NO163329B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-(1,8-naftyridin)-3-karboksylsyre. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-(1,8-naftyridin)-3-karboksylsyre. Download PDF

Info

Publication number
NO163329B
NO163329B NO842717A NO842717A NO163329B NO 163329 B NO163329 B NO 163329B NO 842717 A NO842717 A NO 842717A NO 842717 A NO842717 A NO 842717A NO 163329 B NO163329 B NO 163329B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
dihydro
carboxylic acid
oxo
pyrrol
Prior art date
Application number
NO842717A
Other languages
English (en)
Other versions
NO842717L (no
NO163329C (no
Inventor
Jose Esteve Soler
Original Assignee
Provesan Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8311250A external-priority patent/FR2548664B1/fr
Application filed by Provesan Sa filed Critical Provesan Sa
Publication of NO842717L publication Critical patent/NO842717L/no
Publication of NO163329B publication Critical patent/NO163329B/no
Publication of NO163329C publication Critical patent/NO163329C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye derivater av 1-etyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og 1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-(1,8-naftyridin)-3-karboksylsyre, begge substituert i 7-stillingen med pyrrol-l-yl-gruppen. Disse nye derivater har følgende generelle formel:
hvor X betyr et karbon- eller nitrogenatom, og R betyr et hydrogen- eller fluoratom. Oppfinnelsen angår også de fysiologisk akseptable alkali-metall- og jordalkalimetallsalter av forbindelsene med formelen I.
Derivatene med formelen I og disses salter har interes-sante farmakologiske egenskaper, idet de bekjemper mikrober og spesielt bakterier og sopper.
Forbindelsene har en sterk antibakteriell virkning både overfor Gram-positive og Gram-negative bakterier.
De nye derivater med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:
hvor X og R har den foran angitte betydning.
I trinn A blir det tilsvarende diamin kondensert direkte med etyl-etoksymetylenmalonat for å gi etyl-monoamino-metylen-malonat ved eliminering av alkohol. I løpet av trinn B blir forbindelsen syklisert ved oppvarming i fravær av oppløs-ningsmiddel eller ved anvendelse av et egnet oppløsningsmiddel som tjener som varmeveksler, f.eks. benzen, toluen, xylen, tetralin, nitrobenzen, diklorbenzen, difenyleter, bifenyl eller en blanding av disse oppløsningsmidler.
Reaksjonstemperaturen holdes mellom 150°C og 250°C og fortrinnsvis mellom 180°C og 230°C. Ved anvendelse av visse katalysatorer kan man oppnå en syklisering ved meget lavere temperaturer. Blant de egnede katalysatorer kan eksempelvis nevnes polyfosforsyreester, polyfosforsyre, fosforsyreanhydrid etc. Med disse katalysatorer anvender man temperaturer stort sett mellom 60°C og 170°C og helst mellom 75°C og 150°C.
I trinn C fremstilles de N-alkylerte forbindelser. Man kan utføre alkyleringen under anvendelse av et konvensjonelt alkyleringsmiddel, herunder bl.a. alkylhalogenider, dialkyl-sulfater, alkylsulfonater etc.
Vanligvis utføres reaksjonen i nærvær av et alkali og i et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen. Oppløs-ningsmidlene kan nærmere bestemt bestå av vann, metanol, etanol, aceton, dioksan, benzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller blandinger av disse oppløsningsmidler.
De foretrukne alkalier som kan anvendes, er alkalimetall-hydroksidene, f.eks. natriumhydroksid og kaliumhydroksid, eller alkalimetallkarbonater, f.eks. natriumkarbonat eller kalium-karbonat.
Det skal bemerkes at alkyleringsprosessen i trinn C led-sages av en hydrolyse av karboksylsyreesteren, da miljøet er direkte alkalisk, og man får således de tilsvarende karboksyl-syrer.
I det siste trinn D utfører man en poding av pyrrolkjer-nen etter Clauson-Kaas-metoden (Acta Chem. Scand. 6_, 667 og 867 (1952)) ved omsetning av aminet og dimetoksytetrahydrofuran ved tilbakeløpstrømming i en halv time i eddiksyremiljø.
I et spesielt tilfelle blir 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-6-fluor-7-(pyrrol-l-yl)-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre frem-stilt .
I dette spesielle tilfellet kan reaksjonstrinnet D vises ved følgende diagram:
Dette mellomprodukt i syntesen kan f.eks. fremstilles fra 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-6-fluor-7-klor-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (beskrevet f.eks. i EP-A-0 027 752) i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
I de følgende eksempler er fremstillingen av de nye derivater samt utgangsmaterialene og mellomproduktene angitt. Blant annet er noen typiske anvendelsesformer for de forskjel-lige anvendelsesområder beskrevet.
De etterfølgende eksempler er bare angitt for å belyse<: >oppfinnelsen, ikke for: å definere eller■ begrense denne;
Eksempel 1
Fremstilling av dietyl- 3- amino- aniiin- metylenmalonat ( trinn A)
10,8 g m-fenylendiamin ble oppløst i 80 ml etylalkohol. Deretter ble 21,6 g dietyl-etoksymetylen-malonat tilsatt, og der ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 min. Etter varmfil-trering ble -50 ml vann tilsatt og blandingen levnet ved omgivel-sestemperatur under omrøring i 24-36 timer. Man filtrerte fra den dannede utfelling og vasket med en blanding av etanol og vann (1:1) samt tørket ved 60°C. Ved rekrystallisasjon med en blanding av benzen og heksan (2:1) fikk man 10,5 g av et fast stoff med smeltepunkt 71-74°C.
Fremstilling av etyl- 7- acetamido- 4- hydroksy- 3- kinolinkarboksylat
( trinn B)
10,5 g dietyl-3-aminoanilin-metylenmalonat ble oppløst i
80 ml difenyloksid, og 8 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Deretter ble den oppvarmet forsiktig til 250°C, hvoretter temperaturen ble vedlikeholdt under tilbakeløp i 10 min. Etter avkjø-ling ble 20 ml etanol tilsatt, hvoretter den ble filtrert og vasket med etanol. Ved rekrystallisasjon med dimetylformamid fikk man 4,6 g av et fast stoff med smeltepunkt 295-300°C.
Fremstilling av 7- amino- l- etyl- l, 4- dihydro- 4- ok30- 3- kinolin-karboksylsyre ( trinn C)
4,6 g etyl-7-acetamido-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylat ble oppløst i 15 ml 10%'s NaOH, 60 ml H20 og 100 ml etanol og 5 ml etylbromid tilsatt. Blandingen ble holdt på tilbakeløp i 4 timer, hvoretter overskuddet av etylbromid og etanol ble fordampet. Deretter ble 10 ml 10%'s NaOH tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i to timer, avkjølt, syrnet med HC1, filtrert og behandlet med etanol ved 70°C. Etter filtrering og rekrystallisering av en blanding med dimetylformalid og vann (1:1) fikk man 1,0 g av et fast stoff med smeltepunkt 304-307°C.
Fremstilling av 7-( pyrrol- l- yl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 3- ki-nolinkarboksylsyre ( trinn D)
0,3 g 7-amino-l-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoiinkarbok-sylsyre ble suspendert i 10 ml eddiksyre, og etter tilsetning av 0,17 g dimetoksytetrahydrofuran oppvarmet man til karboksyl-syren var oppløst. Blandingen ble filtrert, og filtratet fikk tilsatt vann til uklarhet. Etter avkjøling ble den oppnådde utfelling frafiltrert og vasket med etanol. Der ble oppnådd 0,12 g av et fast stoff med smeltepunkt 235-238°C.
Spektroskopisk analyse:
1H RMN, ( S i £dMS0 (d6)J; 1,46 (t,3H); 4,57 (q, 2H); 6,23 (m,2H); 7,43 (m,2H); 7,59 £d(J=8 Hz), 1h]; 7,68 (s,lH); 8,18 £d(J=8 Hz), IhJ; 8,76 (s,lH); 14,80 (s,lH). IR (KBr) : 1620, 1720 cm"<1.>
Eksempel 2
Fremstilling av 4- fluor- m- fenylendiamin
Til en oppløsning av 9 g Cl2Sn.2H20 i 12 ml konsentrert HC1 ble der under omrøring på en gang tilsatt 1,6 g 4-fluor-3-nitroanilin, som oppløste seg og ga en livlig reaksjon med temperaturstigning til 95-100°C. Etter avkjøling til omgivelses-temperatur ble innholdet helt opp i en oppløsning av 70 ml 50%'s NaOH i is slik at temperaturen ble holdt på under 20°C. Den sterkt alkaliske oppløsning som var resultatet, ble ekstra-hert 3 ganger med 50 ml etyleter. Etyleterekstraktene ble for-enet, vasket med 30 ml destillert vann og tørket med vannfritt natriumsulfat. Etter tørrfordampning av etyleteroppløsningen fikk man 1,2 g av en mørk olje.
Fremstilling av dietyl- 4- fluor- 3- amino- anilinmetylenmalonat ( trinn A)
En oppløsning av 2,16 g dietyl-etoksymetylenmalonat og 1,26 g 4-fluor-m-fenylendiamin i 40 ml etanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 min og fikk tilsatt 15 ml vann mens den var varm. Etter avkjøling og frafiltrering av den dannede utfelling ble der vasket med en blanding av etanol og H^ O (1:1). Etter tørking ved 60°C og rekrystallisering med en blanding av benzen og heksan (2:1) fikk man 1,6 g krystaller med et smeltepunkt på 10 0-102°C.
Fremstilling av etyl- 7- acetamido- 4- hydroksy- 6- fluor- 3- kinolinkarboksylat ( trinn B)
1,6 g dietyl-4-fluor-3-amino-anilinmetylenmalonat ble oppløst i en blanding av 8 ml difenyloksid og 1 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen ble gradvis oppvarmet til 250°C, hvor der fant sted en utfelling. Oppløsningen ble holdt tilbake i 10 min. og tillatt å kjølne. Etter tilsetning av 5 ml etanol ble filtratet frafiltrert og masket med etanol. Etter rekrystallisering med dimetylformamid fikk man 1 g av et fast stoff med smeltepunkt 3 2 0°C.
Fremstilling av 6- fluor- 7amino- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 3- ki-nolinkarboksylsyre ( trinn C)
1,5 ml etylbromid ble tilsatt en oppløsning av 1 g etyl-7-acetamido-4-hydroksy-6-fluor-3-kinolin-karboksylat i 25 ml vann, 60 ml etanol og 2.5 ml 10%'s natriumhydroksid, og blandingen ble holdt på tilbakeløp i 4 timer. Deretter ble volumet konsentrert til det halve, 5 ml 10%'s natriumhydroksid tilsatt og blandingen holdt på tilbakeløp i en time. Etter avkjøling ble den syrnet med saltsyre, og den dannede utfelling ble frafiltrert. Filtratet ble vasket med vann, tørket og rekrystalli-sert med en blanding av dimetylformamid og vann (10:1).
0,65 g av et fast stoff som smeltet med 298-300°C ved spalting ble oppnådd.
Fremstilling av 6- fluor- 7-( pyrrol- l- yl)- 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- ok-so- 3- kinolinkarboksylsyre ( trinn D)
2.5 g 6-fluor-7-amino-l-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre ble suspendert i 15 ml eddiksyre, og 1,32 g dimetoksytetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble gradvis oppvarmet til oppløsning, hvoretter man lot den kjølne. Den dannede utfelling ble da filtrert fra og vasket med etanol. Ved rekrystallisering med acetonitril ble der oppnådd 1,4 g nåler med et smeltepunkt på 251-252°C.
Spektroskopiske verdier:
<L>HRMN,cf, [dMSO (d6)J;1,48 (t, 3H);4,62 (q,2H);6,38 (t,2H); 7,34 (q,2H); 7,99 £d(J=6,l Hz), luj; 8,10 (d(J=ll,4 Hz), IhJ ; 8,92 (s,lH); 14,65 (s,lH) IR (KBr) : 1620, 1720 cm"<1>.
Eksempel 3
Fremstilling av 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 7-( pyrrol- l- yl)- 1, 8-naftyridin- 3- karboksylsyre ( trinn D)
4.6 g 1-etyl-l, 4-dihydro~4-okso-7-amino--l, 8-naf tyridin-3-karboksylsyre (US-A 3 149 104) og 2,7 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i 70 ml iseddiksyre ble holdt på tilbakeløp i 30 min. Etter avkjøling og henstand i 8 timer ved 5°C fikk man en utfelling som etter filtrering og rekrystallisering med acetonitril ga 4,3 g nåler med et smeltepunkt på 230-232°C.
Spektroskopisk analyse:
"""H RMN, ( f , jjDMSO (d6)_J; .1,47 (t,3H); 4,57 (q,2H); 6,30 (m,2H); 7,70 (m,2H); 7,80 [d(J=8,4 Hz), 1h]; 8,53 [d(J=8,4 Hz), IhI; 8,95 (S,1H); 14,62 (s,lH) J -1 IR (KBr) : 1625, 1720 cm .
Eksempel 4
Fremstilling av 1- etyl- l, 4- dihydro- 4- okso- 6- fluor- 7-( pyrrol-l- yl )- 1, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre ( trinn D)
1,4 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-7-fluor-7-amino-l,8-naf-tyridin-3-karboksylsyre med et smeltepunkt på 299-303°C (spalting) og følgende spektroskopiske analyse: <L>H RMN,cf(cF3C00hJ: 1,70 (t,3H); 4,83 (q,2H); 8,10 [d(J=9,4 Hz), lHj ; 9,11 (s,lH). IR(KBr) : 1650, 1720, 3320, 3425 cm"<1>
ble suspendert i 20 ml av en blanding av eddiksyre og dimetylformamid (1:1). 0,8 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 10 min. Blandingen ble tillatt å kjølne og hensatt i 8 timer ved 5°C. Der ble oppnådd en utfelling som etter filtrering og rekrystallisering med aceton ga 0,95^aciformkrystaller med smeltepunkt 257-259°C.
Spektroskopisk analyse:
<1>HRMN,<f, [cF3COOhJ : 1,67 (t,3H); 4,88 (q,2H); 6,36 (m,2H); 7,68 (m,2H); 8,40 fd(J=llHz),IhI ; 9,23 (s,lH) -1
IR(KBr): 1625, 1725 cm .
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 1 g 1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-6-fluor-7-klor-l,8-nafty-ridin-3-karboksylsyre (f.eks. som beskrevet i EP-A-0 027 752 ) blandes med 25 ml konsentrert ammoniakk inneholdende 20% etanol. Blandingen holdes i et forseglet rør ved 120-125°C i 4 timer. Etter avkjøling tilsettes eddiksyre til svak surhet, og den dannede utfelling frafiltreres og vaskes med vann. Etter tørking får man 0,8 g l-etyl-4-dihydro-4-okso-6-fluor-7-amino-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre med smeltepunkt 299-303°C. Farmakologisk virkning overfor mikrober (G.L. Daquet og Y.A. Chabbect, Technigue en bactériologie, vol. 3, Flammarion Medecine-Sciences, Paris, 1972 og W.B. Hugo og A.D. Rusell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, (19 77).
Dyrkningsmedier og oppløsningsmidler:
Antibiotika-agar nr. 1 ((Oxoid CM 327) Tripton/soya-kraft (Oxoid CM 129) Fysiologisk Ringer-oppløsning 1/4 (Oxoid BR 52) Agar-dekstrose (BBL-11165) NaOH 0,1 N
Mikroorganismer:
Bacillus subtilis ATCC 6633 Citrobacter freundii ATCC 11606 Enterobacter aerogenes ATCC 15038 Enterobacter cloacae CHSP 20 Escherichia coli ATCC 10536 Escherichia coli R-1513 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 Micrococcus flavus ATCC 10240 Proteus mirabilis ATCC 4675 Proteus morganii CHSP 16 Pseudomonas aeruginosa ATCC 25115 Pseudomonas aeruginosa ADSA 47 Salmonella tiphymurium AMES 98 Salmonella tiphymurium .AMES 100 Sarcina lutea ATCC 9341 Serratia marcescens ATCC 13880 Shigella flexnerii Staphylococcus aureus ATCC 5488/23 Staphylococcus aureus ATCC 2517 8 Streptococcus faecalis ATCC 10541
Fremstilling av podestoffene
Hver av mikroorganismene ble podet i striper i rør med antibiotika-agar nr. 1 og inkubert i 20 timer ved 37°C. Deretter tok man et lite stykke av kulturen, som ble podet i en Triptone/soya-kraft og inkubert i 20 timer ved 37°C. Den oppnådde kultur ble fortynnet til 1/4 med en fysiologisk Ringer-oppløsning for oppnåelse av en normalisert suspensjon på 10 7 -10 9ufc/ml for hver organisme.
Fremstilling av et miljø som inneholdt derivatene med den generelle formel I
Med utgangspunkt i en oppløsning av 1000 pg/ml av NaOH 0,1 N ble hvert produkt fortynnet i agar-dekstrose (på forhånd smeltet og holdt på 50°C) ved suksessiv fortynning for oppnåelse av følgende konsentrasjoner: 64-32-16-8-4-2 - 1 - 0,5 - 0,25 - 0,125 ug derivat pr. ml miljø.
Deretter ble hver konsentrasjon av hvert produkt oppdelt i Petriskåler med en diameter på 10 cm, idet hver skål mottok 10 ml miljø og antall skåler svarte til antall mikroorganismer som skulle prøves.
Så snart miljøet var avkjølt, ble skålene podet med podestoffene i et forhold på 0,4 ml podestoff pr. skål. De ble smurt med en liten mengde Driglasky, og den ovenpåsvømmende væske ble samlet. De podede skåler ble inkubert ved 3 7°C i 2 0 timer.
Resultater:
De oppnådde resultater er beskrevet i tabell I. Produk-tene ifølge eksemplene 1, 2 og 4 har en aktivitet in vitro som er større enn aktiviteten av pipemidinsyre (1'acide pipé-midique) såvel overfor Enterobacteriaceas (pseudomonas aeruginosa) som for Gram-positive kokker (coques). Derivatene ifølge eksempel 3 har en virkning av samme størrelsesorden som pipemidinsyre overfor Gram-negative mikroorganismer og en bedre virkning overfor Gram-positive kokker.
Tabell Ia viser den antibakterielle aktivitet for forbindelser ifølge oppfinnelsen sammenlignet med forbindelser ifølge tid-ligere kjent teknikk, dvs. US-PS 4 017 622.
Verdiene i tabellen er angitt som MIC, dvs. den minste virksomme konsentrasjon for forbindelsene (i ug/ml), og er hentet fra de angitte dokumenter. Disse observasjoner viser at sub-stitusjon av en piperazynilring med en pyrrolring forbedrer den antibakterielle aktivitet av den nevnte forbindelse ifølge oppfinnelsen overfor stafylokokker, sammenlignet med den antibakterielle aktivitet av kjente forbindelser.
Akutt toksitet hos mus
For fastlegging av denne toksisitet ble der som forsøks-dyr anvendt hvite mus med C.F.L.P.-opprinnelse av begge kjønn og med en vekt på mellom 19 og 25 g. Etter en fasteperiode på 18 timer med ubegrenset vann ble de derivater som skulle under-søkes, i 5%'s suspensjon med gummi arabikum tilført intraperi-tonealt. Volumet av den tilførte suspensjon var alltid 0,4
ml pr. 20 g (20 ml/kg), idet konsentrasjonen av suspensjonen ble endret i henhold til den ønskede dose. 1 time etter tilførselen av derivatene ble dyrene foret med et standard rotte/mus-næringsmiddel kalt. Panlab. Observa-sjonsperioden for mortaliteten var 7 dager. Ved hvert av pro-duktene observerte man en forskjell i dødeligheten mellom kjøn-nene .
De oppnådde resultater er gjengitt i tabell II.
I betraktning av sine gode farmakologiske egenskaper
er derivatene med den generelle formel I egnet for anvendelse i menneskelig medisin eller veterinærmedisin for behandling av akutte, kroniske og system- eller lokaltilbakevendende infek-sjoner som skyldes Gram-positive og Gram-negative mikroorganismer som er følsomme overfor derivatene i fordøyelseskanalen eller urinveiene, i åndedrettsapparatet, eller i hud og slim-hinner, foruten nevrologiske og odontostomatologiske infek-sjoner .

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 7-(pyrrol-l-yl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-kino-lin-3-karboksylsyre og 7-(pyrrol-l-yl)-1-etyl-l,4-dihydro-4-okso-(1,8-naftyridin)-3-karboksylsyre med den generelle formel
    hvor X betyr et karbon- eller nitrogenatom og R betyr et hydrogen- eller fluoratom, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel omsettes med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i eddiksyre.
NO842717A 1983-07-06 1984-07-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-(1,8-naftyridin)-3-karboksylsyre. NO163329C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8311250A FR2548664B1 (fr) 1983-07-06 1983-07-06 Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR8402145A FR2559484B2 (fr) 1983-07-06 1984-02-13 Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO842717L NO842717L (no) 1985-01-07
NO163329B true NO163329B (no) 1990-01-29
NO163329C NO163329C (no) 1990-05-09

Family

ID=26223521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842717A NO163329C (no) 1983-07-06 1984-07-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-(1,8-naftyridin)-3-karboksylsyre.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4552882A (no)
EP (1) EP0134165B1 (no)
KR (1) KR880002355B1 (no)
AT (1) ATE34982T1 (no)
AU (1) AU564326B2 (no)
BR (1) BR8403342A (no)
CA (1) CA1256876A (no)
CS (1) CS244139B2 (no)
DD (1) DD223150A5 (no)
DE (1) DE3471934D1 (no)
DK (1) DK163126C (no)
ES (1) ES8503335A1 (no)
FR (1) FR2559484B2 (no)
GR (1) GR81646B (no)
HK (1) HK10491A (no)
HU (1) HU189916B (no)
MX (1) MX156436A (no)
NO (1) NO163329C (no)
PL (1) PL143730B1 (no)
PT (1) PT78854B (no)
YU (1) YU43577B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3519286A1 (de) * 1985-05-30 1986-12-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
ES2051225B1 (es) * 1992-07-23 1994-12-16 Esteve Quimica Sa Procedimiento de preparacion del acido 1-etil-6-fluoro-7-(pirrol-1-il) -1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleincarboxilico.
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN104803975A (zh) * 2015-04-24 2015-07-29 河南大学 一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2362553A1 (de) * 1972-12-18 1974-06-20 Dainippon Pharmaceutical Co Neue piperazinderivate
JPS5233694A (en) * 1975-09-09 1977-03-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Process for preparation of 6_nitro-1,8-naphthyridine derivatives
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt

Also Published As

Publication number Publication date
YU43577B (en) 1989-08-31
EP0134165B1 (fr) 1988-06-08
DK163126B (da) 1992-01-20
GR81646B (no) 1984-12-11
PL248545A1 (en) 1985-07-16
US4552882A (en) 1985-11-12
FR2559484A2 (fr) 1985-08-16
HK10491A (en) 1991-02-13
FR2559484B2 (fr) 1986-09-26
KR880002355B1 (ko) 1988-10-29
YU119084A (en) 1986-12-31
MX156436A (es) 1988-08-22
EP0134165A2 (fr) 1985-03-13
CS244139B2 (en) 1986-07-17
HU189916B (en) 1986-08-28
KR850001198A (ko) 1985-03-16
PT78854A (fr) 1984-08-01
ES533749A0 (es) 1985-03-01
CA1256876A (en) 1989-07-04
DE3471934D1 (en) 1988-07-14
DK163126C (da) 1992-06-15
EP0134165A3 (en) 1985-10-09
AU564326B2 (en) 1987-08-06
CS528584A2 (en) 1985-08-31
ES8503335A1 (es) 1985-03-01
PT78854B (fr) 1986-10-23
PL143730B1 (en) 1988-03-31
HUT34482A (en) 1985-03-28
DK331384A (da) 1985-01-07
AU2942584A (en) 1985-01-10
ATE34982T1 (de) 1988-06-15
NO842717L (no) 1985-01-07
DK331384D0 (da) 1984-07-05
NO163329C (no) 1990-05-09
BR8403342A (pt) 1985-06-18
DD223150A5 (de) 1985-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU617735B2 (en) Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- guinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines
US4448962A (en) Substituted quinoline carboxylic acid derivatives
CA1340402C (en) Quinoline derivatives and processes for preparation thereof
US4753953A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions thereof
FR2463771A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;acide quinoleinecarboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antibacterienne
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
FR2499990A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;acides quinoleinecarboxyliques, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antibacteriens
RU2114832C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли
NO163329B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-(1,8-naftyridin)-3-karboksylsyre.
HUT62288A (en) Process for producing 7-isoindolinylquinolone and naphthyridone-carboxylic acid derivatives, antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds
NL8103679A (nl) Werkwijze voor het bereiden van chinolinecarbonzuurderivaten.
US4727080A (en) 1-substituted derivatives of 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, their preparation and their application as drugs
JPH07138256A (ja) キノリン誘導体
KR900009024B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도
US4348521A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
JPH026756B2 (no)
US4499270A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
SE449488B (sv) 8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-1h-,5h-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyror och forfarande for framstellning derav
HU197893B (en) Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
DE4232172A1 (de) 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
FI89045B (fi) Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat
EP0155244A2 (en) 1-Ethyl-6-fluoro-7-(1H-pirrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid: preparation and antimicrobial activities
KR0139261B1 (ko) 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법
DD283385A5 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolein-3-carboxylsaeure
DD257428A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthydridin-3-carbonsaeuren