Ａ．Ｋ， Ｃ
ｌａｉｂｏｒｎｅ） ，エル．シエン（Ｌ． Ｓｈｅ
ｎ）及びエー．ジー．ベルネット（Ａ， Ｇ．Ｐｅｒｎ
ｃｔ ）Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｔｌ． Ｃｈｉｍ．
Ｒｃｓ． ． １４ （６） ，３７９． （１
９８８）に記載されている。
ＩＩ）で表わされる複素環式化合物は、例えばディー．
テイ．ダブリュ．チュ（Ｄ．Ｔ．Ｗ．Ｃｈｕ）， ピ
ー．ビー．フエルナンデス（Ｐ．Ｂ．Ｆ ｅｒｎａｎｄ
ｃｓ） ．工一．ケー．クライボルン（Ａ．Ｋ， Ｃ
ｌａｉｂｏｒｎｅ） ，エル．シエン（Ｌ． Ｓｈｅ
ｎ）及びエー．ジー．ベルネット（Ａ， Ｇ．Ｐｅｒｎ
ｃｔ ）Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｔｌ． Ｃｈｉｍ．
Ｒｃｓ． ． １４ （６） ，３７９． （１
９８８）に記載されている。
更に、一般式（Ｉ）を製造するためのもう一つの出発物
質である一般式（ＴＶ）で表わされる化合物は、公知物
質であるか、或は、例えばエイ．ジアンデルソン（Ａ．
Ｇ．Ａｎｄｃｒｓｏｎ ）及びア１９７２．３７．３
９５３又はアール．エイチ．ヒギンス（Ｒ， Ｈ．
Ｈｉｇｇｉｎｓ）及びエヌ．エイチ．クロムエル（Ｎ
．Ｈ． Ｃｒｏｍｖｃｌｌ ） ， ジャーナルに従
って合成され、またエヌ．エイチ．クロムエル（Ｎ，
Ｈ． Ｃｒｏｍｗｅｌｌ ）及びビー．フィリップも合
成される。
質である一般式（ＴＶ）で表わされる化合物は、公知物
質であるか、或は、例えばエイ．ジアンデルソン（Ａ．
Ｇ．Ａｎｄｃｒｓｏｎ ）及びア１９７２．３７．３
９５３又はアール．エイチ．ヒギンス（Ｒ， Ｈ．
Ｈｉｇｇｉｎｓ）及びエヌ．エイチ．クロムエル（Ｎ
．Ｈ． Ｃｒｏｍｖｃｌｌ ） ， ジャーナルに従
って合成され、またエヌ．エイチ．クロムエル（Ｎ，
Ｈ． Ｃｒｏｍｗｅｌｌ ）及びビー．フィリップも合
成される。
一般式（ＩＶ）で表わされるアゼチジンは、置換基の数
、特性及び相対位置により、３つまでのキラル中心を有
し、各々の立体異性体は、有機化学における公知の手段
に従い、不斉合成又は種・冫の分離方法によって得られ
る。
、特性及び相対位置により、３つまでのキラル中心を有
し、各々の立体異性体は、有機化学における公知の手段
に従い、不斉合成又は種・冫の分離方法によって得られ
る。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物及びその生理学的に許
容される塩、例えば塩酸等の無機酸との塩、トルエンス
ルホン酸又はメチルスルホン酸等の有機酸との塩は、薬
剤の形態で好ましく投与される。
容される塩、例えば塩酸等の無機酸との塩、トルエンス
ルホン酸又はメチルスルホン酸等の有機酸との塩は、薬
剤の形態で好ましく投与される。
実施例
以下に実施例を記載することにより、本発明化合物の製
造例を示す。また、本発明化合物の使用例も示す。
造例を示す。また、本発明化合物の使用例も示す。
尚、下記実施例は、例示の目的で示されたもので、本発
明がこれらに限定される訳ではない。
明がこれらに限定される訳ではない。
実施例 １
９−シクロブ口ピル−６−フルオロ−７−（３ーアミノ
ー１−アゼチジニル’） −２． ３． ４． ９
−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−
３，４−ジオンの製造 ９−シク口プロビル−６．７−ジフルオ口−２，３．４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５，４一ｂｌキノリ
ン−３，４−ジオン１４０ｍｇ（０． ４ ７ ５ｍｍ
ｏｌ） 、３−アミノアゼチジンニ塩酸塩３ ０ ０ｍ
ｇ（２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１脱をビリジン
５閾及びジメチルスルホキシド５戒中に加えてなる混合
物を２時間還流した。混合物を滑過し、生成物を水及び
エタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が２７０
℃（ｄ）の９一シクロプロピル−６−フルオロ−７−（
３−アミノー１−アゼチジニル）−２．３，４．９−テ
１・ラヒドロイソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリンー３
，４−ジオン１０２ｍｇを得た。
ー１−アゼチジニル’） −２． ３． ４． ９
−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−
３，４−ジオンの製造 ９−シク口プロビル−６．７−ジフルオ口−２，３．４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５，４一ｂｌキノリ
ン−３，４−ジオン１４０ｍｇ（０． ４ ７ ５ｍｍ
ｏｌ） 、３−アミノアゼチジンニ塩酸塩３ ０ ０ｍ
ｇ（２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１脱をビリジン
５閾及びジメチルスルホキシド５戒中に加えてなる混合
物を２時間還流した。混合物を滑過し、生成物を水及び
エタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が２７０
℃（ｄ）の９一シクロプロピル−６−フルオロ−７−（
３−アミノー１−アゼチジニル）−２．３，４．９−テ
１・ラヒドロイソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリンー３
，４−ジオン１０２ｍｇを得た。
分光データ：
Ｈ ＮＭＲ， δ， ［ Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ ｄ
ｓ ／ Ｔ Ｆ Ａ Ａ ］８．４２ （ｂ，
２Ｈ） 、 ７．６０ （ｄ． ＬＨ． Ｊ＝１３Ｈｚ）
、６．７９ （ｄ， ＬＨ， Ｊ−７Ｈｚ）
、４． １６ （ｍ，４Ｈ） 、 ３．４２ （ｍ． ２Ｈ） 、 １． ２０ （ｍ．４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６２９． １６０２． １４９２ｃｍ−’実施例
２ ９−シクロプロビル−６−フルオロ−７−（３一メチル
アミノー１−アゼチジニル）−２．３．４，９−テトラ
ヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３，４−
シオンの製造 ９−シクロプロビル−６，７−ジフルオ口−２．３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５，４−ｂ］キノリ
ン−３，４−ジオン５ ０ ０ ｍｇ（１、７１１１０
１０１） 、３ − ［Ｎ − （メチル）１・リフル
オロアセトアミド］アゼチジン塩酸塩７５０ｍｇ（３．
４ｍｍｏｌ）及び１・リエチルアミン１，２脱をビ
リジン１０脱及びジメチルスルホキシド１〇一中に加え
てなる混合物を１．５時間還流した。混合物を滑過し、
生成物を水及びエタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し
、融点が２８４−２９０℃の９−シクロプロピル−６−
フルオロ−７−｛３［Ｎ−（メチル）トリフルオロアセ
トアミド］一１−アゼチジニル｝−２．３，４．９−テ
トラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３，
４−シオン４３０ｍｇを得た。その後、生成物を１０％
水酸化ナトリウムで２時間加熱することにより加水分解
した。混合物を枦過し、生成物を水及びエタノールで洗
浄し、加熱状態で乾燥し、融点２７０゜Ｃ （ｄ）の９
−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチルア
ミノー１−アゼチジニル）−２．３．４．９−テトラヒ
ド口イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３．４−ジ
オン３４０ｍｇを得た。
ｓ ／ Ｔ Ｆ Ａ Ａ ］８．４２ （ｂ，
２Ｈ） 、 ７．６０ （ｄ． ＬＨ． Ｊ＝１３Ｈｚ）
、６．７９ （ｄ， ＬＨ， Ｊ−７Ｈｚ）
、４． １６ （ｍ，４Ｈ） 、 ３．４２ （ｍ． ２Ｈ） 、 １． ２０ （ｍ．４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６２９． １６０２． １４９２ｃｍ−’実施例
２ ９−シクロプロビル−６−フルオロ−７−（３一メチル
アミノー１−アゼチジニル）−２．３．４，９−テトラ
ヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３，４−
シオンの製造 ９−シクロプロビル−６，７−ジフルオ口−２．３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５，４−ｂ］キノリ
ン−３，４−ジオン５ ０ ０ ｍｇ（１、７１１１０
１０１） 、３ − ［Ｎ − （メチル）１・リフル
オロアセトアミド］アゼチジン塩酸塩７５０ｍｇ（３．
４ｍｍｏｌ）及び１・リエチルアミン１，２脱をビ
リジン１０脱及びジメチルスルホキシド１〇一中に加え
てなる混合物を１．５時間還流した。混合物を滑過し、
生成物を水及びエタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し
、融点が２８４−２９０℃の９−シクロプロピル−６−
フルオロ−７−｛３［Ｎ−（メチル）トリフルオロアセ
トアミド］一１−アゼチジニル｝−２．３，４．９−テ
トラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３，
４−シオン４３０ｍｇを得た。その後、生成物を１０％
水酸化ナトリウムで２時間加熱することにより加水分解
した。混合物を枦過し、生成物を水及びエタノールで洗
浄し、加熱状態で乾燥し、融点２７０゜Ｃ （ｄ）の９
−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチルア
ミノー１−アゼチジニル）−２．３．４．９−テトラヒ
ド口イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３．４−ジ
オン３４０ｍｇを得た。
分光データ：
Ｈ ＮＭＲ， δ， ［Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ
ｄ ａ ／ Ｔ Ｆ Ａ Ａコ９． ２２ （ｂ
， ２Ｉ｛）、 ７．７１ （ｄ．ＩＨ．Ｊ−１３Ｈｚ）、６．８１ （
ｄ，ＩＨ，Ｊ−６Ｈｚ）、４．３５ （ｍ，４Ｈ）、 ３．４５ （ｍ，ＩＨ）、 ２．６４ （ｓ，３Ｈ）、 １．２９ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６２９，１５８８．１４９７、 １４３１ｃｍ” 実施例 ３ ９−シクロプロビル−６−フルオロ−７−（３一ジメチ
ルアミノー１−アゼチジニル）−２．３．４，９−テト
ラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリン−３．４
−シオンの製造 ９−シクロプロピル−６，７−ジフルオ口−２，３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５，４−ｂ］キノリ
ン−３．４−シオン１５０ｍｇ（０． ５１ｍｍｏｌ
） 、３−ジメチルアミノアゼチジンニ塩酸塩２５０ｍ
ｇ （１． ４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１醇
をピリジン５ｍＱ及びジメチルスルホキシド５或中に加
えてなる混合物を２時間還流した。ビリジン及びトリエ
チルアミンを真空下に蒸発除去し、冷却後、混合物を滑
過し、生成物を水及びエタノールで洗浄し、加熱状態で
乾燥し、融点が２８７℃（ｄ）の９−シクロプロビル−
６−フルオロ−７−（３−ジメチルアミノー１−アゼチ
ジニル’）−２．３．４．９−テトラヒド口イソチアゾ
口［５．４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン１２６ｍｇ
を得た。
ｄ ａ ／ Ｔ Ｆ Ａ Ａコ９． ２２ （ｂ
， ２Ｉ｛）、 ７．７１ （ｄ．ＩＨ．Ｊ−１３Ｈｚ）、６．８１ （
ｄ，ＩＨ，Ｊ−６Ｈｚ）、４．３５ （ｍ，４Ｈ）、 ３．４５ （ｍ，ＩＨ）、 ２．６４ （ｓ，３Ｈ）、 １．２９ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６２９，１５８８．１４９７、 １４３１ｃｍ” 実施例 ３ ９−シクロプロビル−６−フルオロ−７−（３一ジメチ
ルアミノー１−アゼチジニル）−２．３．４，９−テト
ラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリン−３．４
−シオンの製造 ９−シクロプロピル−６，７−ジフルオ口−２，３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５，４−ｂ］キノリ
ン−３．４−シオン１５０ｍｇ（０． ５１ｍｍｏｌ
） 、３−ジメチルアミノアゼチジンニ塩酸塩２５０ｍ
ｇ （１． ４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１醇
をピリジン５ｍＱ及びジメチルスルホキシド５或中に加
えてなる混合物を２時間還流した。ビリジン及びトリエ
チルアミンを真空下に蒸発除去し、冷却後、混合物を滑
過し、生成物を水及びエタノールで洗浄し、加熱状態で
乾燥し、融点が２８７℃（ｄ）の９−シクロプロビル−
６−フルオロ−７−（３−ジメチルアミノー１−アゼチ
ジニル’）−２．３．４．９−テトラヒド口イソチアゾ
口［５．４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン１２６ｍｇ
を得た。
分光データ：
Ｈ ＮＭＲ， δ， ［ Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ ｄ
ｓ ／ Ｔ Ｆ Ａ Ａ ］７．７０ （ｄ，ＬＨ，
Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．７７ （ｄ，ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、４． ３４ （ｍ，４Ｈ） 、 ３．４３ （ｍ， ２Ｈ） 、 ２．８３ （ｓ． ６Ｈ） 、 １． ２０ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６４０， １６１２． １５０１ｃｍ”実施例
５ ９−シクロプロビル−６−フルオロ−７−（トランス−
３−アミノー２−メチル−１−アゼチジニル）−２．３
．４．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂコキ
ノリン−３，４−ジオンの製造 ９−シクロプロピル−６，７−ジフルオ口−２，３，４
．９−テトラヒドロイソチアゾロし５．４一ｂ］キノリ
ン−３，４−ジオン１５０ｎｇ（０． ５ １ｍｍｏ
ｌ） 、トランス−３−アミノー２−メチルアゼチジン
ニ塩酸塩３００ｍｇ （１． ９ｍｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン１ｒｒｖＱをビリジン５或及びジメヂルス
ルホキシド５ｍｌ２中に加えてなる混合物を２時間還流
した。混合物を滑過し、生成物を水及びエタノールで洗
浄し、加熱状態で乾燥し、融点が ２６４−７℃の９−
シクロプロビル−６−フルオロ−７−（トランス−３−
アミノー２−メチル−１−アゼチジニル）−２．３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリ
ン−３，４−ジオン１０５ｍｇを得た。
ｓ ／ Ｔ Ｆ Ａ Ａ ］７．７０ （ｄ，ＬＨ，
Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．７７ （ｄ，ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、４． ３４ （ｍ，４Ｈ） 、 ３．４３ （ｍ， ２Ｈ） 、 ２．８３ （ｓ． ６Ｈ） 、 １． ２０ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６４０， １６１２． １５０１ｃｍ”実施例
５ ９−シクロプロビル−６−フルオロ−７−（トランス−
３−アミノー２−メチル−１−アゼチジニル）−２．３
．４．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂコキ
ノリン−３，４−ジオンの製造 ９−シクロプロピル−６，７−ジフルオ口−２，３，４
．９−テトラヒドロイソチアゾロし５．４一ｂ］キノリ
ン−３，４−ジオン１５０ｎｇ（０． ５ １ｍｍｏ
ｌ） 、トランス−３−アミノー２−メチルアゼチジン
ニ塩酸塩３００ｍｇ （１． ９ｍｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン１ｒｒｖＱをビリジン５或及びジメヂルス
ルホキシド５ｍｌ２中に加えてなる混合物を２時間還流
した。混合物を滑過し、生成物を水及びエタノールで洗
浄し、加熱状態で乾燥し、融点が ２６４−７℃の９−
シクロプロビル−６−フルオロ−７−（トランス−３−
アミノー２−メチル−１−アゼチジニル）−２．３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリ
ン−３，４−ジオン１０５ｍｇを得た。
分光データ：
Ｈ ＮＭＲ， δ，
８． ３４ （ｂ．
７． ７５ （ｄ．
６． ８９ （ｄ，
４． ４４ （ｍ．
３．８８ （ｍ，
３．４４ （ｍ，
１． ５２ （ｄ，
１． ２０ （ｍ，
［ＤＭＳ Ｏ− ｃｉ６／ＴＦＡＡＩ
２Ｈ） 、
ＩＨ， Ｊ＝１３Ｈｚ） 、
ＩＨ， Ｊ＝７Ｈｚ） 、
２Ｈ） 、
ＩＨ） 、
２Ｈ） 、
３Ｈ） 、
４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）
１６２８． １５９２． １４８６ｃｍ−実施例
９ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３一アミノ
ー３−メチル−１−アゼチジニル）−２，３．４．９−
テトラヒド口イソチアゾ口［５，４−ｂ］キノリン−３
，４−ジオンの製造９−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオ口−２．３，４．９−テトラヒド口イソチアゾ口［
５，４−ｂ］キノリン−３．４−ジオン９０ｍｇ（０．
３ｍｍｏｌ） 、３−アミノー３−メチルアゼチジ
ンニ塩酸塩２ ０ ０ｍｇ （ １ ． ２ ５ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミンＩｗ２をビリジン５脱及び
ジメチルスルホキシド５鵬中二加えてなる混合物を２時
間還流した。混合物を枦過し、生成物を水及びエタノー
ルで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が２９７−３０２
℃の９−シクロプロビル−６−フルオロ−７− （３−
アミノー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．３．４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂコキノリ
ン−３，４−ジオン７０ｍｇを得た。
９ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３一アミノ
ー３−メチル−１−アゼチジニル）−２，３．４．９−
テトラヒド口イソチアゾ口［５，４−ｂ］キノリン−３
，４−ジオンの製造９−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオ口−２．３，４．９−テトラヒド口イソチアゾ口［
５，４−ｂ］キノリン−３．４−ジオン９０ｍｇ（０．
３ｍｍｏｌ） 、３−アミノー３−メチルアゼチジ
ンニ塩酸塩２ ０ ０ｍｇ （ １ ． ２ ５ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミンＩｗ２をビリジン５脱及び
ジメチルスルホキシド５鵬中二加えてなる混合物を２時
間還流した。混合物を枦過し、生成物を水及びエタノー
ルで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が２９７−３０２
℃の９−シクロプロビル−６−フルオロ−７− （３−
アミノー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．３．４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂコキノリ
ン−３，４−ジオン７０ｍｇを得た。
分光データ：
Ｈ ＮＭＲ， δ， ［ＤＭＳＯ ｄ６／ＴＦ
ＡＡ］８．５０ （ｂ，２Ｈ）、 ７．７２ （ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．７９ （
ｄ．ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２１ （ｍ，４Ｈ）、 ３． ４５ （ｍ， ＩＨ）、 １． ６４ （ｓ． ３Ｈ）、 １．２５ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６２９．１５９２．１４９２ｃｍ’ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３一アミノ
ー３−メチル−１−アゼチジニル）−２，３．４．９−
テトラヒド口イソチアゾ口［５，４−ｂ］キノリン−３
．４−ジオン・メチルスルホン酸塩の製造 ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−アミノ
ー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．３．４．９−
テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３
．４−ジオン６０ｍｇ（０． １７ｍｍｏｌ）をメタ
ノール１０ｍＱに懸濁し、メチルスルホン酸を過剰量加
えた。混合物を１５−分間撹拌し、枦過し、生成物を水
及びメタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が２
２３−２２７℃の目的の塩５５ｍｇを得た。
ＡＡ］８．５０ （ｂ，２Ｈ）、 ７．７２ （ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．７９ （
ｄ．ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２１ （ｍ，４Ｈ）、 ３． ４５ （ｍ， ＩＨ）、 １． ６４ （ｓ． ３Ｈ）、 １．２５ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６２９．１５９２．１４９２ｃｍ’ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３一アミノ
ー３−メチル−１−アゼチジニル）−２，３．４．９−
テトラヒド口イソチアゾ口［５，４−ｂ］キノリン−３
．４−ジオン・メチルスルホン酸塩の製造 ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−アミノ
ー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．３．４．９−
テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３
．４−ジオン６０ｍｇ（０． １７ｍｍｏｌ）をメタ
ノール１０ｍＱに懸濁し、メチルスルホン酸を過剰量加
えた。混合物を１５−分間撹拌し、枦過し、生成物を水
及びメタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が２
２３−２２７℃の目的の塩５５ｍｇを得た。
分光データ：
Ｈ ＮＭＲ，６，［ＤＭＳＯ ｄｓ ／ＴＦＡＡ］
８．４４ （ｂ，２Ｈ）、 ７．６２ （ｄ，ＬＨ，Ｊ−１３Ｈｚ）、６．７２ （
ｄ．ＬＨ．Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１６ （ｍ，４Ｈ）、 ３． ４３ （ｍ， ＩＨ）、 ２． ５０ （ｓ， ３Ｈ）、 １． ６０ （ｓ， ３Ｈ） 、１． ２０
（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６：ｉ８， １６１７． １４９８ｃｍ−’実施
例 １０ ９−シクロプロビル−６−フルオロ−７−（３ーメチル
アミノー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂコキノリ
ン−３．４−ジオンの製造実施例２と同様にして、融点
が２８６−２９０℃の９−シクロプロピル−６−フルオ
ロー７−｛３− ［Ｎ− （．メチル）トリフルオロア
セトアミド］−３−メチル−１−アゼチジニル）−２．
３，４．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂｌ
キノリン−３，４−ジオンを得た。この生成物を１０％
水酸イヒナトリウムで２時間加熱することにより加水分
解し、融点が３００℃以上の９−シクロプロピル−６−
フルオロー７−（３−メチルアミノー３−メチル−１−
アゼチジニル）−２．３．４．９−テトラヒド口イソチ
アゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンを得た
。
８．４４ （ｂ，２Ｈ）、 ７．６２ （ｄ，ＬＨ，Ｊ−１３Ｈｚ）、６．７２ （
ｄ．ＬＨ．Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１６ （ｍ，４Ｈ）、 ３． ４３ （ｍ， ＩＨ）、 ２． ５０ （ｓ， ３Ｈ）、 １． ６０ （ｓ， ３Ｈ） 、１． ２０
（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６：ｉ８， １６１７． １４９８ｃｍ−’実施
例 １０ ９−シクロプロビル−６−フルオロ−７−（３ーメチル
アミノー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂコキノリ
ン−３．４−ジオンの製造実施例２と同様にして、融点
が２８６−２９０℃の９−シクロプロピル−６−フルオ
ロー７−｛３− ［Ｎ− （．メチル）トリフルオロア
セトアミド］−３−メチル−１−アゼチジニル）−２．
３，４．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂｌ
キノリン−３，４−ジオンを得た。この生成物を１０％
水酸イヒナトリウムで２時間加熱することにより加水分
解し、融点が３００℃以上の９−シクロプロピル−６−
フルオロー７−（３−メチルアミノー３−メチル−１−
アゼチジニル）−２．３．４．９−テトラヒド口イソチ
アゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンを得た
。
分光データ：
’ＨＮＭＲ， δ， ［ＤＭＳＯ−ｄ６ ／ＴＦＡ
Ａ］９．３９ （ｂ，２Ｈ）、 ７．８０ （ｄ．ＩＨ．Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．９０ （
ｄ，ＩＨ．Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２８ （ｍ，４Ｈ）、 ３．４６ （ｍ，ＩＨ）、 ２．７０ （ｓ．３Ｈ）、 １．６９ （ｓ，３Ｈ）、 １．２２ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６２５，１５９７．１４９５ １４７４．１４２８．１３８５ｃｍ” 実施例 ２２ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−エチル
アミノー１−アゼチシェル’）−２．３．４，９−テ１
・ラヒドロイソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリン−３，
４−ジオンの製造 実施例２と同様にして、融点が２５６−２５９℃の９−
シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３− ［Ｎ−
（エチル）トリフルオロアセトアミド］一１−アゼチジ
ニルｌ−２．３．４．９−テトラヒド口イソチアゾ口［
５．４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンを得た。この生
成物を１０％水酸化ナトリウムで２時間加熱することに
より加水分解し、融点が２３１−２３６℃の９−シクロ
プロビル−６−フルオロ−７−（３−エチルアミノー１
−アゼチジニル”）−２．３，４．９−テ１・ラヒドロ
イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３，４−シオン
を得た。
Ａ］９．３９ （ｂ，２Ｈ）、 ７．８０ （ｄ．ＩＨ．Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．９０ （
ｄ，ＩＨ．Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２８ （ｍ，４Ｈ）、 ３．４６ （ｍ，ＩＨ）、 ２．７０ （ｓ．３Ｈ）、 １．６９ （ｓ，３Ｈ）、 １．２２ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６２５，１５９７．１４９５ １４７４．１４２８．１３８５ｃｍ” 実施例 ２２ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−エチル
アミノー１−アゼチシェル’）−２．３．４，９−テ１
・ラヒドロイソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリン−３，
４−ジオンの製造 実施例２と同様にして、融点が２５６−２５９℃の９−
シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３− ［Ｎ−
（エチル）トリフルオロアセトアミド］一１−アゼチジ
ニルｌ−２．３．４．９−テトラヒド口イソチアゾ口［
５．４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンを得た。この生
成物を１０％水酸化ナトリウムで２時間加熱することに
より加水分解し、融点が２３１−２３６℃の９−シクロ
プロビル−６−フルオロ−７−（３−エチルアミノー１
−アゼチジニル”）−２．３，４．９−テ１・ラヒドロ
イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３，４−シオン
を得た。
分光データ：
Ｈ ＮＭＲ， δ， ［ Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ ｄ
ｓ ／ Ｔ Ｆ Ａ Ａ ］９．３９ （ｂ，２Ｈ）
、 ７．６９ （ｄ， ＩＨ． Ｊ＝１３Ｈｚ）、６
．８０ （ｄ，ＩＨ，Ｊ ＝６Ｈｚ）、４．２９
（ｍ，４Ｈ） 、 ３．４３ （ｍ． ＬＨ）、 ３．０３ （ｍ，２Ｈ）、 １．３１ （ｍ，７Ｈ） 、 ＩＲ（ＫＢｒ） １６２８，１６０１．１４９２ １４７２．１４２２ｃｍ”’ 実施例 ２９ ９−シク口プロビル−６，８−ジフルオ口−７−（トラ
ンス−３−アミノー２−メチル−１−アゼチジニル）−
２．３．４．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−
ｂｌキノリン−３．４−ジオンの製造 ９−シクロプロピル−６．７．８−トリフルオ口−２．
３，４．９−テトラヒド口イソチアゾロ［５．４−ｂｌ
キノリン−３．４−ジオン１２５ｍｇ （０． ４ｍｍ
ｏｌ） 、｝ランスー２−メチル−３−アミノアゼチジ
ンニ塩酸塩１ ２ ８ｍｇ （０． ８ｍＩｌｌｏｌ）
及びトリエチルアミン０．３４ｍｌ２をピリジシ４戒及
びジメチルスルホキシド４ｍＱ中に加えてなる混合物を
２時間還流した。混合物を滑過し、生成物を水及びエタ
ノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が２ ６ ８
−２ ７ ０゜Ｃの９−シクロプロピル−６．８−ジフ
ルオ口−７−（トランス−３−アミノー２−メチル−１
−アゼチジニル）−２． ３．４．９−テトラヒド口イ
ソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリン−３，４−ジオン９
３ｍｇを得た。
ｓ ／ Ｔ Ｆ Ａ Ａ ］９．３９ （ｂ，２Ｈ）
、 ７．６９ （ｄ， ＩＨ． Ｊ＝１３Ｈｚ）、６
．８０ （ｄ，ＩＨ，Ｊ ＝６Ｈｚ）、４．２９
（ｍ，４Ｈ） 、 ３．４３ （ｍ． ＬＨ）、 ３．０３ （ｍ，２Ｈ）、 １．３１ （ｍ，７Ｈ） 、 ＩＲ（ＫＢｒ） １６２８，１６０１．１４９２ １４７２．１４２２ｃｍ”’ 実施例 ２９ ９−シク口プロビル−６，８−ジフルオ口−７−（トラ
ンス−３−アミノー２−メチル−１−アゼチジニル）−
２．３．４．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−
ｂｌキノリン−３．４−ジオンの製造 ９−シクロプロピル−６．７．８−トリフルオ口−２．
３，４．９−テトラヒド口イソチアゾロ［５．４−ｂｌ
キノリン−３．４−ジオン１２５ｍｇ （０． ４ｍｍ
ｏｌ） 、｝ランスー２−メチル−３−アミノアゼチジ
ンニ塩酸塩１ ２ ８ｍｇ （０． ８ｍＩｌｌｏｌ）
及びトリエチルアミン０．３４ｍｌ２をピリジシ４戒及
びジメチルスルホキシド４ｍＱ中に加えてなる混合物を
２時間還流した。混合物を滑過し、生成物を水及びエタ
ノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が２ ６ ８
−２ ７ ０゜Ｃの９−シクロプロピル−６．８−ジフ
ルオ口−７−（トランス−３−アミノー２−メチル−１
−アゼチジニル）−２． ３．４．９−テトラヒド口イ
ソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリン−３，４−ジオン９
３ｍｇを得た。
分元データ：
Ｈ ＮＭＲ， δ， ［ＤＭＳ Ｏ ｄ
６ ／ Ｔ Ｆ ＡＡコ８．３５ （ｂ，３Ｈ）、 ７．６６ （ｄ，ＩＨ，Ｊ−１３Ｈｚ）、４．７０ （
ｍ，２Ｈ）、 ４．１０ （ｍ，ＩＨ）、 ３．７８ （ｍ，２Ｈ）、 １． ５３ （ｄ， ３Ｈ． Ｊ−６Ｈｚ）
、１． １５ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６２３． １６０８， １６０５．１４６５．
１４２４ｃｍ−’ 実施例 ３３ ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオ口−７−（３−
アミノー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリ
ン−３，４−ジオンの製造９−シクロプロビル−６．７
．８−４リフルオ口−２．３，４．９−テトラヒド口イ
ンチアゾロ［５．４−ｂｌキノリン−３．４−ジオン２
５０ｍｇ （０． ８ｍｍｏｌ） 、３−メチル−３−
アミノアゼチジンニ塩酸塩２ ５ ５ｍｇ （１．
６ｍｍｏｌ）及び１・リエチルアミン０． ６ｒｌｌ
ｆ２をピリジン１０ｍｌ２中に加えてなる混合物を２時
間還流した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、エタノー
ルと水の混合物を加え、得られた混合物を枦過し、生成
物を洗浄した。このようにして融点が２９４−３００℃
の９−シクロプロビル−６．８−ジフルオ口−７−（３
−アミノー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．
３，４．９−テトラヒド口イソチアゾロ［５． ４−ｂ
ｌキノリン−３．４−ジオン０．２２５ｇを得た。
６ ／ Ｔ Ｆ ＡＡコ８．３５ （ｂ，３Ｈ）、 ７．６６ （ｄ，ＩＨ，Ｊ−１３Ｈｚ）、４．７０ （
ｍ，２Ｈ）、 ４．１０ （ｍ，ＩＨ）、 ３．７８ （ｍ，２Ｈ）、 １． ５３ （ｄ， ３Ｈ． Ｊ−６Ｈｚ）
、１． １５ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６２３． １６０８， １６０５．１４６５．
１４２４ｃｍ−’ 実施例 ３３ ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオ口−７−（３−
アミノー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂｌキノリ
ン−３，４−ジオンの製造９−シクロプロビル−６．７
．８−４リフルオ口−２．３，４．９−テトラヒド口イ
ンチアゾロ［５．４−ｂｌキノリン−３．４−ジオン２
５０ｍｇ （０． ８ｍｍｏｌ） 、３−メチル−３−
アミノアゼチジンニ塩酸塩２ ５ ５ｍｇ （１．
６ｍｍｏｌ）及び１・リエチルアミン０． ６ｒｌｌ
ｆ２をピリジン１０ｍｌ２中に加えてなる混合物を２時
間還流した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、エタノー
ルと水の混合物を加え、得られた混合物を枦過し、生成
物を洗浄した。このようにして融点が２９４−３００℃
の９−シクロプロビル−６．８−ジフルオ口−７−（３
−アミノー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．
３，４．９−テトラヒド口イソチアゾロ［５． ４−ｂ
ｌキノリン−３．４−ジオン０．２２５ｇを得た。
分光データ：
ＩＲ（ＫＢｒ）
１６３０．１６０２．１４６９ｃｍ−’９−シクロプロ
ビル−６，８−ジフルオ口−７−（３−アミノー３−メ
チル−１−アゼチジニル）一２．３．４．９−テトラヒ
ド口イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３，４−ジ
オン・メチルスルホン酸塩の製造 ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオ口−７−（３−
アミノー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂコキノリ
ン−３，４−ジオン１２０ｍｇ（０． ３ ２ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１０ｒｒｌＱに懸濁し、メチルスルホ
ン酸を過剰量加えた。混合物を１５分間撹拌し、滑過し
、生成物を水及びメタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥
し、融点が２４８−２５３℃の目的の塩１２０ｍｇを得
た。
ビル−６，８−ジフルオ口−７−（３−アミノー３−メ
チル−１−アゼチジニル）一２．３．４．９−テトラヒ
ド口イソチアゾ口［５．４−ｂ］キノリン−３，４−ジ
オン・メチルスルホン酸塩の製造 ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオ口−７−（３−
アミノー３−メチル−１−アゼチジニル）−２．３，４
．９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂコキノリ
ン−３，４−ジオン１２０ｍｇ（０． ３ ２ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１０ｒｒｌＱに懸濁し、メチルスルホ
ン酸を過剰量加えた。混合物を１５分間撹拌し、滑過し
、生成物を水及びメタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥
し、融点が２４８−２５３℃の目的の塩１２０ｍｇを得
た。
分光データ：
Ｈ ＮＭＲ， δ， ［ＤＭＳＯ ｄ６／ＴＦ
ＡＡ］８．４０ （ｂ，２Ｈ）、 ７．６２ （ｄ，ＬＨ．Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．３５ （
ｍ，４Ｈ）、 ３．７０ （ｍ，ＩＨ）、 ２．５０ （ｓ，３Ｈ）、 １．５５ （ｓ，ＩＨ）、 １．０７ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６４８，１６１９．１４６８ｃｍ−’実施例１〜２４
（第１表）の生成物は、９−シク口プロピル−６−フル
オロ−２．３．４．９テトラヒド口イソチアゾ口［５．
４−ｂｌキノリン−３，４−ジオンを出発物質として、
実施例１、３及び５と同様にして得られる。実施例２５
〜４８（第１表）の生成物は、９−シクロプロビル−６
，７−ジフルオ口−２．３．４．９−テトラヒド口イソ
チアゾ口［５．４−ｂｌ ［１．８］キノリン−３，
４−ジオンを出発物質として、実施例３３と同様にして
得られる。実施例４９〜７２（第１表）の生成物は、９
−シクロプロピル−６，７−ジフルオ口−２．３．４．
９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂｌ ［１
．８］ナフチリジン−３．４−シオンを出発物質として
、実施例５と同様にして得られる。実施例７３〜９６（
第１表）の生成物は、１−メチル−４゜，５−ジフルオ
口−１．２，８．９−テトラヒド口−７Ｈ−イソチアゾ
ロ［４’ ， ５’ ： ５． ６］ ピリド［１
，２．３−ｄｅ］ ［１．４］ペンゾオキサジン−７
，８−ジオンを出発物質として、実施例５と同様にして
得られる。
ＡＡ］８．４０ （ｂ，２Ｈ）、 ７．６２ （ｄ，ＬＨ．Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．３５ （
ｍ，４Ｈ）、 ３．７０ （ｍ，ＩＨ）、 ２．５０ （ｓ，３Ｈ）、 １．５５ （ｓ，ＩＨ）、 １．０７ （ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） １６４８，１６１９．１４６８ｃｍ−’実施例１〜２４
（第１表）の生成物は、９−シク口プロピル−６−フル
オロ−２．３．４．９テトラヒド口イソチアゾ口［５．
４−ｂｌキノリン−３，４−ジオンを出発物質として、
実施例１、３及び５と同様にして得られる。実施例２５
〜４８（第１表）の生成物は、９−シクロプロビル−６
，７−ジフルオ口−２．３．４．９−テトラヒド口イソ
チアゾ口［５．４−ｂｌ ［１．８］キノリン−３，
４−ジオンを出発物質として、実施例３３と同様にして
得られる。実施例４９〜７２（第１表）の生成物は、９
−シクロプロピル−６，７−ジフルオ口−２．３．４．
９−テトラヒド口イソチアゾ口［５．４−ｂｌ ［１
．８］ナフチリジン−３．４−シオンを出発物質として
、実施例５と同様にして得られる。実施例７３〜９６（
第１表）の生成物は、１−メチル−４゜，５−ジフルオ
口−１．２，８．９−テトラヒド口−７Ｈ−イソチアゾ
ロ［４’ ， ５’ ： ５． ６］ ピリド［１
，２．３−ｄｅ］ ［１．４］ペンゾオキサジン−７
，８−ジオンを出発物質として、実施例５と同様にして
得られる。
生物学的活性
本発明化合物の抗微生物薬理活性を、下記文献に記載の
方法に従い試験した。
方法に従い試験した。
抗微生物薬理活性
ジー．エル．ダク−Ｌ （Ｇ．Ｌ．Ｄａｑｕｃｔ）及び
ワイ．エイ．シャベクト（Ｙ． Ａ．Ｃｈａｂｂｅｃｔ
） 、テクニークφアン●バクテリオロジ（Ｔｅｃｈｎ
ｉｑｕｅｓ ａｎ ｂａｃｔｃｒｆｏ１ｏｇｉｃ） 、
第３巻、フラマリオン メデシン サイエンシズ（Ｆｌ
ａｍｍａｒｉｏｎ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、パリ、１９７２、並びにダブリュ．ビー．フゴ（
Ｗ．Ｂ． ｌｌｕｇｏ）およびエイ．ディー．ラッセル
（Ａ．Ｄ．ックウエル サイエンティフィック パブリ
ケイションズ（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎ−ｔｆ
ｆ’ｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、ロンドン、１
９７７ 培養培地及び溶媒 ・抗生物質アガー（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｇａｒ）
Ｎ ｏ． １（Ｏｘｏｉｄ ＣＭ ３ ２ ７
）・トリプトン大豆ブロス（１”ｒｙｐｔｏｎｃ Ｓｏ
ｙａ Ｂｒｏｔｈ）（Ｏｘｏｉｄ ＣＭ １ ２
９）・リンガー生理溶液１／４ （Ｏｘｏｉｄ Ｂ
Ｒ ５２）・デキストロースアガー（ＢＢＬ １１
１６５）微生物 ・バシラススブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔＩ
ｌｉｓ）ＡＴＣＣ ６６３Ｂ ●シトロバクター フ口インディ（Ｃｉｔｒｏｂａｅｔ
ｅｒｆｒｅｕｎｄｉ１）ＡＴＣＣ １１２６０６・エ
ンテロバクター アエロゲネス （Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）
Ａ Ｔ Ｃ Ｃ １５０３８・エンテロバタター ク
ロアカエ （ＩＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）ＡＴＣ
Ｃ ２３３５５・バシラス セレウス（Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ ｃｅｒｃｕｓ）ＡＴＣＣ １１７８ ・エシエリキア コリ（Ｃｓｃｈｅｒｉｃｈｆａ ｃｏ
ｌｔ）ＡＴＣＣ １０７９９ ・エシゴ一ノキア コリ（Ｅｓｅｈｃｒｉｃｈｉａ ｃ
ｏ！１）ＡＴＣＣ ２３５５９ ・タレブシエラ ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅ！
ｌａｐｎｃｕｍｏｎｉａｃ） Ａ Ｔ Ｃ Ｃ
１ ０ ０ ３ １・プロテウス ブル
ガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｊｓ）ＡＴＣＣ
８４２７ ψモルグ．モルガニイ（Ｍｏｒｇ． ｍｏｒｇａｎｌｉ
）ＡＴＣＣ ８０１９ ・シュードモナス アエルギノサ（Ｐｓｃｕｄｏｍｏｎ
ａｓａｃｒｕｇｉｎｏｓａ） Ａ Ｔ Ｃ Ｃ ９
７ ２ １・シュードモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓａｃｒｕｇｉｎｏｓａ） Ａ Ｔ Ｃ
Ｃ １ ０ １ ４ ５・サルモネラ ティフィムリ
ウム（Ｓａ！ｍｏｎｅｌ Ｉａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ
）Ａ Ｔ Ｃ Ｃ １ ４ ０ ２ ８・サルモネラ
ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌ ｌａｔｙｐｈ
ｉｍｕｒｆｕｍ） Ａ Ｔ Ｃ Ｃ ６ ５ ３ ９
・セラチア マルセスセンス（Ｓｃｒｒａｔｉａｍａｒ
ｅｅｓｃｅｎｓ） Ａ Ｔ Ｃ Ｃ １ ３ ８ ８
０・シゲラ フレクスネリイ（Ｓｈｉｇｃｌ ｉｔ
ｆ’ Ｉｃｘｎｅｒ１ ｉ）ＡＴＣＣ １．２０２２ ・スタフィ口コツカス エビデルミス （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｅｕｓｃｐｆｄｃｒｍｉｓ）
ＡＴＣＣ １５５−１・スタフィ口コツ力ス アウレ
ウス （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｃｕｓ） Ａ
ＴＣＣ ２５１７ｇ・ストレプトコッカス ファエ力
リス （Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｃｃａｌｉｓ）Ａ
Ｔ Ｃ Ｃ １０５４１尚、下記の表において、「
微生物」の項にある微生物の略リは、次の意味を示す。
ワイ．エイ．シャベクト（Ｙ． Ａ．Ｃｈａｂｂｅｃｔ
） 、テクニークφアン●バクテリオロジ（Ｔｅｃｈｎ
ｉｑｕｅｓ ａｎ ｂａｃｔｃｒｆｏ１ｏｇｉｃ） 、
第３巻、フラマリオン メデシン サイエンシズ（Ｆｌ
ａｍｍａｒｉｏｎ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、パリ、１９７２、並びにダブリュ．ビー．フゴ（
Ｗ．Ｂ． ｌｌｕｇｏ）およびエイ．ディー．ラッセル
（Ａ．Ｄ．ックウエル サイエンティフィック パブリ
ケイションズ（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎ−ｔｆ
ｆ’ｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、ロンドン、１
９７７ 培養培地及び溶媒 ・抗生物質アガー（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｇａｒ）
Ｎ ｏ． １（Ｏｘｏｉｄ ＣＭ ３ ２ ７
）・トリプトン大豆ブロス（１”ｒｙｐｔｏｎｃ Ｓｏ
ｙａ Ｂｒｏｔｈ）（Ｏｘｏｉｄ ＣＭ １ ２
９）・リンガー生理溶液１／４ （Ｏｘｏｉｄ Ｂ
Ｒ ５２）・デキストロースアガー（ＢＢＬ １１
１６５）微生物 ・バシラススブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔＩ
ｌｉｓ）ＡＴＣＣ ６６３Ｂ ●シトロバクター フ口インディ（Ｃｉｔｒｏｂａｅｔ
ｅｒｆｒｅｕｎｄｉ１）ＡＴＣＣ １１２６０６・エ
ンテロバクター アエロゲネス （Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）
Ａ Ｔ Ｃ Ｃ １５０３８・エンテロバタター ク
ロアカエ （ＩＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）ＡＴＣ
Ｃ ２３３５５・バシラス セレウス（Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ ｃｅｒｃｕｓ）ＡＴＣＣ １１７８ ・エシエリキア コリ（Ｃｓｃｈｅｒｉｃｈｆａ ｃｏ
ｌｔ）ＡＴＣＣ １０７９９ ・エシゴ一ノキア コリ（Ｅｓｅｈｃｒｉｃｈｉａ ｃ
ｏ！１）ＡＴＣＣ ２３５５９ ・タレブシエラ ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅ！
ｌａｐｎｃｕｍｏｎｉａｃ） Ａ Ｔ Ｃ Ｃ
１ ０ ０ ３ １・プロテウス ブル
ガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｊｓ）ＡＴＣＣ
８４２７ ψモルグ．モルガニイ（Ｍｏｒｇ． ｍｏｒｇａｎｌｉ
）ＡＴＣＣ ８０１９ ・シュードモナス アエルギノサ（Ｐｓｃｕｄｏｍｏｎ
ａｓａｃｒｕｇｉｎｏｓａ） Ａ Ｔ Ｃ Ｃ ９
７ ２ １・シュードモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓａｃｒｕｇｉｎｏｓａ） Ａ Ｔ Ｃ
Ｃ １ ０ １ ４ ５・サルモネラ ティフィムリ
ウム（Ｓａ！ｍｏｎｅｌ Ｉａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ
）Ａ Ｔ Ｃ Ｃ １ ４ ０ ２ ８・サルモネラ
ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌ ｌａｔｙｐｈ
ｉｍｕｒｆｕｍ） Ａ Ｔ Ｃ Ｃ ６ ５ ３ ９
・セラチア マルセスセンス（Ｓｃｒｒａｔｉａｍａｒ
ｅｅｓｃｅｎｓ） Ａ Ｔ Ｃ Ｃ １ ３ ８ ８
０・シゲラ フレクスネリイ（Ｓｈｉｇｃｌ ｉｔ
ｆ’ Ｉｃｘｎｅｒ１ ｉ）ＡＴＣＣ １．２０２２ ・スタフィ口コツカス エビデルミス （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｅｕｓｃｐｆｄｃｒｍｉｓ）
ＡＴＣＣ １５５−１・スタフィ口コツ力ス アウレ
ウス （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｃｕｓ） Ａ
ＴＣＣ ２５１７ｇ・ストレプトコッカス ファエ力
リス （Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｃｃａｌｉｓ）Ａ
Ｔ Ｃ Ｃ １０５４１尚、下記の表において、「
微生物」の項にある微生物の略リは、次の意味を示す。
・Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｆｌｉｓ ：バシラス
スブチリス●Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ：バシラ
ス セレウス・Ｓｔｒｃｐ． ｆａｅｃａｌｉｓニスＩ
・レプ１・コツ力ス ファエ力リス ●ｓｔａｐｈ． ａｕｒｅｕｓ：スタフィ口コソカス
アウレウス ・Ｓｔａｐｈ． ｃｐｉｄｃｒｍｉｄｉｓ：スタフィ口
コツ力ス エビデルミス ｌＩＰｓ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ： シュードモナ
ス アエルギノサ ・Ｃｉｌｒ， ｆｒｅｕｎｄｉｉ： シトロバクター
フロインデイ ＠κｌｏｎｇ．ｍｏｒｇａｎｉｉ：モ・ルグいモルガニ
イ−Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｔｓ＋プロテウス
ブルガリス１１ＫＩｅｂ， ｐｎｅ＋＋ｎ＋ｏｎｉｘ
ｅ： クレブシエラ ニューモニアエ ・Ｓａｌ， ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ：サルモネラ
ティフィムリウム ・Ｓａｌ， ｆｙｐｈｉ：サルモネラ ティフィムリ
ウム＋ｌＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ：エシエ
リキア コリ−Ｅｎｔ． ａｅｒｏｇｅｎｅｓ：エン
テロバクター アエロゲネス 県Ｅｎｌ．ｃｌｏａｃａｅ：エンテロバタター クロア
カエ＠Ｓｅｒｒ， ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ：セラヂア
マルセスセンス０Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ
ｉ： シゲラ フレクスネリイ接種物の調製 上記各微生物を抗生物質アガーＮｏ，１の試験管内に線
条接種し、３７゜Ｃにて２０時間インキニベートした。
スブチリス●Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ：バシラ
ス セレウス・Ｓｔｒｃｐ． ｆａｅｃａｌｉｓニスＩ
・レプ１・コツ力ス ファエ力リス ●ｓｔａｐｈ． ａｕｒｅｕｓ：スタフィ口コソカス
アウレウス ・Ｓｔａｐｈ． ｃｐｉｄｃｒｍｉｄｉｓ：スタフィ口
コツ力ス エビデルミス ｌＩＰｓ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ： シュードモナ
ス アエルギノサ ・Ｃｉｌｒ， ｆｒｅｕｎｄｉｉ： シトロバクター
フロインデイ ＠κｌｏｎｇ．ｍｏｒｇａｎｉｉ：モ・ルグいモルガニ
イ−Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｔｓ＋プロテウス
ブルガリス１１ＫＩｅｂ， ｐｎｅ＋＋ｎ＋ｏｎｉｘ
ｅ： クレブシエラ ニューモニアエ ・Ｓａｌ， ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ：サルモネラ
ティフィムリウム ・Ｓａｌ， ｆｙｐｈｉ：サルモネラ ティフィムリ
ウム＋ｌＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ：エシエ
リキア コリ−Ｅｎｔ． ａｅｒｏｇｅｎｅｓ：エン
テロバクター アエロゲネス 県Ｅｎｌ．ｃｌｏａｃａｅ：エンテロバタター クロア
カエ＠Ｓｅｒｒ， ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ：セラヂア
マルセスセンス０Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ
ｉ： シゲラ フレクスネリイ接種物の調製 上記各微生物を抗生物質アガーＮｏ，１の試験管内に線
条接種し、３７゜Ｃにて２０時間インキニベートした。
次いで、一白金耳の培養物を取り、これをトリブトン大
豆ブロスに接種し、３７゜Ｃにて２０時間インキユベー
トした。得られた培養物をリンガー生理溶液（Ｒｉｎｇ
ｅｒ’ｓ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｓｏｌｕｔｉｏｎ
）で４倍希釈し、各微生物について、１０″″”ｃｆｕ
／ｌ′ＩＩＩ２の標準化された懸濁液を得た。
豆ブロスに接種し、３７゜Ｃにて２０時間インキユベー
トした。得られた培養物をリンガー生理溶液（Ｒｉｎｇ
ｅｒ’ｓ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｓｏｌｕｔｉｏｎ
）で４倍希釈し、各微生物について、１０″″”ｃｆｕ
／ｌ′ＩＩＩ２の標準化された懸濁液を得た。
一般式（Ｉ）の誘導体を含有する培地のｍ１製１００μ
ｇ／ｍＡの溶液から始めて、各生成物をデキストロース
アガー（事前に溶融Ｌ７５０゜Ｃに維持）中に連続希釈
により希釈して、次の濃度、すなわち培地１ｍｌ当たり
、６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２
５及びＣｌ，１２５μｇの誘導体を含む培地を得た。
ｇ／ｍＡの溶液から始めて、各生成物をデキストロース
アガー（事前に溶融Ｌ７５０゜Ｃに維持）中に連続希釈
により希釈して、次の濃度、すなわち培地１ｍｌ当たり
、６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２
５及びＣｌ，１２５μｇの誘導体を含む培地を得た。
次に各濃度の生成物を直径１０ｃｍのペトリ皿に、一皿
当たり１０ｍ！Ｑの培地を入れるように分配し、試験す
べき微生物と同数の皿を同様に用意した。
当たり１０ｍ！Ｑの培地を入れるように分配し、試験す
べき微生物と同数の皿を同様に用意した。
培地を冷却し、各１１１Ｌに上記接種物を一皿当たり０
．４脱の割合で接種した。これらを、ドリグラスキー白
金耳（Ｄｒｉｇｌａｓｋｙ ｌｏｏｐ）で拡げ、上澄み
液を集める。接種皿は３７℃にて２０時間インキユベー
トされた。
．４脱の割合で接種した。これらを、ドリグラスキー白
金耳（Ｄｒｉｇｌａｓｋｙ ｌｏｏｐ）で拡げ、上澄み
液を集める。接種皿は３７℃にて２０時間インキユベー
トされた。
結果を下記第２表に示す。“イン・ビトロ″での化合物
の活性を、ノルフロキサシン （ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ） と比較した。濃度単位は
μｇ／ｍＱである。オエ長の放追１３、長｝１、ｔ有眞
納乳度１取す。
の活性を、ノルフロキサシン （ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ） と比較した。濃度単位は
μｇ／ｍＱである。オエ長の放追１３、長｝１、ｔ有眞
納乳度１取す。
人の治療において、本発明化合物の投与量は、当然のこ
とながら、感染菌の感受性、投与された化合物の性質及
び役与経路などに依存して変わり得る。一般には、］日
につき体重１ ｋｇ当たり約０．２００〜約３００ｍｇ
程度である。本発明の誘導体は、例えば、錠剤、溶液剤
、懸濁剤またはゼラチンカプセルなどの形態で投与され
る。本発明化合物は、各種の投与経路で投与することが
でき、特に経口投与により投与することが好ましい。
とながら、感染菌の感受性、投与された化合物の性質及
び役与経路などに依存して変わり得る。一般には、］日
につき体重１ ｋｇ当たり約０．２００〜約３００ｍｇ
程度である。本発明の誘導体は、例えば、錠剤、溶液剤
、懸濁剤またはゼラチンカプセルなどの形態で投与され
る。本発明化合物は、各種の投与経路で投与することが
でき、特に経口投与により投与することが好ましい。
本発明誘導体の２つの典型的な投与形態の具体例を以下
に掲げる。
に掲げる。
錠剤の例
実施例５の化合物
微結晶性セルロース
ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｃ）
小麦澱粉
コロイダルシリ力
ステアリン酸マグネシウム
５０Ｂ
１００ｍｇ
１５［ＩＩｇ
７３ｍｇ
５０ｍｇ
３Ｉ［ｌｇ
錠剤電量
ゼラヂンカプセルの例
実施例５の化合物
ポリオ−キシエチレン化グリセリ
グリセリルベヘネーｌ・
賦形剤：ソフトゼラチンｑ．ｓ．
３００ｍｇ
１０００］ｇ
ド ｌ８５Ｂ
１５Ｂ
３００ｍｇ
（以 １−）
代理人 弁理士 三 枝 英 二・
へ，．一ノ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ［１］一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは、窒素原子を示すか、又は水素原子が結合
した炭素原子（Ｃ−Ｈ）を示すか、又はハロゲン原子が
結合した炭素原子（Ｃ−Ｘ、ここでＸは、臭素原子、塩
素原子又はフッ素原子を示す）を示し、 Ｒ＿１は、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基、
低級ハロアルキル基、アリール基又は置換された、特に
１つ又は２つ以上のフッ素原子で置換されたアリール基
を示し、 Ｒ＿２及びＲ＿７は、同一又は相異なって、水素原子又
は低級アルキル基を示し、 Ｒ＿３、Ｒ＿５及びＲ＿６は、同一又は相異なって、水
素原子、低級アルキル基、アミノアルキル基、アルキル
アミノ基又はアルキルアミノアルキル基を示し、 Ｒ＿４は、水素原子、低級アルキル基、水酸基、アミノ
基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミノ基、３〜６員環の窒素含有複素環基、アルキルア
ミノアルキル基、アルキルカルボキサミド基（該アルキ
ル基は少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていて
もよい）、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスル
ホニルオキシ基、窒素原子が置換されていてもよいカル
ボキサミド基、又はシアノ基を示し、 Ｒ＿８は、水素原子、ニトロ基、アミノ基又は置換アミ
ノ基を示し、 Ａ及びＲ＿１は、互いに結合して、 Ｃ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨＲ＿９−又はＣ−Ｏ−Ｃ
Ｈ＿２−ＣＨＲ＿９−（式中、Ｒ＿９は水素原子又は低
級アルキル基を示す。）で表わされる結合を形成してい
てもよく、この後者の場合、“Ｒ”又は“Ｓ”装置のキ
ラル中心 （ｃｈｉｒａｌ ｃｏｎｔｒｅ）が存在する。〕で表わ
される化合物で、その互変異性体が一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８及びＡの意味は上記と同じ。〕で
表わされる化合物、又はこれら化合物の生理学的に許容
される塩。 ［２］Ｒ＿１がシクロプロピル基であり、Ａが窒素原子
、又は水素原子が結合した炭素原子（Ｃ−Ｈ）、又は塩
素原子もしくはフッ素原子が結合した炭素原子（Ｃ−Ｃ
ｌもしくはＣ−Ｆ）であり、Ｒ＿２、Ｒ＿７及びＲ＿８
が水素原子であり、Ｒ＿３、Ｒ＿５及びＲ＿６は、同一
又は相異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、
且つＲ＿４が水素原子、水酸基、アミノ基、アミノアル
キル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はア
ルキルアミノアルキル基である請求項［１］に記載の一
般式（ I ）表わされる化合物。 ［３］Ａ及びＲ＿１が、互いに結合して、 −Ｃ−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）−基であり、Ｒ
＿２、Ｒ＿７及びＲ＿８が水素原子であり、Ｒ＿３、Ｒ
＿５及びＲ＿６が、同一又は相異なって、水素原子又は
低級アルキル基であり、且つＲ＿４が水素原子、水酸基
、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基又はアルキルアミノアルキル基である
請求項［１］に記載の一般式（ I ）表わされる化合物
。 ［４］９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−
アミノ−１−アゼチジニル）−２，３，４，９−テトラ
ヒドロイソチアゾロ〔５，４−￥ｂ￥〕キノリン−３，
４−ジオン、９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−２，３，４
，９−テトラヒドロイソチアゾロ〔５，４−￥ｂ￥〕キ
ノリン−３，４−ジオン、９−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル
）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ〔５，
４−￥ｂ￥〕キノリン−３，４−ジオン、９−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（￥トランス￥−３−アミ
ノ−２−メチル−１−アゼチジニル）−２，３，４，９
−テトラヒドロイソチアゾロ〔５，４−￥ｂ￥〕キノリ
ン−３，４−ジオン、９−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル
）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ〔５，
４−￥ｂ￥〕キノリン−３，４−ジオン、９−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−７−（３−メチルアミノ−３−
メチル−１−アゼチジニル）−２，３，４，９−テトラ
ヒドロイソチアゾロ〔５，４−￥ｂ￥〕キノリン−３，
４−ジオン、９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−２，３，４
，９−テトラヒドロイソチアゾロ〔５，４−￥ｂ￥〕キ
ノリン−３，４−ジオン、９−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−（￥トランス￥−３−アミノ−２−
メチル−１−アゼチジニル）−２，３，４，９−テトラ
ヒドロイソチアゾロ〔５，４−￥ｂ￥〕キノリン−３，
４−ジオン及び９−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル
）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ〔５，
４−￥ｂ￥〕キノリン−３，４−ジオンから選ばれた請
求項［１］乃至［３］のいずれかに記載の一般式（ I
）表わされる化合物。 ［５］一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ａ、Ｒ＿１及びＲ＿８は、請求項［１］におけ
ると同じ。Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子ま
たはフッ素原子を示す。］ で表わされる化合物と一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び
Ｒ＿７は、請求項［１］におけると同じ。］で表わされ
るアゼチジン化合物とを反応させることを特徴とする請
求項［１］乃至［４］のいずれかに記載の化合物の製造
法。 ［６］ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ピリジン、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミ
ン、メチレンクロライド、クロロホルム、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエ
ーテルから選ばれた有機溶媒又はこれら溶媒の混合物の
存在下に反応を行なうことを特徴とする請求項［５］に
記載の製造法。 ［７］反応温度が室温から溶媒の還流温度の間の温度で
あり、且つ反応時間が１時間から２４時間であることを
特徴とする請求項［５］又は［６］に記載の化合物の製
造法。 ［８］医薬、特に伝染病の治療用の医薬としての請求項
［１］乃至［４］のいずれかに記載の化合物及びその治
療学的に許容される塩。 ［９］薬学的に許容される担体に加えて、請求項［１］
乃至［４］のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種
又はその生理学的に許容される塩の少なくとも１種を含
有してなる薬剤。 ［１０］請求項［１］乃至［４］のいずれかに記載の化
合物及びその生理学的に許容される塩の微生物感染症の
治療用の医薬品への適用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8905129A FR2645862B1 (fr) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | Derives d'isothiazolo-pyrydone azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR8905129 | 1989-04-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02292289A true JPH02292289A (ja) | 1990-12-03 |
| JPH0730088B2 JPH0730088B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=9380854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2104393A Expired - Lifetime JPH0730088B2 (ja) | 1989-04-18 | 1990-04-18 | 置換アゼチジニルイソチアゾロピリドン誘導体、その製造法及びその医薬用途 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5087621A (ja) |
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