DE3312957A1

DE3312957A1 - 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)chinolizin-2-carbonsaeuren und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3312957A1
Application number: DE3312957A
Authority: DE
Inventors: Richard M. St. Paul Minn. Stern
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1981-11-06
Filing date: 1983-04-11
Publication date: 1984-10-11
Also published as: SE449488B; SE8301687D0; GB2136795B; CA1217493A; JPS59190971A; GB8307351D0; US4380543A; NL8301115A; SE8301687L; FR2544316A1; BE896403A; GB2136795A; CA1226290A

Description

Beschreibung: "·-

8-Cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij] chinolizin 2-carbonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft Carbonsäuren und deren Salze, Ester und Amide, die als antimikrobiell Mittel pharmazeutischen Zubereitungen zugesetzt werden, sowie ein Verfahren und Zwischenprodukte für deren Herstellung.

Die US-PS 3 896 131 beschreibt ausführlich 6,7-Dihydro-5-methyl-1-oxo-iH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäuren als aktive antimikrobielle Mittel. Im Beispiel 71 dieser Patentschrift ist die" 10-Cyano*-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij] chinolizin-2-carbonsäure beschrieben. '; Diese Verbindung befriedigt jedoch die .gestellte Forderung nach einem gegenüber vielen Mikroorganismen breit anwend-" baren und im ökonomisch vertretbaren Rahmen herstellbaren antimikrobiellen Mittel nicht.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue antimikrobiell wirkende Verbindungen mit einem breiten antimikrobiellen Aktivitätsspektrum, die wirksamer, sicherer und ökonomisch günstiger herstellbar sind, als die bekannte Verbindung, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zu schaffen.

BAD ORIGINAL

1A-57 126 :. -. £

Diese Aufgabe wird gemäss den kennzeiclmenden Merkmalen der Patentansprüche gelöst.

Es wurde nun gefunden, dass die korrespondierende neue

8-Cyanoverbindung wesentlich wirksamer ist und ein breitebekannte res Spektrum an antimikrobicllor Aktivität als die/1O-Cyano-

verbindung aufweist. Die erfindungsgemässen 8-Cyanoverbindungen sind sicherer und ökonomischer zu handhaben, als diese bekannte 10-Cyanoverbindunq1
10

Erfindungsgemäss werden neue 8-Cyano-6, 7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5lI-benzo ij chino] izin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel

(Formel I)

geschaffen, wobei X ein Fluor- oder Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäuresalze, -amide,-ester,-acylchloride und-alkylaminoalkylestersalze. Diese Verbindungen sind als antimikrobielle Mittel verwendbar.

Es ist bekannt, dass die Salze von pharmazeutisch aktiven Säuren, wie beispielsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Aluminium-, Eisen- und ancere Metallsalze und Aminsalze im allgemeinen hinsichtlich jhrer Aktivität äquivalent zu den Säuren sind und in einiger. Fällen sogar in bezug auf eine Absorption oder Zubereitung oder ähnliches gewisse Vorteile aufweisen können. Die carboxylierten Salze der freien Säureverbindungen werden durch Umsetzung der Säure mit einer Base hergestellt und im Vakuum getrocknet. Die Base kann organischer Natur sein, beispieLsweise Natriummethylat oder ein Amin, oder anorganischer Natur sein, wie beispielsweise Natriumhydroxyd. Alternativ lässt sich das Kation eines

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Carbonsäuresalzes, wie beispielsweise Natrium, durch ein "zweites Kation, wie beispielsweise Calcium oder Magnesium, ersetzen, falls das Salz des zweiten Kations im gewählten LösungsmitteL unlöslicher ist.

Die Ester und Amide der erfindungsgemässen Säuren eig'nen sich für die Modifizierung ihrer Lösungslichkeits- und Wi:ksamkeitseigenschaften ebenso wie für die synthetische Dar stellung der Säuren. Bevorzugt werden Alkylester und Alky aminoalkylester mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe. .se- :.-sonders bevorzugt werden Alkylaminoalkylester wie Dimethyiaminoethylester, welche Salze, wie beispielsweise HydrochLoride, bilden können. Bevorzugte Amide sind solche, bei denen die OH-Gruppe der Säuren durch -NR.R_ ersetzt sind, wobei R.

und R„ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können.

Aufgrund ihrer höhreren antimikrobiellen Aktivität werden die freien Säuren entsprechend der Erfindung bevorzugt.

— Die antimikrobielle Aktivität kann durch das bekannte Standard-Platteriverdünnung:;verfahren für die Bakterienempfänylichkeit gegenüber Antibiotika nachgewiesen werden. Die vei-'Ü wendete Kultur gestattet einen Empfänglichkeitstest bestimm- ί ter Mikroorganismen gegenüber Antibiotika, Sulfonamiden und _: anderen chemotherapeutischen Mitteln. Als Nährmedium wird^ Trypton soy agar (Oxoid) der folgenden Zusammensetzung verwendet:- :

OQ Oxoid trypton 15g

Oxoid soy peptone 5 g

Natriumchlorid 5 g

Oxoid agar-agar Nr.3 15g

Wasser 11 - ;

Die Durchführung dieses Tests ergab, d.iss die erfindungsge- j massen Verbindungen ein breites Aktivi tätssj'ektrum gegenüber ? gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen aufweisen, i

BAD ORlQINAl

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Die erfindungsgemässen Verbindungen sind gegenüber Mikroorganismen- sowohl bei Abwesenheit als auch bei Anwesenheit von 10 %igem Pferdeserum wirksam.

Das Testverfahren zur Bestimmung der Aktivität in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung gibt Informationen über die notwendige Menge einer Verbindung, die eine komplette Hemmung, eine teilweise Hemmung oder keine Hemmung des Mikrobenwachstums auf den Agarplatten bewirkt. Beim Test wird die Testverbindung dem Ag firmed ium derart zugeführt, dass sich Konzentrationen von Null, 1, 10 und 100 mg/1 ergeben. Dabei wird eine Reihe von Platten mit diesen Konzentrationen hergestellt. Einer Reihe oder Serie solcher Platten wird 10 % Pferdeserum zugefügt. Dann werden Teilmengen der Bouillonkultur jeder der zwölf Mikroorganismen_arten auf die Agarplatten mit den verschiedenen Konzentrationen der erfindungsgemässen Verbindungen übergeimpft. Die Platten werden bei 37⁰C in einer 10 %igen Kohlenstoffdioxidatmosphäre für 18 bis 24 Stunden im Brutofen gehalten. Deia Mikrobenwachstum auf jeder Platte wird visuell cibgelesen und minimale Hemmkonzentrationen werden aufgezeichnet. Im folgenden sind einige im Test verwendete Mikroorganismen aufgeführt:

1. Staphylococcus aureus 7. Cancica albincans

2. Bacillus subtilis 8. Acinetobacter lwoffi

3. Escherichia coli 9. Acinetobacter anitratum

4. Pseudomonas aeruginosa 10. Klebsiella pneumoniae

5. Streptococcus sp.* 11. Streptococcus fecealis

6. Asperigillus niger 12. Serratia marcescens 30

* Stämme wurden isoliert von mit Zahnkaries befallenen Ratten oder Hamstern im National Institute of Dental Health und in PFY-oder APT-Agar gezogen.

Alle erfindungsgemässen Verbindungen weisen antimikrobielle Aktivität gegenüber einem oder mehreren der obigen Mikroorganismen auf.

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COPY

Ebenso wurde eine Aktivität gegen anärobe Bakterien, beispielsweise Bacteroides sp. und Clostridium sp./ gefunden.

wirksam Die Verbindungen sind auch gegen Erwinia amylovora/, ein gram-negativer Organismus, der verantwortlich ist für die als "fire blight" bekannte Pflanzenkrankheit. Die Verbindung, in der X für Wasserstoff steht, zeigte ebenfalls eine Aktivität gegen Triehophyton rubrum und Epid. floccosum.

Es ist dem Fachmann geläufig, dass die für die Untersuchung verwendeten Arten repräsentative Indikatorarten sind, da es unpraktisch wäre, sämtliche Mikroorganismen zu überprüfen. Es ist bekannt, dass eine breite Spektrumsaktivität auf der Basis der Aktivität, die gegen ausgewählte repräsentative Arten von Mikroorganismen sichtbar wird, vorhergesagt werden kann.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind bei oraler Verabrei chung bei Tieren aktiv. Sie werden im Urin ausgeschieden und wirken effektiv antibakteriell im Urintrakt von Säugetieren. Die orale Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen konnte in vivo bei Ratten gezeigt werden. Die verwendeten Modelle sagen eine Aktivität voraus bei Lungeninfektionen, Weichgewebeinfektionen, Bacteremia und Brandwunden. »

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind in vitro oder ort- -. lieh angewandt gegen Mikroorganismen aktiv. In vitro-Aktivität ist in sich gebräuchlich, da antimikrobielle Mittel zum Desinfizieren und Sterilisieren, beispielsweise für medizi- : nische und zahnmedizinische Ausstattung, als Komponenten in

30 desinfizierend wirkenden Lösungen sein können.

Die akute orale Toxizität der Verbindungen ist im allgemeinen niedrig, verglichen mit der effektiven oralen Dosis und sie weisen zudem noch exzellente therapeutische Verhältnisse auf.

BAD ORIGINAL Jp ;

1A-57 126 - .

Die sauren Verbindungen und ihre Salze sind im allgemeinen weiss oder gelblich bis braun und erweisen sich nach Reinigung als kristalline oder amorphe Stoffe. Sie sind weitgehend unlöslich in Wasser, niedrigen Alkoholen oder Kohlen-Wasserstoffen und etwas löslicher in ha Logenierten Lösungsmitteln, in N-N-Dimethylf ormamid und- ähnlichem. Die Ester_ und Amide sind im allgemeinen etwas löslicher in organischen Lösungsmitteln. Die Alkalimetallsalze weisen eine beträchtliche Löslichkeit in Wasser und niedrigen Alkoholen auf.

Die erfindungsgemässen Mittel können zubereitet werden durch Einarbeiten in üblicherweise verwendete pharmazeutische Trägermaterialien organischer oder anorganischer Natur, die geeignet sind für die orale oder"intraperitoneale Verabreichung.

Für die in vitro oder örtliche Anwendung werden einfach wässrige Lösungen oder Suspensionen verwendet. Für diesen Zweck sind Konzentrationen in der Grössenordnung von 100 Teilen pro Million (ppm) bis etwa 5 Teile pro Tausend (ppt) geeignet und die Zubereitung wird durch Eintauchen der zu behandelnden Objekte oder durch lokale Anwendung auf die infizierten Herde.aufgetragen.

Die für die Behandlung eingesetzte Menge der Verbindung, beispielsweise bei einer mikrobiellen Infektion des Urintrakts oder anderer systematischer Infektionen, ist bei oraler Behandlung wesentlich weniger als die toxische Menge. Die für eine Kontrolle einer Infektion verabreichte Menge hängt von der Art, dem Geschlecht, dem Gewicht, der physischen Verfassung und anderen Faktoren ab. üblicherweise beträgt die Menge pro Dosis weniger als 100 mg/kg. Die. Verabreichung erfolgt in Form handelsüblicher pharamzeutischer Darreichungen in Form von Kapseln, Tabletten, Emulsionein, Lösungen und ähnlichem. Wie bekannt ist, werden im Fall der Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln Trägermaterialien, Füllstoffe oder Beschichtungsmittel verwendet. Es ist bekannt, dass antimikrobielle Mittel als Wachstumsförderer für verschiedene

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* 1A-57 126

.Tierarten einschliesslich Vogelarten verwendet werden. Obwohl dies nicht verifiziert werden kann, wird von der antimikrobiellen Aktivität der Verbindungen ausgeschlossen, dass sie für solche Zwecke ebenfalls eingesetzt werden können. Sie sind auch verwendbar für die Kontrolle mikrobieller Infektionen von Pflanzen (beispielsweise durch Erwinia amylovora), indem diese Verbindungen auf die befallenen Herde aufgesprüht oder aufgestäubt werden. \

Die Carbonsäureverbindung nach Formel I, in der X für ein Wasserstoffatom steht, wird, ausgehend von der bekannten Ver· bindung 5-Acetamidochinaldin entsprechend folgendem Synthese· weg hergestellt:

BADORIGfNAL jp j

1A-57 126

N ^XCH·

(IV)

O CHoCNH

0 I! il COCH₂CH₃

H₀N'

if

NHCCH₃

(ID

(III)

CH-

CH₃ (CH₃CH₂OC)₂C=CH 0

COH (VI)

(I)

1A-57 126 ■ ^; - j*

- st -

Der erste Schritt der Reaktionsfolge ist eine Reduktion unter Verwendung chemischer oder katalytischer Reduktionsmethoden zur Herstellung der neuen Verbindung 5-Acetamido-1 ,2,3,4-tetrahydrochinaldin entsprechend Formel II·. Eine bevorzugte Methode ist die katalytische Reduktion unter Verwendung von Wasserstoffgas und einem Katalysator, wie beispielsweise Rhodium auf Kohlenstoff oder Platin auf Holzkohle. Die Reduktion wird unter relativ niedrigem Druck in einer Parr-Apparatur durchgeführt. Die zu reduzierende Verbindung wird in einem geeigneten, nicht reaktiven Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Ethylacetat gelöst und mit Essigsäure angesäuert. .

Der zweite Schritt der synthetischen Folge ist die Kondensation von 5-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat, wie beispielsweise Diethylethoxymethylenmalonat durch Erhitzen der beiden Reaktanten ohne Anwesenheit eines Lösungsmittels bei 100 bis 200⁰C, vorzugsweise bei ungefähr 160°C für einen Zeitraum von 5 Stunden. Die neue Zwischenverbindung entsprechend Formel III wird üblicherweise nicht isoliert oder gereinigt. Stattdessen wird Polyphosphorsäure zugefügt und die Lösung wird auf 100 bis ■ 140°C zur weiteren Kondensation vor Erzeugung des neuen Esters entsprechend Formel IV erhitzt. Anschliessend wird die Estergruppe und die Acetamidogruppe-der Verbindung entsprechend Formel IV hydrolysiert, um die neue Verbindung entsprechend Formel V zn erhalten. Die primäre aromatische Aminogruppoverbindung entsprechend Formel V wird in Anwesenheit von Fluorborsäure diazotiert und das neue feste Diazoniumfluor-borat der Formel VI isoliert. Das Fluorboratsalz wird mit ei'i nem Cyanidsalz, vorzugsweise Kupfercyanid, in einem sehr j polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, · zum Endprodukt entsprechend Formel I umgesetzt.

Bei der Herstellung von 8-Cyano-6-7-dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wird j zunächst 2-Fluorbenzoesäure nitriert. Die Nitrierung mit j konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure,

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- IO -

bei geeigneten Temperaturen (15 bis 25°C) führt zu 2-Fluor-5-nitrobenzoesäure. Die katalytische Reduktion mit beispielsweise Palladium auf Aktivkohle ergibt 5-Amino-2-fluorbenzoesäure. Die Kondensation dieses aromatischen Amins mit Crotonaldehyd in Anwesenheit von Eisensulfatheptahydrat und Natrium-m-nitrobenzolsulfonat führt zu 5-Carboxy-6-fluorchinaldin. Die Einwirkung von Thionylchlorid auf die Carboxylgruppe führt .zum Carboxidchlorid, das mit Ammoniumhydroxid zu 5-Carboxamido-6-fluorchinaldin umgesetzt wird.

Die Dehydrierung der Carboxamidogruppe in Pyridin mit Trifluoracetanhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, ergibt 5-Cyano-6-fluorchinaldin. Diese Zwischenverbindung wird in Anwesentheit von Platin auf Kohlenstoff in einer Mischung von Essigsäure und einem niedrigen Alkohol,

15 wie Isoproponal, katalytisch reduziert und führt zum

5-Cyano-6-fluortetrahydrochinaldin. Die Kondensation dieses Zwischenprodukts mit Diethylethoxymethylenmalonat ergibt eineZwischenverbindung entsprechend Formel III, in der die 5-Position eher durch die Cyangruppe als durch die Acetamidgruppe und die 6-Position eher durch Fluor statt durch Wasserstoff substituiert ist. Die Ringbildung zum Benzo[ij]-chinolizin-Ring erfolgt in Polyphosphorsäure, jedoch kann die Cyangruppe teilweise hydrolysiert werden und erfordert daher eine erneute Dehydrierung mit Pyridin und Trifluoressigsäureanhydrid. Es kann auch erforderlich sein, die Carbonsäureestergruppe in der 2-Position zu hydrolysieren, um die gewünschte 8-Cyano-6,7-dihydro-9-fluor-methyl-i-oxo-iH^H-benzolij] chinolizin-2-carbonsäure zu erhalten.

Die Verbindung, in der X für ein Wasserstoffatom steht, kann auch auf letzterem Weg, ausgehend von dem bekannten 5-Carboxylchinaldin hergestellt werden. Es hat sich gezeigt, dass dies der bevorzugte Syntheseweg für beide erfindungsgemässe Verbindungen ist.

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Die Ester und Amide der Säuren entsprechend Formel I werden durch Umsetzung der Säure mit beispielsweise Thionylchlorid zunächst zum neuen Säurechlorid und durch anschliessende Reaktion des Säurechlorids mit geeigneten Alkoholen, Aminen oder Ammoniak hergestellt. \

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,

10 Beispiel 1

Einer Lösung von 21 g 5-Acetamidochinaldin in Ethanol werden 1 g 5 %iges Platin auf Holzkohle und 20 ml Essigsäure zugefügt. Die Mischung wird in einer Parr-Apparatur bei 25°C für einen Tag mit Wasserstoffgas umgesetzt. Anschliessend wird abfLltriert und das Filtrat konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, der mit Chloroform und 10 %iger Natriumhydroxidlösung behandelt wird. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck getrocknet und der Rückstand wird in einer Mischung aus Chloroform und Heptan umkristallisiert. Die neue Verbindung 5-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166⁰C wird in Form weisser Kristalle erhalten. Die IR-Analyse ergab folgende Werte: Berechnet für C₁₂H₁₆N₂O: %C," 70,6; %H, 7,9; %N, 13,7;

25 Gefunden: %C, 70,7.; %H, 8,1; %N, 13,8.

Beispiel .2

-Eine Mischung aus 19 g 5-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 24,0 g Diethylethoxymethylenmalonat werden für 2 Stunden bei 160°C erhitzt. Das entstandene Produkt wurde nicht gereinigt und zur Mischung wurden 60 g PoIyphosphorsäure zugefügt und für eine Stunde bei 100⁰C erhitzt· Anschliessend wurden 400 ml warmes Wasser zugefügt, danacli die Mischung alkalisch gemacht und abgekühlt. Das Ethyl-8- j acetamido-6 ,7-dihydro-5-methyl-1 -oxo-1 H, 5H-benzo [χj] chinoli- '.

■ zin-2-carboxylat wurde als fester Rückstand durch Dekantieret

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gewonnen. Dieser wird in 20 ml Methanol gelöst und der Lösung werden 80 ml einer 10 %igen Natriumhydroxidlösung zugefügt. Die Lösung wird im Dampfbad für 1 Stunde erhitzt, anschliessend werden 20 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben. Die Lösung wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert und der gebildete Stand durch Filtrieren abgetrennt und aus wässriger Ν,Ν-Dimethylformamidlösung umkristallisiert. Es ergeben sich braune Kristalle der 8-Amino-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure. Die Substanz wurde mittels IR- und NMR-Analyse identifiziert.

Beispiel 3

Schritt A: Zu 250 ml einer heissen 48 %igen wässrigen Fluorborsäurelösung werden 50 g 8-Amino-6,7-dihydro-5-methyl-1-OXO-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure zugefügt. Die Lösung wird stufenweise abgekühlt auf 0°C und 16,8 g Natriumnitrit, gelöst in 50 ml Wasser, werden unter starkem Rühren zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei O⁰C werden 250 ml Eiswasser zugegeben. Anschliessend wird für weitere 30 Minuten gerührt. Der feste Rückstand wird durch Filtrieren abgetrennt und wiederholt mit einer Isopropanolfluorborsäuremischung, Isopropanol und einer Isopropanol-Diethylethermischung und Diethylether gewaschen. Das 8-Diazonium-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo ij chinolizin-2-carbonsäurefluorborat ergibt sich als goldfarbener Feststoff.

Schritt B: Eine Mischung, bestehend aus 81 g Kupfercyanid und 57 g Natriumcyanid in 550 ml Dimethylsulfoxid werden im Wasserbad erhitzt, bis alle Feststoffe aufgelöst sind. Nach. Abkühlen auf 25°C werden 55 g 8-Diazonium-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurefluorborat in 27 5 ml Dimethylsulfoxid langsam unter starkem Rühren zugesetzt. Die Temperatur wird für 1 Stunde der Zugabe auf einer Temperatur von unter 30°C gehalten. Danach wird die Mischung in 5 1 Wasser eingegossen. Die 8-Cyano-6,7-dihydro-

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-M-

5-methyl-1-oxo-iH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wird abfiltriert und aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt: 300 ⁰C.

Analyse: Berechnet für ^ci₅ ^H-]2^N2°3^{: %C 67}'^{2; %H/ 4/5; %N}'¹⁰'⁴'' Gefunden: %C, 67,1; %H, 4,8; %N, 10,1. =.-_

Beispiel 5

Eine Mischung bestehend aus 0,0037 Mol (1,0 g) 8-Cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo ij chinolizin-2-carbonsäure, 10 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter Rückflusstemperatur für 15 Minuten erhitzt und dann unter Vakuum getrocknet. Der graue Feststoff erwies sich als 8-Cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[Ij] chinolizin-2-carbonsäure.

Beispiel 6

Zu dem Produkt des Beispiels 5 werden 25 ml Ethanol zugefügt und die Mischung wird im Dampfbad für etwa 1 Stunde erhitzt.

Das Lösungsmittel wird abgezogen und nach Umkristallisieren \

aus Ethanol erhält man Ethyl-8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl- ;

1-oxo-iH,5H-benzo[ij] chinolizin-2-carboxylat, m.p.: 249 bis ."

251⁰C. ;

Analyse: Berechnet für C₁ -H_{1 c}N_o0_: %C, 68,9; %H, 5,4; %N, -9,4;'

Gefunden: %C, 69,0; %N, 5,4; %N, 9,2.. ?

Beispiel 7

Natriumethylat wurde durch Reaktion von 0,0038 Mol (0,09 <j) Natriummetall und 50 ml Ethanol unter 1,5-stündigem Rühren bei 25°C hergestellt. Das Natriumethylat wurde mit 0,0037 Mol (1,0g) 8-Cyano-6,7-dihydro-5-methyl~1-oxo-iH,5H-benzo|[ij]-chinolizin-2-carbonsäure unter Rückfluss für 10 Minuten er-5 hitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck

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abgezogen und der Rückstand aus wässrigen Isopropanol umkristal]isiert. Das Produkt war Niitrium-H-cyanol-6 ,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-IH,5H-benzo[ij] chinolizin-2-carboxylat, m.p.: >JOO⁰C.
Analyse: Berechnet für C. ₅H. .N₂NaO₃ ■ 1 /4 ^!l₂0*1/3 C₃HgO:

%C, 61,0; '.H, 4,5; %N, 8,9; Gefunden: %C, 61,0; %H, 4,8; %N, 9,3.

Beispiel 8

Natriumothylat wurde aus 0,0038 Mol (0,09 g) Natriummetall und 50 ml Ethanol hergestellt. Diese Lösung wurde einer gerührten Suspension, bestehend aus 0,003 7 Mol (1 g) 8-Cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[j j]chinolizin-2-carbonsäure in 25 ml Ethanol zugefügt. Nach 1^r-minütigem Rühren wurden 25 ml Wasser zugegeben und die Mischung abfiltriert. Dem FiI trat wurden 0,4 g Calciumchlorid, gelöst in 5 ml Wasser, zugefügt. Die Lösung wurde auf 10 ml eingeengt und zur Abtrennung eines Feststoffs filtriert. Das Calcium-8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[j j]chinolizin-2-carboxylat wurde unter Vakuum getrocknet und wies einen Schmelzpunkt von >300°C auf.
Analyse: Berechnet für -(C₁₅H₁ ^₃O₃) ₂Ca* 1/2 H₂O:

₂₅ ~%C, 61,7; %.H, 4,0; %N, 9,6;

Gefunden: %C, 61,7; %H, 3,8; 'έΝ, 9,4.

Beispiel 9*

Teil A: Zu einer Mischung aus 225 ml (3,75 Mol) konzentrierter Schwefelsäure und 225 ml (3,3 Mol) konzentrierter Salpetersäure werden 100 g (0,713 Mol) 2-Fluorbenzoesäure zugefügt. Die Temperatur wurde zwischen 15 und 25°C eingestellt. Nach Zugabe der 2-Fluorbenzoisäure wurde die Mischung eine weitere Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 30°C anstieg. Die Lösung wurde in 4 1 Eiswasser abdekantiert und ergab 111,1 g 2-Fluor-5-nLtrobenzoisäure in Form . weisser Kristalle. Die Identifizierung erfolgte mittels

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-VS-

,IR-und NMR-Analyse.

Teil B: 111 g 2-Fluor-5-nitrobenzoesäure wurden in 1 1 Ethylacetat gelöst und 5 g 5-%iges Palladium auf Aktivkohle (HoIzkohle) zugefügt. Die Mischung wurde in einer Parr-Apparatu:

24 Stunden lang bei 20⁰C und 50 psi Wasserstoffdruck hydri- rt, wobei die theoretisch ' zu erwartende Menyo an Wasserstoff absorbiert wurde. Die Lösung wurde filtriert, dann bis :;ur Trocknung eingedampft und ergab 95,2 g Lj-Amino-2-fluorbenzoesäure.

Teil C: Eine Mischung aus 95,2 g 5-AmJ.no-2-fluorbenzoe~ säure, 74,3 <j (0,33 Mol) Natriummeta-nitrobenzolsulfonsäure, 46,2 g Eisensulfatheptahydrat und 660 ml einer 9-normalen

15. Salzsäure wurde auf 90 bis 95°C erhitzt. Während 2 1/2 Stunden wurden unter starkem Rühren und Beibehaltung der Tempi ratur unterhalb der Rückflusstemperatur 77 g (1,0 Mol)Chroti naldehyd (96 i) zugetropft. Nach weiterem halbstündigen Rühren wurde die Lösung noch heiss durch ein Filter aus Glaswolle filtriert. Das Filtrat wurde auf 30⁰C abgekühlt, mi·. Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat wur ie unter Rühren in Eis abgekühlt und ergab einen hellgelben Feststoff. Dieser wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in 400 ml heissem Wasser -jelöst, wonach eine Lösung, bestehend aus 50 g Natriumacetal in 100 ml Wasser zugefügt wurde. Es ergaben sich 58,2 g 5-Carboxyl-G-fluorchinaldin. Die Identifizierung dieser £: ibstanz erfolgte durch IR- und NMR-Analyse.

Teil D: Eine Mischung aus 58,2 g 5-Carboxyl-6-fluorchin; 1-. din und 200 ml Thionylchlorid mit 2,5 ml N,N-Dimethylfori .-amid wurde im Dampfbad für 10 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde bei 2()°C für eine halbe Stunde s.lehen gelassen, wonach 400 ml Diethylether zugefügt wurden. Der weiße Rückstand wurde durch Filtration abgetrennt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Als Produkt ergab sich ein Acylchloridderi- , ' vat. Dieses wurde in kleinen Teilen zu 200 ml kalter ■*

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konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung uni er starkem Rühren zugefügt und die Mischung wurde für weitere 20 Minuten bei 20°C gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ergaben sich 49 g 5-Carboxamido~6-fluorchinaldin. Die Ideni.ifiziex~ung erfolgte durch IR- und NMR-Analyse.

Teil E: Einer Mischung aus 49 g 5-Carboxamido-6-fluorchinaldin/ 44,5 ml Pyridin und 250 ml Dichlormethan wurden 37 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugefüyt, wobei die Temperatur zwischen 24 und 27°C beibehalten wurde. Die Zugabe erfolgte in einem Zeitraum von etwa 6 Stunden. Anschliessend wurde die Lösung bei 20⁰C für 16 Stunden gerührt und 100 ml kalte 1-normale Natriumhydroxydlösung zugefügt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das organische Lösungsmittel abgedampft und der vorbleibende Rückstand mit Wasser behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es ergab sich 4 2,2 g 5-Cyano-6-fluorchinaldin. Die Identifizierung erfolgte durch IR-Spektralanalyse .

Teil F: 4 2,2 g 5-Cyano-6-fluorchinaldLn wurden in 150 ml Eisessig und 150 ml Iso'propylalkohol unter Erhitzen gelöst.

Die Mischung wurde auf 35°C abgekühlt, wonach 7,5 g Natriumacetat und 3 g 5-%iges Platin auf Kohle zugefügt wurden. Die Mischung wurde in einer Parr-Apparatur 72 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 2,07 bar hydriert. Die theoretische Menge an Wasserstoff betrug 2,83 bar. Absorbiert wurde .' | Wasserstoff entsprechend 2,9 6 bar. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Zurücklassung eines Öls abgedampft. Danach wurde Eiswasser zugefügt und der pH-Wert der Mischung mit Natriumhydroxyd und Natriumbicarbonat auf pH = eingestellt. Anschliessend wurde ein Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ea ergaben sich 40,2 g S-Cyano-e-fluortetrahydrochinaldin in Form creme-farbener

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-W-

. Kristalle. Die Identifizierung erfolgte mittels IR-Analyse.

Teil G: Eine Mischung von 40,2 g 5-Cyano-6-fluortetrahydrochinaldin und 69 g Diethylethoxymethylenmalonat in 300 ml Xylol wurde bei Rückflusstemperatur für 28 Stunden unter Verwendung eines "Dean Stark"-Abscheiders für die En· fernung des Xylols erhitzt, wobei das entfernte Xylol dur>-h gleiche Volumteile frisches Xylol erneuert wurde. Danach w irde die Reaktionsmischung durch Abdampfen des Xylols auf 250 ml eingeengt und 500 ml Heptan zugefügt. Nach Filtrieren der Lösung wurde das FiItrat mit 350 ml Hexan behandelt. Nach Abkühlen.und Rühren wurden creme-farbene Kristalle des gewünschten Kondensationspro.dukts erhalten. Dieses wurde mit einer Xylol-hexanmischung (Mischungsverhältnis 1 .: 4) und danach mit Hexan gewaschen, wobei man 58,3 g Diethyl-2-[N-(L -cyano-6-fluortetrahydrochinaldiny3^]-methylenmalonat erhie] t. ■; Die Struktur dieser Verbindung konnte durch IR- und N^R-Ana- -\ Iyse bestätigt werden. ;

Teil H: 5,0 g des nach Teil G erhaltenen Produkts wurden mit , 15g Polyphosphorsäure vermischt und die Mischung wurde für [

45 Minuten unter Rühren bei 140°C erhitzt. Nach Abkühlen I!

Ji wurden 75 ml Wasser zugefügt und die Mischung für weitere 3ü Minuten gerührt. Der Ethylester aus 8-Cyano-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-iH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurde in Form eines weissen Feststoffs gewonnen. Wie die IR- und NMR-Analyse des Produkts zeigte, wird die Cyanogruppe in 8-Stellung teilweise hydrolysiert zur Carboxamidgruppe, ', - d.h. das Produkt ist eine Mischung aus Ethyl-8-cyano-6,7- ^;; dihydro-9-fluor-5-inethyl-1-oxo-IH,5H-benzo[ij] chinolizin-2-carboxylät und Ethyl-S-carboxamido-ö,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-iH,5H-benzochinolizin-2-carboxylat.

Teil I; 4,2 g der Produktmischung aus Teil H wurde in 250 ml Dichlormethan und 4,8 ml Pyridin suspendiert. Zur gerührten · Mischung wurden 4 ml Trifluoressigsaureanhydrid während einer! Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde für *

BAD ORIGINAL

1A-57 126 ; '" ° ^ΔΟ ^J

weitere 3 Stunden gerührt und mit kalter 3-%iger Natriumhydroxydlösung gewaschen. Anschliossend wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, entfärbende Aktivkohle (Holzkohle) zugesetzt und das Lösungsmittel abgezogen. Der weisse Rück- _: stand wurde aus wässriger Ν,Ν-Dimothylfcrmamidlösung umkri- :

stallisiert und ergab 2,4 g Ethyl-8-cyano-6 , 7-dihydro-9'— j fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat in porm weisser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 263°C.
Analyse: Berechnet für C₁₇H₁₅FN₂O₃: %C, 65,0; %H, 4,8; %N, 8,9;

Gefunden: %C, 64,4; %H, 4,8; %N, 8,8. Die Identifizierung erfolgte durch IR-Analyse.

Teil J: 2,0 g des nach Teil I hergestellten Produkts werden in 35 ml heissem Eisessig gelöst und mit 40 ml 3N Salzsäure

behandelt, wonach die Mischung unter Rückfluss für 1 Stunde 'erhitzt wird. Nach Abkühlen wird filtriert und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Es ergaben sich 1,7g 8-Cyano-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-1-uxo-1H,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure in Form eines weissen Feststoffes, m.p.: 300⁰C.

Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₁FN₂O₃: %C, 62,9; %H, 3,8; %N, 9,8; Gefunden: %C, 62,5; 5H, 3,4; %N, 9,7.

Beispiel 10

10,0 g (37,3 mMol) 8-Cyano-6^-dihydro-S-methyl-i-oxo-iHjbnbenzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 37,0 ml einer 1N Natriumhydroxydlösung in 400 ml Wasser wurden für 30 Minuten bei 3 5°C gehalten, bis die Carbonsäure gelöst ist. Anschliessend wird die warme Lösung filtriert und danach lyophilisiert, wobei 10,3 g Natrium-8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-iH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylathydrat als weisses Pulver erhalten wird, m.p.: >300°C.

Analyse: Berechnet für C_{1 5}H.. ..NaN₃O₃ · 1 /2 H₃O: %C, 60,2; %H, 4,0; %N, 9,3;' Gefunden: %C, 60,4; %H, 3,6; %N, 9,3.

,- /19

COPY j :

J ί

1A-57 126 ft-

-Vb-

Beispiel 11

Eine Lösung , bestehend aus 1,0 g (3,5 mMol) 8 Cyano-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure und 0,14 g (3,4 mMol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser wurde durch Erhitzen der Mischung erhalten. Die Lösung wurde filtriert, anschliessend lyophilisiert, wobei 0,9 g Nntrium-S-cyano-e^-dihydro-S-fluor-S-methyl-1-oxo-1H,5H-bcnzo[ij]Chinolizin-2-carboxylathydrat in Form eines weissen Feststoffes erhalten wurde; m.p.: 268°C. -

Analyse:· Berechnet für C₁₅H₁₀FN₂NaO₃-VSH₂O: %C, 57,3; %H, 3,4; %N, ö,9; Gefunden: %C, 57,2; %H, 3,2; %N, 8,9.

Beispiel 12 15

Eine Mischung, bestehend aus 1,8 g 8-Cyano-6, 7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 25 mi Thionylchlorid und 5 Tropfen Ν,Ν-Dimethylformamid wird unt·.-r Erhitzen im Dampfbad gelöst. Nach Trocknen-durch Abdampfen wird ein Rückstand erhalten, der mit Chloroform verrieben

Der
wurde./Feststoff wurde durch Filtrieren isoliert und in 50 ml Chloroform suspendiert. Dazu werden unter Rühren trcpfenweise 5 ml Ν,Ν-Dimethylaminoethanol zugegeben, bis eine· Lösung erhalten wurde. Nach Waschen der Lösung mit Wasser, sowie Trocknen über Magnesiumsulfat erab sich nach Abdampi en des Lösungsmittels ein (tan) Rückstand. Der Rückstand-.wurde ' in 60 ^nI Isopropylalkohol suspendiert und anschliessend filtriert. Nach Behandeln des Filtrats mit salzsäure-gesätti<.jtem Isopropylalkohol ergab sich ein weisser Feststoff. Das Produkt wurde mit einer IsopropylalkoholTdiethylethermischunq (50:50) gewaschen und ergab N,N-Dimethylaminoethyl-8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[Lj]chinolizin-2-carboxylathydrochloridhydrat in Form eines weissen Feststoffs.; m.p..: 26O°C (dec.)

35 Analyse:

Berechnet für C₁9H₂₁N₃O₃*1/2H₂O: %C, 59,3; %H, 6,0; %N, 10,9; Gefunden: %C, 59,7; %H, 6,0; %N, 10,8.

BADORIGiNAL $11

1A-57 126 2lf '

- TtQ -

Die Struktur wurde durch IR-Spektralanalyse bestätigt. Beispiel 13

Die antibakterielle Aktivität der 8-Cyano-carbonsäuren, entsprechend Formel I und ihrer Natriumsalze sowie der 10-Cyanoverbindung aus Beispiel 71 des US-Patents 3 896 131 wurdenverglichen. Die Aktivität der erfindungsgemassen Verbindungen gegenüber gram-negativen und gram-positiven Bakterien war wesentlich höher als bei der bekannten Verbindung. Die Tests wurden sowohl in Anwesenheit als auch Abwesenheit von Pferdeserum durchgeführt. Die Ergebnisse (ausgedrückt als Minimumhemmkonzentration, MIC) sind in Tabelle 1 aufgeführt. Der erste Wert unter einer bestimmten Art ist die MIC in Abwesenheit von Pferdeserum. Der zweite

Wert gibtdieMIC in Anwesenheit von Pferdeserum an. ι ι

COPY

Tabelle

Bacillus Strep. Staphy. Esch. Pseudomonas Klebs.

Subtilis Species Aureus CoIi Aeruginosa Enterococcus Pneumoniae

8-CN, 9-F NA NA 10 10 1 1 1 O,1P 100 100' 10 10 IP IP

Verbindung

8-CN, 9-F NA NA IP IP 0, IP 0,IP 0,1 0,1 (Natriumsalz)

100 IP

IP

8-CN, 9-H 1 1 100 100

10

100 100

100 IP 0,10

ioo ioo ι

(Stand der Technik)

NA = nicht zugänglich I = inaktiv P = teilweise aktiv

IP 1OP

NJ CO CJI

1A-57 126 Λ

-Zl-

i Bei 8 von 14 durchgeführten Messungen erwiesen sich die

ι erfindungsgeraässen 8-Cyano-Verbindungen um den Faktor 10

S bis 100 wirksamer als die bekannte 10-Cyano-Verbindung.

I Bei einer Messung ergab sich, dass die 8-Cyano-Verbindungen

; 5 zwischen 2 und 9 mal wirksamer sind als die 10-Cyano-Ver-

I bindung. Die verbliebenden 5 der 14 Messungen zeigten, dass

j die 8-Cyano-Verbindungen mindestens gleichwertig oder besser sind als die 10-Cyanoverbindung.

10 Beispiel 14

Bei in vivo durchgeführten Tests der bekannten 10-Cyano-

j Verbindung im Vergleich zu den erfindungsgemässen 8-Cyano-,

j 9-Hydroyen-Verbindungen und ihren Salzen zeigte sich, dass

j 15 die 10-Cyano-Verbindung einen Schutz der Tiere gegen tötli-

i ehe Infektionen bieten kann, während die 8-Cyano-Verbindung

! die Tiere bei vergleichbaren und sicheren Dosisverabreichun-

J gen schützen konnten. Diese Ergebnisse zeigt Tabelle 2.

I 20

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	10-CN	Dosis (Mg/Kg)	Tabelle 2	1	Tage	nach der	Infektion
	(Stand der· Technik)	25	überlebende Tiere,	10	2	3	5
Verbindung	Il	10	0	10	10	NA	10 ·
8-CN, 9-H		50	10	7	10	NA	10
		25	10	3	7	7	7
Il		25	IQ	10	3	3	3
	10	10	10	10	NA	10
8-CN, 9-H	50	10	10	10	NA	10'
(Na-SaIz)	25	10	7	10	10	10
Il	25 ^;	10	2	7	7	7
	10	10	1	0	NA	0
50	10	0	1	NA	1
25	10	0	0	0	0
	10	0	0	0
10

Infizierender Organismus Klebsieila Pneumoniae

Staphylococcus Aureus

Klebsieila Pneumoniae

Staphylococcus'Aureus

Klebsiella pneumoniae

Staphylococcus Aureus

Claims

PATENTANWÄLTE

WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ

EUROPEAN PATENTATTORNEYS

DR.-ING. FRANZ VUESTHOPF V

DR. PHIL. FREDA VUESTHOFP (1927-I956) ; DIPL.-ING. GERHARD PULS (1951-1971) DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMAN DR.-ING. DIETEK BEHRENS DIPL.-1NG.; DIPL.-W1RTSCH.-ING. RUPERT GO

1A-57 126

RIKER IABORATORIES, TJNC. 3M Center, Saint Paul, . Minnesota 55144, USA.

D-8000 MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2

telefon: (089) 66 20 51
telegramm: protectpatent telex: 524070

Patent ansprüche

-ΥΊ^ , 8-Cyanp-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij' nj'-chirioIIzin-2-carbonsäure der Formel

in der X für ein Wasserstoffatom oder Fluoratom steht, und deren pharamzeutisch annehmbares Carbonsäure-salz, -ester, -chlorid, -amid oder -alkylaminoalkylestersalz,

/2

1A-57 126 - '
2. 1,2,3,4-Tetrahydrochinaldin, dadurch gekennzeichnet ,

dass das Chinaldin ein 5-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin ist.
5
3. Kondensationsprodukt aus 1,2,3,4-Tetrahydrochinaldin und Diethylalkoxymethylcnmalonat, gekennzeichnet durch die Formel

CH-C(COCH₂CH₃)₂. 15 O
4.' 6,7-Dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,

dadurch gekennzeichnet,

dass die Carbonsäure eine 8-Acetamido-6,7-dihydro-5-methyl-

1-OXO-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure ist.
5. 6,7-Dihydro-5-methyl-1-oxo-iH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,

dadurch "gekennzeichnet,

dass die Carbonsäure eine 8-Amino-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-iH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure ist.
6. 6,7-Dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carbonsäure,
dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung 8-Diazonium-6,7-dihydro-S-methyl-ioxo-1H,5H-benzo[ij]chinoliz in-2-carbonsäurefluorborat ist.

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1A-57 126 . . : .. ..

— 3 ■■ —

7. Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Mikroorganis-..-men,

dadurch gekennzeichnet,

dass die Mikroorganismen mit einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 zusammengebracht werden.

8. . Zubereitung zur Hemmung des Wachsturas von Mikroorganismen,

10 dadurch gekennzeichnet,

dass eine effektive Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel vorliegt.

9. Verfahren zur Herstellung von 8-Cyano-6₇7-dihydro-5-methyl-1-oxo-iH,5H-bcnzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,

dadurch gekennzeichnet ,

dass hintereinander folgende Verfahrensschritte durchgeführt werden:

1.) Reduktion von 5-Acetamidochinaldin zu 5-Acetamidotrahydrochinaldin;

2.) Kondensation des 5-Acetamidotetrahydrochinaldins mit Diethylethoxymethylenmalonat zu Diethyl-2- N-(5-acetamidotetrahydrochinaldinyl) methylenmalonat; 3.) Cyklisierung des Diethyl-2-[N,-(5-ace tamidotetrahydrochinaldinyl) ] methyleninalonats zu Ethyl-8-acetamido-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxylat;
4.) Hydrolyse des Ethyl-8-acetamido-6,7~dihydro-5-methyl-1-OXO-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat zu ' 8-Amino-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]-

chinolizin-2-carbonsäure;

5.) Diazotierung der 8-Amino-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Anwesenheit von Fluorborsäure zu 8-Diazoriium-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure- fluorborat;

'·;.· ^{: ;}· 3312557

1A-57 126

6.) Umsetzung des 8-DL

iH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurefluorborats mit einem Cyanidsalz zu 8-Cyano-6,7-dihYdro-5-methyl-1-OXO-1H/5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure. 5

6029

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