DD223150A5 - Verfahren zur herstellung von 7-(pyrrol-1-yl)-derivaten der substituierten 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-(pyrrol-1-yl)-derivaten der substituierten 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylsaeure Download PDFInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der 7-(Pyrrol-1-yl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carboxylsaeure und der 7-(Pyrrol-1-yl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphthyridin)-3-carboxylsaeure der allgemeinen Formel I,in der X ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom darstellt und R ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, sowie deren physiologisch annehmbare Alkali- oder Erdalkalimetall-Salze.
Description
Berlin, den 24.10.1984 IP C 07 D/ 264 967/5 64 093 11
Verfahren ζ tu? Herstellung von-7-(Pyirol-1-yl)-Derivaten der 1-Sthyl-1,4-dihydro~4-oxochinolin-3-carboxylsäure
Anwendungsgebiet der Erfindung,
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonylsäure und der 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-os;o-(1,8-naphthyridin)-3-carboxylsäure, die beide in Stellung 7 durch die Pyrrol-1-yl,-Gruppe substituiert sind, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antibakterieller Wirkung.
Ss sind keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von 7-(Pyrrol-1-yl)-Derivaten der substituierten 1-Ethyl-1 ^-dihydro-^—osochinolin^-carboxylsäure und der substituierten 1-Bthyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphthyridin)-3-carbonsäure w
Ziel der Erfindung . ,
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit antibakterieller Wirkung«
des Wesens der Erfindung .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Irfindungsgemaß -werden neue Derivate der allgemeinen Formel I:
COOH
(D
hergestellt, . '
in -der ' · \ . ' ' ' . - . X . Bin Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom darstellt ;.- . ;:und .· .' : . ; E ein Wasserstoffatom oder ein ?luoratom'bedeutet,
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die physiologisch annehmbaren AlJrali- oder Erdalkalimetall-Salze
der Verbindungen der allgemeinen Formel I·
Die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante antimikrobielle pharmakologisehe Eigenschaften auf, insbesondere antibakterielle und fungistatische.
Die neuen Verbindungen besitzen eine antibakterielle Wirksamkeit sowohl hinsichtlich Gram-positiver als auch Gram-negativer Bakterien.
Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I können in Übereinstimmung mit der Erfindung nach dem folgenden Reaktions -
schema hergestellt werden:
EtO-GH=C(COO Et)
Stufe A
-CH=C(GOO Et)
Stufe B
CH3COHIi
OH
CH3O
Essigsäure Stufe D <
OCH.
COOEt BrEt IaOH
Stufe C
(II)
COOH
CH2CH3
(D
0OH
CH2-CH3
wo Σ und R die vorstellend angegebenen Bedeutungen besitzen.
In der Stuf,e A wird das entsprechende IDiamin direkt mit dem : ithoixymethyleninalQnsäiire-diethylester kondensiert, um durch. Eliminierung von Alkohol den Monoaji&nomethylenmalonsäure-ethylester zu ergeben. Im Verlauf der Stufe B wird die Verbindung entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, das dem Wärmeaustausch dient, unter Erhitzen cyclisiert. Als Lo-. sungsmittel kommen beispielsweise in Srage: Benzol, . Toluol, IyIoI, Tetralin, Hitrobenzol, Dichlorbenzol, Diphenolether oder Diphenyl, sowie eine Mischung dieser Lösungsmittel.
Di^e Reaktionstemperatur liegt zwischen 150 0G und 25,0 0C, vorzugsweisezwischen 180 0G und 230 0C. Unter Verwendung gewisser Katalysatoren kann man die Cyclisierung bereits bei viel niedrigeren Temperaturen erreichen. Unter den geeigneten Katalysatoren- kann man beispielsweise Polyphos-·'., phorsäureester, Polyphosphorsäure, Phosphorsäureanhydrid usw· nennen. Unter Verwendung dieser Katalysatoren arbeitet man bei Temperaturen im allgemeinen zwischen 60 0C und 170 0C, besser noch zwischen 75 0G und 15P 0C. Anschließend stellt man im Verlauf der Stufe G die U-alkylierten Verbindungen her. Man kann die Alkylierung unter Verwendung eines klassischen Alkylierungsmittels durchführen, zu denen unter anderem die Aikylhalogenide, die Dialkylsulfate, die Alkylsulfonate; usw. gehören.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in Anwesenheit von Alkali und in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel. Die Lösungsmittel können insbesondere dargestellt werden durch Wasser, Methanol, ,Ethanol, Aceton, Diosan, Benzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid sowie die Mi-, 'schlingen dieser Lösungsmittel. .
Die bevorzugten alkalischen Mittel, die verwendet werden" können, sind die Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, oder die Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat·
Sa ist festzustellen, daß im Verlauf der Stufe C der Alkali erungsprοζeJ3 mit einer Hydrolyse des Carbosylsäureesters einhergeht, da das Medium deutlich alkalisch ist, und man erhält daher die entsprechenden Carbo:sylsäuren·
In der letzten Stufe D nimmt man die Einführung des Pyrrol· Kerns nach der Methode von Clauson-Kaas, Acta Chem. Scand» 6_, 667 und 867 (1952) vor, durch Reaktion des Amins mit Dimeth— ozytetrahydrofuran innerhalb einer. 1/2 Stunde im essigsauren Medium unter Rückfluß.
In dem besonderen Pail der Herstellung von 1-Ethyl-1,4 " dihydro-4-ozo-6-fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1,8-naphthyridin-3-carbozylsäure soll darauf hingewiesen werden, daß das Zwischenprodukt der Synthese, das für die Durchführung der Stufe D, der Einführung des Pyrrol-Kems, notwendig ist, ein neues Produkt darstellt und deshalb ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung ausmacht.
In diesem besonderen Pail wird diese Reaktionsstufe D wie folgt schematisiert:
COÖH CH3O
(Ha)
CH2CH3
OCH
Essigsäure (Stufe D)
(Ia)
Dieses Zwischenprodukt der Synthese kann beispielsweise ausgehend von 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-f1uor-y-chlor-1,8-naphthyridin-3-carbonylsäure hergestellt werden (beispielsweise beschrieben in EP-A-0027752), in Übereinstimmung mit dem folgenden" Reaktionsschema: · '
. : : \ :-" :'. ' '. . , ο ·, -. .
COOE
Essigsäure „ ~
COOH
CHpCH-3
GH2CH3
(Ha)
Ausfuhrungsbeispiel "
" " ' I
In den folgenden Beispielen mrd die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Derivate sowie der entsprechenden Aus-'gangsverbindungen und Zwischenprodukte angegeben..Weiterhin -.werden einige typische Verwendungsformen für die Yerschiedenen Applikationsbereiche beschrieben. ·
Die nachfolgenden., zur' einfachen Veranschaulichung gegebenen Beispiele sollen jedoch in keiner weise den Bereich der Erfindung einschränken.
BeiSOiel-1
Herstellung von 3-Amino~anilin-meth7ienmalonsäure--dieth7l· ester (Stufe A).
Man löst 10,8 g -Phenylendiamin in 80 ml Sthy1alkohol, gibt 21,6 g Sthozymethylenmalonsäure-diethylester hinzu und . erhitzt 40 Minuten lang unter Hückfluß. Man filtriert-heiß,
gibt 50 ml Wasser zu und rührt-24 bis 36 Stundenlang· bei Umgebungstemperatur· Dann filtriert man den gebildeten niederschlag ab, wäscht ihn mit einer Mischung Ethanol/ Wasser (1 :1) und trocknet bei 60 0C. Man rekristiallisiert mit einer Mischung'Benzol/Hexan (2:1) und erhält 10,5 g eines Peststoffes vom Schmelzpunkt 71 0G bis 74 0G.
Herstellung: von 7-Acetamido~4-hydro33-3-chinolin-carbosyl-, säure-ethylester (Stufe B)
Man löst 10,5 g 3-Amino~anilin»methylenTnalonsäurediethylester in 80-ml Diphenyloxid, setzt 8 ml Essigsäureanhydrid hinzu, erhitzt schrittweise bis auf 250 0C und hält · 10 Minuten lang unter Rückfluß. Dann läßt man abkühlen, gibt 20 mlvEthanol hinzu, filtriert und wäscht mit Ethanol. Man rekristallisiert mit Dimethylformamid und erhält 4,6 g eines Peststoffes vom Schmelzpunkt 295 0G bis 300 0G.
:-
Herstellung von 7-Amino»1 «-ethyl-1,4— dihydro~4-o^:o--3-chinolin-carbozylsäure (Stufe G)
Man löst 4>6 g 7—Acetanado—4-hydro3^-3-'Chinolin~carboxyl-säure-ethylester in 15 ml lO^Lger ITatronlauge, 60 ml Wasser und 100 ml Ethanol und gibt anschließend 5 ml Ethylbromid hinzu.,.Man erhitzt 4 Stunden lang unter Rückfluß, verdampft anschließend den Überschuß von Ethylbromid und Ethanol und" gibt dann 10 ml iQ%ige natronlauge zu. Man ,-erhitzt 2 Stunden lang .unter.Rückfluß,-läßt erkalten, säuert mit Salzsäure an',. filtriert -und behandelt mit Ethanol-bei-70 0C. Man, filtriert und rekristallisiert mit einer Mischung Dimethylformamid-Wasser (1 :1) ♦ Man erhält 1,@ g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 304 0G bis 307 0G.
Herstellung von 7-(Pyrrol-i-yl)-i-ethyl-i,4-dihydro-4-oso-3~chinolin-carbo^ylsäure (Stufe D)
Man bringt 0,3 g 7-Amino-1-ethyl«1,4-dihydro-4-ozo-3-chinolin-carboxylsäure in 10 ml Essigsäure in Suspension, fügt 0,17 g Dimethoxytetrahydrofuran hinzu und erhitzt bis zur Auflösung. Dann filtriert man und gibt so lange Wasser zu dem Piltrat, bis.eine Trübung auftritt. Man läßt erkalten, filtriert den erhaltenen Niederschlag und wäscht mit Ethanol. Man erhält 0,12 g eines Peststoffes vom Schmelzpunkt 235 0C bis 238 0C.
Spektroskopische Daten:
Ί H HMR, cT, /UMSO (d6)7; 1,46 (1, 3H); 4,57 (q, 2H); 6,23 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,59.Cd(J=SH^TH?; 7,68 (S, 1H); 8,18 Λ (J = 8 Hz), 1H7; 8,76 (S, 1H); 14,80 (S, 1H). IR (kfir) : 1620, 1720cm"1.
Beispiel 2 .
Zu einer Lösung von 9 g Gl2Sn . 2 H2O in 12 ml konzentrierter Salzsäure gibt man unter Rühren auf einmal 1,6 g 4-Fluor-3-nitroanilin, das'sich unter Entstehen einer lebhaften Reaktion auflöst, wobei die Temperatur 95 0G - 100 0C erreicht. Man läßt auf Umgebungstemperatur abkühlen und gießt die Reaktionsmischung in der Weise in eine Lösung von' 70 ml 50%iger Natronlauge., in Eis, daß die Temperatur ständig unterhalb von 20 0G bleibt. Man extrahiert die so erhaltene stark alkalische Lösung dreimal mit 50 ml Ethylether. Dann vereinigt man die Ethylether-Extrakte, wäscht sie mit' 30 ml destilliertem Wasser und trocknet 3ie über wasserfreiem Natriumsulfatτ Man dampft die Ethylether-Eztrakte bis zur Trockne ein und erhält 1,2 g eines Öls von dunkler Parbe. . . ' .
Herstellung von 4^ffluor-3-ainino-ajiilin-methylenmalonsäure-· diethylester (Stufe A)
Man erhitzt eine Lösung von 2,16 g Sthdxymethylenmalonsäurediethylester und 1,26 g 4-S'iuor-in-phenylendiamin in 40 ml Ethanol 30 Minuten lang unter Rückfluß und gibt dann in der Hitze 15 ml-Wasser hinzu· Man läßt erkalten und filtriert den gebildeten Niederschlag, den man mit einer Mischung Ethanol-Wasser (1:1) wäscht. Anschließend trocknet man bei 60 -0C,. rekrisiiallisiert mit einer Mischung Senzol/Hezan (2:1) und erhält 1,6 g Kristalle vom Schmelzpunkt 100 0C bis 102 °C.
Herstellung von 7-Acetainido-4-hydro:^-6-fluor-3-chinolin·- · carbosylsäure-ethylester (Stufe B) ~
Man löst 1,6 g 4-^luor-3^a32iino-ajiilinmethylenmalonsäurediethylester in einer Mischung von 8 ml Diphenylosid und 1 ml Sssigsäureanhydrid .und erhitzt schrittweise bis auf eine Temperatur von 250,0G, bei der ein Hiederschlag' erscheint. Man beläßt 10 Minuten lang unter Rückfluß und läßt anschließend erkalten. Dann gibt man 5 ml Ethanol hinzu, filtriert und wäscht mit Ethanol. Man rekristallisiert mit Dimethylformamid und erhält 1 g eines Peststoffes vom Schmelzpunkt 320 0C.
Herstellung von 6-Pluor~7-amino-1-ethyl-1-,4~dihydro-4~ oxo-S-chinolin-carbozylsäure (Stufe C)
Zu einer Lösung von 1 g .7-Acetaniido-4-hydro2:y-6-fluor-3-chinolin-carbosylsäure-ethylester in 25 ml Wasser, 60 ml Ethanol und 2,5 ml iO%iger Natronlauge gibt man 1,5 ml Sthylbromid und hält 4 Stunden lang unter Rückfluß. Anschlie-. ßend konzentriert man auf die Hälfte des Volumens, setzt 5 ml 10%ige Natronlauge zu und hält noch 1 Stunde lang unter Rückfluß. Man läßt abkühlen, säuert mit Salzsäure an
und filtriert den gebildeten Niederschlag. Man wäscht den Niederschlag mit Wasser, trocknet und rekristallisiert mit einer Mischung Dimethylformamid/Wasser (10:1).
Man erhält 0,65 g eines Feststoffes, der bei 298 QC bis 300 0G unter Zersetzung schmilzt.
Herstellung von 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carboxylsäure (Stufe D)
Man suspendiert 2,5 g 6*-]?luor-7-amino-1-ethyl-1,4-dihydrο-4-oxo-3-chinolin-carbosy!säure in 15 ml Essigsäure und gibt 1,32 g Dimethosytetrahydrofuran hinzu, erhitzt schrittweise bis zur Auflösung und läßt anschließend abkühlen. Darm filtriert man den gebildeten Niederschlag und wäscht mit Ethanol» Man rekristallisiert mit Acetonitril und erhält 1,4 g Nadeln vom Schmelzpunkt 251 0C bis 252 0C.
1 H NMR, cT, /SäEo (dg)7; 1,48 (t, 3H); 4,62 (q, 2H); 6,38 (t, 2H)T 7,34 (q·, 2H); 7,99 ß. (J = 6,1 Hz), 1H7; 8,10 /a (J = 11,4 Hz), 1H7; 8,92 (3, 1H); 14,65 (3, 1H); IR QcBr): 1620, 1720 cm"1. ·
Beispiel 3 . .
Herstellung; von 1-B'thyl-1,4-dlhydro-4-oxo-7-(P3rrrol-1-yl)-1t8-naphthyridin-3-carboxylsäure (Stufe D)
Man erhitzt 4,6 g 1-Ethyl-1,4-dihydro-4~oso-7-amino-1,8-naphthyridin-3-carbosylsäure (US-Patent 3 149 104)·und 2,7 g 2,5-Dimethosytetrahydrofuran in 70 ml Eisessig 30 Minuten lang unter Rückfluß, ITach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur kühlt man noch 8 Stunden lang auf 5 0C und erhält
einen Hiederschlag, der, filtriert und in Acetonitril ^re-··. kristallisiert, 4,3 g Nadeln -vom Schmelzpunkt 230 0G bis 232 0C ergibt· : · :
Spektroskopische Daten: - - ,
T H HMR>'(f, /UMSO (d6)7; 1,47 (t, 3H); 4,57 (q, 2H); 6,30 (m, 2H); 7,70 (m, 2H); 7,80 fi (J = 8,4 Hz), 1H7; 8,53 fl (J =8,4 Hz), 1H7; 8,95 (S, TH); 14,62 (s, 1H). IR (kBr):, 1625, 1720 cm"1.
Herstellung 7on 1 -Ethyl-1,4-dihydro-4-o%o-6-fl^or-7- ' (pyrrol-1-yl)-1<8-naphth3rridin-3-carbo^rlgäure (Stufe D) ;
Man bringt '1,4g 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-amino-1,8-naphthyridin-3-carbo3cyl3äure vom Schmelzpunkt 299 0C bis 3O3( 0C (Zers.), die die folgenden spektroskopischen Daten aufweist: 1 H 331E, cf/, /"QJ^COOE?: 1,70 (t, 3H); 4,83 (q, 2H)5 8,10 # (J = 9,4 Ha), 1H7; 9, W (S,. IH);
IE (kBR): 1650, 1720, 3320, 3425 cm"1, in 20 ml einer/Mischung Essigsäure/Dimethylformamid in Suspension. Dann setzt man 0,8 g 2,5-Dimethosytetrahydrofuran zu und erhitzt 10 Minuten lang unter Rück-fluß. jJach dem Erkalten beiä-ßt man die Mischung 8 Stunden lang bei einer Temperatur von 5 °C und erhält einen niederschlag, der, filtriert und in Aceton rekristallisiert, 0,95 g nadel-' förmige Ejristalle vom Schmelzpunkt ,257 0C bis 259 0G ergibt«
Spekträskopische. Daten:
1 H IHR, cf , /P^3OOQE?; 1,67 (t, 3H); 4,88 (q, 2H); 6,36 (m, 2H); 7,68 (m, 2H); 8,40 Gi (J = 11 Hz), 1H7; 9,23 (S, 1H). : .
IR (kBr): 1625, 1725 cm~V
- 11 -
Die Ausgangsverbindung kann wie'folgt hergestellt werden:
1 g 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-chlor-1,8-naphthyridin-3-carboxylsäure (beispielsweise beschrieben in EP-A-, 0 027 752) wird mit 25 ml konzentriertem Ammoniak, der 20 % Ethanol enthält, vermischt· Man hält die Mischung in einem Schmelzrohr 4 Stunden lang bei 120 0C bis 125 0C· Dann kühlt man, gibt Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion zu, filtriert den gebildeten Niederschlag .und wäscht ihn mit Wasser. Man trocknet und erhält 0,8 g 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-o2o-6-fluor-7-amino-1,8-naphthyridin-3-carboxylsäure vom
Schmelzpunkt 299 0G bis- 303 0G. ·
(G. L. Daquet und Y. A. Chabbect, Techniques en bacteriologie, vol. 3» Plammarion Medecine-Sciences, Paris, 1972 und W. B. Hugo und A« D. Rusell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, (1977).
- Kulturmedium und Lösungsmittel:
antibiotischer Agar Ir. 1 (Oxoid CM 327) Tripton-Soja-Bouillon (Oxoid CM 129) . physiologische Ringer-Lösung 1/4 (Oxoid BR 52) Dextrose-Agar (BBL-11165) : HaOH, 0, ΛΈ - .
-Mikroorganismen:
"Bacilus subtilis" ATCG 6633 "Citrobact er freundii" ATCG 11606 "Enterobacter aerogenes" ATCG 15038 "Ent erobact er cloacae" GHSP 20 "Escherichia coli" ATCG 10536 "Escherichia coli" R-1513 "Klebsiella pneumoniae" ATCC 10031
- 12 -
"Micrococcus flavug'» AIGC 10240 "Proteus mirabijis" ASCG 4675 "Proteus morganii" CHSP 16 - "Pseudomonas aeruginosa" ATGG 25115 "Pseudomonas aeruginosa" ADSA 47 "Salmonella tiphymuriiun" AMES 98 "Salmonella tiphymurium" AMES ioo "Sarcina lutea" AIGC 534V "Sarratia marcescens" AICC 1388Ö »Shigella flexnerii" "Staphylococcus aureusg AIGC 5488/23 "Staphylococcus aureus" AIGC. 25178 "Streptococcus faecalis" AIQG 10541
»Herstellung· der -Impf-Präparat ionen
Jeder der Mikrooraknismen wird durch Rilleniin Röhren mit
. ..c . . . ' ^^. .
antibiotischeia Agar Hr. 1 eingebracht und 20 Stunden lang bei 37 0C inkubiert· Dann nimmt man einen Kultur-Griff (?. "une anse de culture"), trägt in Tripton-Soga-Bouillon ein und inkubiert 20 Stunden lang bei 37 0C. Man verdünnt die erhaltene, Kultur zu 1/4 mit physiologischer Hinger-Lösung, und zwar in der Weise, daß man eine normalisierte, Suspens: erhält·
7 9 Suspension Ton 10 - Λ0 afc/ml-für Jeden Organismus
- Herstellung des Mediums, das die Derivate der allgemeinen gormel I enthält
Ausgehend von einer Lösung von i000yUg/ml in 0,1 U NaOH wird jedes Produkt, in Destrose-Ägar (zuvor geschmolaen und bei 50 0C gehalten) verdünnt, durchs schrittweise Verdünnungen in der Weise, daöman die folgenden Konzentrationen erhält: 64 - 32 - 16 - 8-4 - 2 - 1 - 0,5 0,25 - 0,125 /Ug Derivat/ml Medium.
- 13 - ·
Danach wird jede Konzentration von jedem Produkt in Petrischalen von 10 cm Durchmesser aufgeteilt, im Verhältnis von 10 ml^Medium pro Schale und ebensoviel von Schalen der zu testenden Mikroorganismen.
Wenn das Medium abgekühlt ist, werden die Schalen mit den Impf-Prägarationen versehen, im Verhältnis von 0,4 ml Präparation pro Schale. Man trägt die Präparationenmit einem Driglasky-Griff ein und sammelt den oben schwimmenden Anteile Die beimpften Schalen werden 20'Stunden lang bei 37 0G inkubiert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I aufgeführt. Die Produkte der Beispiele 1, 2 und 4 besitzen eine Aktivität "in vitro", die höher ist als diejenige von Pipern!din-Säure, sowohl im Hinblick auf Enterobacteriaceas (pseudomonas aeruginosa) als auch auf Gram-positive Kokken. Die Derivate von Beispiel 3 besitzen eine Aktivität in der gleichen Größenordnung wie Pipemidin-Säure gegenüber Gram-negativen .Mikroorganismen und eine höhere Aktivität gegenüber Grampositiven Kokken.
;'' .' tabelle I \ /.[\ , .:.''; '.'^ :
GMI "in vitro" im Vergleich zu Pipemidinsäure· Die Konzentrationen sind in/ig/ml angegeben.
| Mikroorganismen | Verbindung V, Beispiel 1 | Verbindung v, Beispiel 2 | Verbindung v· Beispiel 3 | Verbindung ν· Beiapl.4 | Pipemid säure |
| Bacillus subtilis ATGG 6633 | < 0,125 | < 0,125 | O,25> | 0»03 | 8 |
| Citrobacter freuhdii ATGG II6O6 | 16 | 8 | 32 | 4,00 | 4 |
| Enterobacter aerogehes ATGG 15038 | >64 ;,·. | 8 | >64 | 4,00 | 32 |
| Enterobacter cloacae GHSP 20 | 1 | 8 | ,2,00 | 8 | |
| Escherichia coil ATCO ΊΟ536 | 4 | 1 | 8 | 0,12 | '. 2. |
| Escherichia coli R~1513 | 16 . | 4 | 16 | 4,00 | 16 |
| Klebsiella pneumoniae ATGG IOO31 | . ·" ;.i - .. .; | 0,5 | 4 | 1,00 | 2 |
| Micrococcus flavua ATCG 10240 | 16 | 8 | 4 | 1,00 | ^64 |
| Pro teus mirabilis ATGG 4675 | 16 | 4 | >b4 | 8,00 | 16 |
| Proteus morganii CHSP 16 | 8 | 2 | 8 | 4,00 | 8 |
| Pseudomonas aeruginosa ATOG 25115 | >64 | 16 | >64 | 32,00 | 32 |
| Pseudomonaa aeruginoaa AUSA 47 | >64 | 64 | >64 | X64,OO | 32 |
| Salmonella tiphymurium AME3 98 | 0,5 | < 0,125 | 0,5 | 0,12 | 4 |
| Salmonella tiphyimrium AMBS 100 | 4 | 0,5 | 8 | 0,50 | 8 |
| Sarcina lurea ATCC 9341 | 16 | 16 | 8 | 4,00 . | >64 |
| 8erratia marcescena ATGG 13880 | 8 | 2 | 16 | 2,00 |
Fortsetzung Tabelle I
( : )
| Shigella flexnerii | 8 | 2 | 16 | 2,00 | 4 |
| Staphylococcus aureus ATGC 5488/23 | 1 | 0,25 | 8 | 0,50 | 64 |
| Staphylococcus aureua ATGG 25178 | 1 | 0,25 | 4 | 0,50 | 64 |
| Streptococcus faecalia ATOG 10541 | 16 | 1 | 32 | 8,00 | >64 |
Zur Bestimmung dieser Toxizität verwendete man als Versuchstiere Albino-Mäuse vom Stamm C.P.L.P., von beiden Geschlechtern und mit einem Gewicht zwischen 19 g und 25 g. Hach einer Hungerperiode vonr18 Stunden mit dem Wasser "ad libitum" verabreicht man: die Derivate, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, in Suspension von Gummi arabicum (5/^ig) auf inträperitonealem Weg. Das Volumen der verabreichten Suspension betrug in allen Fällen 0,4 ml/ 20 Gramm -(20..mm/kg), wobei sich die Konzentration der Suspension gemäß der verabfolgten Dosis änderte. '
Eine Stunde nach der Verabreichung der Derivate erhalten die Tiere eine Standard-liTahrung Eatten--Mäuse Panlab. Die Beobachtungszeit für die Mortalität betrug 7 Tage. Bei keinem der Produkte wurden hinsichtlich der Mortalität Unterschiede zwischen den Geschlechtern beobachtet.
Die erhaltenen Resultate werden in Tabelle II beschrieben.
T a bell e
ir;
| Derivate | Yerabrei chungsweg | .....DIi-SO' mg/kg |
| . .Beispiel 1 Beispiel 2. Beispiel 3 ; Beispiel 4, HaIi dixins äur e pip emi dins äur e | :. ;. . ..i.p. . : Λ'". i.p. i.p.· ' i.p. ί·ρ· i.p. | . >800 >ιβοσ 900 >ίοοο 60Ö ' >16ΟΟ |
Aufgrund, inrer ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften sind die Derivate der allgemeinen Formel I daher
64 093 11 - 17 -
für die Anwendung in der Human- und/oder Veterinärmedizin geeignet, zur Behandlung von akuten und chronischen Infektionen und lokalisierten oder systemischen Rezidiven, hervorgerufen durch Gram-positive und Gram-negative Mikroorganismen, die gegen die erfindungsgemäßen Produkte sensibel sind. Bs werden Infektionen im Gastro-intestinal- oder im "Genito-urinär-Trakt behandelt, im Respirations-Apparat, bei der Haut und den weichen Geweben sowie neurologische und odonto-stomatologische Infektionen.
In der Human-Therapeutik beträgt die empfohlene Dosierung der Derivate der vorliegenden Erfindung ungefähr,zwischen 400 und 1200 mg/Tag beim Erwachsenen, beispielsweise verabreicht in Form von Tabletten oder Gelen. Diese ' Dosierung kann jedoch in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung schwanken·
Sachfolgend werden als Beispiele zwei besondere galenische !formen der Derivate angegeben, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden.
6-]?luor-7- (pyrrol-1 -yl)-1 -ethyl -
1,4~dihydro-4-,oxo-3-chinolin~
carboxy!säure 0,400 g
Carboxymethylstärke 0,018 g
Polyvinylpyrrolidon k 29-32 0,030 g
mikrokristalline Zellulose 0,146 g
kolloidales Siliciumdioxid ................ 0,003 g
Magnesiumstearat , 0,003 g-
0,600 g Beispiel für Gel-Formulierung
6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3~chinolincarboxylsäure 0,400 s
-63 093 11 - 18 - -
miJcrokristalline . Zellulose ................ 0,0356 g
kolloidales Siliciumdioxid ·................ 0,0022 g
Magnesiumstearat .......................... 0,0022 g
, 0,440 g
Claims (5)
1. Verfahren;zur Herstellung iron Derivaten der 7-(Pyrrol-1-yl) 1-ethyl-i,^-dihydro-^-oxo-ciiinolin-S-carboxylsäure und der-7-(PyTrOl-1-yl)-1-ethyl-1l4-dih7dro-4-oxo-(1,8-napJb.thyridin)-3-carbosylsäure der allgemeinen Formel I:
; o·
COOH
(I)
in der . '
X ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom darstellt
und
E ein wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet,
E ein wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet,
some deren physiologisch annehmbare Alkali- oder Brdalkalimet all-Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man : eine Verbindung der allgemeinen Formel II
COOH
(ID
in der die Symbole X und R die oben angegebene Be-
- 20 -
deutung besitzen, mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran im saugen Medium zur Reaktion bringt.
2· Verfahren-'gemäß Punkt·')., -gekennzeichnet dadurch, daß man 7-(Pyrrol-1-yl)-1-ethyl-1,4-ethyl-4-~o:xo~chinolin-3-carboxylsäure der allgemeinen Formel I herstelltv /
3. Verfahren gemäß Punkt 1 , gekennzeichnet dadurch, ; daß man 7-(Pyrrol-1-y])-6-fluor-1-ethyl-1,4-dihydro- . '·, ' 4—oxo-chinolin^-carboxylsäure der allgemeinen 1?ormel I
herstellt. _ . .' .: - \ .
4·. .Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 7-(Pyirol-i-yi)-i-ethyl-1,%-dihydro-4—oxo-Cl ,ß-naphthyridin)-3-carbosylsäujre der allgemeinen
Formel I. herstellt« ' , ;
5» Verfahren gemäß Punkt "T,.. gekennzeichnet dadurch,.
daß man.7-(Pyrrol~1-yl)-6-fluor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-OSO-(I l.8-nyphthyridin)-3*-carboxylsaure der allgemeinen. Formel I herstellt.. ' ;
. Verfahren gssäß 5unkt 1, dadurch. gekennzeichnet, daß sss als neues Zwischenprodukt ci^ Terbindang·de
" 2Ί' >—
σοοΗ
angewendet wird«
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