DK163126B - 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxy-quinolin- eller -(1,8-naphthyridin)-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents
1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxy-quinolin- eller -(1,8-naphthyridin)-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK163126B DK163126B DK331384A DK331384A DK163126B DK 163126 B DK163126 B DK 163126B DK 331384 A DK331384 A DK 331384A DK 331384 A DK331384 A DK 331384A DK 163126 B DK163126 B DK 163126B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl
- oxo
- dihydro
- quinoline
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
i
DK 163126B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1-ethyl-1,4-dihydro- 4-oxo-3-carboxy-quinolin- eller -(1,8-naphthyridin)-derivater, hvilke derivater er substitueret i 7-stillingen med gruppen pyrrol-1-yl, samt deres fremstilling. Opfindelsen angår desuden farmaceutiske 5 præparater indeholdende derivaterne og derivaterne til anvendelse som lægemidler.
Derudover angår opfindelsen forbindelse til brug som udgangsmateriale ved fremstillingen.
De hidtil ukendte derivater ifølge den foreliggende opfindelse er 10 ejendommelige ved, at de har den almene formel I
O
rV^V^N--cooh
^AxAnJ
hvor 15 X betegner et carbonatom eller et nitrogenatom, og R betegner et hydrogenatom eller et fluoratom.
eller er fysiologisk acceptable alkalimetal- eller jordalkalimetal-salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes fysiologisk acceptable 20 alkalimetalsalte eller jordalkalimetalsalte af forbindelserne med den almene formel I.
Derivaterne med den almene formel I og deres salte har interessante farmakologiske og antimikrobielle egenskaber, især antibakterielle og fungistatiske egenskaber.
DK 163126 B
2
De hidtil ukendte forbindelser har en stærk antibakteriel aktivitet både over for grampositive og gramnegative bakterier.
Der er fra DK patentansøgning nr. 3556/79, nu DK patent nr. 153.552, og US patent nr. 4.017.622 kendt forbindelser med antibakteriel 5 virkning, som er strukturelt beslægtede med derivaterne med formel I.
Disse kendte forbindelser, som fx er 1,4-dihydro-l-ethyl-4-oxo-7-(1-p ip eraz iny1)-quino1in-3-carboxylsyre; 1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 5,8-dihydro-8-ethyl-2-pyrrolidino-5-oxopyrido [2,3d]pyridin-6-carboxylsyre og l-ethyl-6-10 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridin-3-car boxylsyre omfatter imidlertid en piperazin- eller pyrrolidinsubstitu-ent i 7-stillingen. I forhold til de kendte forbindelser, besidder derivaterne med formel I en højere antibakteriel aktivitet over for grampositive bakterier, hvorfor de i forhold til de kendte forbindel-15 ser har et bredere anvendelsesområde i behandlingen af bakterielle infektioner.
De hidtil ukendte derivater med den almene formel I kan fremstilles i henhold til nedenstående reaktionsskema, hvor fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i trin D anførte:
DK 163126 B
3
Reaktionsskema L I Eto-CHC (CCX) Et) 0 I 1 tt _ - 4 Ar NH-CH-C1COO Et), V 'jr NH2 trin a —? 2 2
Ph20,Ac20 RtVjTH
—---► AxAy mag->B
trin B CK3cohh trin C 2 ch2-ch3
II
-AU rXXr eddikesyre \J ch,ch,
trin D
hvor X og R har de ovenfor anførte betydninger.
5 I trin A kondenseres den tilsvarende diamin direkte med diethyl-eth-oxymethylenmalonat, hvilket giver ethyl-monoaminomethylenmalonat ved eliminering af alkoholen. I trin B cycliseres forbindelsen ved opvarmning enten i fraværelse af opløsningsmiddel eller ved at anvende et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, som fungerer som varmeveksler 10 som fx benzen, toluen, xylen, tetralin, nitrobenzen, dichlorbenzen, diphenylether eller biphenyl eller en blanding af disse opløsningsmidler .
Reaktionstemperaturen ligger på 150-250eC, fortrinsvis 180-230°C. Ved at anvende visse katalysatorer kan der opnås cyclisering ved meget 15 lavere temperaturer. Blandt hensigtsmæssige katalysatorer kan der fx nævnes polyphosphorester, polyphosphorsyre, phosphoranhydrid, etc.
DK 163126B
4
Med disse katalysatorer ligger temperaturerne sædvanligvis på 60-170eC, især 75-150°C.
I trin C fremstilles de N-alkylerede forbindelser. Alkyleringen kan udføres ved at anvende et af de klassiske alkyleringsmidler, som fx 5 omfatter alkylhalogenider, dialkylsulfater, alkylsulfonater, etc.
Reaktionen udføres sædvanligvis i nærværelse af en base og i et opløsningsmiddel, som er inert over for reaktionen. Opløsningsmidlerne kan især være valgt blandt vand, methanol, ethanol, acetone, dioxan, benzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og blandinger af 10 disse opløsningsmidler.
De foretrukne baser, som kan anvendes, er alkalimetalhydroxider såsom natriumhydroxid og kaliumhydroxid eller alkalimetalcarbonater såsom natriumearbonat eller kaliumcarbonat.
Det skal bemærkes, at i trin C følges alkyleringsprocessen af en 15 hydrolyse af carboxylesteren, eftersom miljøet er let basisk, og der fås således de tilsvarende carboxylsyrer.
I sluttrinnet D foretages påsætning af pyrrolkemen-i henhold til metoden beskrevet af Clauson-Kaas, Acta Chem. Scand. 6, 1952, s. 667 og 867, ved omsætning af amin og dimethoxytetrahydrofuran under 20 tilbagesvaling i 1/2 time i eddikesyremiljø.
Specielt ved fremstilling af l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-(pyrrol-l-yl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre skal det bemærkes, at mellemproduktet i syntesen, som er nødvendigt til iværksættelse af trin D med påsætning af pyrrolkemen, er hidtil ukendt og således 25 også er en del af den foreliggende opfindelse.
I dette særlige tilfælde kan reaktionstrin D vises skematisk som følger:
DK 163126 B
5 C00H OCHo T T jj eddikesyre 5 H2N I v CH,CH, -> ^ (trin D)
Ila
Cj 1 · \y ch2ch3 la 10 Dette mellemprodukt i syntesen kan fx fremstilles ved at gå ud fra 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7- chlor-1,8-naphthyridin-3-carb-oxylsyre (fx beskrevet i europæisk patentskrift nr. 0 027 752) i henhold til nedenstående reaktionsskema o ' ?
II νηλΟη -f λ JL
L i v. \ eddikesyre /mt/nN/
V I
ch2ch3 ch2ch3
Ila I nedenstående eksempler beskrives fremstillingen af hidtil ukendte derivater ifølge opfindelsen samt tilsvarende udgangsmaterialer og 20 mellemprodukter. Endvidere beskrives nogle typiske anvendelsesformer for de forskellige anvendelsesområder.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
DK 163126 B
6 EKSEMPEL 1
Fremstilling af diethyl-3-aminoanilinmethylenmalonat (trin A) 10,8 g m-phenylendiamin opløses i 80 ml ethanol, der tilsættes 21,6 g diethylethoxymethylenmalonat, og der opvarmes under tilbagesvaling i 5 40 minutter. Der filtreres i varm tilstand og tilsættes 50 ml vand, og blandingen lades henstå ved omgivelsestemperatur under omrøring i 24-36 timer. Det dannede bundfald filtreres, vaskes med en blanding af ethanol og vand (1:1) og tørres ved 60eC. Der omkrystalliseres af en blanding af benzen og hexan (2:1), hvilket giver 10,5 g af et fast 10 stof, smeltepunkt 71-74°C.
Fremstilling af ethyl-7-acetamido-4-hydroxy-3-quinolincarboxylat (trin B) 10,5 g diethyl-3-aminoanilinmethylenmalonat opløses i 80 ml diphenyl-oxid, der tilsættes 8 ml eddikesyrearihydrid, der opvarmes progressivt 15 indtil 250°C, og blandingen holdes under tilbagesvaling i 10 minutter. Blandingen lades afkøle, der tilsættes 20 ml ethanol, og blandingen filtreres og vaskes med ethanol. Der omkrystalliseres af dimethylformamid, hvilket giver 4,6 g af et fast stof, smeltepunkt 295-300°C.
20 Fremstilling af 7-amino-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-syre (trin C) 4,6 g ethyl-7-acetamido-4-hydroxy-3-quinolincarboxylat opløses i 15 ml 10%'s NaOH, 60 ml vand og 100 ml ethanol, og der tilsættes 5 ml ethylbromid. Blandingen holdes under tilbagesvaling i 4 timer, og 25 derefter af dampes det overskydende ethylbromid og ethanol, hvorefter der tilsættes 10 ml 10%'s NaOH. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer og lades afkøle, den symes med saltsyre, filtreres og behandles med ethanol ved 70°C. Blandingen filtreres og omkrystalliseres af en blanding af dimethylformamid og vand (1:1), hvilket 30 giver 1,0 g af et fast stof, smeltepunkt 304-307°C.
DK 163126 B
7
Frems till ing af 7 - ( pyr ro l-l-yl)-l-e thyl -1,4- dihy dr o - 4 - oxo - 3 - quino lin-carboxylsyre (trin D) 0,3 g 7-amino-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre suspenderes i 10 ml eddikesyre, der tilsættes 0,17 g dimethoxytetrahy-5 drofuran, og der opvarmes til opløsning. Blandingen filtreres, og der sættes vand til filtratet, indtil der opnås en uklar blanding. Blandingen lades afkøle, og det dannede bundfald filtreres og vaskes med ethanol, hvilket giver 0,12 g af et fast stof, smeltepunkt 235-238°C.
*-H-NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 1,46 (t, 3H), 4,57 10 (q, 2H), 6,23 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (d, J=8Hz, IH), 7,68 (s, IH), 8,18 (d, J=8Hz, IH), 8,76 (s, IH), 14,80 (s, IH).
IR-Spektrum (KBr): vmav - 1620 og 1720 cm'*·.
EKSEMPEL 2
Fremstilling af 4-fluor-m-phenylendiamin 15 Til en opløsning af 9 g Cl2Sn.2H20 i 12 ml koncentreret saltsyre sættes under omrøring og på én gang 1,6 g 4-fluor-3-nitroanilin, som opløses under dannelse af en livlig reaktion, som når 95-100°C.
Blandingen lades afkøle til omgivelsestemperatur, og indholdet hældes i en opløsning af 70 ml 50%'s NaOH i is, således at temperaturen 20 holdes under 20°C. Den vundne stærkt basiske opløsning ekstraheres tre gange med 50 ml ethylether. Ethyletherekstrakterne forenes, vaskes med 30 ml destilleret vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Ethyletheropløsningen inddampes til tørhed, hvilket giver 1,2 g af en mørk olie. 1
Fremstilling af diethyl-4-fluor-3-aminoanilinmethylenmalonat (trin A)
En opløsning af 2,16 g diethylethoxymethylenmalonat og 1,26 g 4-fluor-m-phenylendiamin i 40 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter, og i varm tilstand tilsættes 15 ml vand. Blandin-
DK 163126 B
8 gen lades afkøle, og det dannede bundfald filtreres og vaskes med en blanding af ethanol og vand (1:1). Bundfaldet tørres ved 60 °C og omkrystalliseres af en blanding af benzen og hexan (2:1), hvilket giver 1,6 g krystaller, smeltepunkt 100-102°C.
5 Fremstilling af ethyl-7-acetamido-4-hydroxy-6-fluor-3-quinolincarbox-ylat (trin B) 1,6 g diethyl-4-fluor-3-aminoanilinmethylenmalonat opløses i en blanding af 8 ml diphenyloxid og 1 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen opvarmes progressivt til 250°C, ved hvilken temperatur der fremkommer 10 et bundfald. Blandingen holdes i 10 minutter under tilbagesvaling og lades afkøle. Der tilsættes 5 ml ethanol, og blandingen filtreres og vaskes med ethanol. Blandingen omkrystalliseres af dimethylformamid, hvilket giver 1 g af et fast stof, smeltepunkt 320°C.
Frems till ing af 6 - fluor - 7 - amino -1 - ethyl -1,4 - dihydro - 4 - oxo - 3 - quinol in-15 carboxylsyre (trin C)
Til en opløsning af 1 g ethyl-7-acetamido-4-hydroxy^6-fluor-3-quino-lincarboxylat i 25 ml vand, 60 ml ethanol og 2,5 ml 10%'s natriumhydroxid sættes 1,5 ml ethylbromid, og blandingen holdes under tilbagesvaling i 4 timer. Derefter inddampes til det halve volumen, der 20 tilsættes 5 ml 10%'s natriumhydroxid, og blandingen holdes under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen lades afkøle og syrnes med saltsyre, og det dannede bundfald filtreres. Bundfaldet vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres af en blanding af dimethylformamid og vand (10:1). 1
Dette giver 0,65 g af et fast stof, smeltepunkt 298-300°C (sønderdeling) .
DK 163126 B
9
Fremstilling af 6-fluor-7-(pyrrol-l-yl)-1-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (trin D) 2,5 g 6-fluor-7-amino-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsy-re suspenderes i 15 ml eddikesyre, og der tilsættes 1,32 g dimethoxy-5 tetrahydrofuran; blandingen opvarmes progressivt til opløsning og lades derefter afkøle. Det dannede bundfald filtreres og vaskes med ethanol. Bundfaldet omkrystalliseres af acetonitril, hvilket giver 1,4 g nåle, smeltepunkt 251-252°C.
•^H-NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) = 1,48 (t, 3H), 4,62 10 (q, 2H), 6,38 (t, 2H), 7,34 (q, 2H), 7,99 (d, J=6,lHz, IH), 8,10 (d, J-ll,4Hz, IH), 8,92 (s, IH), 14,65 (s, IH).
IR-Spektrum (KBr): l/max = 1620 og 1720 cnT^-.
EKSEMPEL 3
Frems tilling af 1-e thyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (pyrrol-l-yl)-l,8-naph-15 thyridin-3-carboxylsyre (trin D) 4,6 g 1 - ethyl -1,4- dihydro - 4 - oxo - 7 - amino -1,8- naphthyridin- 3 - carboxyl -syre (jfr. USA-patentskrift nr. 3.149.104) og 2,7 g 2,5-dimethoxyte-trahydrofuran i 70 ml iseddike opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter. Blandingen lades afkøle og henstår i 8 timer ved 5eC, 20 hvilket giver et bundfald, som filtreres og omkrystalliseres af acetonitril, hvilket giver 4,3 g nåle, smeltepunkt 230-232°C.
^H-NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid-dg): δ (ppm) = 1,47 (t, 3H), 4,57 (q, 2H), 6,30 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,4Hz, IH), 8,53 (d, J=8,4Hz, IH), 8,95 (s, IH), 14,62 (s, IH). 1 IR-Spektrum (KBr): v = 1625 og 1720 cm'
ISclX
10
DK 163126B
EKSEMPEL 4
Fremstilling af 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo- 6 -fluor- 7 -(pyrrol-1-yl)- l,8-naphtyridin-3-carboxylsyre (trin D) 1,4 g l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-amino-l,8-naphtyridin-3-5 carboxylsyre, smeltepunkt 299-303eC (sønderdeling) og med følgende spektroskopiske data: iH-NMR-Spektrum (CF3COOH): 8 (ppm) = 1,70 (t, 3H), 4,83 (q, 2H), 8,10 (d, J=9,4Hz, IH), 9,11 (s, IH), IR-Spektrum (KBr): Vmav — 1650, 1720, 3320 og 3425 cm‘^, 10 suspenderes i 20 ml af en blanding af eddikesyre og dimethylformamid (1:1). Der tilsættes 0,8 g 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 10 minutter. Blandingen lades afkøle og henstår i 8 timer ved 5°C, hvilket giver et bundfald, som filtreres og omkrystalliseres af acetone, hvilket giver 0,95 g nåle-15 formede krystaller, smeltepunkt 257-259°C.
1H-NMR-Spektrum (CF3COOH): 8 (ppm) = 1,67 (t, 3H), 4,88 (q, 2H), 6,36 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,40 (d, J=llHz, IH), 9,23 (s, IH).
IR-Spektrum (KBr): = 1625 og 1725 cm'^.
Udgangsforbindelsen kan fremstilles som følger: 20 1 g l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-chlor-l,8-naphtyridin-3- carboxylsyre (fx beskrevet i europæisk offentliggørelsesskrift nr.
0.027.752) blandes med 25 ml koncentreret ammoniak indeholdende 20% ethanol. Blandingen holdes i et forseglet rør ved 120-125°C i 4 timer. Blandingen afkøles, og der tilsættes eddikesyre, indtil der 25 opnås en let surhed, og det dannede bundfald filtreres og vaskes med vand. Bundfaldet tørres, hvilket giver 0,8 g l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo- 6-fluor-7-amino-l,8-naphtyridin-3-carboxylsyre, smeltepunkt 299-303°C.
11
DK 163126B
Antimikrobiel farmakologisk aktivitet (G.L. Daquet og Y.A. Chabbect, Techniques en bactériologie 3, Flammarion Medecine-Sciences, Paris, 1972 og W.B. Hugo og A.D. Ruseli, Pharmaceutical Microbiology, Black-well Scientific Publications, London, 1977) 5 Dyrkningsmiljø og opløsningsmiddel:
Antibiotisk agar nr. 1 (oxoid CM 327)
Trypton-soja-næringssubstrat (oxoid CM 129)
Ringer's fysiologiske opløsning 1/4 (oxoid BR 52)
Dextroseagar (BBL-11165) 10 NaOH 0,1 N.
KW hertil
Mikroorganismer: "Bacillus subtilis" ATCC 6633 "Citrobacter freundii" ATCC 11606 15 "Enterobacter aerogenes" ATCC 15038 "Enterobacter cloacae" CHSP 20 "Escherichia coli"· ATCC 10536 "Escherichia coli" R-1513 "Klebsiella pneumoniae" ATCC 10031 20 "Micrococcus flavus" ATCC 10240 "Proteus mirabilis" ATCC 4675 "Proteus morganii" CHSP 16 "Pseudomonas aeruginosa" ATCC 25115 "Pseudomonas aeruginosa" ADSA 47 25 "Salmonella tiphymurium" AMES 98 "Salmonella tiphymurium" AMES 100 "Sarcina lutea" ATCC 9341 "Serratia marcescens" ATCC 13880 "Shigella flexnerii" 30 "Staphylococcus aureus" ATCC 5488/23 "Staphylococcus aureus" ATCC 25178 "Streptococcus faecalis" ATCC 10541
DK 163126 B
12
Fremstilling af inokulationer
Hver af mikroorganismerne udstryges i rækker i antibiotiske agarrør nr. 1 og inkuberes i 20 timer ved 37°C. Derefter tages en podeøjefuld af kulturen, som podes i en trypton-soja-næringsvæske, og der inku-5 beres i 20 timer ved 37eC. Den vundne kultur fortyndes til 1/4 med en fysiologisk Ringer-opløsning for at opnå en normaliseret suspension på 10^-10^ ufc/ml for hver organisme.
Fremstilling af et substrat indeholdende derivater med den almene formel I
10 Ved at gå ud fra en opløsning af 1000 /ig/ml i 0,1N NaOH fortyndes hvert produkt i dextroseagar (som i forvejen er opløst og holdes ved 50°C) ved successive fortyndinger for at opnå følgende koncentrationer: 64-32-16-8-4-2-1-0,5-0,25- 0,125 μg derivat/ml af miljøet.
15 Derefter fordeles hver koncentration af hvert produkt i petri-skåle med en diameter på· 10 cm i en mængde på 10 ml substrat pr. skål og i lige så mange skåle, som der er mikroorganismer, der skal testes.
Efter at substratet er blevet afkølet, podes skålene med inokulatio-neme i en mængde på 0,4 ml inokulation pr. skål. Inokulationerne 20 udstryges med en Driglasky-podenål, og supematanten opsamles. De podede skåle inkuberes ved 37°G i 20 timer.
Resultater
De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel 1. Produkterne fra eksempel 1, 2 og 4 har en in vitro-aktivitet, som er større end 25 pipemidinsyres aktivitet, både over for Enterobacteriaceae (Pseudomonas aeruginosa) og grampositive bakterier. Derivatet fra eksempel 3 har en aktivitet i samme størrelsesorden som pipemidinsyre over for gramnegative mikroorganismer og en højere aktivitet over for grampositive bakterier.
.13
DK 163126B
Tabel 1 CMI in vitro sammenlignet med 2-piperazino-8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyri-do[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre (pipemidinsyre), koncentrationer i /ig/ml 5 Forbin- Forbin- Forbin- Forbin- Pipe* delse fra delse fra delse fra delse fra midin-
Mikroorganismer eks. 1 eks. 2 eks. 3 eks. 4 syre
Grampositive 10 Bacillus subtilis <0,125 <0,125 0,25 0,03 8 ATCC 6633
Micrococcus flavus 16 8 4 1,00 >64 ATCC 10240
Sarcina lutea 16 16 8 4,00 >64 15 ATCC 9341
Staphylococcus au- 1 0,25 8 0,50 64 reus ATCC 5488/23
Staphylococcus au- 1 0,25 4 0,50 64 reus ATCC 25178 20 Streptococcus faeca- 16 1 32 8,00 >64 lis ATCC 10541
Gramnegative
Citrobacter freundii 16 8 32 4,00 4 ATCC 11606 25 Enterobacter aero- >64 8 >64 4,00 32 genes ATCC 15038
Enterobacter cloacae 16 1 8 2,00 8 CHSP 20
Escherichia coli 4 1 8 0,12 2 30 ATCC 10536
Escherichia coli 16 4 16 4,00 16 R-1513
Klebsiella pneumoniae 1 0,5 4 1,00 2 ATCC 10031 1
Proteus mirabilis 16 4 >64 8,00 16 ATCC 4675
DK 163126 B
14
Tabel 1 fortsat
Forbin- Forbin- Forbin- Forbin- Pipe- delse fra delse fra delse fra delse fra midin-
Mikroorganismer eks. 1 eks. 2 eks. 3 eks. 4 syre 5 _
Proteus morganii 8 2 8 4,00 8 CHSP 16
Pseudomonas aerugi- >64 16 >64 32,00 32 nosa ATCC 25115 10 Pseudomonas aerugi- >64 64 >64 >64,00 32 nosa ADSA 47
Salmonella tiphymu- 0,5 <0,125 0,5 0,12 4 rium AMES 98
Salmonella tiphymu- 4 0,5 8 0,50 8 15 rium AMES 100
Serratia marcescens 8 2 16 2,00 16 ATCC 13880
Shigella flexnerii 8 2 16 2,00 4 20 Akut toxicitet hos- mus
For at bestemme denne toxicitet er der som forsøgsdyr blevet anvendt albinomus af stammen GFLP af begge køn og med en vægt på 19-25 g.
Efter en fasteperiode på 18 timer med vand ad libitum administreres derivaterne ifølge den foreliggende opfindelse intraperitonealt som 25 en suspension i 5%'s gummi arabicum. Mængden af den adminstrede suspension var i alle tilfælde 0,4 ml/20 g (20 ml/kg), idet koncentrationen af suspensionen blev ændret i forhold til den administrerede dosis.
1 time efter administration af derivaterne gives dyrene et standard 30 rotte/musefoder (Panlab). Observationsperioden for mortalitet var 7 dage. Ved hvert af produkterne blev der iagttaget mortalitetsforskelle mellem kønnene.
De opnåede resultater er anført i tabel 2.
DK 163126B
Tabel 2 15
Derivater Administrationsvej DL-50 mg/kg 5 Eksempel 1 intraperitonealt > 800
Eksempel 2 intraperitonealt > 1600
Eksempel 3 intraperitonealt 900
Eksempel 4 intraperitonealt > 1000 1-ethyl-l,4-dihydro-10 7-methyl-4-oxo-l,8- naphthyridin-3-carb-oxylsyre (Nalidix- insyre) intraperitonealt 600
Pipemidinsyre intraperitonealt > 1600 15 _
Under hensyntagen til deres gode farmakologiske egenskaber er derivaterne med den almene formel I således velegnede til anvendelse som humanmedicin og/eller veterinærmedicin til behandling af systemiske eller lokaliserede akutte, kroniske og recidiverende infektioner, 20 som er forårsaget af grampositive og gramnegative mikroorganismer, som er følsomme over for derivaterne ifølge den foreliggende opfindelse, i mave-tarmkanalen eller den urogenitale kanal, respirations-apparatet, huden og de bløde væv samt af neurologiske og odontosto-matologiske infektioner.
25 Ved humanterapi er den foreslåede dosis af derivaterne ifølge den foreliggende opfindelse ca. 400-1200 mg/dag for en voksen, fx administreret i form af tabletter eller gelatiner. Denne dosering kan imidlertid variere afhængig af lidelsens alvorlighed.
Som eksempler er nedenfor anført to særlige galeniske former for 30 derivaterne ifølge den foreliggende opfindelse.
Claims (10)
- 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-ethyl-1, 4 - dihydro-4-oxo-3-quino1incar- boxylsyre 0,400 g
- 5 Carboxymethylamidon 0,018 g Polyvinylpyrrolidon K29-32 0,030 g Mikrokrystallinsk cellulose 0,146 g Kolloidt siliciumdioxid 0,003 g Magnesiumstearat 0,003 g 10 _ 0,600 g Eksempel på en gelatinekapselformulering:
- 6-Fluor-7-(pyrrol-l-yl)-l-ethyl-l,4-di-hydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre 0,400 g
- 15 Mikrokrystallinsk cellulose 0,0356 g Kolloidt siliciumdioxid 0,0022 g Magnesiumstearat 0,0022 g 0,440 g-
- 20 PATENTKRAV 1. l-Ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-carboxy-quinolin- eller -(1,8- naph-tyridin)-derivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel I O rn^sv/^sv/ cooh /-.I Ϊ I V V, DK 163126 B hvor X betegner et carbonatom eller et nitrogenatom, og R betegner et hydrogenatom eller et fluoratom, eller er fysiologisk acceptable alkalimetal- eller jordalkalimetal-5 salte deraf. 2. l-Ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-carboxy-quinolin-derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 7-(pyrrol-l-yl)-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre. 10 3. l-Ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-carboxy-quinolin-derivat ifølge krav 1. kendetegnet ved, at det er 7-(pyrrol-l-yl)-6-fluor-l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre. 4. 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxy-(1,8-naphtyridin)-derivat 15 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 7-(pyrrol-l-yl)-1-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylsyre. 5. 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxy-(1,8-naphtyridin)-derivat ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at det er 7-(pyrrol-l-yl)-6-fluor-l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylsyre.
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater med den almene formel I ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 25 II ny
- 2 I CH2CH3 DK 163126B hvor X og R har den i krav 1 anførte betydning, omsattes med 2,5-dimethoxytetrahydrofuran i eddikesyremiljø.
- 7. Derivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5 til brug som lægemidler, især som antibakterielle midler og fungicider, 5 kendetegnet ved, at de har den almene formel I som angivet i krav 1 eller er fysiologisk acceptabelt alkalimetal- eller jordal-kalimetalsalte af forbindelser med den almene formel I som angivet i krav 1.
- 8. Farmaceutiske præparater, 10 kendetegnet ved, at de ud over en farmaceutisk acceptabel bærer indeholder mindst ét derivat med den almene formel I ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5.
- 9. Forbindelse med den almene formel Ila O IIa CHjCHj 15 til brug som udgangsmateriale ved udførelse af fremgangsmåden ifølge krav 6.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8311250A FR2548664B1 (fr) | 1983-07-06 | 1983-07-06 | Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR8311250 | 1983-07-06 | ||
| FR8402145A FR2559484B2 (fr) | 1983-07-06 | 1984-02-13 | Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament |
| FR8402145 | 1984-02-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK331384D0 DK331384D0 (da) | 1984-07-05 |
| DK331384A DK331384A (da) | 1985-01-07 |
| DK163126B true DK163126B (da) | 1992-01-20 |
| DK163126C DK163126C (da) | 1992-06-15 |
Family
ID=26223521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK331384A DK163126C (da) | 1983-07-06 | 1984-07-05 | 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxy-quinolin- eller -(1,8-naphthyridin)-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4552882A (da) |
| EP (1) | EP0134165B1 (da) |
| KR (1) | KR880002355B1 (da) |
| AT (1) | ATE34982T1 (da) |
| AU (1) | AU564326B2 (da) |
| BR (1) | BR8403342A (da) |
| CA (1) | CA1256876A (da) |
| CS (1) | CS244139B2 (da) |
| DD (1) | DD223150A5 (da) |
| DE (1) | DE3471934D1 (da) |
| DK (1) | DK163126C (da) |
| ES (1) | ES8503335A1 (da) |
| FR (1) | FR2559484B2 (da) |
| GR (1) | GR81646B (da) |
| HK (1) | HK10491A (da) |
| HU (1) | HU189916B (da) |
| MX (1) | MX156436A (da) |
| NO (1) | NO163329C (da) |
| PL (1) | PL143730B1 (da) |
| PT (1) | PT78854B (da) |
| YU (1) | YU43577B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2574404B1 (fr) * | 1984-12-12 | 1987-04-24 | Provesan Sa | Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| DE3519286A1 (de) * | 1985-05-30 | 1986-12-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
| DE3615767A1 (de) * | 1986-05-10 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| ES2051225B1 (es) * | 1992-07-23 | 1994-12-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento de preparacion del acido 1-etil-6-fluoro-7-(pirrol-1-il) -1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleincarboxilico. |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| WO2010095940A2 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| NZ596876A (en) | 2009-05-06 | 2014-01-31 | Lab Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN104803975A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-07-29 | 河南大学 | 一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU168497B (da) * | 1972-12-18 | 1976-05-28 | ||
| JPS5233694A (en) * | 1975-09-09 | 1977-03-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Process for preparation of 6_nitro-1,8-naphthyridine derivatives |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5649382A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
-
1984
- 1984-02-13 FR FR8402145A patent/FR2559484B2/fr not_active Expired
- 1984-06-15 AU AU29425/84A patent/AU564326B2/en not_active Ceased
- 1984-06-20 US US06/622,647 patent/US4552882A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-26 CA CA000457471A patent/CA1256876A/en not_active Expired
- 1984-06-27 ES ES533749A patent/ES8503335A1/es not_active Expired
- 1984-06-28 MX MX201827A patent/MX156436A/es unknown
- 1984-06-29 EP EP84401391A patent/EP0134165B1/fr not_active Expired
- 1984-06-29 DE DE8484401391T patent/DE3471934D1/de not_active Expired
- 1984-06-29 AT AT84401391T patent/ATE34982T1/de active
- 1984-07-03 PL PL1984248545A patent/PL143730B1/pl unknown
- 1984-07-03 GR GR75174A patent/GR81646B/el unknown
- 1984-07-04 NO NO842717A patent/NO163329C/no unknown
- 1984-07-05 PT PT78854A patent/PT78854B/pt unknown
- 1984-07-05 BR BR8403342A patent/BR8403342A/pt unknown
- 1984-07-05 DD DD84264967A patent/DD223150A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-05 DK DK331384A patent/DK163126C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-05 HU HU842641A patent/HU189916B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-06 KR KR1019840003918A patent/KR880002355B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-06 YU YU1190/84A patent/YU43577B/xx unknown
- 1984-07-06 CS CS845285A patent/CS244139B2/cs unknown
-
1991
- 1991-02-06 HK HK104/91A patent/HK10491A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU617735B2 (en) | Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- guinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines | |
| CA1262349A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| FI77855C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| DK163126B (da) | 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-carboxy-quinolin- eller -(1,8-naphthyridin)-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| KR100516379B1 (ko) | 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약 | |
| US3300499A (en) | 4-alkyl (or alkenyl)-1, 4-dihydro-1-oxobenzo [f] [1, 7] naphthyridine 2-carboxylic acid derivatives | |
| HU195954B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| IE860062L (en) | Naphthyridines and pyridines | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| US4727080A (en) | 1-substituted derivatives of 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, their preparation and their application as drugs | |
| AU648212B2 (en) | Azetidine compounds | |
| IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| JPH02292289A (ja) | 置換アゼチジニルイソチアゾロピリドン誘導体、その製造法及びその医薬用途 | |
| KR900009024B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도 | |
| JPH037674B2 (da) | ||
| JPH026756B2 (da) | ||
| KR100332527B1 (ko) | 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법 | |
| US5098913A (en) | 7-(imidazol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-6,8-difluoro-1-cyclopropylquinolone-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as drugs | |
| JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
| DD283385A5 (de) | Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolein-3-carboxylsaeure | |
| JPH02138278A (ja) | キノロンカルボン酸化合物 | |
| DD257427A5 (de) | Verfahren zur herstellung 1(yclopropyl-1,4-dihydro-4oxo-1.8-nephthyridin-3-carbonsaeuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |