HU189916B - Process for production of substituated-1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylic acids and 7-/l-pirolil/-derivates of 1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxylic acids and medical preparates consisting of such compounds - Google Patents
Process for production of substituated-1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylic acids and 7-/l-pirolil/-derivates of 1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxylic acids and medical preparates consisting of such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU189916B HU189916B HU842641A HU264184A HU189916B HU 189916 B HU189916 B HU 189916B HU 842641 A HU842641 A HU 842641A HU 264184 A HU264184 A HU 264184A HU 189916 B HU189916 B HU 189916B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dihydro
- oxo
- ethyl
- carboxylic acid
- pyrrolyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány az l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon8avak és l-etil-l,4-dihidro4-oxo-l,8-nafliridin-3-karbonsavak új 7-(1pirrolil)-származékainak, illetve ilyen vegyüleleket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására vonatkozik.
Felismertük, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek - a képletben
X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és
R jelentése hidrogén- vagy fluoratora értékes antimikrobiális farmakológiai hatásúak, közelebbről antibakteriális és fungisztatikus hatásúak.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek erélyes antibakteriális hatást fejtenek ki mind Gram-pozitiv, mint Gramnegatív baktériumokkal szemben.
Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében például az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlatban X és R jelentése a korábban megadott, Ph jelentése fenilcsoport, Et jelentése etilcsoport és Ac jelentése acetilcsoporl.
A reakcióvázlat 1. lépése szerint a megfelelő diamint közvetlenül etoxi-metilén-malonsav-dietilészterrel kondenzáljuk, az alkohol eliminálásával monoamino-metilén-maloneav-dietilésztert kapva. A 2. lépésben azután az utóbb említett vegyületet gyűrűzárásnak vetjük alá hevítéssel, oldószer távoliétében vagy pedig egy alkalmas oldószerben, mely hőcserére alkalmas. Az ilyen típusú oldószerre példaként említhetjük a benzolt, toluolt, xilolt, tetralint, nitro-benzolt, diklór-benzolt, difenil-étert vagy bifenilt, illetve ezek elegyeit.
A gyűrűzárási reakcióhőmérséklet 150 ’C és 250 ’C, előnyösen 180 ’C és 230 ’C közötti. Bizonyos katalizátorok alkalmazásával a gyűrüzárást jóval alacsonyabb hőmérsékleteken is végre lehet hajtani. Az e célra alkalmazható katalizátorok közé tartoznak például a polifoszforsav-észterek, a polifoszforsav vagy a foezforeavanhidrid. Ezeknek a katalizátoroknak az alkalmazásával általában 60-170 ’C-on vagy gyakrabban 75-150 ’C-on lehet dolgozni.
A 3. lépésben ezután az N-alkilezett származékokat állítjuk elő. Az alkilezést hagyományos alkilezőszerek, például alkil-halogenidek, dialkil-BZulfátok vagy alkil-szulfonátok segítségével hajthatjuk végre.
Általában a reagáltatást bázis és egy olyan oldószer jelenlétében hajtjuk végre, mely a reakció körülményei között közömbös. Oldószerként e célra például vizet, metanolt, etanolt, acetont, dioxánt, benzolt, díraetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy ezek elegyeit használhatjuk.
Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen az alkálifém-hidroxidokat (például a nátrium- vagy a kálium-hidroxidot) vagy az alkálifém-karbonátokat (például a nátrium- vagy kálium-karbonátot) említhetjük.
Megjegyezzük, hogy a 3. lépésben az alkilezést az észterezett karbonsav-rész hidrolízise kíséri, hiszen a reakcióközeg kifejezetten alkálíkus kémhatású, [gy a megfelelő karbonsavak képződnek.
A végső 4. lépésben a pirrol-részt alakítjuk ki Clauson-Xaas által az Acta Chem. Scand., 6. 667 és 867 (1952) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel úgy, hogy az amint dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatjuk ecetsavas közegben visszafolyató hűtő alkalmazásával félórán ét végzett forralás útján.
Az 1 -etil-1,4-dihidro-4-oxo-6-f luor-7- {1pirrolil)- l,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása esetén a 4. lépésben kiindulási anyagként használt vegyület, a (Ila) képletű vegyület új vegyület.
Ebben az esetben a 4. lépést a B reakcióvázlattal ábrázolhatjuk.
A (Ila) képletű vegyület például 1-etil— l,4-dihidro-4-oxo-6-fIuor-7-klór-l,8-naftiridin-3-karbonsavból (ez a vegyület például a 0027752 számú európai közrebocsátott bejelentésből ismert) állítható elő a C reakcióvázlatban bemutatott módon.
A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezekben a példákban végtermékek, kiindulási vegyületek és köztitermékek előállítását, gyógyszerkészítmények előállítását és hatástani kísérleteket fogunk ismertetni.
1. példa
3-Amino-anilino-metilén-mslonsav-dielilészter előállítása (1. lépés)
10,8 g m-fenilén-diamin 8G ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 21,6 g etoxi-metilén-malonsav-dietilésztert, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percen át forraljuk. Forrón végzett szűrés után a szürlethez 50 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 24-36 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, etanol és víz 1:1 térfogalarányú elegyével mossuk és 60 ’C-on szárítjuk. A terméket végül benzol és hexán 2:1 térfogatarányú elegyéből átkrietályositjuk, 10,5 g mennyiségben a 71-74 ’C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapva.
7-Acetamido-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilészter (2. lépés)
10,5 g 3-amino-anilino-metilén-malonsav-dietilészter 80 ml difenil-éterrel készült oldatához 8 ml ecetsavanhidrideL adunk, majd az így kapott reakcióelegyet fokozatosan 250 ’C-ra hevítjük és 10 percen ál visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartjuk. Ezt követően n reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 20 ml etanolt adunk hozzá és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd etanollal mossuk. A terméket végül dimetil-formamidból átkristályosítjuk, 4,6 g mennyiségben a
295-300 ’C olvadáspontéi cím szerinti vegyületet kapva.
7-Amino-l-etil- 1,4-d ihid ro-4-oxo-konolin3-karbonsav (3. lépés)
4,6 g 7-acetamido-4-hidroxi-kinolin-3karbonsav-eliléazter 15 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat, 60 ml víz és 100 ml etanol elegyével készült oldatához 5 ml etil-bromidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a fölös etil-bromidol és az etanolt elpárologtatjuk és a maradékhoz 10 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldalot adunk. Az így kapott elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán ál forraljuk, majd lehűlni hagyjuk, sósavval megsavanyitjuk, szűrjük és 70 ’Con etanollal kezeljük. A kivált terméket kiszűrjük, majd dimetil-formamid és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályositjuk. így 1,0 g mennyiségben 304-307 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
7-{l-Pirrolil)-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (4. lépés)
0,3 g 7-amino-l-etil-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav 10 ml ecetsavval készült szuszpenziójához 0,17 g dimetoxi-tetrahidrofuránt adunk, majd az így kapott elegyet addig melegítjük, míg a szilárd anyag oldódik. Ezután az elegyet szűrjük, majd a szűrlethez addig adunk vizet, míg zavarossá válik. Ezután a vizes elegyet lehűlni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk. így 0,12 g mennyiségben a 235-238 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok •H-NMR (delta, de-DMSO): 1,46 (t, 3H), 4,57 (q, 2H), 6,23 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (d, J=8Hz, IH), 7,68 (s, IH), 8,18 (d, J=8Hz, IH), 8,76 (s, IH) és 14,80 (s, IH).
IR-spektrum (KBr): 1620 és 1720 cm*·.
2. példa
4-Fluor-m-feníléndiamin g ón(II)-klorid-dihidrát 12 ml tömény sósavval készült oldatához egyetlen adagban
1,6 g 4-fluor-3-nitro-anilint adunk keverés közben. Az utóbbi anyag élénk reakció közben oldódik, az elegy hőmérséklete 95-100 ’C-ot ér el. Az elegyet szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, majd jeges fürdőbe helyezett 70 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük olyan sebességgel, hogy hőmérséklete 20 ’C alatt maradjon. Az így kapott erősen bázikus oldatot 50-50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 30 ml desztillált vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A dietil-éteres oldatot végül is szárazra pároljuk, amikor 1,2 g mennyiségben sötétszínű olajat kapunk.
4-Fluor-3-amino-anilino-metilén-malonsav-dietiléezler (1. lépés)
2,16 g eloxi-metilén-malonsav-dietilószter és 1,26 g 4-fluor-m-feniléndíamtn 40 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd még forrón 15 ml vizet adunk hozzá. Az tgy kapott elegyet ezután lehűlni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és etanol és v'z 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. A nyers terméket 60 ’C-on szárítjuk, majd benzol és hexán 2:1 térfogatarányú elegyéből átkristályositjuk, 1,6 g mennyiségben a cíinadó vegyületet kapva 100-102 ’C olvadásponté kristályok alakjában.
7-Acetamido-4-hidroxi-6-fluor-kinolin-3karbonsav-etilészter (2. lépés)
1,6 g 4-fluor-3-amino-anilino-metilénmalonsav-dietilésztert feloldunk 8 ml difeniléter és 1 ml ecetsavanhidrid elegyében, majd a kapott oldat hőmérsékletét fokozatosan 250 ’C-ra emeljük, mely hőmérsékleten csapadékkiválás észlelhető. A csapadékos elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. A lehűlt elegyhez 5 ml etanolt adunk, majd a csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk. A terméket ezután dimetil-formamidból átkristályosítjuk, l g mennyiségben a 320 ’C olvadaspontú cím szerinti vegyületet kapva.
6-Fluor-7-amino-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (3. lépés) g 7-acetamido-4-hidroxi-6-fIuor-kinolin-3-karbonsav-elilészter 25 ml víz, 60 ml etanol és 2,5 ml 10%-os vizes nátrium-bidroxid-oldat elegyóvel készült oldatához 1,5 ml etil-bromidot adunk, majd az Így kapott reakcióelegyet vieszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet térfogatának felére bepároljuk, majd 5 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és további 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd sósavval megsavanyitjuk és a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot ezután vízzel mossuk, szárítjuk és végül dimetil-formamid és víz 10:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk.
0,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan csapadék alakjában, amely 298-300 ’C-on olvad bomlás közben.
6-Fluor-7-(l-pirrolil)-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (4. lépés)
2,5 g 6-fluor-7-amino-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 15 ml ecetsavval készült szuszpenzíójához 1,32 g dímeloxi-lelrahidrofuránt adunk, majd az így kapott elegyet fokozatosan addig melegítjük, míg a szilárd anyag oldódik. Az oldatot ezután lehűlni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk. A kapott terméket acetonitrilből átkristályositjuk, 1,4 g mennyiségben 251-252 ’C olvadáspontú tűkristályokat kapva.
Spektroezkőpiai adatok ‘H-MNR (delta, d«-DMSO): 1,48 (t, 3H), 4,62 (q, 2H>, 6,38 (t, 2H), 7,34 (q, 2H), 7,99 (d,
J=6,lHz, IH), 8,10 (d, J=Ll,4Hz, IH), 8,92 (s, IH) és 14,65 (s, IH).
IR (KBR): 1620 és 1720 cm·1.
3. példa l-Etil-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-pirrolil)l,8-naftiridin-3-karbonsav (4. lépés)
4,6 g, a 3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-7-amino-l,8-naftiridin-3-karbonsav és 2,7 g 2,5-diraetoxi-tetrahídrofurán 70 ml jégecettel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk és ezután 8 órán át 5 ’C-on tároljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. így 4,3 g mennyiségben 230-232 ’C olvadáspontu tűkristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok ‘H-NMR (delta, de-DMSO): 1,47 (t, 3H), 4,57 (q, 2H), 6,30 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,53 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,95 (s, IH) és 14,62 (s, IH).
IR (KBr): 1625 és 1720 cm·1.
4. példa l-Etil-l,4-dihidro-4-oxo-6-fluor-7-(l-pirrolil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav (4. lépés)
Kiindulási anyagként 299-303 ’C-on bomlás közben olvadó l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-6-fluor-7-amino-l,8-naftiridin-3-karboneavat használunk, amelynek spektroszkópiai adatai a kővetkezők:
‘H-NMR (delta, CFaCOOH): 1,70 (t, 3H), 4,83 (q, 2H), 8,10 (d, J=9,4 Hz, IH) és 9,11 (s, IH). IR (KBr): 1650, 1720, 3320 és 3425 cm'1.
Ebből a vegyületböl 1,4 g-ot ecetsav és dimetil-formamid 1:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-ben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,8 g 2,3-dimetoxi-tetrahÍdrofurént adunk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk és 5 ’C-on tartjuk 8 órán át. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd acetonból átkristályosítjuk. így 0,95 g mennyiségben 257-259 ’C olvadáspontú tűkristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok ‘H-MNR (delta, CFaCOOH): 1,67 (t, 3H), 4,88 (q, 2H), 6,36 (ra, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,40 (d, J=ll Hz, IH) és 9,23 (s, IH).
IR (KBr): 1625 és 1725 cm'1.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk eló.
g, például a 0 027 752 számú európai kózrebocsátási iratból ismert l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-6-fluor-7-klór-l,8-naftiridin-3-karbonsavat összekeverünk 25 ml olyan tömény ammónium-hidroxid-oldattal, amely 20 tórfogat% etanolt tartalmaz. Az igy kapott elegyet lezárt csőben 4 órán át 120-125 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük ós addig adunk hozzá ecetsavat, míg pH-ja gyengén savassá válik. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk, (gy 0,8 g menynyiségben 299-303 ’C olvadáspontú 1-etil-l,4-dihidro-4-oxo-6-fluor-7-amino-l,8-nafliridin-3-karbonsavat kapunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek anlimikrobiális gyógyhatásút a Daquet, G. L. és ' Chabbect, Y. A. által a „Techniques en bacteriologie c. könyv 3. kötetében ( a könyv 1972-ben Párizsban a Flammarion Medecine Sciences kiadó gondozásában jelent meg), valamint a Hugó, W. B. ée Rusell, A. D. állal a „Pharmaceutical Microbiology” c. könyvben (megjelent 1977-ben Londonban a Blackwell Scientific Publications kiadó gondozásában) ismertetett módszerekkel vizsgáljuk.
Táptalaj és oldószer
1. számú antibiotikus táptalaj (oltóagar; az Oxoid cég CM 327 jelzésű terméke) tripton-szója folyékony táptalaj (az Oxoid cég CM 129 jelzésű terméke) Ringer-fóle fiziológiás oldal 1/4 (az Oxoid cég BR 52 jelzésű terméke) dextróz-agar (BBL-11165)
0,1 N nátrium-hidroxid-oldat
Mikroorganizm usok
Bacillus sublilis ATCC 6633
Citrobacter freundii ATCC 11606
Enterobacter aerogenes ATCC 15038
Enlerobacter cloacae CHSP 20
Escherichia coli ATCC 10536
Escherichia coli R-1513
Klebsiella pneumoníae ATCC 10031
Micrococcus flavus ATCC 10240
Proteus mirabilis ATCC 4675
Proteus morganii CHSP 16
Pseudomonas aeruginosa ATCC 25115
Pseudomonas aeruginosa ADSA 47
Salmonella typhimurium AMES 98
Salmonella typhimurium AMES 100
Sarcina Lutea 9341
Serratia marcescens ATCC 13880
Shigella flexnerii
Staphylococcus aureus ATCC 5488/23
Staphylocuccus aureus ATCC 25178
Streptococcus faexalis ATCC 10541
Az oltóanyagok elkészítése
Mindegyik mikroorganizmussal beoltást végzünk úgy, hogy kémcsövekben az 1. számú antibiotikus táptalajt (oltóagart) bekenjük a mikroorganizmus-tenyészettel, majd 37 ’C-on 20 órán át inkubálást végzünk. Oltókaccsal ezután a tenyészetből átoltést végzünk a tripton-szója folyékony táptalajra, majd az utóbbit 37 ’C-on 20 órán át inkubáljuk. Az így kapott tenyészetei negyedére hígítjuk a Ringer-féle fiziológiás oldattal, olyan standardizált szuszpenziókat kapva, amelyek egy-egy mikroorganizmusból 10’10*/ml mennyiséget tartalmaznak.
Az (I) általános képletű kísérleti vegyületeket tartalmazó táptalaj elkészítése
1000 jug/ml koncentrációjú, 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatokból kiindulva mindegyik kísérleti vegyületet elő5 zeteaen megömlesztett ée 50 ’C-on tartott dexlróz-agarral hígítunk egymást követő hígításokkal úgy, hogy a következő koncentrációkat kapjuk: 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25 vagy 0,125 pg hatóanyag/ml táptalaj.
Mindegyik kísérleti vegyület esetén mindegyik így elkészített folyékony táptalajt 10 cm átmérőjű petricsészékbe töltjük, edényenként 10-10 ml táptalajt, illetve a kísérleti mikroorganizmusok számával azonos számú edényt használva.
Amikor a táptalaj lehűlt, azonnal oltást végzünk, edényenként 0,4 ml oltóanyagot használva. Az oltóanyagot Driglasky-féle oltókaccsal szótkenjük, majd a felülúszót eltá- 15 volitjuk. A beoltott edényeket 37 ’C-on 20 órán át inkubáljuk.
Eredmények
A kapott eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. Látható, hogy az 1., 2. és 4. példa szerinti vegyületek in vitro aktivitása 5 nagyobb, mint a pipemidinsavé (8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-{l-pÍperazinil)-pÍrido(2,3-d-pirimidin-6-karboneav) mind az Enterobacteriaceae (Pseudomonas aeruginosa), mind a Gram-pozitiv coccusok esetén. A 3. példa 10 szerinti vegyület aktivitása azonos nagyságrendű, mint a pipemidinsavé Gram-negatív mikroorganizmusok vonatkozásában és nagyobb, mint a pipemidinsavé Gram-pozitiv mikroorganizmusok vonatkozásában.
Az I. táblázatban megadott minimális gátlási értékek in vitro a pipemidinsavval összehasonlításban mért és pg/ml egységekben kifejezett értékek.
I. táblázat
| Mikroorganizmus | 1· példa szerinti vegyület | 2. példa szerinti vegyület | 3. példa szerinti vegyület | 4. példa szerinti vegyület | Pipemidinsav |
| Bacillus Subtilis ATCC 6633 | 0.125 | 0.125 | 0.25 | 0.03 | 8 |
| Citrobacter freundii ATCC 11606 | 18 | 8 | 32 | 4.00 | 4 |
| Enterobacter aerogenes ATCC 15038 | 64 | 8 | 64 | 4.00 | 32 |
| Enterobacter cloacae CHSP 20 | 16 | 1 | 8 | 2.00 | 8 |
| Escherichia coli ATCC 10536 | 4 | 1 | 8 | 0.12 | 2 |
| Escherichia coli R-1513 | 16 | 4 | 16 | 4.00 | 16 |
| Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 | 1 | 0.5 | 4 | 1.00 | 2 |
| Micrococcus flavus ATCC 10240 | 16 | 8 | 4 | 1.00 | 64 |
| Proteus mirabilis ATCC 4675 | 16 | 4 | 64 | 8.00 | 16 |
| Proteus morganii CHSP 16 | 8 | 2 | 8 | 4.00 | 8 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 25115 | 64 | 16 | 64 | 32.00 | 32 |
| Pseudomonas aeruginosa ADSA 47 | 64 | 64 | 64 | 64.00 | 32 |
| Salmonella typhimurium AMES 98 | 0.5 | 0.125 | 0.5 | 0.12 | 4 |
| Salmonella typhimurium AMES 100 | 4 | 0.5 | 8 | 0.50 | 8 |
| Sarcina Lutea 9341 | 16 | 16 | 8 | 4.00 | 64 |
| Serratia marcescens ATCC 13880 | 8 | 2 | 16 | 2.00 | 16 |
| Shigella felxinerii | 8 | 2 | 16 | 2.00 | 4 |
| Staphylococcus aureus ATCC 5488/23 | 1 | 0.25 | 8 | 0.50 | 64 |
| Slnphylococcus aureus ATCC 25178 | 1 | 0.25 | 4 | 0.50 | 64 |
| Streptoeoeeus faexalis ATCC 10541 | 16 | 1 | 32 | 8.00 | 64 |
-511
Akut toxicitás egereknél
E toxicitáe meghatározása céljából C.F.L.P. törzsbeli, mindkét nemhez tartozó albínó egereket (súlyuk 19 g és 25 g közötti) használunk kísérleti állatként. 18 órás éheztetési periódust követően - mely idő alatt víz ad libitum áll az állatok rendelkezésére a találmány szerinti kísérleti vegyületeket intraperitoneálisan, gumiarábikumnial készült 5%-os szuszpenzió formájában adjuk be. Mindegyik esetben a beadott szuszpenzió térfogata 0,4 ml/20 g (20 ml/kg), de a szuszpenzió koncentrációja a beadott dózistól függően értelemszerűen változik.
A kísérleti vegyület beadása után 1 órával az állatoknak „Panlab” márkanevű, standardizált patkány-egér tápot adagolunk. A mortalitás megfigyelésének időszaka 7 nap. Egyik kísérleti vegyület esetében sem figyeltünk meg különbséget a nemek között a mortalitás vonatkozásában.
A kapott eredményeket a II. táblázatban adjuk meg.
II. táblázat
| Kísérleti vegyület | Beadási mód | LDso [mg/kg] |
| 1. példa szerinti | i.p. | 800 |
| 2. példa szerinti | i.p. | 1600 |
| 3. példa szerinti | i.p. | 900 |
| 4. példa szerinti | i.p. | 1000 |
| Nalidixinsav (1- | i.p. | 600 |
| etil-l,4-dihidro7-metil-4-oxo1,8-naftiridin3-karbonsav) Pipemidinsav | i.p. | 1600 |
Jó farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel az (I) általános képletű vegyületek tehát felhasználhatók a humán és/vagy az állatgyógyászatban akut, krónikus és visszatérő szisztémikus vagy lokalizált fertőzések kezelésére, mely fertőzéseket olyan Grara-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok okozzák, melyek érzékenyek az (I) általános képletű vegyületekre. Ilyen fertőzések kezelhetők például a gasztrointeszlinális vagy genito-urináris traktusban, továbbá a légzőszervekben, a bőrön és lágy szövetekben. Ugyancsak kezelhetők neurológiai és odonlo-stomatológiai fertőzések is.
A humán gyógyászatban az (I) általános képletű vegyületek javasolt dózisa felnőttek esetén napi mintegy 400 mg és 1200 mg közötti lehet, például tabletták vagy kapszulák formájában történő beadással. Ez a dózis azonban változhat a kezelt tünet súlyosságától függően.
A következőkben példaszerűen kétféle receptúrát adunk meg (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Tabletta
6-fiuor-7-(l-pirrolil)-l-etil-l,4-dihidro-
| 4-oxo-kinolin-3-karbonsav | 0.400 | g |
| karboximetíl-cellulóz | 0.018 | g |
| poli(vinií-pirrolidon) (K-29-32) | 0.030 | S |
| mikrikristályos cellulóz | 0.146 | e |
| kolloid szilícium-dioxid | 0.003 | g |
| magnézium-sztearát Kapszula 6-fluor-7-(l-pirrolil)-l-etil-l,4- | 0.003 0.600 g | g |
| -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 0.400 | g | |
| mikrokristályos cellulóz | 0.0356 | g |
| kolloid szilícium-dioxid | 0.0022 | g |
| magnézium-sztearát | 0.0022 0.440 g | g |
Szabadalmi igénypontok
Claims (7)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
X jelentése metincsoporl vagy nitrogénatom, és
R jelentése hidrogén- vagy fluoratom előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X és R jelentése a tárgyi körben megadott - 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatunk ecetsavas közegben. (Elsőbbsége:
1983. 07. 06.)
2. Eljárás az (I) általános képlet alá eső
7-( l-pirrolil)-6-f luor-1 -etil-1,4-d ih id ro-4-oxol,8-naftiridin-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy X helyén nitrogénatomot és R helyén fluoratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatunk ecetsavas közegben. (Elsőbbsége: 1984. 02. 13.)
3. Eljárás elsősorban antimikrobiális hatású gyógyászati készítmények előállítására, aszal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
X jelentése metincsoporl vagy nitrogénatom, és
R jelentése hidrogén- vagy fluoratom a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 07. 06.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként 7-(l-pirrolil)-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat használunk. (Elsőbbsége: 1983. 07. 06.)
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként 7-(pirrolil)-6-fluor-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsaval használunk. (Elsőbbsége: 1983. 07. 06.)
6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként 7-(l-pirroIil)-l-etil-l,4-díhidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat használunk. (Elsőbbsége: 1983. 07. 06.)
-613
7. Eljáráe elsősorban antimikrobiális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított 7-(l-pirrolil)-6-fluor-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 02. 13.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8311250A FR2548664B1 (fr) | 1983-07-06 | 1983-07-06 | Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR8402145A FR2559484B2 (fr) | 1983-07-06 | 1984-02-13 | Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34482A HUT34482A (en) | 1985-03-28 |
| HU189916B true HU189916B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=26223521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842641A HU189916B (en) | 1983-07-06 | 1984-07-05 | Process for production of substituated-1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylic acids and 7-/l-pirolil/-derivates of 1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxylic acids and medical preparates consisting of such compounds |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4552882A (hu) |
| EP (1) | EP0134165B1 (hu) |
| KR (1) | KR880002355B1 (hu) |
| AT (1) | ATE34982T1 (hu) |
| AU (1) | AU564326B2 (hu) |
| BR (1) | BR8403342A (hu) |
| CA (1) | CA1256876A (hu) |
| CS (1) | CS244139B2 (hu) |
| DD (1) | DD223150A5 (hu) |
| DE (1) | DE3471934D1 (hu) |
| DK (1) | DK163126C (hu) |
| ES (1) | ES8503335A1 (hu) |
| FR (1) | FR2559484B2 (hu) |
| GR (1) | GR81646B (hu) |
| HK (1) | HK10491A (hu) |
| HU (1) | HU189916B (hu) |
| MX (1) | MX156436A (hu) |
| NO (1) | NO163329C (hu) |
| PL (1) | PL143730B1 (hu) |
| PT (1) | PT78854B (hu) |
| YU (1) | YU43577B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2574404B1 (fr) * | 1984-12-12 | 1987-04-24 | Provesan Sa | Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| DE3519286A1 (de) * | 1985-05-30 | 1986-12-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
| DE3615767A1 (de) * | 1986-05-10 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| ES2051225B1 (es) * | 1992-07-23 | 1994-12-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento de preparacion del acido 1-etil-6-fluoro-7-(pirrol-1-il) -1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleincarboxilico. |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| WO2010095940A2 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| NZ596876A (en) | 2009-05-06 | 2014-01-31 | Lab Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN104803975A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-07-29 | 河南大学 | 一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU168497B (hu) * | 1972-12-18 | 1976-05-28 | ||
| JPS5233694A (en) * | 1975-09-09 | 1977-03-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Process for preparation of 6_nitro-1,8-naphthyridine derivatives |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5649382A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
-
1984
- 1984-02-13 FR FR8402145A patent/FR2559484B2/fr not_active Expired
- 1984-06-15 AU AU29425/84A patent/AU564326B2/en not_active Ceased
- 1984-06-20 US US06/622,647 patent/US4552882A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-26 CA CA000457471A patent/CA1256876A/en not_active Expired
- 1984-06-27 ES ES533749A patent/ES8503335A1/es not_active Expired
- 1984-06-28 MX MX201827A patent/MX156436A/es unknown
- 1984-06-29 EP EP84401391A patent/EP0134165B1/fr not_active Expired
- 1984-06-29 DE DE8484401391T patent/DE3471934D1/de not_active Expired
- 1984-06-29 AT AT84401391T patent/ATE34982T1/de active
- 1984-07-03 PL PL1984248545A patent/PL143730B1/pl unknown
- 1984-07-03 GR GR75174A patent/GR81646B/el unknown
- 1984-07-04 NO NO842717A patent/NO163329C/no unknown
- 1984-07-05 PT PT78854A patent/PT78854B/pt unknown
- 1984-07-05 BR BR8403342A patent/BR8403342A/pt unknown
- 1984-07-05 DD DD84264967A patent/DD223150A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-05 DK DK331384A patent/DK163126C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-05 HU HU842641A patent/HU189916B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-06 KR KR1019840003918A patent/KR880002355B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-06 YU YU1190/84A patent/YU43577B/xx unknown
- 1984-07-06 CS CS845285A patent/CS244139B2/cs unknown
-
1991
- 1991-02-06 HK HK104/91A patent/HK10491A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4880806A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| US4649144A (en) | Antibacterial 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| KR870000901B1 (ko) | 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(알킬-1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산의 제조방법 | |
| KR880001625B1 (ko) | 벤조헤테로사이클 화합물의 제조방법 | |
| US4753953A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions thereof | |
| HU187580B (en) | Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents | |
| HU189916B (en) | Process for production of substituated-1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylic acids and 7-/l-pirolil/-derivates of 1-ethil-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxylic acids and medical preparates consisting of such compounds | |
| JPH0813811B2 (ja) | ７―（１―アセチジニル）―１、４―ジヒドロ―４―オキソキノリン―３―カルボン酸の誘導体、その製造法、およびその医薬としての用途 | |
| HU203231B (en) | Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR910002645B1 (ko) | 6,7-이치환 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조방법 | |
| US4727080A (en) | 1-substituted derivatives of 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, their preparation and their application as drugs | |
| HU195495B (en) | Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them | |
| RU2041226C1 (ru) | Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе | |
| IE872444L (en) | Pyrido-benzoxadiazine derivatives | |
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| EP0549857A1 (en) | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives | |
| US4791118A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| KR900009024B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도 | |
| JPH026756B2 (hu) | ||
| US4497816A (en) | 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions | |
| US5098913A (en) | 7-(imidazol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-6,8-difluoro-1-cyclopropylquinolone-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as drugs | |
| US4190661A (en) | Pyrazolo-quinolines, compositions and pharmaceutical preparations | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 | |
| EP0155244A2 (en) | 1-Ethyl-6-fluoro-7-(1H-pirrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid: preparation and antimicrobial activities | |
| JPH0413355B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE S.A., ES |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |