***?elnia] 1 hiwttj lt«t •*« * jlwyfr, InL Cl.4 C07D 401/10 C07D 401/12 Twórca wynalazku: Jose Esteve Soler Uprawniony z patentu; PROYBSAN S#A., Genewa /Szwajcaria/ SPOS&B WYTWARZANIA POCHODNYCH KWASÓW 7-/PIROLILO-1/-1-ETYLO-1,4- -DIHYDR0-4-KET0CHIN0LIN0-/LUB 4-KBT0-1 f8-NAFTYRYDYNO/ KARBOKSYLOWYCH-3 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów 1-etylo-1,4-dihy- dro-4-ketochinolino-/ lub 4-keto-1,8-naftyrydyno/karboksylowych-3, podstawionych w pozycji 7 grupa 1-pirolilowa. Pochodne te odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym X oznacza atom wegla lub azotu a R oznacza atom wodoru lub fluoru.Wynalazek dotyczy równiez fizjologicznie dopuszczalnych soli metali alkalicznych lub ziem alkalicznych zwiazków o wzorze ogólnym 1 .Pochodne o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole wykazuja interesujace dzialanie farmakologiczne przeciwko drobnoustrojom, zwlaszcza dzialanie bakteriobójcze i grzybobójcze* Ich dzialanie bakteriobójcze dotyczy zarówno bakterii Gram - dodatnich jak i bakterii Gram - ujemnych.Do tej samej klasy zwiazków naleza pochodne opisane we francuskim opisie patentowym nr 2 210 413. Sa to pochodne piperazyny o wzorze 3 przedstawione w pozycji 7 grupa piperazyny- lowa, natomiast sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie pochodne 7-pirol-1-ilowe.W europejskim opisie patentowym nr 0 009 425 opisano pochodne piperazyny o wzorze 4, które równiez maja podstawnik piperazynowy w pozycji 7.•W Chemical Abstracts, tom 87, 1977, str. 551 nr 68328 opisano pochodne 6-nitro-1,8-nafty- rydynowe, które sa wyraznie inne niz zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, gdyz posia¬ daja podstawnik nitrowy w pozycji 6, a nie podstawnik 7-/pirol-1-il/owy. Ponadto chodzi o ester etylowy a nie o kwas.Tak wiec zadna z publikacji nie ujawnia pochodnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa korzystniejsze od zwiazków znanych co najm¬ niej w dwóch aspektach: - przy pH w zakresie•kwasnym /pH moczu ludzkiego/ zwiazki o wzorze 1 wykazuja wyzsza aktyw¬ nosc przeciw bakteryjna, - zwiazki o wzorze 1 wykazuja bardzo wysoka, wyzssa od zwiazków znanych, aktywnosc przeciw bakteryjna w stosunku do organizmów gram-dodatnieh.2 143 730 Sposobem wedlug wynalazku, pochodne o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X i R maja podane znaczenie z 2,5-diraetoksytetrahydrofuranem.Zgodnie ze schematem reakcji 1, w którym X i R maja znaczenie podane poprzednio, zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 2, które sa zwiazkami nowymi, a nastepnie zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie nastepu¬ jaco: W etapie A, odpowiednia diamine kondensuje aie bezposrednio z etoksymetylenomalonianem dietylu, otrzymujac przez eliminacje alkoholu monoarainometylenomalnian etylu. W etapie B zwiazek ten cyklizuje sie przez ogrzewanie badz bez rozpuszczalnika badz w odpowiednim rozpuszczalniku sluzacym do odprowadzania ciepla reakcji, takim jak, na przyklad, benzen, toluen, ksylen, tetralina, nitrobenzen, dichlorobenzen, eter difenylowy lub bifenyl lub mieszanina tych rozpusz¬ czalników.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 150-250°C, korzystnie 180-230°C. Jesli uzyje sie katali¬ zatory, cyklizacja przebiega w temperaturze znacznie nizszej. Jako katalizatory cyklizacji mozna stosowac, na przyklad, ester polifosforowy, kwas polifosforowy, bezwodnik fosforowy, itp.Cyklizacja z uzyciem tych katalizatorów zachodzi zazwyczaj w temperaturze 60-170°C, korzystnie w temperaturze 75-150°C« Nastepnie, w etapie C otrzymuje sie zwiazki N-alkilowe. Alkilowanie mozna prowadzic przy uzyciu typowych srodków alkilujacych, takich jak halogenki alkilowe, siarczany ,dialkilowe, sulfoniany alkilowe, itp.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci zasady i w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol- etanol, aceton, dioksan, benzen, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, a takze mieszaniny tych rozpuszczalników.Jako zasady korzystnie stosuje sie wodorotlenki alkaliczne takie jak wororotlenek sodowy lub potasowy, badz weglany alkaliczne takie jak weglan sodowy lub potasowy.Nalezy zaznaczyc, ze w etapie C procesowi alkilowania towarzyszy hydroliza eatru karboksylo- wego ze wzgledu na silnie alkaliczne srodowisko, w zwiazku z czym otrzymuje sie odpowiednie kwasy karboksylowe.W koncowym etapie D prowadzi sie przylaczanie pierscienia pirolu metoda Clausona - Kaasa, Acta Chem. Scand. 6, 677 i 867 /1952/, w reakcji aminy z dimetoksytetrahydrofuranem, przy ogrzewaniu reagentów w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut w srodowisku kwasu octowego.W szczególnym przypadku wytwarzania kwasu 1-etylo-1,4-dihydro-4-keto-6-fluoro-7-/pirolilo-1/- -1,8-naftyrydynokarboksylowego-3, pólprodukt potrzebny do przeprowadzenia etapu D przylaczania pierscienia pirolu jest zwiazkiem nowym i z tego tytulu równiez dotyczy wynalazku.W tym szczególnym przypadku, etap D reakcji mozna opisac schematem 2.Wymieniony pólprodukt moze byc otrzymany, na przyklad, z kwasu 1-etylo-1,4-dihydro-4-keto- -6-fluoro-7-chloro-1,8-naftyrydynokarboksylowego-3 /opisanego na przyklad w europejskim opisie patentowym nr EP-A-0027752/, zgodnie ze schematem reakcji 3.Dzialanie farmakologiczne przeciwbakteryjne zwiazków o wzorze 1 badano sposobem wedlug G.L. Daquet*a i Y»A. Chabbect%a, Technigues en bacteriologia, vol. 3f Flamraarion Medicine- Sciences, Paris, 1972 oraz W.B. Hugo i A.D. Ruaell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London /1977/.Podloze bakteryjne i rozpuszczalnik: Agar antybiotyczny nr 1 /Oxoid CM 327/ Bulion tryptonowo-sojowy /Oxoid OM 129/ Roztwór fizjologiczny Ringera 1/4 /0xoid BR 52/ Agar Dekstroza /BBL-11165/ NaOH 0,1N143 730 3 Mikroorganizmy* /Bacilua subtilis" ATCC 66339 "Citrobacter freundii" ATCC 1l606f "Enterobacter aerogenes" ATCC 15038, /Enterobacter cloacae" CHSF 20, "Escherichia coli" ATCC 10536f "Escheri— chia coli" R-1J13, "Klebsiella pneumonlae" ATCC 10031, "Microcococcus flavus" ATCC 10240, "Proteus mirabilis" ATCC 4675, "Proteus morganil" CHSF 16, "Pseudomonas aeruglnosa" ATCC 25115, "Pseudomonas aeruglnosa" ADSA 47, "Salmonella tiphymuriura" AIIBS 98, "Salmonella tiphymuriura" AMES 100, "Sarolna lutea" ATCC 9341, "Serratia marcescena" ATCC 13880, "Shlgella flemerii", "Staphylococcus aureus" ATCC 5488/23f "Staphylococcus aureus" ATCC 25178, "Streptococcus fae- calis" ATCC 10541, Przygotowanie inokulacji.Kazdy z mikroorganizmów posiano pasmowo do probówek z Agarem antybiotycznym nr 1, po czym in- kubowano w ciagu 20 godzin w temperaturze 37°C. Nastepnie pobrano za pomoca ezy hodowle, po¬ siano w bulionie tryptonowo-sojowym i inkubowano w ciagu 20 godzin w temperaturze 37°C* Otrzy¬ mana hodowle rozcienczono do 1/4 roztworem fizjologicznym Ringera w celu uzyskania znormalizo¬ wanej zawiesiny 10' - 109/4,fc/ml dla kazdego mikroorganizmu.Przygotowanie pozywki zawierajacej pochodne o wzorze ogólnym 1* Roztwór kazdego produktu o stezeniu 1000 itg/ml w 0,1 N NaOH rozcienczono Agar-Dekstroza /uprzednio stopiona i utrzy¬ mywana w temperaturze 50°C/ metoda kolejnych rozcienczen tak, aby otrzymac nastepujace steze¬ nia: 64-32-16-8-4-2-1- 0,5 - 0,25 - 0,125 /^g pochodnej/ml pozywki. Nastepnie, roztwory kazdego produktu o stezeniach jak wyzej umieszczono w szalkach Petriego o srednicy 10 cm, w ilosci 10 ml pozywki na szalke, przy czym liczba szalek dla kazdego roztworu odpowia¬ dala liczbie mikroorganizmów przeznaczonych do testowania. Po oziebieniu pozywki, szalki zaszczepiono inokulacjami w ilosci 0,4 ml inokulacji na szalke. Rozciagnieto je za pomoca petli Driglasky*ego i zebrano supernatant. Zaszczepione szalki inkubowano w temperaturze 37°G w ciagu 20 godzin.Otrzymane rezultaty zestawiono w tablicy 1. Produkty z przykladów I, II i IV wykazaly wyzsza aktywnosc Min vitro" od aktywnosci kwasu pipemidowego, zarówno w odniesieniu do Ente- robacteriaceas /Pseudomonas aeruglnosa/ jak i do bakterii Gram - dodatnich. Pochodna z przykladu III wykazala aktywnosc tego samego rzedu co aktywnosc kwasu pipemidowego w odnie¬ sieniu do mikroorganizmów Gram - ujemnych oraz wyzsza aktywnosc w odniesieniu do bakterii Gram - dodatnich.Tablica 1 CMI "in vitro,f w porównaniu z kwasem pipemidowym Stezenia podano w /tg/ml Mikroorganizmy 1 1 Bacilua subtilis ATCC 6633 Citrobacter freundil ATCC 11606 Enterobacter aerogenes ATCC 15038 Enterobacter cloacae CH5P 20 Zwiazek z przykladu • I 2 <0,125 16 64 16 Zwiazek z przykladu II 3 <0,125 8 8 1 Zwiazek z przykladu III 4 0,25 32 64 8 Zwiazek z przykladu IV 5 0,03 4,00 4,00 2,00 Kwas pipemidowy b 8 4 32 8 *i<\& dal*iy 4oblicy a* vlr.4-.143 730 cia< Uy 1 Escherichia coli ATCC 10536 Escherichia coli R-1513 Klebsiella pneumo- niae ATCC 10031 Micrococcua flavus ATCC 10240 Proteus mirabilis ATCC 4675 Proteus raorganii CHSP 16 Pseudoraonaa aerugi- nosa ATCC 25115 Pseudomonas aerugi- nosa ADSA 47 Salmonella tiphyrau- rium AME3 98 Salmonella tiphymu- rium AMES 100 Sarcina lutea ATCC 9341 Serratia marcescens ATCC 13880 Shigella flexnerii Staphylococcus aureus ATCC 5488/23 Staphylococcus aureus ATCC 25178 Streptococcus faeca-| lis ATCC 10541 16 16 16 64 64 0,5 16 8 6 0,5 16 16 64 <0,125 0,5 16 2 2 0,25 0,25 16 64 8 64 64 0,5 8 16 16 32 0,12 4,00 1,00 1,00 8,00 4,00 32,00 64,00 0,12 0,50 4,00 2,00 2,00 0,50 0,50 8,00 16 64 16 32 32 64 16 4 64 64 64143 730 5 Toksycznosc ostra wobec myszy. Przy okreslaniu toksycznosci ostrej9 jako zwierzeta doswiad¬ czalne sluzyly myszy albinosy szczepu C.F.L.P. obu plci, o ciezarze 19-25 g. Po okresie 18 go¬ dzin glodówki z woda "ad llbitum", podano droga dootrzewnowa zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku w zawiesinie w gumie arabskiej o stezeniu 5/&. Objetosc podawanej zawiesiny wy¬ nosila w kazdym przypadku 0,4 ml /20 g/20 ml/kg/; w badaniu zmieniano stezenie zawiesiny w zaleznosci od podawanej dawki* Po godzinie od podania zwiazków, zwierzetom dostarczano standardowe pozywienie Panlab, Okres obserwacji smiertelnosci wynosil 7 dnit Dla zadnego z produktów nie zaobserwowano róznic w smiertelnosci pomiedzy plciami.Otrzymane rezultaty zestawiono w tablicy 2.Tablica 2 Zwiazki z przykladu I II III IV Kwas nalidyksowy Kwas pipemidowy Droga podania dootrzewnowe dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo dootrzewnowo LD5Qf mg/kg I 800 1600 900 1000 600 1600 Dzieki dobrym wlasnosciom farmakologicznym zwiazki o wzorze ogólnym 1 nadaja sie do sto- . sowania w medycynie ludzkiej i/lub weterynaryjnej, w leczeniu inf4kcji ostrych, chronic?,v.yr.Yi i nawrotowych, systemicznych lub zlokalizowanych, wywolanych mikroorganizmami Gram-dodat- nimi 1 Gram-ujemnyml wrazliwymi na produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku. Moga to byc infekcje przewodu pokarmowego lub moczowo-plciowego, narzadu oddechowego, skóry i tkanek miekkich, neurologiczne lub odonto-stomatologiczne, W leczeniu ludzi, proponowana dawka zwiazków o wzorze 1 wynosi dla doroslego 400-1200 mg/ dobe, na przyklad przy podaniu w formie tabletek lub kapsulek zelatynowych. Dawkowanie to moze jednak ulegac zmianie w zaleznosci od stanu choroby, ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 3-aminoanilino-raetylenomalonianu dietylu /etap A/.W 80 ml alkoholu etylowego rozpuszczono 10,8 g m-fenylenodiaminy, dodano 21,6 g etoksyme- tylenomalonianu dietylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 minut. Mieszanine przesaczono na goraco, dodano 50 ml wody i utrzymywano przy mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciagu 24-36 godzin# Odsaczono utworzony osad, przemyto go miesza¬ nina etanol/woda /1:1/ i wysuszono w temperaturze 60°C. Osad przekrystalizowano z mieszaniny benzen/heksan /2:1/, otrzymujac 10,5 g stalego produktu o temperaturze topnienia 71-74°C.Wytwarzanie 7-acetamido-4-hydroksychinolino-karboksylanu-3 etylu /etap B/, W 80 ml tlenku difenylu rozpuszczono 10,5 g 3-aminoanilinometylenomalonianu dietylu, dodano 8 ml bezwodnika potowego, ogrzano stopniowo do temperatury 250°C i utrzymywano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut. Mieszanine poreakcyjna pozostawiono do oziebienia, dodano 20 ml etanolu, odsaczono osad i przemyto go etanolem. Po przekrystali- zowaniu z dimetyloformamidu otrzymano 4,6 g stalego produktu o temperaturze topnienia 295-300°C.Wytwarzanie kwasu 7-amino-1-etylo-1,4-dihydro-4-ketochinolinokarboksylowego-3 /etap C/• W mieszani nie 15 ml 10$ NaOH, 60 ml HpO i 100 ml etanolu rozpuszczono 4,6 g 7-acetamido- 4-hydroksychinolinokarboksylanu-3 etylu. Dodano 5 ml bromku etylu i utrzymano calosc w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nastepnie odparowano nadmiar bromku6 143 730 etylu i etanolu, dodano 10 ml 10$ NaOH i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin. Pozostawiono do oziebienia, zakwaszono HC1, przesaczono i potraktowano etanolem w temperaturze 70°C. Odsaczono osad i przekrystalizowano go z mieszaniny dimetylofor¬ mamid/woda /1 : 1/. Otrzymano 1,0 g stalego produktu o temperaturze topnienia 304-307°C.Wytwarzanie kwasu 7-/pirolilo/-1/-1-etylo-1 f 4-dihydro-4-ketochinolinokarboksylowego-3 /etap D/.!,Y 10 ml kwasu octowego zawieszono 0,3 g kwasu 7-amino-1-etylo-1,4-dihydro-4-ketochinolino- karboksylowego-3, dodano 0,17 g dimetoksytetrahydrofuranu i ogrzewano do rozpuszczenia. Miesza¬ nine poreakcyjna przesaczono, a do przesaczu dodano wode do uzyskania zmetnienia. Pozostawiono do oziebienia, odsaczono otrzymany osad i przemyto go etanolem. Otrzymano 0,12 g stalego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 235-238°C.Dane spektroskopowe: 1H NMR, /J = 8 Hz/, 1H J\ 7,68 /s, 1H/; 8,18£"d /J = 8 Hz/, IH^/; 8,76 /s, 1H/; 14,80 /e, 1H/.IR /KBr/: 1620, 1720 cm"1.Przyklad II. Wytwarzanie 4-fluoro-m-fenylodiaminy.Do roztworu 9 g ClpSn.2H20 w 12 ml stezonego HC1 dodano przy mieszaniu jednorazowo 1,6 g 4-fluoro-3-nitroaniliny, która przy rozpuszczeniu wywolala energiczna reakcje9 ze wzrostem temperatury do 95-100°C. Mieszanine pozostawiono do oziebienia do temperatury pokojowej, po czym wlano do roztworu 70 ml 50% NaOH umieszczonego w lodzie, tak aby temperatura pozostala nizsza niz 20°C. Otrzymany silnie alkaliczny roztwór ekstrahowano 3 x 50 ml eteru etylowego.Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 30 ml wody destylowanej i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Roztwór eterowy odparowano do sucha, otrzymujac 1,2 g oleju o ciemnym zabarwieniu.Wytwarzanie 4-fluoro-3-aminoanilino-metylenomalonianu dietylu /etap A/.Roztwór 2,16 g etoksymetylenomalonianu dietylu i 1,26 g 4-fluoro-m-fenylenodiaminy w 40 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym dodano na goraco 15 ml wody. Pozostawiono do oziebienia, odsaczono utworzony osad i przemyto go mieszanina etanol/woda /1 : 1/. Osad wysuszono w temperaturze 60°C, po czym przekrystali¬ zowano z mieszaniny benzen/heksan /2 : 1/, otrzymujac 1,6 g krystalicznego produktu o tempe¬ raturze topnienia 100 - 102°C.Wytwarzanie 7-acetaraido-4-hydroksy-6-fluorochinolinokarboksylanu-3 etylu /etap B/.W mieszaninie 8 ml tlenku difenylu i 1 ml bezwodnika octowego rozpuszczono 1,6 g 4-fluoro- -3-aminoanilino-metylenomalonianu dietylu. Roztwór ogrzano stopniowo do temperatury 250°C, w której zaczal wytracac sie osad. Po 10 minutach ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna mieszanine pozostawiono do oziebienia, dodano 5 ml etanolu, przesaczono i prze¬ myto osad etanolem. Osad przekrystalizowano z dimetyloformamidu. Otrzymano 1 g stalego produktu o temperaturze topnienia 320°C.Wytwarzania kwasu 6-fluoro-7amino-1-etylo-1,4-dihydro-4-ketochinolinokarboksylowego-3 /etap C/.Do roztworu 1 g 7-acetamido-4-hydroksy-6-fluoro-chinolinokarboksylanu-3 etylu w 25 ml wody, 60 ml etanolu i 2,5 Dl 1% wodorotlenku sodowego dodano 1,5 ml bromku etylu. Mieszanine utrzy¬ mywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym zatezono do polowy objetosci, dodano 5 ni 10$ wodorotlenku sodowego i ponownie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Roztwór pozostawiono do oziebienia, zakwa¬ szono kwasem solnym 1 odsaczono utworzony osad. Przemyto go woda, wysuszono i przekrystalizo¬ wano z mieszaniny dimetyloformamid/woda /10 : 1/. Otrzymano 0,65 g stalego produktu o tempe¬ raturze topnienia 298-300°C /z rozkladem/.Wytwarzanie kwasu 6-fluoro-7-/pirolilo-1/-1-etylo-1,4-dihydro-4-ketochinollnokarboksylowego-3 /etap D/.143 730 7 Sporzadzono zawiesine 2,5 g kwasu 6-fluoro-7-*amino-1-etylo~1,4-dihydro-4-ketochinoIinokar- boksylowego-3 w 15 ml kwasu octowego i dodano 1,32 g dimetoksytetrahydrofuranu. Mieszanine ogrzewano stopniowo do rozpuszczenia, po czym pozostawiono dp oziebienia. Odsaczono utworzony osad i przemyto go etanolem, Osad przekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymujac 1,4 g krysta¬ licznego produktu /igly/ o temperaturze topnienia 251-252°C.Dane spektroskopowe: 1H NMB, 6 fDUSO /d6/ Jx 1,48 /t, 3H/; 4,62 /qt 211/; 6,38 /t, 211/; 7,34 /q, 2H/; 7,99 £-d /J = 6,1 Hz/, 1H_7; 8,10 £~d /J = 11,4 Hz/, 1H 7; 8,92 /a, 1H/; 14,65 /a, 1H/. IR /KBr/: 1620, 1720 cm"1.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 1-etylo-1,4-dihydro-4-keto-7-/pirolilo-1/-1,8-naf- tyrydynokarboksylowego-3 /etap D/.Mieszanine 4,6 g kwasu 1-etylo-1,4-dihydro-4-keto-7-amino-1,8-naftyrydynokarboksylowego-3 /opis patentowy" Stanów Zjedn. Am. nr 3 149 104/ i 2,7 g 2,5-diraetoksytetrahydrofuranu w 70 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Mieszanine poreakcyjna pozostawiono do oziebienia, po czym utrzymywano w ciagu 8 godzin w temperaturze 5°C. Otrzymano osad, który odsaczono i przekrystalizowano z acetonitrylu, uzyskujac 4,3 g krystalicznego produktu /igly/ o temperaturze topnienia 230-232°C.Dane spektroskopowe: 'h NMR, SC MSO /d6/_7: 1,47 /t, 3H/; 4,57 /q, 2H/; 6,30 /ra, 2H/; 7,70/m, 2H/; 7,80 £"d /J = 8,4 Hz/, 1H_7; 8,53 ^~d /J = 8,4 Hz/ 1H_7; 8,95 /s, 1H/; 14,62 /s, 1H/. IR /KBr/: 1625, 1720 cm"1.Przyklad IV. Wytwarzanie kwasu 1-etylo-1,4-dihydro-4-keto-6-fluoro-7-/pirolilo-1/- -1,8-naftyrydynokarboksylowego-3 /etap D/.W 20 ml mieszaniny kwasu octowego i dimetyloformamidu /1 : 1/ sporzadzono zawiesine 1,4 g kwasu 1-etylo-1,4-dihydro-4-keto-6-fluoro-7-araino-1,8-naftyrydynokarbok3ylowego-3 o tempera¬ turze topnienia 299-303°C /z rozkladem/ i o nastepujacych danych spektroskopowych: 1H NMR, cT/CP3C00H/: 1,70 /t, 3H/; 4,83 /q, 2H/; 8,10 £~d /J - 9,4 Hz/, 1H_7; 9,11 /s, 1H/; IR /KBr/: 1650, 1720, 3320, 3425 cm"1.Dodano 0,8 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuranu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut. Pozostawiono do oziebienia, po czym utrzymywano w ciagu 8 godzin w temperaturze 5°C. Otrzymany osad odsaczono i przekrystalizowano z acetonu. Uzyskano 0,95 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 257-259°C.Dane spektroskopowe: 1H NMR, cf /CP3C00H/: 1,67 /t, 3V; 4,88 /q, 2H/; 6,36 /m, 2H/; 7,68 /m, 2H/; 8,40 £~d /J = 11 Hz/ 1H_7; 9,23 /s, 1H/.IR /KBr/: 1625, 1725 cm"1.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w sposób nastepujacy.Sporzadzono mieszanine 1 g kwasu 1-etylo-1,4-dihydro-4-keto-6-fluoro-7chloro-1,8-naftyrydy¬ nokarboksylowego-3 /opisanego na przyklad w europejskim opisie patentowym nr EP-A-0027752/ z 25 ml stezonego amoniaku zawierajacego 20$ etanolu. Mieszanine utrzymywano w zatopione.1 rurze w temperaturze 120-125°C w ciagu 4 godzin, po czym oziebiono i dodano kwas octowy do od¬ czynu slabo kwasnego. Utworzony osad odsaczono i przemyto woda. Po wysuszeniu otrzymano 0,8 g kwasu 1-etylo-1,4,dihydro-4-keto-6-fluoro-7-amino,1,8-naftyrydynokarboksylówego-3 o temperatu¬ rze topnienia 299-303°G.8 143 730 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 7-/pirolilo-1/-1-etylo-1,4-dihydro-4-ketochinolino- /lub 4-keto-1,8-naftyrydyno/karboksylowych-3 o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wegla lub azotu a R oznacza atom wodoru lub fluoru, a zwlaszcza kwasu 7-/pirolilo-1/-1-etylo-1,4- dihydro-4-ketochinolinokarboksylowego-3, kwasu 7-/pirolilo-1/-6-fluoro-1-etylo-1 ,4-dihydro-4- ketochinolinokarboksylowego-3 # kwasu 7-/pirolilo-1/-1-etylo-1 ,4-dihydro-4-keto-1 ,8-naftyrydy- nokarboksylowego-3, kwasu 7-/pirolilo-1/-6-fluoro-1-etylo-1,4-dihydro-4-keto-1,8-naftyrydyno- karboksylowego-3 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z metalami alkalicznymi lub ziem alkalicznych, znamienny tym9ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X i R maja znaczenie podane powyzej, poddaje sie reakcji z 2,5-dimetoksytetrahydrofuranem. 2. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku kwasu octowego* 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-/pirolilo-1/-6-fluoro-1-etylo-1,4-dihydro-4-keto-1,8-naftyrydynokarboksylowego-3 reakcji poddaje sie kwas 7-amino-6-fluoro-1-etylo-1,4-dihydro-4-keto-1,4-naftyrydynokarboksylowy-3 z 2,5 dimetoksytetrahydrofuranem w srodowisku kwasu octowego.D ° tWC00h ^ CH2CH3 Wiór 1 ch2ch3 Wzór 2 c o t^yVC00H H2n\tV CH2CH3 Wzór Za RrN N 0 \Nz0r3 X\t-OyC00R3 i Ri Wzór4143 730 Vi E*0-CH-C(C00El)2 RV\ CH=C(C00El); V* PhaCACgOA CH3COHN , kwas octowy etapD OH„„„,-, O C00El BrEt Rw\C0°H NaOH /VV «.oPc HlN Cn2-CH3 COOH yrtf CH2CH3 Wzór 1 Schemat 1 COOH CKic/o1 OCH: H2IN " 7 kwas octowy CH2CH3 (etapI) Wzór 2a r O Fs^OkrC00H criAr LH2LH3 Schemat Z NH4OH kwas octowy Schemat 3 COOH CH2CH3 Wzór /a O COOH H?N ^ CH2CH3 Wzór 2 a PL PL