CS244139B2 - Method of 7-(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxyl acid's and 7(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxyl acid's derivatives production - Google Patents

Method of 7-(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxyl acid's and 7(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxyl acid's derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS244139B2
CS244139B2 CS845285A CS528584A CS244139B2 CS 244139 B2 CS244139 B2 CS 244139B2 CS 845285 A CS845285 A CS 845285A CS 528584 A CS528584 A CS 528584A CS 244139 B2 CS244139 B2 CS 244139B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ethyl
pyrrolyl
dihydro
oxo
acid
Prior art date
Application number
CS845285A
Other languages
English (en)
Other versions
CS528584A2 (en
Inventor
Soler J Estave
Original Assignee
Provesan Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8311250A external-priority patent/FR2548664B1/fr
Application filed by Provesan Sa filed Critical Provesan Sa
Publication of CS528584A2 publication Critical patent/CS528584A2/cs
Publication of CS244139B2 publication Critical patent/CS244139B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Vynáles aa týká nových derivátů 1-ethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny • 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyseliny, které jsou substituovány v poleně 7 1-pyrrolylovou skupinou, spůsobu jejich přípravy a použití jako léčiv.
lová deriváty, jejichž výroba je přetečte· vynálesu odpovídají obecnésu vsoroi I
O
va kterén X snesená atom uhlíku nebo atom dusíku a R snamaná atom vodíku nebo atom fluoru.
Vynálea sa rovné! týká fysiologicky přijatelných solí alkalických kovů nebo kovů alkalických temin sloučenin obecného vsorce X.
Sloučeniny obecného vsorce X a jajioh soli nají výhodné antimikrobiální farmakologické účinky, sejména antibakteriální a fungistetické.
Mové sloučeniny vykasují silnou antibakteriální aktivitu vůči gram-positivním a gram-negativnín bakterií·· lová sloučeniny obeoného vsoroe X mohou být podle vynálezu připraveny podle následujícího reakčního s chána tu:
BtO-CH«C/COOSt/2 __ h2n^x\h2 atUf>·“Á ΎΊ - CH - C/COOEt/,
OH 1 Et Br
PhgO, AcgO τΥπ C006t H.OH
•tup·ή В CHjCOHN^^* stupeň C
kyselina octová »* stupen D
/XI/ (I) kde Et značí ethyl, Ph značí fenyl» Ac značí acetyl a
X a B mají dříve uvedený význam.
Ve stupni A kondenzuje vhodný dianin přímo a diethylehhoymathylinmaloxátira za vzniku ethyl-monoaminomeeihrlennmlonátu za odštěpení' alkoholu. Ve stupni B se sloučenina cyklisuja zahříváním bu3 v nepřít omnot i rozpouštědla, nebo za psušití vhodného rozpouštědla, které slouží pro výměnu tepla, jako je například benzen, toluen, xylen, tetralin, nitrobenzen, dichlorbenzen, difenylether.,nebo bifenyl, nebo dále směsi těchto rozpoiutědel.
Reakční teplot, je umí 150 . a 250 °C, výhodně m.ai 180 ai 230 °C. Př pouužtí určitých katalyzátorů je možné cyklizaci provádět při mnohem nižších teplotách. Mno^v! vhodného katalyzátoru, esteru polyfosforečné kyseliny, polyfosforečné kyy<e.iny, anhycdidu kyseliny fosforečné, může být stanoveno experimentálně. Při pouužtí těchto katalyzátorů se používá teplotymezi 60 až 170 °C, nebo výhocdnji mezi 75 až 150 °C.
V průběhu atupně C se připraví M-alkylovaná sloučenina. Alkylace může být provedena při , pouužtí běžných alkylačních činideljjalqmi jsou mezi jinými alkylMlogenidy, dialkylaulfáty, alkylaulfonáty atd.
Obecně, se reakce provádí v přítomnost alkálie a rozpouštědla , které je vzhledem k reakci inertní. Ténito rozpouštědly jsou zejména voda, methanl, ethanil, aceton, diooan, benzen, dimethylformamid, dimtt^hyl^s^l^lfo:^^id, jakož i . směai těchto rozpo^těd^.
Výhodnými alkalickými látkam, které mohou být pouužty, jsou hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný.
Je třeba poznaltel!tjt, že během stupně C je alkylační proces spojen s hydrolýzou karboxylového esteru jelikož prostředí je zřetelně alkalické, takže ae získá odpovídajeí kartexylová kyselina.
V posledním stupni 0, který je předmětem vynálezu, se pyrrolové jádro připojí postupem podle Clauaon-Miase, Acta СЬвт.Вы^.б, 667 a 867 (1952), reakcí aminu obecného vsorce II s 2,5-dimtthooytetrhhydh:>:Uιranem zahříváním na teplotu zpětného ' toku půl hodiny v prostředí kyseliny octové. Produkt se popřípadě převede na ' sůl.
Ve zvláštním případu přípravy l-ethyl-1,4-dihydг<h4ohOh6-flušo-7-íí-pyτrhyl)-1,8-tjftyridin-3-kjrbhoylhvé kyseliny, je ' nutno zdůrazni, že syntéza meziproduktu nutného pro připojení pyrrolového jádra ve stupni D je nová a tak tvoří rovněž část předloženého vynálezu.
V tomto zvláštním případě platí pro reakční stupeň D následující schéma:
COOH
N
kyselina octová
COOH
/stupeň D/
СНгСНз /Ila/ /Ia/
Tato syntéza meziproduktu může být například provedena s 1-tthyl-1,4-dihydro-4-hoo-6-fULhr-7-chlhr-1,θ-njftyridit-3-kaгboxylové kyseliny (například popsané v evropské patentové přihlášce 27 752) podle následujícího reakčního schématu:
I
244139 4 ✓
0 0
Jíry· NH40H > YtY°°h
kyselina octová
CH2CH3 CH2CH3
/!!·/
V následujících příkladech je popsána příprava nových sloučenin podle vynálezu, jako*.
odpooíddjjcích výchozích látek a aesiprodiUctů. Hovněž jaou popsány typické příklady' pou- , žití tdchto aloučenin v různých oblastech·
Mle uvedené příklady slouží k ilustraci vynáleau, ani lby jej jUk^Hy. AesjjHQy.
Přikladl '
Příprava diethyl->aninoanilinonetbyl<nu»lonátu (stupen A)
10,8 g se rospustí v 80 nl ethylalkoholu, přidá se 21,6 g diethylethoKynethylenaalonátu a smla se ulpívá na teplotu «pitného toku 40 ninut. 2a horka ii «filtruje a přidá ii 50 nl vody a enée ee ponechá 24 až 36 hodin při teplotě Matnosti sa rtchdní. Vamiklá eraženina ii oiMfLltruje, proin^je srněaí ethan^u a vody (1:1) a auěí ii při 60 °C· Produkt ae rekrystaliauje ae směsi ben^^^jn/hexan (2:1)· Získá se 10,5 g pevné látky, která aá teplot» táni 71 až 74 . °C. ......
Příprava ethyl-7-aoe1aяιido-4-hydroxy-3-chlilolikarboxylátu (stupen B)
10,5 g diethyl-3-aиιnQo<«dLlinO11ethyeiJмыιlOIάtu ii rospustí v 80 nl difenylojddu, přidá ii 8 ml antanhydridu a šata ee postupně aahřívá na 250 °0 a udržuje na teplotě spitného toku 10 minut. Směs ii ochladí, přidá ii 20 ml ethanolu a pevná látka ee odfiltruje a promyje ae ethanolen· Produkt ae nechá rolαrystaloí1t z dimethylfornamidu. Získá ae 4,6 g pevné látky o teplot· tání 295 ·» 300 °C·
Příprava 7-1laino-1-ethyl-1,4-dihy(iI*o44-oxo-3-chilolinJau'iюxyloíé kyseliny (stupen C)
4,6 g ethyl-7-acetιiLido-4-hydгoxy-3-chinolikarboxylátu ae rozpustí v 15 *1 Ю· hydroxidu sodného, přidá ae 60 ml vody a 100 íL ethanolu a 5 ml etylbromidu. Směs ae ponechá uhřátá na teplotu apětného toku 4 hodiny, - pak ae odpař přebytek'ethylbromidu a ethanolu, a přidá ee 10 nl 10· hydroxidu sodného·' Saěa se zahřívá na teplotu spStného - toku 2 hodiny, ponechá zchladnout, okyselí kyselinou chlorovodíkovou afiltruje a zpracuje a ethylen při 70 °C. Produkt ze odfiltruje a rekry8aalizuj1 ae amlfri dimethylfornumidu a vody (1:1). Získá se 1 g pevné látky o teplotě tání 304 až 307 °C.
Příprava 7-(1-pyrrolyl)1letthyl1l,4-dihdIoo4-oooo-Зcchinolinaarboxyloíé- kyseliny (stupeň D)
0,3 g 7-auino-liethyl-l,4-titydol4loooo-lcthioolik1arboxhloíé kyseliny ae suspenduje v 10 ml kyseliny octové, přidá se 0,17 g dim1ttoxytetгatydrolUranu a snta sa aahřívá do rozpustní - pevné látky. SnAe ae zfiltruje a přidává se voda až do χ^οΐ^ί. Saěe ii nechá vychladnout a získaná sraženina ae odfiltruje a promne ii ethano!!! Získá ii 0,12 g pevné látky, která má teplotu tání 235 až 238 °C.
Spektroskopické údaje:
’нима, ,(Ш80/а6/):1,46(t, ЗН), 4,57 (q, 2H), 6,23 (в, 2Н), 7,43 (в, 2Н), 7,59 (d/J«8Hc/,
1Н), 7,бН (а, »Н), 8,18 (d/J«8Hx/, 1Н), 8,76 (·, 1Н), 14,80 (а, 1Н)
IC (КВт): 1620, 1720 св*.
Р ř Í к 1 a d 2
Příprava 4-fluor-n-fenylendianinu
К rostoku 9 g SnC12»2HjO ve 12 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se najednou přidá 1,6 g 4-fluor-3-nitroanilinu, který se rozpustí v průběhu šumivé reakce, teplota dosáhne 95 aš 100 °C· Reakční saěs se nechá zchladnout na teplotu aíctnosti a vlije se do 70 al 50% roztoku hydroxidu sodného v ledu, tsk abyteplota zůstala pod 20 °C. Výsledný eilně alkalický roztok se extrahuje 3krát 50 al ethyletheru· Sthyletherové extrakty se spojí, promyjí 30 al destilované vody a suěí bezvodým síransa sodný·. Sthyletherový roztok se odpaří dosucha a síská se 1,2 g tmavého oleje.
Příprava diethyl-4-fluor-3-aainčanilinoaothylenmalonátu (stupen A)
Roztok 2,16 g diethyletboxyaethylenaalonátu a 1,26 g 4-fluor-a-fenylendiaainu vé 40 ml ethanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku 30 minut, к horké směsi se přidá 15 ml vody. Saěa so nechá schladnout a vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje směsí ethanol a voda (1:1)· Produkt sesuli při 60 °C a rekrystalisuje ze směsi bensen/hexan (2:1)· Získá se 1,6 g krystalů, která aají teplotu tání 100 až 102 °C.
Příprava ethyl-7-acetaaido-4-hydroxy-6-fluor-3-cbinolinkarboxylátu (stupen B)
1,6 g diethyl-4-fluor-3-aainoanilinoaethylenaalonátu se rozpustí ve saěs i 8 al difenyloxidu s 1 nl acetanhydridu, směs se postupně zahřeje na 250 °C, při této teplotě se objeví sraženina. Saěs se ponechá 10 minut pod,refluxea a pak ae ochladí· Přidá se 5 al ethanolu a pevná látka se odfiltruje a promyje ее ethanolem· Produkt se rekrystalisuje z dimethylforaanldu. Získá so 1 g pevné látky, která ná teplotu tání 320 °C.
Příprava 6-fluor-7-aaino-1-ethyl-1,4-$ihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny (stupen C)
К roztoku 1 g ethyl-7-acetaaido-4-hydroxy-6-fluor-3-chinolinkarboxyldtu ve 25 al vody, 60 al ethanolu a 2,5 al 10% roztoku hydroxidu sodného so přidá 1,5 al ethylbroaidu s saěs so ponechá pod refluxem 4 hodiny· Saěs se pak zahustí na polovinu svého ob jenu, přidá se 5 al 10% poatoku hydroxidu sodného a nechá se při teplotě spětného toku 1 hodinu· Směs se ponechá zchladnout a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou· Vzniklá sraženina se odfiltruje, proayje se vodou, suěí a rekrystalisuje se směsi dimethylformamidu a vody (10:1).
Získá se 0,65 8 pevná látky, která taje při 298 až 300 °C sa rozkladu·
Příprava 6-fluor-7-(1 -pyrrolyl)-1 -ethyl-1,4-dihydřo-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny (stupen B)
2,5 g 6-fluor-7-aadno-1 -ethyl-1,4*dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyseliny so suspenduje v 15 nl kyseliny octové a přidá se 1,32 g diaethoxytetrahydrofuranu· Saěs se postupně safeříVá do rospultění pevná látky a pak se ponechá zchladnout· Vzniklá sraženina se odfiltruje • a proayje ethanolem. Produkt 00 rekrystalisuje s acetonitrilu, a síská ae 1,4 g jehliček o tfeí 251 ·» 252 °C.
I
244319
Spektroskopické údaje:
'ηΜΜΒ, ^11480^/): 1,48 (t, JH), 4,62 (q, 2H), 6,38 (t, 2H), 7,34 (q, 2H), 7,99 (d/J - 6,1
H/, IH), 8,10 (d/J 11,4 H/, IH), 8,92 (s, IH), 14,65 (s, IH).
Ιβ (ОД: 1620, 1720 ca-'.
Příklad 3
Příprava 1-sthyl-1,4-dihy<do-*4oxo-77(1-pyrrolyl)-1,í*-xMiftjTÍdin-3-karb№xylové kyseliny (stupeň D)
4,6 g Aethyl-I jé-dhrdOO-^oxx-T-iaUxd ,8-iyfrrridi(i-3-arr0oxy0ové kyselily (US patent 3 1 49 1 04) a 2,7 g 2,5-Μ·»1)χχ3τζ·1ΓΒ^Οχΐυο«ηυ s· zahřívá na teplotu zpětného toku 30 šinut ' v 70 ni ledové kyseliny octové. 8aěs se nechá vychladnout a , pak se ponechá 8 hodin při 5 °C· Získaná sraženina se odfiltruje a reky Ne a ísuje s acetonntrilu. Získá se 4,3 g jehliček, které nají teplotu tání 230 až 232 °c.
Spektroskopické údaje:
’нОД ,(DMSO/<i6/): 1,47 (Ц 3H), 4,57 (q, 2H), 6,30 2H), 7,70 (a, 2H), 7,80 (d/J > 8,4
H/, IH), 8,53 (d/J - 8,4 H/, >H), 8,95 (s, IH), 14,62 (s, IH).
Ιβ (ОД: 1625, 1720 ш'*.
Příklad 4
Příprava |зethyl·1,4(iihydiΟo7-7ox-6-fluooo77((17proolyrA( 1&зnaftypliin-3-k·rhxxylové kaoliny (stupen D)
1,4 g 1-ethyl7 1l47dihrdro-470xo-6-fluor777aainχ7 1,8-lMďrJΟlidin-7-aarkxxylové kyseliny Maíeí teplotu tání 299 až 303 °C (rozklad) a spektroskopické hodnoty:
'июш, ,(CPjCOOH): 1,70 (t, 3H), 4.83 (q, 2H), 8,10 (d/J · 9,4 H/, 1H), 9,11 (., IH).
lfl (ОД: 1690, I720, 3320, 3425 ca*' , se suspenduje - ve 20 al saězi kyseliny octové . a diaethylforaiaaidu (1:1). 0,8 g 2,57Νηο1ΐ№χ^ tetrehydroiuiranu. - ss«přidá ' -k, ' suspeinsi a saěs se zahřívá as teplotu zpětného toku 10 minut. *
Po schladnití se saěs ponechá stát 8 hodin při teplotě , 5 °C a získaná sraženina se odfiltruje a o·kyrtelisuje s acetonu. Získá se 0,95 g jshlicovitýoh krystalů, které as jí teplotu tání 257- až 259 - °C.
Spektroskopické údaj.:
’НЖНН, .(CP(COOH): 1,67 (t, 3H, 4,88 (q, 2H), 6,36 (a, 2H), 7,68 (a, 2H), 8,40 (d/J > 11 H/, IH), 9,23 (β, 1H.
Ιβ ' (ОД: I625, 1725 <»*.
Výotoz.í sloučeniny nohou rýt připraveny následovně:
g 17·thrl-1,<dLihydro7470xo-&(fΊuor777Chlor-1,í7-lUďryridi7з7-krrX)xylové kyseliny (popsané například v evropské patentové přihláěce č. 27 752) se siatsí s 25 ni koncentrovaného roztoku- aaoniaku obsahujícího 20 % ethanolu. Saěs se ponechá 4 hodiny v usavřené trubce při 120 až 125 °C. Saěs se ochladí a přidá se kyselina octová až do slabé acidity· Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se s'' . vodou. Produkt se suší. Získá se 0,8 g l-ethyl-lié7iihydoχ(4(Ooχo76fluor-7-alainχ(1187naftзoLidinз7-kertxχrlové kyseliny, která aá teplotu tání 299 až M °C.
Ί
Antimikrobiální farmakologická aktivita (G.L. Daquet a Y.A. Ghabbect, Teehniques en ba bacteriologie /Bacteriological teehniques/, vol.3, Plammarlon Medecine-Sclences, Paris, 1972 a W.B. Hugo a A.D. Rusell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Seientific Publications,
London, /1977/).
Kultivační média a rozpouštědla:
Antibiotické médium č.1 (očkovací agar) (Oxoid Clí 327)
Trypton-sdjová půda (Oxoid CM 129)
Ringerův fyziologický roztok 1/4 (Oxoid BR 52)
Dextrozový agar (BBL-11165)
0,1 M hydroxid sodný
Mikroorganismy:
Bacillus substilis ATCC 6633
Citrobacter freundii ATCC 11606
Enterobacter aerogenes ATCC 15038
Enterobacter cloacae CHSP 20
Escherichia coli ATCC 10536
Escherichia coli R-1513
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
Micrococcus flavus ATCC 10240
Próteus mirabilis ATCC 4675
Próteus morganli CHSP 16
Pseudomonas aeruginosa ATCC *25115
Pseudomonas aeruginosa ADSA 47
Salmonella typhymurium AMES 98
Salmonella typhymurium AMES 100
Sarcina lutea ATCC 9341
Serratia marcescens ATCC 13880
Shigella flexnerll
Staphylococcus aureus ATCC 5488/23
Staphylococcus aureus ATCC 25178 Streptococcus faecalis ATCC 10541
Příprava inokulace
Každý mikroorganismus se očkuje vpichováním do zkumavek obsahujících Antibiotické médium Č. 1 (očkovací agar), které se lnkubují při 37 °C 20 hodin. Za použití kultivační smyčky se kultur* naočkují na trypton-sojovou půdu a lnkubují se 20 hodin při 37 °C. Získaná kultura ae zředí na 1/4 Ringerovým fyziologickým roztokem, takže se získá standardní suspenze ze 107 až 10* cfu/ml pro každý mikroorganismus.
Příprava sloučenin obsahujících sloučeniny obecného vzorce I.
Výchozí roztok obsahující 1,000 ug/ml v 0,1N NaOH každé látky se zředí v dextrozovém agaru (předtím roztavený a udržovaný při 50 °C) postupně tak, že se získají následující koncentrace 64 -32-16-8-4-2-1 - 0,5 - 0,25 - 0,125 yug sloučeniny/ml media. Roztok každé látky . o určité, koncentraci ae pak rozdělí do Petrlho mlsek o průměru 10 ca po 10 ml média na mlsku.
Použije se tolik misek, kolik je testovaných mikroorganismů.
Jakmile médium zchladne, naočkují ae očkovací misky očkovacím materiálem v množství
0,4 ml na mlsku. Naočkují se Drlglaskyho smečkou a supernatant se odstraní. Očkované misky se lnkubují 20 hodin při 37 °C.
2441 39
Výsledky:
Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce I. Produkty z příkladů 1,2 a 4 nají aktivitu in vitro vétží než pipemidová kyselina, vzhlede· к enterobakteriím (Pseudomonas aeruginosa) i gram-pozitivním kokům. Sloučenina z příkladu 3 né stejnou aktivitu jako kyselina pipemidová vzhledem ke gram-negativním mikroorganismům a vyšží aktivitu vzhledem ke gram-pozitivním kokům.
(0 ί
Μ £ δ ο h ο
CL ο и 4* •Η β «Η ε Ο ι
φ ω
Jř t
о Ό •Η
Φ 0
О β •Η ·Η 04 Ή *4
Ο.
N
Ю ο rd ω
XJ
Ο r-4 ©
CXJ *1
Ο.
N t
Ю ο rd ©
XJ § ω
α (XI
Ο
ΙΑ <Μ
ΙΑ CM m
φ φ
ο
Ρ <ί <0 •Ρ •Η •d
Φ Φ ί*Ί (XJ <Ο (Μ (XI (XI ΟΛ
Φ
Ο ο <χΓ
OJ <5 ο ο ο © ο ο (XI m ο ο φ ©
Λ
AJ
Ο ΙΑ
Ο
CXI (П \ο οο οο
Φ
Χ0
А
ΙΑ
Ο
ΙΑ
OJ w Φ β φ b0 Ο β
OJ
ΙΑ ο χο
ο
ΙΑ
Ο φ βο υ φ ο •Ρ •Η φ φ Ή β Ο а ω
•Ρ
PU © a ο •Η η W ο β •Η bo co и . ο β •Η b0
Ή
Ή β β •Ρ β 3 •Ρ
Я «0 3 rH •Η φ Μ φ φ rH υ rH Ο гЧ Ο β φ Φ rd Η •Η •Η β β φ β Φ φ ο. Φ Ο. 4
0 б •Ρ 4η ο ο β «Η Φ Φ Φ >> S φ
M w 0 β Μ ο. Φ b0 •Ρ •Ρ
Λ4 •Η 3 Μ ’ φ φ φ φ W β β 0I 0}
. 0 0) φ φ •Ρ Φ Ρ •Ρ Φ •Η α 5 ο •Η Ο Φ Α Φ Φ φ 3
rd 0 Ρ ο ο m ο Φ Φ 40 η ο φ а Α α β β ι-4 rd rd
δθ Λ 'Ο φ Φ ο φ υ Α Ο Η ο ο (XI Г- Φ Φ r4 rd ο
3 li 5 Φ «Ο Φ ΙΑ φ ο •Η Ο •Η Φ ο υ ο ω φ ω S Α 0 ρ— Φ © Φ ο Φ
О rH ' «— ο ν» ο CXJ β Μ m •Η «— ο ,— 3 ί- 3 ο (XI Ο φ β σχ β r— β
0 о гЧ Ο Μ β φ Φ V) ο φ Φ © Ό Ο Ο •Ρ
β ♦Η Μ Ο φ ο g φ Й Λ Ο Φ Α Φ ο β ο ♦ρ ο 4-> 3 Ο 3 Β © θ © Ο
0. JM , ο -Ρ ο Ρ ♦Ρ Ο υ Ο Φ ο 0 υ ο Ο Ο Φ g Φ © rd Μ rd β
•Η α •Η 64 β g β ω 6Ρ 0) I Η 64 •Ρ 64 ρ Ε4 β 0) ω Α Φ 3 Φ S φ
Η я Λ Ο 4 Μ 4 Μ υ Μ c W Λ Μ 4 <5 Λ 4 Λ ·< Cl < © 3 © 5 ©
Serratia marcescens
ATCC 13630 8 2 16 2,00
Shigella flexnerii 8 2 16 2,00
<0
ООО ιη ιη ο о о со
СО Μ- С4
СП ιη ιη (Μ CXJ ο* ο
со rd
Χ> ®
Η
I η
Ke stanoven táto toxicity bylo použito C.F.L.P. bílých nyží obojího polhavX o tonowstl mezi 19 až 25 gramů. Po 18 hodinách bez potravy s podáváním vody ad libitum, byly zvította podány sloučeniny podle vynálezu intraperitoálnž ve foraž 5% ' suspenze v arabské gual. Ob jam podávané suspenze byl 0,4 al/20 g (20 al/kg). &>nccn1trace suspenze byla ažnžna podle podávané dávky.
Akutní toxicita na hyěích
Jednu hodinu po podání sloučenin ae zvířata nakraí panlabstandardní potravou pro krysy a ayži. Doba sledování aortality byla 7 dní. 2ádná ze sloučenin nevykazovala rozdíly v aortalité vzhlede k podálí.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce
II.
Tabulka II
Sloučenina Způsob podání LDjo eg/kg
příklad 1 i.p. Λ 800
příklad 2 i.p. >1 600
příklad 3 i.p· 900
příklad 4 i.p. 000
Mlidixová kya.lin. I.p. 600
pip.aidovd kyselina i.p. 2>1 600
Vzihedem k dobrrý· farraakologiclýfa vlastnostem nohou být sloučeniny obecného vzorce I pouěity v huaánní a/nebo veterinární nedicině pro léčení akutních, chronických a oplkijjcích se systenických nebo lokalizovaných infekcí způsobených goalm>]plitivCíeL s grua-neiptivaíiai mikroorganismy, které jsou dtli^Té vůči sloučecicám podle vynalezu, v gastro int astrálním nebo gecitl-uricáocíc traktu, v dýchacích orgánech, pokožce a aěkkých tkání, stejné jako neurologických a odonto-stoMtologických infekcí.
V hwsán^í terapii se pohybuje dávka podávané sloučeniny podle vynálezu aezi 400 až 1000 mg/d pro dospělého jedince, například ve formě tablety nebo kapple. Tato dávka atže se nicméně měnit podle vážnost ^α^^ηί. '
Jako příklady jsou uvedeny dále dvě vhodné lékové formy obsahujjcí sloučeniny ^dle vynálezu.
Příklad lékové formy ve foraž tablety
6^^0^ 511 p1oooo1j^1)-^1 -hthyl·-1, 4dihl<do>-4-oxo-3~chinolCkcaoboxylová kyselina karblXJУaethylěkoob pllyvinylpyгollidlc K29-32 ikrokrystalická celulóza koloidní oxid křeaičitý stearát hořečnatý
0,400
0,018
0,030
0,146
0,003
0,003 g g g g g g
0,600 g
Příklad kapele jako lékové forny
0,400 g
0,0356 g
6-fluor-7- (1 -py*rolyl)-1 -ethyl-1,4dihy(dr>-·4-oxo-3-chiлolnkcarboxylová kyselina aikrokryatalická celulóza
P fi Ж D Μ ВТ V IMÍ LEZU koloidní oxid křertčitý stearát hořečnatý
0,0022 g
0,0022 g
0,440 g

Claims (5)

1. Způsob výroby derivátů 7-(1-pyrrolyl)-1-thhyl-1 ,^dibdroo-4ooo>chli№lta33-tarb>oxylová kyseliny a 7-(1-pyrrolyl)-1-eiiy|0-1,ohdihdroo-·0ooxo-1,8-JMiftyridiO30-arbloxylové taaaaliny obecného vzorce I (I), kde X znamená atom uhlíku nebo atom dusíku a R znamená atom vodíku nebo atom fluoru, a jejich fyziologicky přijatelných aolí alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, vyznačující se tím, že ae sloučenina obecného vzorce II (IX), kde X a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat s 2,5-dimethoxytetrahydrofuranea v prostředí kyseliny octové, vzniklá sloučenina se popřípadě převede ne sůl elkelictych kovů nebo elkelických seten.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačujcí ze tím, že ee poulije odpovídaící výchozí sloučeniny obecného vzorce II a 2,5-dinethoxytetrahydroHu*anu za vzniku 7-(1opy·rolyt)-1-etiyt-1,4о^о hy(fro-4ooxochinolino3-karboxylové kyseliny.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačuící se tím, že ae použije odpoH^aící výchozí sloučeniny obecného vzorce II e 2,5'odimethoxytetrahydrofuranu za vzniku 7o(1ooyrrolyl)~б-fluvro1oetiylo o1 l4odihtdro-4-oxochliolino.30-karboxylové kyseliny.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačujcí se tím, že se požije odpovídajeí výchozí sloučeniny obecného vzorce II a 2,5-^ле^оху tetrahydrofuranu za vzniku 7o(otrr<Ίtl)o1oetiyl-1,4-dihtdrvo4ovxv-1l8inaftyridi0з0-aaгlюxtlvíé kyseliny·
5. Způsob podle bodu 1, vyznačujci ae tím, že ae poučžje vipovíídaící ' výchozí sloučeniny obecného vzorce II a 2,5-dliethoxytetrahydrvΛranu sa vzniku 7-(1ooyrrolyl)oбofluvro1oethtlo 'o1,4-iihyiro-¼vxo-1,8-njfttriiin-3-]arbvxyloíé kyseliny.
CS845285A 1983-07-06 1984-07-06 Method of 7-(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxyl acid's and 7(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxyl acid's derivatives production CS244139B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8311250A FR2548664B1 (fr) 1983-07-06 1983-07-06 Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR8402145A FR2559484B2 (fr) 1983-07-06 1984-02-13 Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS528584A2 CS528584A2 (en) 1985-08-31
CS244139B2 true CS244139B2 (en) 1986-07-17

Family

ID=26223521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS845285A CS244139B2 (en) 1983-07-06 1984-07-06 Method of 7-(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxyl acid's and 7(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxyl acid's derivatives production

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4552882A (cs)
EP (1) EP0134165B1 (cs)
KR (1) KR880002355B1 (cs)
AT (1) ATE34982T1 (cs)
AU (1) AU564326B2 (cs)
BR (1) BR8403342A (cs)
CA (1) CA1256876A (cs)
CS (1) CS244139B2 (cs)
DD (1) DD223150A5 (cs)
DE (1) DE3471934D1 (cs)
DK (1) DK163126C (cs)
ES (1) ES8503335A1 (cs)
FR (1) FR2559484B2 (cs)
GR (1) GR81646B (cs)
HK (1) HK10491A (cs)
HU (1) HU189916B (cs)
MX (1) MX156436A (cs)
NO (1) NO163329C (cs)
PL (1) PL143730B1 (cs)
PT (1) PT78854B (cs)
YU (1) YU43577B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3519286A1 (de) * 1985-05-30 1986-12-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
ES2051225B1 (es) * 1992-07-23 1994-12-16 Esteve Quimica Sa Procedimiento de preparacion del acido 1-etil-6-fluoro-7-(pirrol-1-il) -1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleincarboxilico.
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN104803975A (zh) * 2015-04-24 2015-07-29 河南大学 一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU168497B (cs) * 1972-12-18 1976-05-28
JPS5233694A (en) * 1975-09-09 1977-03-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Process for preparation of 6_nitro-1,8-naphthyridine derivatives
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt

Also Published As

Publication number Publication date
EP0134165A2 (fr) 1985-03-13
ATE34982T1 (de) 1988-06-15
AU564326B2 (en) 1987-08-06
KR850001198A (ko) 1985-03-16
EP0134165B1 (fr) 1988-06-08
KR880002355B1 (ko) 1988-10-29
ES533749A0 (es) 1985-03-01
DD223150A5 (de) 1985-06-05
HK10491A (en) 1991-02-13
HU189916B (en) 1986-08-28
DK331384A (da) 1985-01-07
NO163329C (no) 1990-05-09
DK163126B (da) 1992-01-20
YU119084A (en) 1986-12-31
FR2559484B2 (fr) 1986-09-26
NO163329B (no) 1990-01-29
PL143730B1 (en) 1988-03-31
ES8503335A1 (es) 1985-03-01
CS528584A2 (en) 1985-08-31
PL248545A1 (en) 1985-07-16
US4552882A (en) 1985-11-12
CA1256876A (en) 1989-07-04
AU2942584A (en) 1985-01-10
DK331384D0 (da) 1984-07-05
PT78854A (fr) 1984-08-01
EP0134165A3 (en) 1985-10-09
YU43577B (en) 1989-08-31
MX156436A (es) 1988-08-22
FR2559484A2 (fr) 1985-08-16
DE3471934D1 (en) 1988-07-14
PT78854B (fr) 1986-10-23
HUT34482A (en) 1985-03-28
BR8403342A (pt) 1985-06-18
DK163126C (da) 1992-06-15
NO842717L (no) 1985-01-07
GR81646B (cs) 1984-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4670444A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
US4620007A (en) 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
KR870000441B1 (ko) 7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-나프티리딘(퀴놀린)-3-카복실산의 제조방법
SU1588281A3 (ru) Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфиров
KR870000901B1 (ko) 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(알킬-1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산의 제조방법
KR870000784B1 (ko) 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 방법
JPH0824536B2 (ja) 飼料添加物
JPH0543551A (ja) 新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
CS244139B2 (en) Method of 7-(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxyl acid&#39;s and 7(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxyl acid&#39;s derivatives production
FR2555584A1 (fr) Derives de l&#39;acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
US5688965A (en) Azabicyclic compounds useful as an intermediate for the preparation of pyidone carboxylic acid compounds and process for preparing the same
EP0191185A1 (en) Quinoline-carboxylic acid derivatives
EP0109284B1 (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
US4727080A (en) 1-substituted derivatives of 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, their preparation and their application as drugs
EP0181521A1 (en) Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
US4496566A (en) Naphthyridine derivatives
US4439436A (en) 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds
JPS6246523B2 (cs)
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
KR900009024B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도
JPH026756B2 (cs)
US5112836A (en) Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof