DE1445154A1

DE1445154A1 - Chemische Verbindung und deren Herstellung

Info

Publication number: DE1445154A1
Application number: DE19621445154
Authority: DE
Inventors: Gruett Monte Deane; Lesher George Yohe
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1961-01-03
Filing date: 1962-01-03
Publication date: 1969-04-30
Also published as: GB1000892A; GB1000893A; FI46506B; FR2126M; DE1445154B2; US3149104A; FI46506C; CH412918A; NL125254C; DE1445154C3; ES273370A1; SE300979B; NO115742B; DE1795510A1; MY6600081A; DK118608B; AT241466B; BE612258A

Description

τ/Τη/Ν
A 60 603

Sterling Drug Inc.
New York, New York (USA)

Chemische Verbindungen und deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf 1,8-liaphthyridine und insbesondere auf 1 ,3-disubstituierte 4-Oxoverbindungen
derselben, auf Zwischenprodukte, welche bei deren Herstellung brauchbar sind, und auf ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen.

Gemäß der Erfindung wird 3-X-4-Oxo-1,8-naphthyridin mit einer Molekularstruktur erzielt, in welcher ein organischer ^eat mit bis zu und einschließlich achtsehn Kohlenstoffatomen und mit einem liolekulargewicht nicht über 700 durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom desselben an das 1-ütickstoffatom des liaphthyridinkerns gebunden ist, wobei X Carboxy oder eine Gruppe darstellt, welche durch Hydrolyse in dieses umwandelbar ist.

V*,9Ue Unterlagen (Art. 7 § t Ab«. 2 Nr. 1 Sofz 3 des Ändcrungsaes. V. 4. t.

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Die physikalischen Eigenschaften gemäß der Erfindung sind nach standardisierten "bakteriologischen und pharmakologischen Bewertungsverfahren geprüft worden, und es ist gefunden worden, daß antibakterielle und sedative Eigenschaften vorliegen. Die Verbindungen sind ferner als Zwischenprodukte bei organischen Synthesen brauchbar.

Bevorzugte Ausführungsformen der 1,3-disubstituierten 4-Oxo-i ,8-Uaphthyridine gemäß der Erfindung, welche der Veranschaulichung dienen, sind solche mit der Formel I

Il

Y-Z

wobei X Carboxy oder Salze davon, Garbalkoxy mit 1 "bis 11 Kohlenstoffatomen einschließlich, Garbo-,/""(niedriger.-lertiär- amino)-(polycarbon-niedriger.Alkoxy)_/, Cyano, Carbamyl und Aminocarbamyl darstellt, Y zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoff bedeutet, welcher an das iiingstickstoffatom über ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist und 1 bis 10 Kohlenstoffatome einschließlich aufweist, Z Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxy, niedriger. Carbalkoxy, Cyano, Carbamyl, niedriger. Hydrocarbonoxy, (monoearbocyclisches Aryl)-(niedriger. alkoxy), niedriger. Sekundäramino, niedriger. Tertiäramino, niedriger. Cycloalkyl und niedri-

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ger-aromatische3 oder Q-3-X-4-0xo-1,8-naphthyridinyl-i bedeutet und Q für Wasserstoff oder 1 bis 4 Substituenten mit niedrigem Molekulargewicht in den Stellungen 2, 5, 6 und 7 des Naphtbyridinkerns steht, wobei die betreffenden Substituenten aus der Gruppe von niedriger. Alkyl, niedriger. Alkoxy, niedriger. Alkylinercapto, niedriger. Alkylsulfinyl, niedriger. Alkylsulfonyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-(niedriger. Alkyl), niedriger. Alkylamino, M-(niedriger. .alkyl) amino, Nitro, Amino, Hydrazino, niedriger. Carboxylacylamino, Tr ihalogenmethyl, niedriger. Alkanoyl, niedriger. Alkanoyloxy, (niedriger. Tertiäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkyl), (niedriger. Sekundäramino)-(polycarbon-niedriger, Alkyl), (niedriger. ^rXertiäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkylamino), (niedriger. 8ckundäramino)-(polyearbon-nied.riger. alkylamino), (niedriger, 'x'ertiaraminoj-ipolycarbon-niedriger. Alkoxy), (niedriger. oekundäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkoxy), monocarbocyclischern Aryl, monocarbocyclischen Aryloxy, monocarbocyclischem Arylmercapto, monocarbocyclischem Arylamino, (monocarbocyclischem Aryl)-(niedriger. Alkyl), (monocarbocyclischem Aryl)-(niedriger. Alkenyl), (monocarbocyclischem Aryl)-(halogen-niedriger. Alkenyl), (monocarbocyclischem Aryl)-(niedriger. Älkynyl), monocarbocyclischem Aroyl, (monocarbocyclischem Aryl)-(niedriger. Alkoxy), Cyano, Amino-(niedriger. Alkyl), (niedriger. Alkanoylanino)-(niedrit.er. Alkyl), Cartanyl, Carboxy und niedri-

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ger. Uarbalkoxy ausgewählt sind. Venn vorstehend oder nachstehend nichts anderes angegeben ist, bedeutet das Wort "niedriger", wenn es bei einem Alkylteil angewendet ist, Alkyl entweder gerad- oder verzweigtkettig mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich; beispielsweise steht niedrigeres Alkoxy für M=thoxy, Athoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, 2-Butoxy, i-Butoxy, n-Pentoxy, 3-Pentoxy undn-Hexoxy. Besonders bevorzugte Ausführungsformen gemäß der Gründung wegen ihrer relativ leichten Herstellung infolge der leichten Zugänglichkeit von Zwischenprodukten und wegen ihrer hohen antibakteriellen und bzw, oder sedativen Eigenschaften sind die Verbindungen mit der Formel I, wobei Q 1 oder 2 Substituenten anders als Wasserstoff bedeutet und sich wenigstens einer in der 7-Stellung des llaphthyridinringes befindet.

Wenn Z gemäß Formel I Wasserstoff darstellt, bedeutet Z-Y aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich, wobei ein gesättigtes Kohlenstoffatom mit dem 1-Stickstoffatom des 1,8-ITaphthyridinringes verknüpft ist j es sind dabei Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylreste eingeschlossen.

Die Bezeichnung "niedriger. Carbalkoxy", wie sie hier angewendet wird, beispielsweise für Z in Formel I, bedeutet .urbalkoxyreste, wobei der Alkoxyteil gerad- oder verzweigtkettig sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie

so si 1 δ/1öfδ -—_

durch Oarbomethoxy und Carbisopropox;y veranschaulicht ist. Die Bezeichnung ^;iniedriger. Hydrocarbonoxy'¹, wie sie hier angewendet wird, bedeutet Hydroearbonoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei Hydrocarbon bzw. Kohlen» wasserstoff beispielsweise Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Ö2^rclo~ alkyl, Gycloalkylalkyl, Phenyl, alkyliertes x'henyl, Benzyl oder Phenethyl darstellt.

Die Bezeichnung "niedriger» Cycloalkyl", wie sie hier angewendet wird, bedeutet Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Icingkohlenstof~fatomen und mit bis zu einer Gesamtzahl von etwa 8 Kohlenstoffatomen.

Die Bezeichnung '''niedriger-aromatiseh", wie sie hier angewendet wird, bedeutet lies te mit 1 oder 2 aromatischen iiingen, welche benzenoid oder fünf- oder sechsgliedrig heteroaromatiscli sein können, wie durch Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Puryl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazinyl, Shienyl od. dgl* veranschaulicht wird* Als "niedriger-aromatiseh" weisen bevorzugte Ausführungsformen monocarboeyclische Arylreste mit sechs Ringkohlenstoffatomen auf, d.h. Arylreste der Benzolreihe. Diese Ausführungsformen, welche insbesondere wegen ihrer technischen Anwendbarkeit infolge der Zugänglichkeit von Zwischenprodukten bevorzugt sind, schließen Verbindungen ein, wobei "niedriger-aromatiseh" der unsubstituierte Phenylrest ist, ferner Phenyl-, welche durch üubptituenten mit niedrigem Molekular-■

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gewicht substituiert sind, beispielsweise niedriger. Alkyl, niedriger. Alkoxy, niedriger. Alkylinercapto, niedriger. Alkylsulfinyl, niedriger. Alkylsulfonyl, Halogen, niedriger. Alkylamino, Di-(niedriger. Alkyl)amino, Nitro, Amino, niedriger. Garboxylacylamino, Trihalogenmethyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyl, niedriger. Alkanoyl, (niedriger. Tertiäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkyl), (niedriger.Secundäramino)-(polycarbon-niedriger« Alkyl), (niedriger. Tertiäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkylamino), (niedriger. Sekundäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkylamino), (niedriger, Tertiäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkoxy), (niedriger. Sekundäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkoxy), Hydroxy, Cyano, Aminomethyl, Oarbamyl, Carboxy, niedriger. Carbalkoxy, Phenylmercapto, Benzyl, 4-Hethoxyphenoxy od. dgl. Die substituierten Phenylreste weisen vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten auf, welche sich in irgendeiner der zur Verfügung stehenden Stellungen des Phenylkerns befinden können, und wo mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein, und sie können sich in irgendeiner der verschiedenen Stellungskombinationen im Verhältnis zu jedem anderen befinden.

Die Bezeichnung "niedriger. Sekundäramino", wie sie hier angewendet wird, bedeutet Sekundäraminoreste mit vorzugsweise 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, wie folgendermaßen -eranschaulicht ^ird; Ilonocycloalkyl.-Eiiiioiestej wobei die

BAD ORIGIiMAL

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Cycloalkylgruppe vorzugsweise 3 bis 8 lcingkohlenstoffatome aufweist, beispielsweise Cyclopropylaminoj liono-(niedriger. IIydroxyalkyl)aminoreste, wobei die niedrigere Hydroxyalkylgruppe vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, beispieleweise 2~Hydroxyäthylamino, Iiono-(niedriger. Alkyl)-aminoreete, wobei die niedrigere Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, beispielsweise Ilethylaminoi und. LIono-/~(monocarbocyclisches Aryl)methyl_/aminoreste , beispielsweise 2-Chlorobenzylamino.

Die Bezeichnung "niedriger. Tertiäramino", wie sie hier angewendet wird, bedeutet Tertiaraminoreste mit 2 Stickstoffsubstituenten, beispielsweise diejenigen, welche vorstehend für die niedrigeren Sekundararainoreste veranschaulicht sind, wobei "bevorzugte Tertiü.raminoreste Di-(niedriger. Alkyl)aminoreste sind, in denen die niedrigeren Alkylreste gleich oder verschieden sind und. jeder Alkylrest vorzugsweise 1 bis 6 ixohlenstolfatone, wie Dimethylamine, aufweist, und ferner ^esllttigte IJ-heteromonocyclische iteste mit 5 bis 6 liingatouen einschließlich alkylierten Derivaten, beispielsweise 1-Piperidyl, 2~Lethyl-1~pyrrolidyl, 4-i-iorpholinyl und 1-Piperazyl.

ΊϊβΏΆ Z für niedriger, öekundürar.ino oder niedriger, i'ertiiiramino steht, bedeuxet Y vorzugsweise polycarbon-niedriger. Alkyl und 2-Y wird durch 2-(2-Hydroxyüthyiamino)-iithyJ-amino, 4-PaaetlJiylariinobuxyl und 3--(1-I-iperidyl)-propyl ver-

of*¹ ^

Die Bezeichnung "polycarbon-niedriger. Alkyl", wie sie hier angewendet wird, bedeutet niedrigere Alkylenreste vor~ zugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit verknüpfen« den Bindungen an verschiedenen Kohlenstoffatomen,

Die Bezeichnung "niedriger♦ Garboxylacylamino", wie sie hier angewendet wird, beispielsweise als Q, bedeutet niedrigeres Alkanoylamino und monocarbocyclisches Aroylamino, beispielsweise Acetylamino und 3-Chlorobenzoylamino.

Die Verbindungen c^emäß der Erfindung v/erden im allgemeinen dadurch erhalten, daß nan ein 3-X-4~Hydroxy-1,8-naphthyridin mit einem geeigneten Alkylierungsmittel zur Umsetzung bringt, beispielsweise einem organischen Ester von einer starken Säure, d.h. einer Saure, welche in wäßriger Lösung praktisch vollständig dissoziiert ist. Der organische Teil des Esters weist bis zu und einschließlich 18 Kohlenstofiatome auf, hat ein Molekulargewicht nicht über 700 und ist mit dem anionischen Teil des Esters durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom davon verbunden. Bevorzugte organische Ester, welche der Veranschaulichung dienen, sind Ester einer starken anorganischen Säure oder einer organischen SuIfonsäure, wobei der betreffende Ester die Formel Z-Y-An aufweist und An ein Anion von einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure darstellt, z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Benzolsulfonat, para-Toluolsulfonat od.. dgl., und wobei ferner Z und Y die vorstehend für Formel ·

tau

— ΟΙ angegebenen Bedeutungen Laben. Dos Chlorid, Brociid oder Jodid ist wegen der leichteren Zugänglichkeit der erforderlichen Z-(aliphat. Kohlenwasserstoff)halogenide bevorzugt; und die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Saureacceptors ausgeführt. Der Säureacceptor ist eine basische Substanz, welche vorzugsweise frei wasserlösliche Nebenprodukte bildet, die von den Produkt der ^eaktion leicht abtrennbar sind, einschließlich z.B. ilatriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, ITatriumalkoxyde, Kaliumalkoxyde, liatriumamid od. dgl. Der Zweck des Säureacceptors besteht darin, den Halogenwasserstoff (oder HAn) aufzunehmen, v/elcher während des Verlaufes der Reaktion abgespalten wird. Die iLeaktion kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels ausgeführt werden, jedoch vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem niedrigeren Alkanol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch aus Vasser und einem niedrigeren Alkanol. Die üeaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa liaumtemperatur (etwa 25⁰C) und 15O⁰C ausgeführt, vorzugsweise bei Rückfluß, in einem niedrigeren Alkanollösungsmittel oder einem Gemisch aus Wasser und einem niedrigeren Alkanol.

Zur Veranschaulichung der Herstellung der bevorzugten 1-3-disubstituierten 4--0xo-1,8-naphthyridiiie gemäß der Erfindung mit 6er Pormel 1 ist zu beachten, daß das Verfahren

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gemäß der iüriindung die Iveaktion des entsprechenden 3-X-4-Hydroxy-1,8-naphthyridins mit der Pormel II

wobei Q und X die Bedeutungen gemäß der vorstehend angegebenen Formel I haben, mit einem iister mit der Pormel Z-Y-An, wobei Z und Y die Bedeutungen gemäß der vorstehenden Formel I haben und An ein Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure bedeutet, in Gegenwart eines Säureacceptors umfaßt.

Wenn X Carboxy bedeutet, d.h. wenn das Zwischenprodukt eine 4~Bydroxy-1 ,ö-naphthyridin-J-car'bonsäur-'e darstellt, wird die Reaktion zweckmäßig dadurch ausgeführt, daß man die Säure mit einem Z-(aliphat. Kohlenwasserstoff)ester, vorzugsweise Halogenid, in wäßrigem Äthanol in Gegenwart von Kalium- oder Natriumhydroxyd. am liückfluß erhitzt, so daß die entsprechende 1-(Z-Y)-4-0xo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhalten wird j dieselbe 3-Carbonsäure wird ebenfalls erhalten, wenn man diese üeaktionsbedingungen und ein niedrigeres Alkyl-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carboxylat als Zwischenprodukt anwendet, wobei der Ester unter den Jieak-

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tionabedingungen unter Bildung der Säurt hydrolysiert wird, Venn das Endprodukt in Esterform erwünscht ist, beispielsweise der Athylester, wird das Zwischenprodukt Athyl-4-hydroxy-1,e-naphthyridin-^-carboxylat, wie vorstehend angegeben, zur Umsetzung gebracht, wobei an Rückfluß siedendes Äthanol als Lösungsmittel und ITatriumäthoxyd/als Säureacceptor angewendet werden. Die Alkylierung der 4-Hydroxy-1,8-napthyridin-3-oarbonsä.ure kann in Abwesenheit eines Säureacceptors unter Anwendung von dessen Disalz ausgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen eines Gemisches des wasserfreien Dikalium- oder Dinatriumsalzes mit Diäthylsulfat, worauf Acidifizierung folgt, so daß man die i-A.thyl-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhält.

Einige der intermediären 4-Hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carbonsäur--en und lierivate sind bekannt, beispielsweise 4-Hydroxy-7-uethyl-1,8-naphthyridin-3~carbonsäure und Athylester, 7--i-thoxy-4-hydroxy-1 ,G-naphthyridin-S-carbonsäure und Athylester und 4-Hydroxy-1,C-naphthyridin-3-carbonsäure. Andere solche Zwischenprodukte, sofern sie neu sind, werden nach bekannten Verfahren, welche in den Beispielen veranschaulicht sind, oder nach neuen Verfahren hergestellt, welche nachstehend näher besciir-'ieben und in den Beispielen erläutert sind.

Beispielsweise wird das intermediäre niedriger. Alkyl-4-hydro?y*-1 ,S-naphthyridin^-carboxylat in zwei Stufen da-

durch erhalten j daß man zunächst ein 2»-Aminopyridin mit einem molaren Äquivalent eines Dialkyläthoxymethylenmalonats, vorzugsweise des Diäthylesters, zur Umsetzung bringt, wobei ein Dialkyl-N-(2~pyridylamino),-niethylenmalonat erhalten wird, und danach diese Verbindung durch Erhitzen derselben in einem geeigneten Lösungsmittel cyclisiert, z.B. in Diäthylphthalat, Dowtherm A (eutectisches Gemisch aus .Diphenyl und Diphenyläther), oder Mineralöl, so daß das intermediäre niedriger. Alkyl-4-hydroxy-1,e-naphthyridin-S-carboxylat erhalten wird. Um das niedriger. Alkyl~7-acylamino-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carboxylat zu erhalten, geht man von 2,6-Diaminopyridin aus, und ein Acylanhydrid, vorzugsweise Acetanhydrid, ist in der Cyclisierungsstufe eingeschlossen.

Ferner liegen innerhalb des Bereiches der Erfindung die Salze der vorstehend beschriebenen 1-substituierten 4-0xo-1, e-naphthyridin^-carbonsäuren. Bevorzugte Salzarten sind diejenigen mit Kationen, welche die Töxioität- der Verbindung als ganzes gegenüber dem tierischen Organismus nicht erhöhen. Diese umfassen die Alkalisalze, z.B. die Natrium- und Kaliumsalze} die niedriger. Erdalkalisalze, z.B. Magnesiumoder Calciumsalze; und die Ammonium- oder organischen Aminsalze, z.B. Diethanolamin- oder N-Methylglucaminsalze. Obwohl medizinisch zulässige Salze bevorzugt sind, liegen andere und sämtliche kationischen Salze innerhalb des Bereiches gemäß der Erfindung. Alle diese Salze einschließlich derje-

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nigen mit toxischen Kationen sind für die Charakterisierung der freien Säuren und als Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien Säuren brauchbar. Die balze werden aus den Säuren unter Anwendung aolche-r Verfahren hergestellt, welche nachstehend beispielsweise näher erläutert sind.

Bevorzugte Esterausführungsformen der 1-substituierten 4-Oxo-i,8-naphthyridin-3-carbonsäuren gemäß der Erfindung sind diejenigen, welche von Alkanolen und Phenolen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, d.h. (niedriger. Tertiäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkanole), (niedriger, Sekundäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkanole). Andere Esterausführung sformen sind die entsprechenden Thiolester, welche aus den entsprechenden Alkylmarcaptanen, substituierten Alkylmercaptanen und Thiophenolen hergestellt sind. Diese Ester und ihre Herstellung werden weiterhin nachstehend in den Beispielen veranschaulicht. Obwohl medizinisch zulässige Ester bevorzugt sind, werden andere und sämtliche Ester durch den Bereich der Erfindung umfaßt. Alle Ester sind bei der Charakterisierung der freien Säuren und bzw. oder als Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien Säuren brauchbar.

In ähnlicher Weise, wie dies auf die Salze und Ester zutrifft, liegen sämtliche Amid- und Hydrazidderivate innerhalb des Bereiches der Erfindung, und sie haben dieselben Anwendungsgebiete wie die Salze und Ester. Bevorzugte Amid- und Hydrazidausführungsformen, welche hergestellt werden, wie

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dies in den -^eispielen näher veranschaulicht ist, sind diejenigen, welche von Ammoniak oder Hydrazin abgeleitet sind, d.fcu unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mit mehreren niedermolekularen Substituenten, z,B. niedriger. Alkyl und monocarbocyclisches Aryl,

In weiterer Hinsioht umfaßt die Erfindung nicht nur die vorstehend genannten 1-substituierten 3-X-4-Oxo-1,8-naphthyridine, wobei X für Carboxy und Salz-, Ester-, Amid- und Hydrazidderivate davon steht, sondern auch die entsprechenden Verbindungenj bei denen X für andere Gruppen steht, welche durch Hydrolyse in Carboxy umwandelbar sind, z.B. wo X für C(=MH)O-(niedriger.Alkyl), Gf=NH)HH,,, C(=1IH)M-(niedriger. Alkyl), O(=S)OH, G(=S)SH und G(=0)-Halogenid steht.

Andere Verbindungen ₉ Vielehe gemäß der Erfindung umfaßt werden, sind Bisverbindungen, welche durch das Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt werden, wobei bifunktionelle Alkylierungsmittel angewendet werden, beispielsweise Biseater mit der Formel An-Y-An, wobei Y die vorstehend gemäß Formel I angegebene Bedeutung hat und in jedem Fall An an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, z.B. Reaktion von 4-Hydro2y~7-methyl-1,8~naphthyridin-3-carbonsäure mit 1, 3-DijodJpropan, 1,6-Dibromohexan oder 1,4-Di;jodo-2~but6n, so daß sieh jeweils 1,3-Bis(3-carboxy»7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridyl-1)propan, 1,6-Bis(3-carboxy-7-methyl-4-oxo-1,8-

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naphthyridyl-1)bexan oder 1,4-Bis(3-earboxy~7-methyl-4-oxo-1,8-napthyridyl-i )-2-buten ergibt·» Andere Bisverbindungen, welche gemäß der Erfindung eingeschlossen sind, sind solche, bei denen die beiden Naphthyridinringe durch eine Bisestergruppierung über den 3-Carboxysubstituenten verbunden sind, ζ.B, der Bieester, welchen man dadurch erhält, daß zunächst 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit Oxalylohlorid zur Umsetzung gebracht wird, wobei das entaprechende 3-Carbonsäurechlorid gebildet wird, und danach zwei molare Äquivalente des Säurechlorids mit einem Diol umgesetzt werden, z.B. 1,3-Propandiol, 1,4-Dihydroxy-2-buten und 1,6-Hexandiol.

Die 1-subatituierten 4-0xo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren und deren !Derivate gemäß der Erfindung sind ferner als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen der 1-substituierten 4-0x0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren und deren Derivate brauchbar, wie nachstehend für die Herstellung der bevorzugten 7-subatituierten Naphthyridinausführungsformen veranschaulicht ist.

Beispielsweise werden die 7-amino-4-oxo-1-substituierten 1,8-Haphthyridin-3-carbonsäuren und Derivate zweckmäßig in die entsprechenden 7-Diazoniumsalze umgewandelt, welche andererseits in andere 7-substituierte 4-0xo-1-/"Z-(aliphat. Kohlenwasserstoff )_/-3-carbonsäuren und Derivate umgewandelt werden, beispielsweise die entsprechenden 7-Halogen- und 7-

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Hydroxyverbindungen. Me 7-amino-4-oxo-1 -substituierten 1,8-Naphthyridin-3-c€uⁱbonsäuren werden durch Reaktion eines niedriger. Alkyl-7-acylaminG-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3~ carboxylate-, beispielsweise der Äthyl-7-aoetylaminoverbindung» mit einem .Z-(aliphat» Hydrocarbonisierungs-)Mittel hergestellt,, z«B« Äthyljodid oder Benzylahlorid, bo daß das niedriger,-alkyl-7~acylaifiino-4-oxo-1 —substituierte 1,8~ liaphthyridin-3-carboxylat erhalten wird, beispielsweise das Äthyl-7'-acetylamino-4-^toxo-1-(äthyl oder benzyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, welches danaoh mit eignem sauren Keagenz hydrolyaiert wird, beispielsweise HCl, so daß sowohl die -^ster- als auch lKA.cyigruppen entfernt werden,

7*-Hydroxy-4*-oxo-1 «substituierte 1 _t8~Naphthyridin-3-oarbonsäuren und Derivate sind ebenfalls als Zwisohenprodukte für die Herstellung der entsprechenden 7-Halogenverbindungen brauohbar_f d,h. durch ihre iieaktion mit einem Halogenierungsraittel eur Erzielung der Umwandlung von Hydroxy in Halogen, a,B, Phoephoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid, so daß die entsprechende 7"-0hlowerbindung erzeugt wird, oder Phoephortribromid, so daß die 7-Bromoverbindung erzeugt wird.

Die 7-halogen-4-oxo-1-substituierten 1,8-liaphthyridin-3-carbonsäuren und Derivate sind andererseits für die Herstellung von anderen entsprechenden 7-subatituierten Verbindungen brauchbar, beispielsweise die 7-Alkoxy-, 7-Alkyl-

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mercapto-, 7-Alkylamino-, 7-Dialkylamino-, 7-Hydrazino-, 7^T niedriger, l'ertiäramino- oder niedriger. Sekundäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkyl)amino_/-, 7-/T"niedriger. Tertiäraminood er niedriger. Sekundäramino)-(polycarbon-niedriger. Alkyloxy)J⁷"-Verbindungen durch Keaktion der entsprechenden jeweiligen 7-Halogenverbindung beispielsweiae mit Natriumalkoxyd, Natriumalkylmercaptid, Alkylaniin, Malkylamin, Hydrazin, Tertiäramino- oder Sekundäraminoalkylamin, Natriumtertiäramino- oder -sekundäraminoalkoxyd. Die 7-Halogenverbindung kann auch katalytisch reduziert werden, um den 7-Halogensubstituenten zu entfernen, so daß man die entsprechende 7-unBUbetituierte 4-0xo-1-,/~Z-(aliphat. Kohlenwasserstoff)jt· 1 ,e-naphthyridin^-carbonsäure und Derivate erhält.

Wie vorstehend festgestellt, sind die 4-oxo-1-substituierten 1,8-Naphthyridin-3-carbonsäuren für die Herstellung ihrer Salz-, Ester-, Amid- und Hydrazidderivate unter Anwendung von Verfahren für die Umwandlung von Carbonsäuren in die betreffenden Derivate brauchbar. Diese Verfahren sind nachstehend in den besonderen beispiel^haften Erläuterungen veranschaulicht. Diese Derivate weisen ebenfalls antibakterielle und sedative Eigenschaften auf, wie in den besonderen Beispielen nachstehend erläutert ist.

Die niedriger. Alkylester der 4-oxo-1-substituierten 1,S-Naphthyridin-S-carbonsäuren gemäß der Erfindung, insbesondere liethyl- und Athylester, sind in ihrer Reaktion mit

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Hydrazinen und Ammoniak oder Aminen unter Bildung der entsprechenden Hydrazide bzw. Amide brauchbar. Ferner können sie mit höheren homologen Alkanolen sur Umsetzung gebracht werden, z.B* n-Butanol, 1>3~Dimethylhexanol, n-Decanol, oder mit einem Aminoalkohol, 2.B. 3~(1-Piperidyl)propanol oder 4-Dimethylaminobutanol, d.h. durch eine Esterauatausohreaktion, wobei der entsprechende höhere Alkyl» oder Aminoalkylester erhalten wird, beispielsweise n~Butyl~, 1,3-Bimethylhexyl-, n-Deoyl-, 3»(1»Piperidyl)-propyl- baw. 4-Dimethylaminobutylester,

Gemäß der Erfindung sind ebenfalls die intermediären 4-Hydroxy-7-/~2-(niedriger_e~arornate)äthenyl_/-1,8-naphthyridin-3-oarbonsäuren und derivate eingeschlossen. Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende niedriger* Alkyl»4-hydroxy-7-methyl-1,8~naphthyridin-3-carboxylat mit einem niedriger.-aromatisohen Aldehyd zur Umsetzung bringt, z.B. Benzaldehyd oder Pyridin-2*-a!dehyd, d.h. in Gegenwart eines Gemisches aus einer niedriger. Alkansäare und Anhydrid, s.B, Essigsäure und Essigsäureanhydrid, vorzugsweise durch Erhitzen im Bereich von etwa 100⁰G bis etwa 15O⁰C, wobei auf diese Weise das entsprechende niedriger. Alkyl-4-hydroxy-7-^"*2-(niedriger.-aromat. )-äthenyl /-1,S-naphthyridin-J-carbozylat erhalten wird, z.B. der entsprechende 7~(2-Phenylathenyl)-ester (d.h. 7-Styryl) od^er 7- _i/*"2-(2-Pyridyl)äthenyl_>__</~ester. Die entsprechende Säure wird

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durch Verseifung des Esters erhalten und kann andererseits tn andere Ester oder Salz-, Amid- oder Hydrazinderivate umgewandelt werden, beispielsweise in solche, welche vorstehend für die 1-substituierten 4-0xo-1,e-naphthyridin-3-carboneäuren angegeben sind.

Die 4-OX0-1-substituierten 7-/~2-(niedriger.-aromat.)-Ithenyl^-ijß-naphthyridine können ferner durch !Reduktion oder Oxydation umgesetzt werden, so daß man jeweils die enteprechenden 7-^*2-(niedriger.-aromat. )Äthyl_/- bzw. 7-Carboxyverbindungen erhält. Die 7-Carboxyverbindungen können danach decarboxyliert werden, wobei die 7-unsubstituierten Verbindungen erzeugt werden.

Die 4-OXO-1-substituierten 1,8-liaphthyridin~3-carbonsäuren gemäß der Erfindung und die Derivate, sofern sie einen basischen Teil enthalten, d.h. einen niedriger, Tertiäroder Sekundäraminoteil, beispielsweise ein 2-Diäthylaminoäthylester, eine 1-^""3-(1-Piperidyl )propyl_/-verbindung oder eine 7-(4-n-Propylaminobutoxy)-verbindung, sind sowohl in der freien Basenform als auch in der Form von Säureadditionssalaen brauchbar, und beide Formen liegen innerhalb des Bereichs der Erfindung und sind hierbei in Betracht gezogen. Die Säureadditionssalze sind einfach eine für die Anwendung zweckmäßigere l'orm, und in der Praxis entspricht die Anwen~ dung der Salzform an sich der Anwendung der Basenform. Die oäuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze ange-

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wendet werden können, schließen vorzugsweise diejenigen ein, welche zur Erzeugung von medizinisch zulässigen Salzen führen, wenn sie mit der freien Base kombiniert werden, d.h. solche Salze, deren Anionen in medizinischen Dosen der Salze gegenüber dem tierischen Organismus verhältnismäßig unschädlich bzw. harmlos sind, so daß die vorteilhaften physiologischen oder antibakteriellen Eigenschaften, welche in der freien Base liegen, nicht durch ITebeneffekte beeinträchtigt werden, welche den Anionen lauge schrieben werden können. Bei der praktischen Ausführung der Erfindung ist gefunden worden, daß es zweckmäßig ist, daß man die Chlorwasserstoffsalze bildet. Jedoch sind andere geeignete, medizinisch zulässige Salze innerhalb des Bereichs der Erfindung solche, welche von Mine-.ralaäuren abgeleitet sind, beispielsweise von Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure und Schwefelsäure-, ferner von organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chinasäure od. dgl., wobei sich jeweils das Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Phosphat, SuIf amat, Acetat, Citrat, Tartrat, Iac tat, Llethansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat bzw. das Salz der Chinasäure ergeben.

Die Säureadditionasalze der betreffenden basischen Verbindungen werden entweder durch Auflösen der freien Base

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in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung, welche die geeignete Säure enthält, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel hergestellt; in diesem Pail wird das Salz direkt abgetrennt oder kann durch Konzentrieren der Lösung erhalten werden.

Obwohl medizinisch zulässige Salze der betreffenden basischen Verbindungen bevorzugt sind, liegen sämtliche Säureadditionssalze innerhalb des Bereiches der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind als Quellen für die freie Basenform brauchbar, selbst wenn das beso-ndere Salz an sich lediglich als Zwischenprodukt erwünscht ist, wie beispielsweise in dem Pail, wenn das Salz lediglich für Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines medizinisch zulässigen Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird. ferner sind gemäß der Erfindung quaternäre Ammoniumsalze

en

der vorstehend £enannten Verbindung, welche einen niedriger. Tertiäraminoteil enthalten, eingeschlossen. Diese Salze sind für die weitere Identifizierung der vorstehend genannten Tertiäraminoverbindungen brauchbar. Me quaternaren Ammoniumsalze werden dadurch erhalten, daß man Ester mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 200 zu der freien Basenform der Verbindungen hinzugibt. Eine bevorzugte Klasse von Estern umfaßt Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylester

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von anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, und es sind solche Verbindungen eingeschlossen, wie I-Iethylohlorid, Methylbroinid, liethyljodid, Athylbromid, Propylcblorid, 2-Hydroxyäthylbromid, Allylchlorid, Allylbromid, I/Iethylsulfat, Methylbenzoleulfo««iat, Ilethyl-p-toluolsulfonat, Benzyl ohlorid, Benzylbromid und substituierte Benzylhalogenide, beispielsweise p-Chlorobensylchlorid, p-Uitrobenaylchlorid, o-Chlorobenzylchloridg p-llethoxybenssylohlorid oder dgl. Die quaternären Ammoniumsalze werden dadurch hergestellt, daß man die freie Base und die Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylester in einem organischen Lösungsmittel_s welches unter den Heaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Äthanol, ^ethanol, Äther, Acetonitril od. dgl.₅ mischt. Erwärmen kann angewendet werden₉ um die Hcaktion zu erleichtern, obwohl Salsbildung üblicherweise leicht bei Haumtemperatur stattfindet« Das quatexnäre Ammoniumsalz wird direkt abgetrennt oder kann durch Konzentrieren der Lösung erhalten werden.

Die Molekularstrukturen der Endprodukte und der Zwischenprodukte gemäß der Erfindung werden durch die Art und Weise ihrer Synthese festgestellt und durch die Übereinstimmung der errechneten und gefundenen Werte für die SIementaranalyse der dargestellten Beispiele und durch Infrarot- und Ultraviolettspektralanalyaen bestätigt.

Die 1-,/"Z-(aliphat. Kohlenwasserstoff)_/-4-Qxo~1,8-naphthyridin-3-earbonsäuren und Derivate gemäß der Erfindung

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, wie aich zeigt, wenn sie in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft werden, antibakterielle Aktivität, beispielsweise gegenüber Organismen, wie Staphylococcus aureus, liberthella typhi, Clostridium welchii, wie in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht ist. Bevoreugte Ausführungsformen haben, wie 8ioh ferner zeigte, bedeutende Aktivität in vivo gegenüber gram-negativen Bakterien, z.B. Klebsieila pneuraoniae, Salmonella typhimurium, ferner bei IJausen, wenn eine Verabreichung oral und bzw. oder subcutan in Dosierungshöhen im Bereich von etwa 100 bis 400 mg je kg Je Tag erfolgt. Es wurde gefunden, daß besondere Ausführungsformen die hexobarbitalinduzierte Schlafzeit bei Hausen erhöhen, wenn die Verabreichung intraperitoneal 40 LIinuten vor der intraperitonealen Verabreichung von 40 mg je kg Hexobarbital erfolgt. Die Ergebnisse in den nachstehenden Beispielen beziehen sich auf Angaben der Zahl von Tieren, die dazu gebracht worden sind, daß sie einen Verlust an Aufrichtrueklauf (righting reflux) für eine Minute oder mehr bei einer gegebenen Dosierungshöhe zeigen, z.B. 200 mg je kg, oder auf solche Angaben von ED™, d.h. die wirksame Dosierung in mg je kg, wodurch 50 fr der Tiere dazu gebracht wird, daß sie einen Verlust an Aufrichtrücklauf (righting reflux) für eine Minute oder aehr zeigen. Positive Ergebnisse bei diesem Larbitalpotentiiorenden -test zeigen, daß die geprüfte Verbindung eine

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senkende bzw. herabdrückende Aktivität "bezüglich des zentralen Nervensystems aufweist und als Potentiator für Barbiturate brauchbar ist.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden üblicherweise in pharmazeutischen Ilischungen bzw. Zusammensetzungen verabreicht, welche die Verbindungen und geeignete pharmazeutische Träger, wie sie in der Technik bekannt sind, umfassen.

Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1

1-Äthyl-7-me thyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 11,6 g 4-Hydroxy-7-methyl-1 ,S-naphthyridin^-carbonsäure, 11,1 g Kaliumhydroxyd, 230 ecm Äthanol (95- #ig hierbei und anderswo, sofern nichts anderes angegeben) und 81 ecm \7asser enthielt, wurde am Rückfluß erhitzt, bis die Feststoffe aufgelöst waren. Zu dieser lösung wurden 28 ecm Äthyljodid hinzugegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde 5 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wurde in einem Eisbad abgekühlt; der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen, aus Essigsäure umkristallisiert, mit Wasser gewaschen und iii einem Vakuumtrockenschrank (bei etwa 70⁰G) getrocknet, wobei sich 8,7 g (66 ^Q/o Ausbeute) &*es kristallinen Produktes 1-Äthyl-7-niethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure er-

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gaben; Pp 226,8 bis 230,2⁰C (korr.)·

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₂Ii₂O,: ö 62-05; H 5,21; N 12,06; N.E. (Neutraläquivalent) 232.

Gefunden: C 62,12; H 5,47; N 11,92; N.E. 229.

Die vorstehend beschriebene Herstellung wurde unter Anwendung einer kürzeren tteaktionsdauer in der folgenden Weise ausgeführt: Eine wärme lösung, welche 41 g 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 39 g Kaliumhydroxyd in einem Liter Äthanol und 200 ecm Wasser enthielt, wurde mit 50 ocm Äthyljodid behandelt, und das sich ergebende (j-emisch wurde über Nacht mäßig fließend am Rückfluß gekocht, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und abgekühlt. Der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen und zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, wobei sich 26 g (56 $ Ausbeute) 1-Athyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Fp 229 bis 230⁰C.

1-Athyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure besitzt, wie sich zeigt, wenn die Verbindung in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft wird, antibakterielle Aktivität, wie gefunden wurde, z.3. folgendermaßen:

log Reciprokes Minimum Organismus Wirksame Konzentration (mg/ccm)

Bakteriostatisoh Baktericid

Staphylococcus aureus 4,3 <3,3

Eberthella typhi 4,3 3,9

Clostridium welchii 4,6 <3,3

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1 -Äthyl-7-methyl-4~oxo-1,e-naphthyridin-^-carbonsäure besitzt, wie gefunden wurde, in vivo bedeutende Aktivität gegenüber Klebsiella pneumoniae bei Mäusen, wenn die Verabreichung oral oder subcutan in Dosierungshöhen erfolgt, welche so niedrig wie 100 mg je kg je Tag liegen, und ferner gegenüber Salmonella typhimurium bei Mäusen, wenn die Verabreichung subcutan in einer Dosierungshöhe erfolgt, welche so niedrig wie 100 mg je kg je Tag liegt. Bei dieser Verbindung wurde gefunden, wenn man sie gemäß der vorstehend für die Potentiierung von hexobarbitaler Schlafzeit bei Mäusen beschriebenen Arbeitsweise prüft, daß sie einen ED,-q-Wert von weniger als 50 mg je kg aufweist₀ Dieselbe Verbindung weist, wie gefunden wurde, eine akute orale Toxicitat (ISt-Q 5 bei Mäusen von 4000 mg je kg nach 24 Stunden und 3300 + 975 nach 7 Tagen und eime akute eubcutane Toxicitat (ID₁-Q) bei Liäusen von 500 ± 52 mg je kg auf.

Ferner wurden unter Anwendung der vorstehend angegebenen Arbeitsweise die folgenden Verbindungen hergestellt: 1~(4-Carboxybutyl)-7-methyl-4~oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-(2~0arbäthoxyäthyl)-7-me thyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-Cyclopropylmethyl-7~methyl-4-oxo-1 ,e-naphthyridin^-carbonsäure, i-Cinnamyl-^-methyl^-oxo-1,B-napthyridin^-carbonsäure, 1-(3»Bromobenzyl)-7-methyl-4-0X0-1,e-naphthyridin^-carbonsäure, 1-(4-Biphenylylmethyl-7~methy 1-4-0X0-1 ,B-naphthyridin-S-carbonsäure, 7-I.lethyl-4-

RAD

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oxo-1-(2-thienylmethyl)~1,8-naphthyridin-3-earbonsäure und 1-(3-Dimethylarainopropyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-oarbonsäure und 1-(4-Athoxybenzyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-oarbonsäure.

Beispiel 2

Hatriua-1-äthyl-7-niethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde duroh Erwärmen eines Gemisches aus 6,9 g 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,e-naphthyridin^-oarbonsäure, 1,1 g Natriumhydroxyd und 150 ecm Äthanol auf einem Dampfbad, bis Auflösung eintrat, hergestellt. Die warme lösung wurde filtriert, das Piltrat wurde zum Abkühlen gebracht, und der Feststoff wurde gewonnen und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise wurden 7,5 g Natrium~1-äthyl-7-Eiethyl-4~oxo-118-naphthyridin-3-carboxylat erhalten; Pp 270,6 bis 272,0⁰C (korr.) unter Zersetzung.

Analyse: -berechnet für C₁₂H₁₁N₂ ¹^⁰3^{: N} H »02; Na 9,06,

Gefunden: H₂O 5,95; N (Trockenbasis) 10,68; Ha (Trockenbasis) 9,00.

Es wurde gefunden, daß Natrium-1-ätlayl-7-methyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carboxylat eine bedeutende Aktivität in vivo gegenüber Klebsieila pneumoniae bei Hausen aufweist, wenn die Verabreichung oral in Dosierungshöhen erfolgt, welche so niedrig wie 100 mg je kg je Tag liegen.

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Beispiel 5

Oalcium-1 -äthyl-7~methyl-4-oxo--1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde in der folgenden Weise hergestellt: Zu einer lösung, welche 12 g 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 25 ecm 10 %ige wäßrige Kaliumhydroxydlösung und 300 ecm Wasser enthielt, wurde unter Rühren eine lösung hinzugegeben, welche 30 g OaIciumacetatdihydrat enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 10 Minuten lang gerührt ι der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und an der luft getrocknet. Der Feststoff wurde einmal aus Methanol-Wasser (4:1) umkristallisiert, ein zweites Mal aus Äthanol-Wasser (5:1) ,und danach

luftgetrocknet, so daß sich 5,5 g Calcium-di-fäthyl~7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat)ergaben; Fp > 300°0 (korr.).

Analyse: Berechnet für C₂₄H₂₂OaN₄O₆: C 57,4Oj H 4,40» N 11,14.

Gefunden: C 57,16$ H 4,67; N 11,35.

Calcium-di-(1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat) weist, wie gefunden wurde, bedeutende Aktivität in vivo gegenüber Klebsiella pneumoniae bei Lläusen auf, wenn die Verabreichung oral in einer Dosierungshöhe erfolgt, welche so niedrig wie 100 mg je kg je Tag liegt. Dieselbe Verbindung weist, wie gefunden wurde, wenn man sie gemäß der vorstehend für die Potentiierung der hexobarbitalen Schlaf

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zeit bei liäuaen beschriebenen .arbeitsweise prüft, einen Wert von 120 ± 20 mg je kg auf.

Beispiele 4 bis 10

Die nachstehenden Verbindungen wurden hergestellt, wobei die Arbeitsweise befolgt wurde, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist:

1,7-Dimethyl-4-o:xo-1,8-naphthyridin-3~carbonsäure 5 Fp^ 300⁰C (korr.); diese Verbindung besitzt, wie gefunden wurde, wenn man sie in vitro gemäß standardisierten bakteri ologischen Bewertungsverlahren prüft, antibakterielle Aktivität; sie hat beispielsweise bakteriostatische (Bs) und baktericide (Bc) werte (hierbei und nachstehend als log reciprokes LIinimum wirksame Konzentrationen, rag je ecm, angegeben) von 4,0 bzw. 3,12 gegenüber Clostridium welchii. 7-Ilethyl-4~oxo-1 -n-propyl-1, S-naphthyridin-^-carbonsäure; Fp 209,4 bis 210,2⁰C (korr.)^ diese Verbindung besitzt, wie gefunden wurde, wenn man sie in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren prüft, antibakterielle Aktivität und hat beispielsweise Bs- und Bc-Werte von jeweils 4,3 und 3,0 gegenüber Staphylococcus aureus, von 5,0 bzw. 3»6 gegenüber Eberthella typhi und von 5,0 bzw. 4,0 gegenüber Clostridium welchii. Dieselbe Verbindung hat, wie gefunden wurde, in vivo bedeutende Aktivität gegenüber Klebsiella pneumoniae bei liäusen, wenn die

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Verabreichung oral oder subcutan in einer Dosierungshöhe erfolgt, welche so niedrig wie 100 mg je kg je Tag erfolgt, und ferner gegenüber Salmonella typhimurium bei Mäusen, wenn die Verabreichung oral in einer Dosierungshöhe erfolgt, welche so niedrig wie 200 mg je kg je Tag liegt.

1-n-Butyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridinr3-carbonsäure, Jp 220,4 bis 222,O⁰C (korr.); diese Verbindung besitzt, wie gefunden wurde, wenn man sie in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren prüft, antibakterielle Aktivität und hat beispielsweise Bs- und Bc-\7erte (wie vorstehend definiert) von 3,6 und 3,12 gegenüber Eberthella typhi.

1-Isobutyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure₃ Pp 234,8 bis 2,36,8⁰C (korr.); diese Verbindung besitzt, wie gefunden wurüe, wenn man sie in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren prüft, antibakterielle Aktivität und hat beispielsw else Bs- und Bc-Werte von jeweils 4,3 bzw. 3,6 gegenüber Staphylococcus aureus, von 4,3 bzw. 3,3 gegenüber Eberthella typhi und von 4,6 bzw. 3,0 gegenüber Clostridium welchii. Dieselbe Verbindung potentiiert, wie gefunden wur-^de, wenn sie gemäß den vorstehenden Angaben geprüft wird, die hexobarbitale Schlafzeit in drei von sechs Mäusen bei einer Dosierungshöhe von 200 mg je kg.

7-Methyl-4-oxo-1-n-pentyl-1 ,e-naphthyridin^-carbon-

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säure j 5p 171,4 bis 172,8⁰C (korx.)i diese Verbindung besitzt, wie gefunden wurde, wenn sie in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft wird, antibakterielle Aktivität und hat beispielsweise Be- und Bo-Werte jeweils von 4,12 bzw. 3,12 gegenüber Staphylococcus aureus und von 4,12 bzw. 3,3 gegenüber Clostridium welchii.

1-n-Hexyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure; ein fahl-gelber Feststoff} Fp 146,2 bis 148,2⁰C (korr.); diese Verbindung besitzt, wie gefunden wuarde, wenn man sie in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungaverfahren prüft, antibakterielle Aktivität und hat beispielsweise Bs- und Bc-Werte jeweils von 4,6 bzw. 3,0 gegenüber Staphylococcus aureus und von 5,0 bzw. 4,12 gegenüber Clostridium welchii und von 4,12 bzw. 4,12 gegenüber Hycobaoterium tuberculosis.

1-n-Deqfl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurei Fp 129,2 bis 130,4⁰C (korr.).

Beispiel 11

5,7-Diuethyl-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde dadurch hergestellt, daß 4 Stunden lang ein Gemiach am lüefcfluß erhitzt wurde, welches 21,8 g 5,7-Dimethyl-4-hyäroxy-1,8-aaphthyridin-3-carbonsäure, 120 ecm 10 #ige wäßrige Kaliuafcydroxydlösung, 300 ecm Äthanol und 25 ecm

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Äthyljodid erhielt. Das lieaktionsgemisch wurde angesäuert, und der sieh ergebende Mederschlag wurde gewonnen , aus Epsigsäure-Wasaer und danach aus Essigsäure umkriatallisiert, wobei sich 10,6 g 5,7-Dimethyl-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-J-carbonaäure in iOrm von gelben Nadeln ergaben 5 Pp 243,6 bis 244,8⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für G₁₅H₁₄N₂O₅! N 11,38; H.E. 246, Gefunden; Έ 11,11; N_eE. 240.

5 _s7-Dimethyl~1-äthyl-4~oxo-1,8~naphthyridin-3-carbon~ säure besitzt_s wie gefunden wurde, wenn man die Verbindung In vitro geaeS standardisierten bakteriologischen Bewertungs- veri&hren prüft, eiatibakterielle Aktivität und hat beispielsweise Bs- und B3»W©rte jeweils τοπ 4,6 feiw* 3₉12 gegenüber Fosrtlieiia tjpfei, von 3,5 bzw« 3,6 gegeaüber Oloatridium welcliii Wkä tob 4_?0 bat?. 3V6 gegenüber Myeobacterimm tuber-

Bas Zwischenprodukt 5»7-Mmethyl*-4-hydroxy-1,8-

^-oairboiisaur-s wurde in verschiedenen Stufen, ausgeheaä iroß g^/imino^^-diiaethylpyridin, in der folgenden hergestellt ι Is wuräe ©fci GemiBCh, welßlies 92 g o-4sS«»iäii3©täylp5r2:iöi2i iaid 166 g Ä'fehoxymethjTlenmalon-

s,¹ @BtJii@lt,.2 Stina«li2Si Isag auf einem Dampfbad erhitzt. 3&B &MiuSiOl₅ ^iQloh^ß (Lvigoh. öle Heaktion gsfeilöet wurde ₃ wurde la Takuuii a'bdeatilli.es'tg sat das zurückbleibende Material in ein® Abdampfschale gegossen unö abgekühlt„ Der

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zurückbleibende Feststoff wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 170 g Diäthyl-H-(4,6-dimethyl-2-. pyridyl)-aminomethylenmalonat ergaben; Pp 96,8 bis 98,6⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für $^20^2°A' ^{G 61}>⁶²» ^H 6>9O> N 9,59.

Gefunden: C 61,52; H 7,07; Ii 9,55.

Bs wurde ein Gemisch, welches 29,2 g Diäthyl-N~(4,6-diinethyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat und 180 ecm Dowtherm A (eutektiachea Gemisch aua Diphenyl und Diphenylather) enthielt, etwa 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und zum Abkühlen gebracht. Der Peststoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, mit Benzol gewaschen und aus Äthanol unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert. Auf diese Weise wurde in Form eines gelben Feststoffes Äthy1-5,7-dimethy 1-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-eazbo:xylat erhalten; Fp 235,8 bis 236,6⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₃H₁₄N₂O^: C 63-,4Oj H 5,73; N 11,38.

Gefunden: C 63,66; H 5,75; N 11,16.

Ein Gemisch, welches 49 g Ätbyl-5,7-dimethyl-4-hy~ droxy-1 ,e-naphthyridin-3-carboxylat, 450 ecm 10 folge wäßrige Kaliumhydroxydlösung und 250 ecm Äthanol enthielt, wurde auf einem Dampfbad etwa 2 Stunden lang erhitzt; danach war das Volumen des Keaktionsgemisches auf etwa 500 ecm reduziert.

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Die ai^ch ergebende Lösung wurde in eine Lösung gegossen, welche 150 ocm 6-n-Chlorwasaerstoffsäure und etwa 1 Liter Wasser enthielt» Der gelbe Peststoff_s welcher sieh abschied, wurde gewonnen und aufeinanderfolgend mit Wasser _t Äthanol und Äther gewaschen und danach im Vakuum bei 60⁰C getrocknet, so daß sich 45 g 5f7-DinsethyX-4~hydroxy-1,8-naphthyridin-3—carbonsäure als gelber Peststoff ergaben j Fp 285⁰G unter Zersetzung«

bonsäure wurde folgendermaßen hergestellt! Ein Gemisch» welches 14,2 g 6-BrQmo~4-hyaroxy~7~*Bethyl-1 ₉8-naphthyridin-3- oarbonsäufe ₉ 9,8 g Kaliumhy&roxyd, 230 ecm ethanol und 80 ecm V/asser enthielt₉ wurde am Rückfluß erhitzt, "bis die Peststoffe aufgelöst waren, ^u dieser Lösung wurden 20 ocm Äthyljodid hinzugegeben, und das sich ergebende Reaktionsgemiach wurde auf einem Dampfbad 19 Stunden lang am Rückfluß erhitzt ο Das Reaktioasgemisch wurde danach in eignem Eisbad abgekühltj, und der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen, mit Aceton gewaschen, aus Dimethylformamid umkristallieiert, mit Aceton gewaschen und in einem 7akuumtrookensohrank (70⁰C) getrocknet^ wobei sich 10,7 g 6~>Bromo-1-äthyl-7-methyl-4-°02io-1,8-naphtliyridin~3-carbonsäure ergaben; Pp 279,6 bis 280⁰C (korr.), unter Zer-

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aetzung.

Analyse: Berechnet für C₁₂II₁₁BrN₂U₅: Br 25,69; IT 9.00. Gefunden: Br 25,50; N 9,28.

ö-Bromo-i-äthyl-T-methyl-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure besitzt, wie gefunden wurde, wenn man die Verbindung in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren prüft, antibakterielle Aktivität und hat beispielsweiae Bs- und Bc-Werte jeweils von 4,6 bzw. 3,0 gegenüber Staphylococcus aureua, von 4,12 bzw. 3,6 gegenüber Eberthella typhi und von 4,6 bzw. 3,30 gegenüber Clostridium welchii.

Die intermediäre 6-Bramo-4-hydroxy-7~inethyl~1,8- naphthyridin-J-carbonsäure wurde in verseb^denen Stufen, auegehend von 6-Amino-3~bromo-2-methylpyridin, folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 91»4 g 6-Amino-3- bromo-2-methylpyridin und 105,5 g Diäthyläthoxymetliylenma lonat enthielt, wurde unter Vakuum auf einem Dampfbad über Nacht (etwa 15 Stunden) erhitzt. Das üeaktionsgemiscb, welches sich au einem gelben Feststoff verfestige, wurde aus Äthanol umkrietallisiert, wobei sich 121,5 g Diäthyl-N-(5-bromo-6-methyl-2-pyridyl)-aminometh7le!}JEalQiii t ergaben; Pp 133 bis 134,5^eC. Zur Analyse wurde ein 'feil von 20 Gramm ein zweites llal aus 95 tigern Äthanol urakristallisiert und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Dabei wurden 18,3 g des weißen kristallinen Produktes mit demselben Schmelzpunkt erhalten; der korrigierte Schmelzpunkt betrug 130,8 bis

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132,6⁰C.

Analyse: Berechnet für G₁ .H₁₁₇BrUgCL ι Br 22,37? H 7,85. Gefunden: Br 22,50$ N 7,94.

Dowtherm A (700 ecm) wurde unter Rühren am Rückfluß erhitzt; dazu wurden 101,4 g Diäthyl-H-(5-bromo-6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylenmalonat, aufgelöst in 200 ecm v/armem Dowtherm A, hinzugegeben. Das Heaktionsgemiach wurde dann 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, zum Abkühlen gebracht und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Peststoff, welcher aich abschied, wurde gewonnen und aufeinanderfolgend mit n-Pentan und Aceton gewaschen, in einem !Trockenschrank bei etwa 8O⁰O getrocknet und aus Dimethylformamid unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert, wobei eich 26,8 g Athyl-6->bromo-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphtyridin~3-carboxylat ergaben; Pp 288 bis 289°C unter Zersetzung.

Der vorstehend beschriebene Ester wurde folgendermaßen zu. der entsprechenden Säure hydrolysiert: Sin Gemisch, welches 26,8 g Athyl~6-bromo-4-hya.roxy-7--methyl-1 ,8-naphtyridin-3-carboxylat und 145 com 10 ^ige v/äßrige Kaliumhydroxydlösung enthielt» wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen» Dar· Eeaktionsgemiseh wurde dann zum Sieden gebracht und filtriert, um eine kleine Menge von bräunlichem Peststoff zu entfernen« Das Filtrat wurde abgekühlt und mit Chlor.

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wasserstoffsäure angesäuert, wobei sich ein reichlicher fahl-gelber Niederschlag ergab. Das Gemisch wurde in einem Eisbad zum Abkühlen gebracht, und der gelbo Feststoff wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eich 21,0 g 6-Broao~4-öydraxy-7HBethyl-1,8-naphthyridin-3-Qar~ boneäure ergaben; Pp 294 bi 296⁹C unter Zersetzung.

Beispiel 13

3-carbonaäuxe wurde in der folgenden Weise hergestellt: Sin Oemitoh, welohea 31 g Athyl-6-bromo~5,7-dimethyl-4-hydrojiy-^e-nÄpethyridin-J-oarbojylat, 98 ooa 10 Jiig β wäflrige Kaliumhydroaydlöaung, 400 ecm Äthanol, 500 ocm Waaeer und 15 com Atbyljodid enthielt, wurde 3 Stunden lang am HüokfluÄ ©rhitat. Se wurden zuaätalioh 1 Liter Äthanol, 1 Idter Waaeer, 50 ecm 10 ^ige wäßrige KallunnydroxydlUsung und etwa 10 com Athyljodid hinzugegeben und daa Erhitzen am Hüokfluß weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Daa lleaktionegeeieoh wurde dann in f ^iter Waster gegossen, welches 100 com 6-n-Chlorwaeseretoffsäure enthielt. Der feinzerteilte Niederschlag, welcher eich abschied, wurde gewonnen, in einem Vakuumtrookenschrank bei 60°C etwa 4 Stunden lang getrocknet und danach aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei sich 20,5 g 6-Broao-5,7-dimethyl~1-ätbyl-4-oxQ-1,8-naphthyridin-3-oarbonsäure ergaben j Pp 235,2 bis 237,G⁹C (korr*).

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Analyse: Berechnet für C₁^H₁₃ErK₂O₃; Br 24,58; U 8,61. Gefunden: Bx 24,4Oj N 8,87.

Dae intermediäre Äthyl-6-bromo-5,7-dim6thyl-4-bydröxy-1,8-naphthyridin-3-aarbozylat wurde in vc-rachiedenen Stufen, auaje^hend von 6-ABino-3-bromo-2_f4-dimethylpyridin_t folgenderaafltn hergestellt: Ein Gesiech saug 64,5 β 6-Aaino-3-fereaö-2_t4-di8*thylpjf*idin und 93 g ÖlSthyläthoaryBiethylenmalonat wurde auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. lit dem Hoaktionafsaiicbf wtXehi* auea»m*ngi!b&i3kt war, wurden etwa 500 oom Äthanol hln$U£eie&@&_t und am sich trgabande Qemiioh wuröo as Rü'^flviä «rlitati S^nAüä mss&e es suia Abküblin auf Baisntsa^mttir .^biacsht, B^r feststoff, weIc^jr eioh abacteisdj ws^rä® gewoaiieii und ail; Ätäanol gewaschen. Ba

auf iäsei Weise %%% g Biäthyl-B-(5*liro»o-4,6«dimethyl-)as£9iomtii9rleitMtXQiiat ercalteni Fp 154 bis t35»5^eO,

Prcbw -n;:. f^ §faa>@ wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei aic-Λ 17 g dee Produktes mit demselben Schmelzpunkt ergaber.j d^r ^o^figiert« ioheelspunfct betrug 132,6 bis

Bssreciinet für O₁ ^H₁ ^BrST₂0^s Br 21,53? H'7,55. Sefundens Br 2T»53i K 7,60. Gemiaob, welches 45 g Diätby.VU_s»(5->brcsia-4s6~ dimeihyl-2-pyi"idyl)-aEinoaetbylenmalonat and 360 com Dowtherm A enthielt, wurde unter Rühren bei einer 'Temperatur von 250 bis 252*0 am Rückfluß erhitzt. Das Erhitaen am Eücltfluß

9 Ö 0818 /-1 QfS

wurde etwa 75 Minuten lang fortgesetzt, und das Äthanol, welches durch die Reaktion gebildet wurde, wurde durch Destillation entfernt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der auf diese Weise erhaltene Peststoff wurde mit Benzol und mit n-Pentan gewaschen, wobei sich 31 g des Produkteβ ergaben. Die 31 g des Produktes wurden mit einem Anteil von 27 g, welcher bei einem anderen Versuch erhalten wurde, vereinigt, und das Gemisch wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert und anschließend mit .ethanol fein verrieben und getrocknet, wobei sich 48 g des Produktes Athyl-6-bromo-5,7-dimetbyl-4«*hydroxy-1 ,e-naphthyridin-S-carboxylat ergabcnj Fp 282,0 bis 284⁰C (Korr.) unter Zersetzung.

Analyse} Berechnet für C₁₅H₁-BrH₂O₃J Br 24,58; N 8,62. Gefunden« Br 24,3Oi N 8,66.

6-Bromo-5,7-dimethy1-1-äthy1-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-oarbonsäure besitzt, wie gefunden wurde, wenn man die Verbindung in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsvcriahrcn prüft, antibakterielle Aktivität und hat beispielsweise Bs- und Bc-Werte jeweils von 5,3 bzw. 4,12 gegenüber Staphylococcus aureus, von 4,3 bsw* 3t12 gegenüber Bberthella typhi und von 5,'12 bzw. 3,3 gegenüber Clostridium welchii.

Beispiel 14
1-Äthyl-7-niethyl~4-oxo-1,8-napl-ithyridin-3-carbonsäure-

3098 18/1075

hydraaid wurde folgendermaßen hergestellt; Ein Gemisch aus 17 g iithyl-1-äthyl-7~methyl-4*-oxo-1 ,e-nyphthyridin^-carboarylat und 75 ecm Hydraainhydrat wurde auf einem Dampfbad etwa 15 Hinuten lang erhitzt, abgekühlt und bei Raumtemperatur Über Nacht stehen gelassen. Das ixeaktionegeiniflch wurde danach etwa 5 Minuten lang nahe zum Eieden erhitzt und abgekühlt. Der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen, zwei läal aus Isopropylalkohol uinkristallisiert, das zweite Mal unter Anwendung von entfärbender Holzkohle, und an der Luf^etrocknet, so daß sich 14 g des Produktes 1-Äthyl-7-oethy1-4-0X0-1,e-naphthyridin^-earboneäurehydrazid ergaben; Pp 184,2 bis 186,O⁰C (korr,).

Analyse* Berechnet für C₁₂H₁₄N₄O₂J C 58,50, H 5,74; Ii 22,76.

Gefunden; C 58,40; H 5,72; N 23,03.

1-Athyl-7-methyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carbonsäurehydrazid weist, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung gemäß den vorstehenden Angaben für die Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei Musen geprüft wird, einen EDr₀-wert von 65 t 11 mg je kg auf*.

Beispiel 15

1-Athyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxamid wuräe folgendermaßen hergestellt: Ein Beaktionsgemisch, welches 7,5 g 1-Äthyl-7--methy 1-4-0x0-1,8-naphthyridin-3-carbon-

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säurehydrazid, 80 g Raneynickel und 150 ecm Äthanol enthielt, wurde auf einem Dampfbad 4 Stunden lang am .Rückfluß erbitet und danach zum Abkühlen auf Kaumtemperatur gebraobt und über Naoht stehen gelassen. Das Beaktionsgamiech wurde «ma Sieden erhitzt, der Katalysator wurde abfiltriert und das filtrat wurde aur Trockne eingedampft. Das sich ergebende kristalline Material wurde aus Essigsäure-Wasser (1:1) umkrietallisiert und mit Aceton gewaschen, wobei sich 3 g des Produkteβ l-Ätbyl-7-nethyl-4*oxo-1,8-naphthyridin-3-oarboxaoid ergaben, tp 224,8 bis 246,4*0.

Analyse* Berechnet für ^ΐ2^Ηΐ3^1ί3^Ο2^{ί G} -^e2»³⁶' ^H 5 »66 j N 18,16.

Gefunden* 0 62,23i H 5,60; N 17,90.

1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-napthyridln-3-carboxamid weist, wie gefunden wurde, in vivo bedeutende Aktivität gegenüber Klebsiella pneumoniae bei Hausen auf, wenn die Verabreichung Buboutan in einer Dosierungshöhe von 200 mg je kg je Tag erfolgt.

Beispiel 16

Athyl-1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Anteil von 6,9 g Natrium wurde in 300 ecm absolutem Äthanol aufgelöst (zur Erzeugung einer Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol), und zu der sich ergebenden Lösung wurden 23,2 g Äthyl-4-hydroxy-

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7-methyl-1,S-naphthyridin^-carboxylat hinzugegeben. Das Reaktionagemisch wurde auf einem Dampfbad zum Rückfluß erhitat, und zu der sieb ergebenden Suspension wurden 35 ecm Athyljodid hinzugegeben. Dag eich ergebende Reaktionäremiaoh wurde 16 Stunden lang am Rückfluß erhitst und in einem Eisbad zum Abkühlen gebraoht; und wenn kein Feststoff abaohied, wurde daa Gemisch auf etwa 1 Drittel aeinea Volumens auf einem Dampfbad unter reduziertem Druck eingedampft, angeaäuer-l, verdünnt und mit dem vierfachen Volueen an Wasser gut geschüttelt und filtriert. Der Feststoff, welcher aioh aus dem Filtrat abschied» wurde gewonnen und dreimal aus Äibylaoetat umkristallisiert, das zweite Hai unter Anwendung von entfärbender Holzkohle» Auf diese V/eiöe wurden 7,0 g dea Produktes Äthyl-1-äthyl-7-methyl~4-o2io-1,8-naphthyridin-S-parboxylat erhalten; Pp 120,8 bis 121,6⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für C^H^ITgO»: C 64,60j H 6,19j

N 10,77.

Gefunden: 0 64,58; H 6,03; N 10,93. Athyl-1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3~ carboxylat weist, wie gefunden wurde, in vivo bedeutende Aktivität gegenüber Klebsieila pneurnoniae bei Mäusen auf, wenn die Verabreichung oral oder subcutan in Dosierungshöhen erfolgt, welche so niedrig wie 100 mg je kg je lag liegen.

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Ferner wurden gemäß der vorstehend angegebenen Arbeitsweise die folgenden Verbindungen hergestellt: Athyl-7-methyl 4-o*o-1 *■.( 3-phenoxypr opy 1) -1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 1«(3-Dinethylaminopropyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und Äthyl-i-carbo-n-hexyloxymethyl-^-oxo-?- βtyryl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat.

Beispiel 17

n-Butyl-1-äthyl-7-methyl-4-ox o-1,8-naphthyridin-3-oarboxylat wurde in der folgenden Weise hergestellt; Ein öeaisoh, welche© 13 g Äthyl-1-^thyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 25 ecm n-Butanol und 0,3 g Natriumaethoxyd enthielt, wurde in einem ölbad bei etwa 122 bis 125*0 während einer Zeitdauer von 48 Stunden erhitzt. i>aB Reaktionegemiech wurde danach abgekühlt, filtriert, und das Piltrat wurde im Vakuum konzentriert, um das lösungsmittel EU entfernen. Das verbleibende Iieaktionsgemisch verfestigte sich beim Abkühlen. Der Feststoff wurde gewonnen und aus Cyclohexan unter Anwendung von entfärbender Holz* kohle umkristallisiert. Das luftgetrocknete Produkt n-Butyl-1 -äthyl-7-nie thyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wog 8,8 β (61 Ji Ausbeute); Fp 98,0 bis 99,4°C (korr.).

Analyse: Berechnet für ^c-j6^H20^H2°3^{: C 66}»⁶⁶» ^{H 6} N 9,71.

Gefunden: C 66,49; H 6,72; N 9,64.

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n-Butyl-1 -äthyl-T-me-thyl^-oxo-i, 8-naphthyridin-3-carboxylat potentiierte, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung gemäß den vorstehenden Angaben geprüft wurde, die hexobarbitale Schlafzeit bei sechs von sechs Mäusen bei einer Dosierungahöhe von 200 mg je kg. Dieselbe Verbindung hatte, wie gefunden wurde, in vivo bedeutende Aktivität gegenüber Klebsie11a pneumoniae bei Mäusen, wenn die Verabreichung oral bei einer Dosierungshöhe von 100 mg je kg je Tag erfolgte«

Beispiel 18

1, 3-Dimethylbutyl-1-äthyl-7-Diethyl-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde in der folgenden Weise hergestellt: Ein Gemisch, welches 11 g Äthyl-i-äthyl-T-methyl^-oxo-1_<8-naphthyridin-3-carboxylat, 25 ecm 4-Hethyl-2-pentanol und 0,1 g liatriummethoxyd enthielt _t wurde etwa 16 Stunden lang in einem Ölbad, welches auf etwa 130 bis 135°C gehalten wurde, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das sich ergebende verfestigte J-ieaktionsgemisch wurde zweimal aus Cyclohexan umkristalliaiert, ferner einmal aus Diisopropyläther, mit n-Pentan gewaschen und im Vakuum bei 70⁰C getrocknet, so daß sich 6,5 g des Produktes 1,3-Dimcthylbutyl-1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat

ergaben; Pp 114,6 bis 119,4 C (korr.)·

BAD ORiGlNAL 909818/1075

Analyse: Berechnet für C₁₈H₂₄Ii₂O₃S C 68,36j H 7,64; N 8,84.

Gefunden: C 68,68; H 7,25 5 N 8,87.

1,3-Dimethyltiutyl-1-äthyl-7-methyl-4-oxo~1,8-naphthyridin-3-earboxylat wies, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung gemäß den vorstehenden Angaben für die Potentiierung der hexobarbitalen Schlaf zeit bei Iiäusen geprüft wurde, einen EDcQ-Vfert von 152 t 28 mg je kg auf. Dieselbe Verbindung hatte, wie gefunden wurde, in vivo eine bedeutende Aktivität gegenüber Klebsiella pneumoniae bei Liäusen, wenn die Verabreichung oral bei ei ner Dosierungshöhe von 100 mg je kg je Tag erfolgte.

Beispiel 19

2-Dimethylaminoäthyl-1-äthyl-7-nieth^x -.4-0x0--1,8-napbthyridin-jS'-carboxylat wurde folgendermaOen hergestellt: Ein Gemisch, welches 11g Äthyl~1-äthyl-7-methyl-4-oxo~1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 25 ecm 2-Dimethylaminoäthanol und 0,1 g Hatriummethoxyd enthielt, wurde in einem Ölbad, welches auf etwa 135 bis 14O⁰C gehalten wurde, etwa 16 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und das verbleibende ölige Material wurde in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit entfärbender

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Holzkohle getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Chloroform zu entfernen. Das verbleibende ölige Material wurde in 40 com Acetonitril aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 6 ecm 15 ?aigen äthanolischen Chlorwasserstoffs gegeben; das sich ergebende Gemisch wurde abgekühlt. Der Feststoff, welcher' sich abschied, wurde gewonnen und einmal aus Acetonitril und einmal aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 3 g des Produktes 2-Dimethylaminoäthyl-1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in Form von dessen Hydrochlorid erhalten; Fp 228,6 bis 230,2⁰C (korr,).

Analyse: Berechnet für C₁₆H₂₁N₃O₅-HCl: C 56,52; H 6,52; Cl 10,44.

Gefunden: C 56,38; H 6,55; Cl 10,49.

2-Dimethylaminoäthyl-1-äthyl -7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat-Hydrochlorid potentiierte, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung gemäß den vorstehenden Angaben geprüft wurde, die hexobarbitale Schlafzeit bei vier von sechs Mäusen bei einer Dosierungshöhe von 200 mg je kg. Dieselbe Verbindung hatte, wie gefunden wurde, in vivo bedeutende Aktivität gegenüber Klebsiella pneumoniae bei Mäusen, wenn die Verabreichung oral in einer Dosierungshöhe von 200 mg je kg je ^^a£ oder subeutan bei einer Dosierungshöhe von 100 mg je kg je Tag erfolgte.

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Beispiele 20 bis 23

Die folgenden Verbindungen wurden unter Befolgung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt; 1-Beneyl-7-methyl-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-oarbonsäure; Fp 255,2 bis 256,8°C (korr.); diese Verbindung besaß, wie gefunden wurde, wenn sie in vitro gemäß standardisierten bakteriologiechen Bewertungsverfahren geprüft wurde, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Bs- und Bc-Y/erte von je* weils 4|3 bzw, 3,6 gegenüber Staphylococcus aureus und von 4,0 bzw. 3,3 gegenüber Clostridium welchii.

1-(2-Chlorobenzyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonaäure; Pp 219,6 bis 222,0⁰C (korr.) unter Zersetzung; diese Verbindung besaß, wie gefunden wurde, wenn sie in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft wurde, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Bb- und Bc-Viferte jeweils von 5,0 bzw. 3,3 gegenüber Staphylococcus aureus, von 3,3 bzw, 3,0 gegenüber Eberthella typhi und von 4,6 bzw. 3,3 gegenüber Clostridium welchii.

1-(3,4-Dichlorobenzyl)-7-me thyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure; Fp 261,6 bis 263,6°C (korr.); 7-Methyl-1-(1-naphthylmethyl)-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure; Fp 244,6 bis 246,2⁰C (korr.); diese Verbindung wurde aus Essigsäure unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert.

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Beispiel. 24

1-(2-0yclohexylätliyl)~7-metliyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt; Ein Gemisch,, welches 20,4 g 4-Hydroxy~7~methyl-1,8-naphthyridin~3~carbonsäure, 19,5 g Kaliumhydroxyd, 385 ecm Äthanol, 150 ecm Wasser und 40 ecm 2-Üyclohe2i:yläthylbromid enthielt, wurde auf einem Dampfbad etwa 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem basischen Ileaktionsgemisch wurden 25 ecm 22 ^iger äthanolischsr Chlorwasserstoff hinzugegeben; das angesäuerte Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen, im Yakuumtrockenschrank bei 65°C getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei sich 21,6 g (69 /ό) des Produktes K(2-Gyclohexyläthyl)-7~methyl-4-oxo-=1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Pp 186,0 bis 187,O⁰C (korr.)· Analyses Berechnet für C₁₈H₂₂IT₂O₅S C 68,76; H 7,05 5

U 8,91.

Gefunden: C 69,06; H 6,80; Έ 9,01. 1~(2-Cyclohexyläthyl)»7-methyl-4-oxo~1,8-naphthyridin-3-carbonsäure besaß, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft wurde, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Bs- und Bc-Werte jeweils von 5,0 bzw. 3,3 gegenüber Staphylococcus aureus und von 4,12 baw. 3,12 gegenüber Clostridium welchii.

"^ TTl ill "*

BAD ORIGINAL 909818/1075

Ferner wurden gemäß der vorstehend angegebenen Arbeitsweise hergestellt: 1-(3-Ä'thoxypropyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 1-(2-Benzyloxyäthyl)-7-methyl-4-OXO-1,8~naphthyridin-3-earbonsäure.

Beispiel 25

1-(2-Äthoxyäthyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-oarbonsöure wurde hergestellt, wobei die in Beispiel 24 beschriebene Arbeitsweise befolgt wurde, Pp 182,6 bis 183,4⁰C (korr.)·» die Verbindung wurde zweimal aus Acetonitril unter Anwendung von entfärbender Holzkohle und einmal aus Dioxan umkristalliaiert? sie besaß, wie gefunden wurde, wenn sie in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft wurde, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Bs- und Bc-Werte jeweils von 3,6 bzw. <^ 3»3 gegenüber Staphylococcus aureus und von 3,6 bzw* <^ 3,3 gegen über Clostridium welchii.

Beispiele 26 bis 28

Die folgenden Beispiele wurden unter Befolgung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt*.

1-Allyl-7-methyl-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carbonsäurei Fp 207,6 bis 208,2⁰C (korr.)> die Verbindung wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert, sie besaß, wie gefunden wurde, wenn sie in vitro gemäß standardisierten bakterio-

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logischen Bewertungsverfahren geprüft wurde, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Bs- und Bo-Y/erte jeweils von 4*3 bswo 3*6 gegenüber Bberthella typhi und von 4*12 bzw. 3,0 gegenüber Clostridium welchii. Dieselbe Verbindung hatte j wie gefunden wurde, in vivo bedeutende Aktivität gegenüber Klebsieila pneumoniae bei Mäusen, ^Ti?enn die Verabreichung oral bei einer Dosierungshöhe vom 400 mg je kg je Tag oder subcutan bei einer Dosierungshöhe von 200 mg je kg je Tag erfolgte» ferner wurde_s wenn die Verbindung hinsichtlich Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei Mäusen geprüft wird, gefunden, daß sie einen EDcQ-Wert von 60 ί 7 rag je kg hatte,

3?idin-3-carbonsäureι Pp 185,2 bis 186₉2°0 (korr.); die Verbindung wurde dreimal a^äig absolutem Äthanol un&ristalXisiert; sie besaß, wie gefunden wurde, wenn sie in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft wurde, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Bs- und Bc»Verte jeweils von 4,3 bzw, 3,3 gegenüber Staphylococcus aureus und von 4,6 bzw, 3,6 gegenüber Eberthella typhi, Dieselbe Verbindung hatte, wie gefunden wurde, wenn sie gemäß den vorstehenden Angaben hinsichtlich Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei Mäusen geprüft wurde, einen ED^Q-Wert von 86 ± 15,6 mg je kg, 7-Hethy1-4-0X0-1-(2-propynyl)-1,8-napthyridin-3-

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carbonsäure; Pp 253,4 bis 254,O⁰C (korr.) unter Zersetzung;

- * die Verbindung besaß, wie gefunden wurde, wenn sie in vitro gemäß etandardisierten bakteriologischen Bcwertungsverfahren geprüft wurde, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Be- und Be-Werte jeweils von 4,3 bzw. <C3,0 gegenüber Eberthella typhi und von 4,12 bzw. <^3,0 gegenüber Clostri-

■ dium welohii. Dieselbe Verbindung hatte, wie gefunden wurde, wenn sie gemäß den vorstehenden Angaben hinsichtlich Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei Mäusen geprüf" wurde, einen EDcQ-Wert von 71 ί 9,9 mg je kg.

Beiapiel ?q

i-Carboxymethyl-7-methyl-4-oxo-; , ο ■ :i~g.iYthyx±din-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: :->0,4 g 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 19,5 g Kaliumhydroxyd wurden in 60 ecm V/asser aufgelöst. Zu dieser lösung wurden 9,5 g Chlorcssigsäure hinzugegeben und die sich ergebende Lösung wurde durch Erhitzen unter Rühren auf einer heißen Platte eingedampft, bis ein steifer Brei erhalten wurde. Dies erforderte etwa 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde in heißem Wasser aufgelöst, mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert, und das Piltrat wurde mit Essigsäure angesäuert. DIt saure Lösung wurde in einem Eisbad zum Abkühlen gebracht; der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen, in einem Vakuumtrocken-

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schrank bei 65^PC getrocknet und dann aus 90 #iger wäßriger Essigsäure umkristallisiert. Es wurden auf diese Weise 16,0 g (61 $>) des Produktes 1-0arboxymethyl-7-methyl-4~oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhalten5 JFp 292,4 bis 294°0 (korr.) unter Zersetzung.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₀NgO₅: C 54,96* -H 3,85J N 10,68.

Gefunden: C 55,22; H 4,17; N 10,69.

Beispiel 30

1-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Lösung, welche 20,4 g 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-oarbonsäure, 26,0 g Kaliümhydroxyd, 385 ecm Äthanol und 150 ecm Wasser enthielt, Hürden 34,4 g 2-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid gegeben, und das entstandene Reaktionagemisch wurde etwa 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und danach bei Raumtemperatur über Macht stehen gelaasen. Die fteaktionalösung wurde in einem Eisbad zum Abkühlen gebracht? und wenn sich kein Niederschlag ergibt, wurde sie danach durch Erhitzen auf einem Dampfbad im Yakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wurde in Äthanol aufgenommen _$ und die sich ergebende lösung wurde mit entfärbender Holzkohle behandelt und filtriert. Zu dem Filtrat wurden 25 cen 20 folgen äthanolischen Chlorwasserstoffs ge-

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geben, und die entstandene lösung wurde in einem Eisbad zum Abkühlen gebracht. Der Niederschlag, welcher sich abschied, wurde gewonnen, aus Methanol uinkristallisiert und in einem Vakuumtrookenschrank bei 70⁰C getrocknet, so daß sich 16,1 g (47 $> Ausbeute) des Produktes 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-methyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-^-carbonsäure in Form des Chlorwasserstoffsalzes ergaben; Pp 268,4 bis 27O⁰C (korr.) unter Zersetzung.

Analyse: Berechnet für C₁^H₂₁M₅O*.HCl: Cl 10,43,* N 12,37.

Gefunden: Cl 10,51; N 12,45.

Ferner wurden gemäß der vorstehenden Arbeitsweise hergestellt: 1-(2-Di-n-butylaminoäthyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 7-Methyl-4-oxo-1-/~2-(1-piperidyl)-äthy1_7-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-(4-Diäthylaminobutyl)-4-oxo-7-styryl-1,e-naphtyridin^-carbonsäure und 1-^~3-(1-Pyrrolidyl)-propyl_/-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

Beispiel 31

7-Me thyl*-1 - (2-me thyl-2~pro penyl) »-4-oxo-1,8-naphtyr idin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 14,7 g 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 14,0 g Kaliumhydroxyd, 280 ecm Äthanol, 110 ecm Wasser und 30 ecm 3-Chloro-2-methyl-1-propen enthielt,

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wurde auf einem Dampfbad am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das lleaktionsgemisch wurde mit konzentrierter Ghlorwasserstoffsäure angesäuert und in einem Eisbad zum Abkühlen gebracht. Der kristalline Niederschlag, welcher sich abschied, wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen, in einem Vakuumtrockenschrank (70⁰C) getrocknet und aus Acetonitril unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert. Nach dem Trocknen des
umkristallisierten Produktes in einem Vakuumtrockenschrank bei 70⁰C wurden 9,6 g (52 #) 7-Methyl-1-(2-methyl-2-propenyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin~3-carbonsäure erhalten; Pp
218,4 bis 219,6⁰C (korrj.

Analyses Berechnet für C₁₄H₁₄N₂O₃: C 65,11; H 5,46; N 10,84.

Gefunden: C 65,25| H 5,43; N 10,96.

7-Methyl-1-(2-methyl-2-propenyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure potentiiert, wie gefunden wurde, wenn man die Verbindung gemäß den vorstehenden Angaben prüft, die
hexobarbitale Schlafzeit bei vier von sechs Mäusen in einer Dosierungshöhe von 200 mg je kg.

Beispiel 32

1-(2-Butenyl)-7-me thyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurc wurde unter Befolgung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei 10,2 g 4-Hydroxy-7-

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methyl-lje-naphthyridin^-carbonsäure, 16,3 g Kaliumhydroxyd, 190 ecm Äthanol, 75 ecm Wasser, 25 ecm i-Chloro-2-buten und eine Zeitdauer für das Erhitzen am Rückfluß von 3 Stunden angewendet wurden· Es wurden auf diese Weise etwa 7 g des Produktes 1-(2-Butenyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhalten; Pp 215,2 bis 216,0°0 (korr.); die Verbindung wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert und in einem Yakuumtrockenschrank (7O⁰O) getrocknet.

Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₄K₂O₃: 0 65,11 j H 5,46; I 10,84.

Gefunden: C 65,03i H 5,50; N 10,98.

1-(2-Butenyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure potentiiert, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung geattfi den vorstehenden Angaben geprüft wird, die hexobarbltale Sohlafzeit bei drei von sechs Mäusen in einer Do-βierungehöhe von 200 mg je kg.

Beispiel 33

1-Äthyl-4-oaco-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 14,6 g 4-Hydroxy-7-styryl-1 ,e-naphthyridin^-carbonsäure, 9,8 g Kaliuinhydroxyd, 230 ecm Äthanol, 80 ccn Wasser und 20 ecm Äthyljodid enthielt, wurde auf einem Dampfbad etwa 16 Stunden lang an Rückfluß erhitzt. Das üealctionsgenisch wurde danach in einen Eisbad zuia Abkühlen gebracht, und der Fest-

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stoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, mit Aceton gewaschen, in einem Vakuuintrockenschrank (70⁰C) getrocknet und aus Essigsäure umkristallisiert, ao daß sich 12,8 g des Produktes 1-Äthyl-4-oxo-7-styryl-1,S-naphthyridin^-carbonsäure in Form eines hellgelben Feststoffes ergaben; Fp 265,0 bis 266,8°C (korr,).

Analyse: Berechnet für C₁QH₁₆N₂O₅: N 8,75; N.E. 320. Gefunden: N 8,89; N.E. 316.

Die intermediäre 4-Hydroxy-7-styryl-1,e-naphthyridin-^- carbonBäure wurde in zwei Stufen folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 11,9 g Ätbyl-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 6,6 g Benaldehyd, 13»0 ecm Essigsäure und 22,0 ecm Essigsäureanhydrid enthielt» wurde 9 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und danach bei Raumtemperatur über das Wochenende stehen gelassen* Das lleaktionsgemisch wurde dann dampfdestilliert, und der gelbe Rückstand, welcher hinterblieb, wurde gewonnen und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei sich 4*6 g Äthyl-4~hydroxy«7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in Form eines zitronengelben Feststoffes ergaben; Fp 286,0 bis 288,6^0 (korr») unter Zersetzung.

Analyse: Berechnet für C₁QH₁₆N₂O-: C 71,24} H 5,03; N 8,75; N.E. 320.

Gefunden: C 71,07; H 5,71; N 8,66; N.E. 310.

Bei der vorstehenden Herstellung kann die Daapfdestilla-

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-.57 -

tionsstufe· fortgelassen werden. Bei einem anderen Versuch wurde nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, und der zurückbleibende gelbe Feststoff wurde aus Essigsäure unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert.

Der vorstehend genannte Ester wurde in seine entsprechende Carbonsäure folgendermaßen umgewandelt! Ein Gemisch, welches 30,6 g Ä'thyl-4-hydroxy-7-3tyryl-1,8-naphthyridin-3~ carboxylat und 283 ecm 10 Jöiger wäßriger Kaliumhydroxydlö'sung enthielt, wurde 3 i/2 Stunden am Rückfluß erhitzt; nach dieser Zeit war praktisch der gesamte Peststoff aufgelöst. Das heiße Reaktionsgemisch wurde filtriert und zum Abkühlen gebracht♦ Das abgekühlte Reaktionsgemisch, welches etwas gelben Niederschlag enthielt, wurde zum Sieden erhitzt, wobei der Feststoff aufgelöst wurde; die heiße Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende fahl-gelbe Niederschlag wurde gewonnen, mit siedenden Wasser gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet, wobei sich 25,6 g (91 °/°) des Produktes 4- Hydroxy-7-etyryl-1 ,e-naphthyridin-J-carbonsäure ergaben,- Jp 298 bis 299°C unter Zersetzung.

1-Athyl-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure besaß, wie gefunden wurde, wenn man die Verbindung in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen JBewertungsverfahrer prüft, antibakterielle Aktivität und hat beispiels-

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weise Bs- und Bc-Werte jeweils von 5,6 bzw. 4,6 gegenüber Staphylococcus aureus und von 5,6 bzw. 4,3 gegenüber Clostridium welchii. Dieselbe Verbindung hat, wie gefunden wurde, wenn sie gemäß den vorstehenden Angaben hinsichtlich Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei Mäusen geprüft wird, einen ED^Q-Wert von 39 ί 13 mg je kg.

Ferner wurden gemäß der vorstehenden Arbeitsweise herge stellt: 1-Cyclohexyline thyl-7-(3,4-dimethoxystyryl)-4-oxo-1 ,e-naphthyridin^-carbonsäure, 7-(4-Chlorostyryl)-1-»,/~3-(N,K-dimethylcarbamyl)-propyl_/-4-oxo-1,8-naphthyridin-3~ carbonsäure, 1-(2-Methoxyäthyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 7-(4-Methylmercaptostyryl)-4-oso-1-(3-phenylpropyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurej 4-Oxo-7-styryl-1-(3-thienylmethyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 4-Oxo-1-^"3-(4-pyridyl)-propyl_/-7-styryl-1_?8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-Äthyl-4-oxo-7-^"2-(3-pyridyl)-äthenyl_-_/-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 1-Athyl-7-(4-nitrostyryl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

Beispiel 34

Äthyl-1-äthyl-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde zusammen mit der entsprechenden Carbonsäure bei der folgenden Synthese erhalten: Ein G-enisch, welches 64 g Äthyl-4-hydroxy-7-styryl-1,S-naphthyridin-3-carboxylat, 52 g Kaliunhydroxyd, 920 ecm Äthanol, 320 ecm Wasser und.

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60 ccd Ä'thyljodid enthielt, wurde etwa 16 Stunden lang an Rückfluß erhitzt. Das saure Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt; der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen, zweimal mit Aceton gewaschen und getrocknet, so daß sich 39»0 g Feststoff (vgl. nachstehend) ergaben. Die Acetonwasohlaugen wurden mit Wasser verdünnt, und der gelbe Niederschlag, welcher sich abschied, wurde gewonnen, mit siedendem Wasser gewaschen, einmal aus Essigsäure-Wasser und ein «weites Mal aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei sich 6,1 g Athy1-4-OXO-7-Styryl-1,8-naphthyridin-3-carboxy- lat ergaben, Fp 174,2 bis 176,6⁰C (korr.).

Analyse: Bereohnet für C₂₁Hg₀N^Og: C 72,39; H 5,79} I 8,04.

Gefunden: C 72,15; H 5,49; N 8,30.

Die vorstehend genannten 39 g des Peststoffes wurden Bit heißer 10 ?tiger wäßriger Kaliuncarbonatlösung gewaschen, und die sich ergebende Suspension wurde mit Chlorsäure angesäuert und filtriert.

Das filtrierte Produkt wurde mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank (70⁰C) getrocknet, wobei sich etwa 39 g (62 $>) 1-Xthyl-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-oarboneäure ergaben, d.h. dasselbe Produkt, welches vorstehend gemäß Beispiel 33 hergestellt worden war.

Äthyl-1-äthyl-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat besaß, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung in

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vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft wird, antibakteriell Aktivität und hatte beispielsweise Bs- und Bc-Werte jeweils von 5,3 bzw. 4,6 gegenüber Staphylococcus aureus und von 5,6 bzw. 5,0 gegenüber Clostridium, welchii. Dieselbe Verbindung hatte, wie gefunden wurde, wenn sie genäß den vorstehenden Angaben hinsichtlich Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei Mäusen geprüft wird, eignen ED,-₀-Wert von 2,28 - 0,7 ag 3^e kg.

Die Athylester der 1-Cyclohexylmethyl-7-(3,4-dimethoxystyryl)-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-oarbonsäure und der 1-(4-Diäthylaninobutyl)-4-oxo-7-styry1-1,8-naphthyridin-3-oarbonsäure wurden gemäß der vorstehend angegebenen Arbeitsweise hergestellt,

Beispiel 35

n-Propyl-1-äthyl-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 14,0 g Äthyl-1-äthyl-7-styryl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 200 ecm n-Propanol und 0,5 g Natriummethoxyd enthielt, wurde auf einem Dampfbad über das Wochenende in einem Kolben, welcher mit einem wasserfreies Calciumsulfat enthaltenden Trockenrohr versehen war, am Rückfluß

β»

erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in e-dnem Eisbad gut gekühlt, und der sich ergebende weiße Niederschlag wurde ge-

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wonnen und unter Anwendung von entfärbender Holzkohle aus A'thanol-Waseer uakrjstallisiert, so daß sich 7,4 g (51 1°) des Produktes, d.h. eines weißen Feststoffes, n-Propyl-1-äthyl-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-Oarboxylat ergaben; Pp 181,8 bis 183,0⁰C (korr.)·

Analyse: Berechnet für ^G22^H22^IT2°3^{i C 72}»9¹» ^{H 6}>¹²> Ii 7,73.

Gefunden: G 73,14; H 6,18; N 7,73.

n-Propyl-1-äthyl-4~oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat hatte, wie gefunden wurde, wenn man die Verbindung gemäß den vorstehenden Angaben hinsichtlich der Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei Mausen prüft, einen ED(-Q-Wert von etwa 8 mg je kg.

Beispiel 36

1~Methyl-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde unter Befolgung der in Beispiel 33 beschriebenen Ar*- beitsweise hergestellt, wobei 38,0 g 4-Hydroxy-7-styryl-1,e-naphthyridin-^-carbonsäure, 25,4 g Kaliumhydroxyd, 600 ccn Äthanol, 200 ecm Wasser, 50 ecm Hethyljodid und eine Rückflußerhitzungszeitdauer von 1 und 1/2 Stunden angewendet wurden. Es wurden auf diese Weise 26,5.. g (67 %) des Produktes, d.h. eines cremefarbenen, baunwollartigen bzw. verfilzten Feststoffes, 1-Methyl-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhalten^ Fp^ 300⁰C (korr.), nachdem die

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Verbindung aus Essigsäure uinkristallisiert war.

Analyses Berechnet für Ci₈H₁4N₂O,ϊ C 70,5ßi H 4,61i N 9,15.

Gefunden: C 7O,56j H 4,25» BT 9,06·.

Beispiel 37

4-0xo-1-n-propyl-7-styryl-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure wurde unter Befolgung der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei 38,0 g 4-Hydroxy«-7-styryl-1 ,e-naphthyridin^-earbonsäure, 25,4 g Kaliümhydroxyd, 600 con Äthanol, 210 ecm Wasser* 50 ecm n-Propylbromid und eine Zeitdauer für das Erhitzen an Rückfluß von 28 Stunden angewendet wurden. Nach zweimaligen Umkristallisieren aus Acetonitril wurden 25,1 g dea Produktes, d.h. eines fahlgelben Peststoffes, 4-Oxo-1-n-propyl-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-earbonsäure erhalten; Pp 236,6 bis 238,0⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet fürs ^σ20^Η18'^ΚΓ2^3^{ϊ C} ?¹»⁸4> ^H 5>42; N 8,38.

Gefunden: C 72,18; H 5,19; N 8,41.

Beispiel 38

Äthyl-4-oxo-1-n-propyl-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde folgendermaßen hergestellt: 19,3 g 4-0xo-1-n-propyl-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurden in 500 ecm Chloroform aufgelöst, und zu dieser gerührten Lösung

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wurden 22,1 g Oxalylchlorid gegeben. Es bildete sich sofort ein gelber Niederschlag, Das Reaktionsgeuisch wurde 6 Stunden lang auf einen Dampfbad an Rückfluß erhitzt und danach bei Raumtemperatur über das Y/ochenende in einen Kolben stehen gelassen, welcher mit einen wasserfreies Galciuusulfat enthaltenden Trockenrohr verschlossen war. Zu den ileaktionsgenisoh wurden 30 ecm Äthanol hinzugegeben. Die sich ergebende lösung wurde gerührt, 30 Minuten lang an Rückfluß erhitzt, zum Abkühlen auf Raumtemperatur gebracht und filtriert. Daa Piltrat wurde einmal nit 10 tigern Kaliumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet und auf einen Danpfbad im Vakuum eiz-ngedampft. Das dunkle zurückbleibende ölige Material verfestigte sich beim Abkühlen, Dieser Peststoff wurde zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei jedes Mal entfärbende Holzkohle angewendet wurde, und danach in einem Trockenschrank (8O⁰C) getrocknet, so daß sich 13,1 g des Produktes Äthyl-4-oxo-1-n-propyl-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-oarboxylat ergaben; Pp 134,8 bis 136,8°C (korr.),

Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₂N₂O,: C 72,91; H 6,12; N 7,73.

Gefunden: C 72,99i H 6,04; N 7,67.

Äthyl-4-oxo-1-n-propyl-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat hatte, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung gemäß den vorstehenden Angaben hinsichtlich Potentiierung

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der hexobarbitalen Schlafzeit bei Musen geprüft wird, einen von etwa 2,05 ag je kg.

Beispiele 59 bis 42

Die folgenden Verbindungen wurden unter Befolgung der im Beispiel 58 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt:

A"thyl-1-niethyl-4-oxo-7~styryl-1,8-naphthyridin-5-carboxylatj Pp 200,5 bis 201,4°0 (korr.) nach zweimaligen Umkristallisieren aus .acetonitril unter Anwendung von entfärbender Holzkohle; diese Verbindung hatte, wie gefunden wurde, wenn sie gemäß den vorstehenden Angaben hinsichtlich Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei Mäusen geprüft wurde, einen ED,-₀-Vfert von 41 ί 12 mg je kg.

Methyl-1-äthyl-4-oxo-7-styryl-1,S-naphthyridin-S-carboxylat; Pp 211,6 bis 214,2⁰C (korr.); diese Verbindung hatte, wie gefunden wurde, wenn sie gemäß den vorstehenden Angaben hinsichtlich Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei Mäusen geprüft wurde, einen ED,-₀-Wert von etwa 100 mg je kg.

Isopropyl-1-athyl-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-5~ carboxylat; Pp 185,2 bis 184,O⁰C '(korr.), nachdem die Verbindung aus Äthanol unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert worden war; die Verbindung hatte, wie gefunden wurde, wenn sie gemäß den vorstehenden Angaben hinsichtlich Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei

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Mäusen geprüft wurde, einen EDj-_Q-Wert von 2,7 - 0,2 mg je kg.

Äthyl-1-äthyl-7-(4-methoxystyryl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde hergestellt; Pp 184,2 bis 186,8⁰C (korr.) nach dreimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril unter Anwendung von entfärbender Holzkohle*

Beispiel 45

1-Äthyl-7-(4-methoxystyryl)-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde unter Befolgung der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt; Pp 282,6 bis 286,7°C (korr.) nach einmaligen Unkristallisleeren aus Essigsäure; die intermediäre 4-Hydroxy-7-(4-nethoxystyryl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde in zwei Stufen unter Befolgung der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt; Pp ^30O⁰C (korr,) nach einmaligem Umkristallisieren aus Essigsäure unter Anwendung von entfärbender Holzkohle.

Der vorstehend genannte Ester wurde danach zu seiner entsprechenden Carbonsäure unter Befolgung der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert; Pp 292,6 bis 294,4⁰C (korr.), nachdem die Verbindung aus Diäthylenglykolmonoäthyläther unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert worden war.

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Beispiel 44

-?- (2-phenyläthyl) -1,8-naphthyri&in-3-^ carbonsäure wurde durch katalytische Hydrierung der ent- ?J ν sprechenden 7-Styry!verbindung in der folgenden Weise hergestellt: Ein Gemisch, welches 10,0 g 1-Äthyl-4-oxo-7-styryl-1,e-naphthyridin-S-carbonsäure, Platinoxyd, 400 ecm Essigsäure enthielt, wurde in eine StahTbombe eingebracht und bei einer Temperatur von etwa 114 bis 119°C bei einen Druck von etwa 56,5 kg (etwa 125 engl. Pfund) Wasserstoff erhitzt. Die Reaktion beanspruchte etwa 30 Minuten, und 1,76 Moläquivalente Wasserstoff wurden aufgenommen. Der Inhalt der Bombe wurde in einen großen Becher ausgeleert und mit frischer Essigsäure gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde danach durch Diatomeenerde filtriert, um den Platinkatalysator zu entfernen. Das klare gelbe Eiltrat wurde auf einem Dampfbad unter reduzierten Druck zur Trockene eingedampft, wobei sich ein gelber Peststoff ergab. Der Feststoff wurde unter Anwendung von entfärbender Holzkohle aus 500 ecm absolutem Äthanol umkristallisiert und danach ein zweites Mal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei sich 3,7 g des Produktes 1-Äthyl-4-oxo-7-(2-phenyl-äthyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Pp 178,0 bis 179,2⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₉H₁₈N₂O₃; H 8,69; K.E, 322. Gefunden: N 8,73s U.E. 322.

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1-Äthyl-4-oxo~7-(2-phenyläthyl)-1 ,e-naphthyridin^-carbonsäure besaß, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung in vitro genäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft wird, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Bs- und Bc-Werte jeweils von 5>0 bzw. 4,6 gegenüber Staphylococcus aureus und von 5,0 bzw. 4»6 gegenüber Clostridium welöhii. Dieselbe Verbindung hatte, wie gefunden wurde, wenn uan sie genäß den vorstehenden Angaben hinsichtlich Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei Musen prüft, einen EDc_O-Wert von 48 - 13,7 ng je kg.

Beispiel 45

1-Äthy 1-4-0X0-1 ,e-naphthyridin^^-dicarbonsäure wurde folgendernaßen hergestellt: Zu einer gerührten Suspension, welche 28,0 g 1-Äthyl-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurc in 192 ccd Pyridin und 35 cca Wasser, gekühlt auf 15 bis 2O⁰C in einen Eisbad _t enthielt, wurden portionsweise während einer Zeitdauer von etwa 1 Stunde 36,8 g Kaliuopernancanat hinzugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe des Pernanganats bei 15 bis 20⁰C gehalten. Nachden zwei Anteile von 90 ccn Wasser zu den Reaktionsgenisch hinzugegeben worden waren, der eine, nachden die Hälfte des Peruanganats hinzugefügt worden war, und der andere nach Vollendung der Zugabe dvis Permanganate, wurde das Reaktions-

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gemisch während weiterer 30 Minuten gerührt. Nach einen nicht erfolgreichen Versuch, das kolloidale Mangandioxyd durch filtration zu entfernen, wurde Natriunbisulfitlösung hinzugegeben, bis sämtliches Mangandioxyd zerstört war. Das Gemisch wurde daiiach mit 6-n-Schwefelsäure angesäuert, worauf sich ein fahl-gelber Feststoff abschied. Der Peststoff wurde gewonnen und tu 10 foigex wäßriger Kaliumcarbonatlösung aufgelöst. Diese Lösung wurde filtriert₉ und zu dem Filtrat wurde Chlorwasserstoffsäure hinsagegeben, um das Produkt auszufällen. Der Feststoff wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert. Er wurde danach mit Aceton gewaschen und in einem Vakuuotrockeaschrank bei 70⁰C getrocknet, wobei sich 5 g (77 #) des Produktes 1-Äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3,7-dicarbonsäure ergaben? Fp 282 bis 283,4 ⁰C (korr.) unter Zersetzung.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₀N₂O₅. _Ή ₁₀,68;· N.E. 131 und 262.

Gefunden: N 10,76; N.E. 129 und 273.

Beispiel 46

1-Äthyl-4-öxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 5,8 g 1-Äthy1-4-0x0-1,8-naphthyridin-3,7-dicarbonsäure und 0,29 g 2-Pyridon enthielt, suspendiert in 58 ccn Dowthern A, wurde

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etwa 20 Minuten lang an Rückfluß erhitzt. Die überstehende Flüssigkeit wurde in einen sauberen ifoj-ben dekantiert und bei Raumtemperatur zum Abkühlen gebracht. Der Peststoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, dreimal mit Äther gewaschen und dreimal aus Acetonitril umkristallisiert, das erste Mal unter Anwendung von entfärbender Holzkohle, so daß sioh 1,1 g des Produktes 1-Äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-oarbonsäure ergaben; Fp 231,0 bis 231,8°C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₁H₁₀N₂O₅: C 60,54? H 4,62; N 12,84.

Gefunden: C 60,36; H 4,33; N 12,95.

Beispiel 47

7-Amino-1-äthyl-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt; 14 g Äthyl-7-acetamido-1-äthyl-4-oxo-1,O-naphthyridin-3-carboxylat wurden unter Sieden mit einem Gemisch von 50 ecm 6-n-Chlorwasserstoffsäure und 50 ecm Wasser aufgelöst. Etwa 10 Minuten nach der Auflösung schied sich Feststoff ab, und zu diesem Gemisch wurden 100 ecm Wasser zuzüglich 150 ecm 6-n-Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde etwa 30 Minuten lang nahe zum Sieden erhitzt, um das meiste des Feststoffes aufzulösen, und das sich ergebende Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde in einen lei—chten Überschuß von Kaliunhydroxydlösung und Eis hineingegossen. Sobald sich kein Feststoff

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abschied, wurde Chlorwasserstoffsäure bis zur imsäuerung hinzugegeben, und der sich ergebende Peststoff wurde gewonnen, aus 6-n-Chlorwasserstoffsäure unkristallisiert und in einen Vakuuntroekenschrank bei 6O⁰G getrocknet, so daß sich 8,4 g des Produktes, d.h. eines weißen Feststoffes ₉ 7-Aoino-1-äthyl-4-02to-1 ,e-naphthyridin-S-carbonsäure ergaben; Pp>300°C (korr.).

Analyses Berechnetfüfc G₁₁H₁₁M₅O₃! I 18,02; N.E, 233. Gefunden! Έ 17,97; H.B. 231.

A* thy1-7-äcetanido-1-äthyl-4-ox o-1,8-naphthjridin-3-earboxylat wurde in verschiedenen Stufen* ausgehend von 2,6-Dianinopyridin, folgenderuaßen hergestellt? Zu einer Lösung, welche 327 g 2,6-Dianinopyridin in I5OO ccg Äthanol enthielt, gehalten bei etwa 40 bis 45°C, wurden 627 g Diäthyläthoxynethyleiinalonat hinzugegeben, und das sich ergebende Reäktionsgenisch wurde bei 45 bis 55°C etwa 25 Minuten lang gehalten und danach auf einen Danpfbad 10 Minuten an Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann abgekühlt, und der Peststoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, nit kalten Äthanol gut gewaschen, aus Benzol unkristallisiert und in einen Vakuuntrockenschrank bei 6O⁰O getrocknet, so daß etwa 450 g Diäthyl-U-(6-anino-2-pyridyl)-aninonethylennalonat erhalten wurdenj Pp 114 bis 116⁰C,

Analyse: Berechnet für G₁₅H₁₇N₅O₄: ΪΓ 15,05. Gefunden: N 15,08, 15,07.

··■ original 909818/1078

Ein Genisch, welches 14 g Diäthyl-N-(6-anino-2-pyridyl)-aninonethylenoalonat, 10 ecu Essigsäureanhydrid und 10 ccn Dowthern Δ enthielt, wurde zunächst bei 140⁰C etwa 15 Iiinuten lang, danach von 140⁰C bis etwa 250⁰C während einer Zeitdauer von 30 Minuten und schließlich bei 25O°C etwa 15 Minuten lang erhitzt. Das Heaktionsgenisch wurde auf 100⁰C gekühlt, und der Feststoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, mit Benzol und n-Pentan gewaschen, aus Dimethylformamid uukristallisiert, gut mit ethanol gev/aschen und in einen Vakuumtrockenschrank bei 6O⁰C getrocknet. Es wurden auf diese Weise 7,2 g Athyl-7~acetanido-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-cnrboxylat erhalten; Pp>300°C (korr.)·

Analyse: Berechnet für C₁₃H₁₃N₅O₁-: C 56,73; H 4,76; N 15>27.

Gefunden: C 56,69; H 4,59» H 15,42.

Äthyl~7-acetanido-1-äthyl-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 27,5 g Athyl-^-acetanido-^-hydroxy-ijS-naphthyridin-3-carboxylat, 58 ccn 10 ^ige wäßrige Kaliunhydroydlösung, 35Ο ccn Wasser, 500 ecm Äthanol und 30 ccn Äthyl,jodid enthielt, wurde 1 und 1/2 Stunden au Rückfluß erhitzt, Das neutrale üeaktionsgeuisch wurde durch Erhitzen auf einen Dampfbad konzentriert, un das Äthanol zu entfernen. Zu den sich ergebenden dicken weißen Schlani; wurden etwa 500 ccn V/asser hinzugegeben, der Feststoff wurde gewonnen und zwei-

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mal aus Äthanol unkriBtallisiert_f ao daß sich 18,5 g des Produktes Äthyl-7-acetamido~1-äthyl-4-oxo*-1,8-naphthyridin-3-carboxylat ergaben; 3?p 192 bis 195°C. Dieses Material wurde bei der vorstehend genannten Herstellung ohne weitere Reinigung zur Anwendung gebracht.

7-Anino-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3 -carbonsäure besaß, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft wird, antibakteriell Aktivität und hatte beispielsweise Bs- und Bc-Y/erte jeweils von 3,6 bzw. Ό,Ο gegenüber Staphylococcus aureus, von 4,0 bzw. 3,0 gegenüber Eberthella typhi und von 4,3 bzw. 3,0 gegenüber Clostridium welchii,

Beispiel 48

7-Amino-1-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendernaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 27,5 g · Äthyl-7-acetanido-4-hydroxy-1,S-naphthyridin-3-carboxylat, 58 ecm 10 $iges wäßriges Kaliumhydroxyd, 500 ecm Äthanol, 350 ecm Wasser und 10 ocri llethyljodid enthielt, wurde auf einem Dampfbad 3 Stunden lang an Rückfluß erhitzt, wobei gelegentlich Methyljodid (zum -Ersatz desjenigen, welches durch Verdampfung und Hydrolyse verloren ging) in kleinen Anteilen hinzugesetzt wurde. Ein zusätzlicher Anteil von 140 ecm 10 $igen wäßrigen Kaliurahydroxyds wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und das Erhitzen auf einem Dampfbad ohne

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Kühler wurde weitere 3 Stunden lang fortgesetzt. Das auf diese Weise teilweise konzentrierte Heaktionsgenisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Rühren in 50 ccd 6-n-Chlorwasserstoffsäure hineingegossen, wo^bei V/asser hinzugegeben wurde, insoweit es benötigt wurde, un das Rühren zu erleichtern. Der sich ergebende weiße Niederschlag wurde gewonnen, mit V/asser gewaschen, aus 6-n-Chlorwasserstoffsäure unkristallisiert und in einen Vakuuntrockenschrank bei 7O⁰C getrocknet, so daß sich 16,9 g des Produktes 7-Anino-1-nethy1-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Pp >300°C (korr.)i

Analyse: Berechnet für C₁₀HgN₃O₅: C 54,795 H 4,14; N 19,17.

Gefunden: C 54,72; H 4,65; Έ 19,06.

7*»Anino-1-nethyl-4-oxo-1 ,e-naphthyridin^-carbonsäure potentiierte, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren geprüft wird, die hexobarbitale Schlafzeit bei vier von sechs Musen bei einer Dosierungshöhe von 200 ng je kg. "

Beispiel 49

7-Anino-1-n-propy1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 27,5 g Athyl-7-acetanido-4-hydroxy-1,B-naphthyridin^-carboxylat, 58 ecm 10 #igen wäßrigen Kaliumhydroxyds, 350 ecm Wasser,

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500 con Äthanol und 25 cow η-Propyljodid enthielt, wurde auf einen Dampfbad während einer Zeitdauer von 5 Stunden an Rückfluß erhitzt. Ein zusätzlicher Anteil von 260 ecu 10 feiger wäßriger Kaliunhydroxydlösung wurde zu den sauren Reaktionsgenisch hinzugegeben, und das Erhitzen an Rückfluß wurde während weiterer 5 Stunden fortgesetzt, wobei wiederun etwa 25 ecu n-Propyljodid hinzugegeben wurden. Das Reaktionagenisch wurde dann eine Stunde lang ohne Kühler erhitzt, un das Entfernen des Überschusses n-Propyljodid und Äthanol zu ermöglichen, ferner filtriert, und das Piltrat wurde nit einen Überschuß verdünnter wäßriger Chlorwasserstoff säure behandelt. Der Feststoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, einnal aus Äthanol und ein zweites Mal aus n-Propanol unkristallisiert und in einen Vakuuntrociienschrank bei 60⁰C getrocknet, so daß sich 10,5 g fahl-gelber Feststoff 7-Anino-1-n-propy1-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Pp 225,4 bis 227,6⁰C (korr,).

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₅N₅O₅: C 58,29 5 H 5,30; IT 17,00.

Gefunden: C 58,36; H 5,27; N 16,76.

7-Anino-1~n-propyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carbonsäure besaß, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung in vitro genäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft wird, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Bs- und Bc-Verte jeweils von 3₅6" bzw, <3,01 gegen-

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Über Staphylococcus aureus und von 4·,31 bzw. 3,31 gegenüber Cloetridiun welchii.

' Beispiel 50

-4-oxo-1,8-naphthyridin-3~carbonsäure wurde folgendernaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 18,7 g 7-Anino-1-äthy1-4-0X0-1,e-naphthyridin-J-carbonsäure, 200 con Esaigsäureanhydrid und 200 ecu Essigsäure enthielt, wurde unter Rühren 5 Stunden lang au Rückfluß erhitzt. Zu den Reaktionsgeuisch wurden dann 4 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure hinzugegeben, und das Erhitzen au Rückfluß wurde über Nacht (etwa 16 Stunden lang) fortgesetzt. Das Reaktionsgeciach wurde filtriert, während es sich iu heißen Zustand befand, und das Piltrat wurde in eineu Eisbad zun Abkühlen gebracht. Der Niederschlag, welcher sich abschied, wurde gewonnen, nit Athylacetat zerrieben und in eineu Vakuuntrockenschrank bei 6O⁰C getrocknet, so daß sich 11,0 g weißes Produkt 7-Acetauido-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-oarbonsäure ergaben; Fp>300°C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₅N₅O₄: C 56,72; H 4,76; N 15,27.

Gefunden: C 56,68; H 4,17; IT 15,31.

7-Acetanido-1-äthyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carbonsäure besaß, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungs-

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verfahren geprüft wird, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Ba- und Bc-Werte jeweils von 4,3 bzw. 3,12 gegenüber Eberthella typhi und von 4,3 bzw. 3,6 gegenüber Clostridium welchii* Dieselbe Verbindung hatte, wie gefunden wurde, in vivo bedeutende Aktivität gegenüber Klebsieila pneunoniae bei Mäusen, wenn die Verabreichung oral in einer Dosierungshö'he von 4OO ng je kg je Tag oder subcutan in einer Dosierungshöhe von 200 ng je kg je Tag erfolgte,

Beispiel 51

1 -Äthyl-4*oxo-7*-piOpionanido-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt! Ein Genisch, welches 12,8 g 7-Aoino~1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 200 ccn Propionsäureanhydrid und 6 Tropfen Schwefelsäure enthielt, wurde 6 Stunden lang an Rückfluß erhitzt, zun Abkühlen auf Haunteriperatur gebracht und danach unter Rühren langsam in 1 Liter Methanol gegossen. Der Feststoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, einmal aus Dimethylformamid unter Anwendung von entfärbender Holzkohle und einmal aus Acetonitril unter Anwendung von entfärbender Holzkohle unkristallisiert und danach in einen Vakuuntrockenschrank bei 70⁰C getrocknet, so daß sich 4,0 g des Produktes 1-Athyl-4-oxo-7-propionamido-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben j Pp 236,4 bis 237,2⁰C (korr,).

Analyse: Berechnet für C, ,,H₁₅N₅O.: C 58,10; H 5,23\ N 14,52.

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■ Gefunden: C 58,44; H 5,29; K 14,44.

1-Äthyl~4-oxo-7-propionanido-1,8-naphthyridin~3-carbonaäure hatte, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung genäß der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hinsichtlich Potentiierung der hexobarbitalen Schlafzeit bei IJäusen geprüft wird, einen ED₅₀-Wert yon 230 ± 69,8 ng je kg.

Ferner wurde geaäß den vorstehend beschriebenen Verfahren 7-n-Butanoylanino-1*äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure hergestellt*

Beispiel 52

1-A"fchyl-7-formamido-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendernai3en hergestellt: Ein Genisch, welches 23*3 g 7-Anino-1-äthyl-4«-oxo-1 ,S-naphthyridin^-carbonsäure, 75 ecm Aneisensäure und 75 cen Essigsäureanhydrid enthielt, wurde 2 Stunden lang an Rückfluß erhitzt und danach bei Raunteuperatur über Nacht (etwa 16 Stunden lang) stehen gelassen. Die Flüssigkeit wurde von den abgeschiedenen Peststoff dekantiert; der Peststoff wurde nit 300 cen Tifasser etwa i/2 Stunde lang gerührt, filtriert und nit Wasser gewaschen. Der Pestatoff wurde dann aus Pyridinacetat unter Anwendung von entfärbender Holzkohle unkristallisiert, aufeinanderfolgend nit V/asser und Aceton gewaschen und danach 5 Stunden lang in einen Vakuuntrockenschrank bei 7O⁰C getrocknet, so daß sich ein weißes Produkt i-Athyl-7-fornanido-

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4-oxo-1,e-naphthyridin-^-carbonsäure ergab_s J¹P 293,8 bis 294,6⁰O (korr₀) unter Zersetzung.

Analyseί Berechnet für O₁₂H₁₁II₃O₄: 0 55,16; H 4,24; N 16₉08.

Gefunden: C 55,22? H 4,11; N 16,18.

Beispiel 53

7<=Brono-1-äthyl-4-oxo»1,8-naphthyridin-3-carbonaäure wurde folgendermaßen hergestellt: 18,6 g 7-^nino-1-äthyl-4-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure wurden in 192 con 48 $iger Bronwasserstoffsäure teilweise aufgelöst« uM das Genisch wurde auf O⁰G abgekühlt₀ In das gerührte Genisch-,, welches bei O⁰O gehalten wurde _t wurden tropfenweise zunächst über eine Zeitdauer yoh 15 Minuten 12 con Bron und danach über eine Zeitdauer von 20 "Minuten eine Lösung von 18,8 g Natriumnitrat in 25 ecm Vfcsser hineingegeben, nachdem das sich ergebende Genisch weitere 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde es mit einer Lösung, welche 10Og Natriumhydroxyd in 500 ecm Wasser enthielt, alkalisch gemacht, wobei die Temperatur unterhalb von 27°0 gehalten wurde. Es entstand ein großer gunmiartiger orangefarbener Klumpen. Dieser wurde durch Dekantieren der Flüssigkeit isoliert und danach in einen Mörser in verdünnter Lösung von wäßrigem Natriumhydroxyd und Äthanol verrieben. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen, wobei es sich teilweise-ve'r*-

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festigte. Der Peststoff wurde durch Filtrieren entfernt, und dae Filtrat wurde nit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Feststoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, nit Äthanol zerrieben und danach aus Dimethylformamid zweimal umkrietallieiert, wobei eich 2,5 g (10 fi) des weißen leststoffproduktea 7-Brono-1-äthyl-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Fp 255,0 bis 256,O⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₁II₉BrN₂O₃: Br 26,92; IT 9,43. Gefunden: Br 26,91ϊ Ν 9,28.

7-Brono-1-äthyl-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carbonsäure wies, wie gefunden wurde, in vivo bedeutende Aktivität gegenüber Klebsiclla pncuiioniae bei Hausen auf, wenn die Verabreichung subcutan in einer Dosierung von 1C0 ng je kg je Tag erfolgte.

Beispiel 54

1-ivthyl-7-liydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Teillösung von 7,0 g 7-Auino-1-äthyl-4-oxo-1, S-naphthyridin^-carbonsäurc in 35 cci. konzentrierter Schwefelsäure und 40 ecm T/asser, die bei O⁰C gehalten wurde, wurden portionsweise 3 g Natriunnitrit hinzugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 0⁰C gerührt. Zu dem ictr.lctionsgeuisch wurden etwa 300 ecu siedendes 'wasser hinzugegeben, wobei sich ein weißer Feststoff abschiec:. Das Gemisch wurde sun Sieden er-

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hitzt und danach in einen Eisbad abgekühlt. Der feststoff wurde gewonnen, nit Wasser gewaschen, einual aus Äthanol unkristallisiert, ein zweites Mal aus Dinethylforuanid, und danach nit Äthanol gewaschen, so daß sich das Produkt 1-Athyl 7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergab;. Pp 287,8 bis 288,6⁰O (korr.) nach den Trocknen bei 60°0.

Analyse; Berechnet für C₁₁H₁₀N₂O,: C 56,41? H 4,30; N 11,95.

Gefunden: 0 56,46; H 4,195 N 12,18.

1-Athyl-7-hydroxy-4-oxo-1,e-naphthyridin^-carbonsäure besaß, wie gefunden wurde, wenn nan die Verbindung in vitro gemäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren prüft, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Bs- und Bc-Werte jeweils von 4,3 bzw« 3*82 gegenüber Staphylococcus aureus, von 3»7 bzw. <3,7 gegenüber Ebertheila typhi und von 4,3 bzw. 3,7 gegenüber Clostridium welchii«

Beispiel 55

7-Chloro-1-äthyl-4-oxo-i,S-naphthyriüin-3-earbonsäure wurde folgendernaßen hergestellt: Ein Genisch, welches 56 g 1-ü.thyl-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3~carbonsäure und 200 con Phosphoroxychlorid enthielt, wurde 30 Minuten lang an Rückfluß erhitzt und danach konzentriert, un etwa 125 ocn des Überschusses POGl, zu entfernen. Das Konzentrat wurde

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danach in ein Gemisch aus Wasser und Eis hineingegossen; der Feststoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, so daß sich 50 g des Produktes 7-Chloro~1-äthyl-4-oxo-1,8~naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Pp 252 bis 255⁰C unter Zersetzung. Zur Analyse wurde ein Anteil des Produktes von 12 Gramm aus Acetonitril unter Anwendung von entfärbender Holzkohle unkristallisiert, wobei sich 9,3 g weißes Pestprodukt ergaben; dieses hatte einen Schmelzpunkt bei 249,8 bis 250,4°0 (korr.) und ergab bei der Analyse folgendes:

Analyse: Berechnet für O₁ ^gCllTgO-: 01 14,05; H 11,09» Gefunden: Cl 13,83; N 11,24.

7-Chloro-1-äthyl-4-oxo-1,8*naphthyridin-3-carbonsäure besaß, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung in vitro genäß standardisierten bakteriologischen Bewertungsverfahren geprüft wird, antibakterielle Aktivität und hatte beispielsweise Bs- und Bc-Verte jeweils von 4,6 bzw.<^3,0 gegenüber Staphylococcus aureus, von 5,3 bzw. 3,6 gegenüber Eberthella typhi und von 4*6 bzw. 3,0 gegenüber Clostridium welchii.

Beispiel 56

7-Äthoxy-1-äthyl-4-oxo-1,S-naphthyridin-J-carbonsäure wurde folgendernaßen hergestellt: Ein Anteil von 5,0g 7-Chloro-1-äthy1-4-0X0-1,8-naphthyridin~3-carbonsäure wurde in 60 ccn trockenen Dimethylformamid unter Rückfluß aufgelöst.

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— Oc —

Das Erhitzen wurde unterbrochen, und zu der Losung wurden während einer Zeitdauer von 2 Minuten 60 ccn einer 0,06 nol. Lösung Natriunäthoxyd in trockenen Äthanol hinzugegeben _β Das Reaktionsgenisch wurde etwa 10 Minuten lang stehengelassen und danach in Wasser gegossen. Das wäßrige G-enisch wurde nit Chlorwasserstoffsäure angesäuert; der Feststoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, einnal aus Äthanol und einnal aus Dinethylfornaniid unkristallisiert, wobei sich das Produkt 7-Äthoxy-1-äthyl-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure ergab; Pp 226,8 bis 227,8⁰C (korr,)·

Analyses Berechnet für C₁₅H₁₄N₂O₄: C 59,53? H 5,38; N 10,68.

Gefunden: C 59,72; H 5,255 IT 10,91.

7-Äthoxy-1 -äthyl-4-oxo-1 ^«naphthyridin-S'-carbonaäure potentiierte, wie gefunden wurde- ₉ wenn die Verbindung genäß den vorstehenden Angaben geprüft wurde, die hexobarbitale Schlafzeit bei vier von sechs Mäusen in einer Dosierungshöhe von 200 ng je kg,

7-Äthoxy-1-ä thy 1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-cr.rbonsäure kann ferner unter Befolgung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden, wenn nolare äquivalente Anteile von 7-Athoxy-4-hydroxy-1, e-naphthyridin^-carbonsäure, Kaliunhydroxyd, Äthanol, Y/asser und. Athyljodid angewendet werden. Der entsprechende Athylester wird unter Befolgung der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise erhalten_s

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BAD ORIGINAL

Ätnyl-7-äthoxy-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Hatriunäthoxyd, absolutes Äthanol und Äthyljodid angewendet werden.

ferner werden nach der vorstehend angegebenen Arbeitsweise 7-n-Butoxy-1-äthyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carbon- säure und i-Äthyl^-oxo-T-phenoxy-ijS-naphthyridin-J-carbonsäure hergestellt.

Beispiel 57

7-(2-Diäthylaninoäthoxy)-1-äthyl-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-oarbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Lösung Ton 13,8 g 2-Diäthylaninoäthylchloridhydroohlorid in 75 oea trockenen Äthanol wurden 200 ccn einer 1-nolaren lösung Tön Natriunäthoxyd in Äthanol hinzugegeben. Dieses Ge-Qisoh wurde nit einer Lösung von 14 g 1-Äthyl-7-hydroxy-4-oxo-1_t8~naphthyridin-3-carbonsäure in 100 ecu trockenen Dinethylforticmid vereinigt. Der sich ergebende Schlann wurde auf einen Dampfbad 3 und 1/2 Stunden lang an BÜckfluß erhitet. yunfzig ecu V/asser wurden zvl den fest-flüssigen Reaktionsgeoisch hinzugegeben, und es wurde bis zu einen sirupartigen Feststoff konzentriert; dieser wurde in 100 oon Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde nit entfärbender Holakohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde nit Essigsäure neutralisiert, zun Abkühlen gebracht und filtriert. Das ültrat wurde dann zu einen bräunlichen teeri-

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gen Peststoff konzentriert ι' dieser wurde mit heißen Aceton extrahiert. Es folgten Zugabe von 18 folgen äthanolisohen Chlorwasserstoff zu den heißen Acetonextrakt und Abkühlen, wobei sich 20 g orenefarbener Feststoff ergaben, welcher gewonnen und getrocknet wurde* Der Feststoff wurde in 100 ccc Wasser aufgelöst, und es wurden 35 con 10 ^iges Kaliumcarbonat hinzugegeben (p™ = 6,4). Die lösung wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert, wobei der p^-Wert von etwa 6 bis 7,5 zwischen den Extraktionen eingestellt wurde. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, so daß sich 11,4 g cremefarbener feststoff ergaben; dieser wurde zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei sich 6,8 g (34 i°) fahl-cremefarbenes Peatprodukt 7-(27l)iäthylaninoäthoxy)-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben,- Pp 163,6 bis 165,4⁰C (korr.).

Analyses Berechnet für C₁₇H₂₅N₃O₄S C 61,245 -H 6,95 5 N 12,61.

Gefunden: C 61,30} H 6,745 N 12,49.

Beispiel 58

1-Äthyl-^-äthyluercapto-^-oxo-i,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: 12,0 g 7-Chloro-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurden in 200 ecm trockenen Dinethylfornamid unter Sieden aufgelöst., Su

BAD ORIGINAL 90981 8/1075

dieser heißen lösung wurde ein Gemisch hinzugegeben, welches 18 g Äthylneroaptaa, 67 com 10 #ige wäßrige Kaliumhydroxydlösung und 100 ccn Äthanol enthielt. Das sich ergebende Reaktionsgenisoh wurde 5 Minuten lang stehen gelassen und danach in etwa 1 Liter Wasser hineingegossen, welches über schüssige Chlorwasserstoffsäure enthielt. Der niederschlag, welcher sich abschied, wurde gewonnen, aufeinanderfolgend nit Wasser und ein wenig Äthanol gewaschen und danach aus Dioethylfornanid umkristallisiert. Der umkristallisierte Feststoff wurde in heißen Äthanol zerrieben, gewonnen und getrocknet, wobei sich 10,2 g des Produktes 1-Athyl-7-äthylinercapto-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Pp 217,2 bis 218,4°0 (korr.J.

Analyse: Berechnet für C₁₃H₁₄N₂O₃S: F 10,17; S 11,51. Gefunden: Ii 10,32; S 11,46.

1 -Äthyl^-äthylmercapto-^-oxo-i,8-naphthyridin-3-carbonsäure potentiierte, wie gefunden wurde, wenn die Verbindung genäß den vorstehenden Angaben geprüft wurde, die hexobarbitale Schlafzeit bei vier von sechs Mäusen bei einer Dosierungshöhe von 200 mg je kg.

Beispiel 59

7~Dinethylanino-1-äthyl-4-οχο-Ι,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 12,6 g 7-Chloro-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-

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carbonsäure und 50 ecm 25 $iges wäßriges Dinetfaylarain, enthielt, wurde auf einen Danpfbad etwa 25 Minuten lang erhitzt. Die sich ergebende trübe Lösung wurde nit Wasser verdünnt und danach in einen Überschuß von sehr verdünnter Chlorwasserstoff säurelösung hineingegossen. Der Feststoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, zunächst mit Wasser und danaoh nit Äthanol zerrieben und aus Dinetbylformamid umkristalliaiert. Der unkristallisierte feststoff wurde nit siedenden Äthanol zerrieben, gewonnen und getrocknet, wobei sioh 11,Og des weißen Produktes 7-Dinethylami&o->1-äthyl~ 4-oxo~1,8-naphthyridiri-3-car"boneäure ergaben; Pp 271,4 bis 272»2⁰G (korr.).

Analyses Berietest für G₁₃H₁₅I-O₅S G 59₉76; H 5,79; N 16,08.

Gefunden: C 59,895 H 5,5Oi N 16,08,

ferner wird genäß der vorstehend.angegebenen Arbeitsweise 7~n-Butylanino-1-äthyl-4-oxo-i,8-naphthyridin~3-earbonsäure hergestellt.

Beispiel 60

7_(5-Diäthylanino-2-pentylanino)-1-äthy1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendernaßen hergestellt: Ein Genisch, welches 12,6 g 7-Chloro-1-äthy!-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 15 »9 g 5-Diäthylainino-2-pentylanin und 200 con Acetonitril enthielt, wurde 4 Stunden

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_ 87 -

lang an Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde danach durch Destillation iu Vakuum entfernt, wobei sich ein viskoses klares öliges Material ergab. Das ölige Material wurde in Chloroform aufgenommen und nit wäßriger Kaliunhydroxydlösung extrahiert. Die alkalische lösung wurde dreimal nit Chloroform gewaschen, mit einen leichten Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, nit Chloroform gewaschen, mit 10 $iger wäßriger Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert und unter Rühren zum Abkühlen gebracht, wobei ein Feststoff langsam gebildet wurde. Der Feststoff wurde gewonnen und mit Isopropylalkohol, welcher 20 ecm 15 #igen äthanolischeri Tilorwasserstoff enthielt, erhitzt. Die heiße Lösung wurde ϊιιτί., ■■■■■-;, bei Raumtemperatur stehen gelassen, und der Niederschlag, w-leher aich bildete, wurde gewonnen, mit Aceton gewaschen, aua iithanol unkristallisiert und luftgetrocknet, wobei gich 5 g des Produktes 7-(5-Diäthylamino-2-pentylanino)-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in Porti des Hydrochlorids ergcbenj Fp 242,0 bis 243,2°C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₂₀H₅₀N₄O^HCl: C 58,46; H 7,60; IJ 13,62.

Gefunden: C 58,46; H 7,42; Ii 13,58.

Ferner wird gemäß der vorstehend angegebenen Arbeitsweise 1 -Athyl-4-oxo-7-,/"*2-(1 -piper idyl )-äthylanino_/-1,8-naphthyridin-3-carbon3äurc hergestellt.

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Beispiel 61

-1,8-naphthyridin-3-carbonsaure wurde folgendermaßen hergestellt : 12,6 g 7-Chloro-1-äthyl-4-oxo-1,e-naphthyriain-J-carbonsäure und 50 g Hydrazinhydrat wurden bei Raumtemperatur gemischt und danach auf einen Dampfbad etwa 1 Stunde lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zun Abkühlen gebracht, und der Feststoff, welcher sich abschied_s wurde gewonnen und in etwa 200 ecm Wasser durch Erwärmen auf einen Dampfbad aufgelöst. Die heiße lösung wurde filtriert und in 200 ecu konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Rauutemperatur gerührt und danach abgekühlt. Der feststoff j, welcher sich abschied;, wurde gewonnen, gut mit Wasser gewaschen und danach in wäßriger Kaliunhydroxydlöaung aufgelöst. Die alkalische Lösung wurde mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert, und zu den liltrat wur- ,. de ein leichter Überschuß von 6-n-Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Der Feststoff, welcher sich abschied, wurde gewonnen, nit Aceton gewaschen und aus 6~n-Chlorwasserstoffsäure unter Anwendung von entfärbender Holzkohle unkristallisiert, wobei sich 6,5 g des gelben Produktes 1-.kthyl-7-hydrazino-4-oxo-1,S-naphthyridin-J-carbonsäure in Porn von dessen Hydrochlorid ergaben; 3?p> 300⁰C (korr.)

Analyse: Berechnet für C₁ ^₁₂F₄O₅.HCl:-- Cl 12,44; N 19,68.

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Gefunden: 01 12,40; Π 19,67.

Beispiel 62

1-(3-Hydroxypropyl)-7-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde unter Befolgung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhalten, wobei nolare äquivalente Anteile von 4-Hydroxy-7-nethyl-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure, Kaliunhydroxyd, Äthanol, Wasser und 3-Hydroxypropyljodid angewendet wurden. Der entsprechende Äthylester wird unter Befolgung der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise erhalten, wenn Athyl-4-hydroxy-7-nethyl~1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Natriumäthoxyd, absolutes Äthanol und 3-Hydroxypropyljodid angewendet werden.

Beispiel 63

Äthyl-1-(3~chloropropyl)-7-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wird durch Reaktion der entsprechenden 1-(3-Hydroxypropyl)-Verbindung gemäß den vorher stehenden Beispiel nit einen Chlorierungsnittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid, erhalten,

Beiepiel 64

1-Athyl-7-nethyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carbonsäure wurde durch Alkylierung des Dikaliunsalzes von 4-Hydroxy-7-nethyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure folgendernaßen er-

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halten: Ein Anteil von 4,6 g Ätbyl-4-hydroxy-7-nethyl~1 _S8-naphthyridin~3-carboxylat wurde durch Erwärmen in einer wäßrigen lösung aufgelöst, welche 2,6 g Kaliunhydroxyd enthielt. Die lösung wurde danach auf einen Daupfbad in Vakuun zur Trockne eingedanpft. Es wurde Benzol hinzugegeben und destilliert, un die letzten Spuren von V/asser zu entfernen. Auf diese Y/eise wurde das Dikaliumsalz von 4-Hydroxy-7-nethyl-1-,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhalten* Zu diesen Dikaliunsalz wurden 30 ccn Athylsulfat hinzugegeben, und das Geniach wurde auf einen Danpfbad in einen Kolben erhitzt, welcher nit einen wasserfreies Calciunsulfat enthaltenden Trockenrohr verschlossen war. Das Reaktionsgenisch wurde 4 Stunden lang erhitzt und in YsTasser gegossen. Das sich ergebende Genisch wurde unter Rühren erhitzt, und es wurde überschüssige 10 $ige wäßrige Kaliuahydroxydlösung hinzugefügt, un das überschüssige Äthylsulfat zu zerstören. Das Genisch wurde 30 Minuten lang gerührt und danach über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde nit 6-n-Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert, und der Niederschlag, welcher ausfiel, wurde gewonnen, aus Acetonitril unter Anwendung von entfärbender Holzkohle unkristallisiert und luftgetrocknet, wobei sich 2,2 g (48 fo) 1-Äthyl-7-iaethyl-4-oxo-1 ,8-naphtyridin-3-carbonsäure ergaben; Fp 229 bis 231°C. Ein Mischschnelzpunkt dieses Produktes nit den Produkt, welches genäß Beispiel 1 durch Reaktion von 4-Hydroxy-7-nethyl-1,8-

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naphthyridin-3-carbonsäure nit Athyljodid erhalten wurde, ergab keine Depression.

Beispiel 65

1-Äthyl-7-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-nitril wurde folgfcnderiaaßen hergestellt: Ein Genisch, welches 23,1 g 1-Athyl-7-uethyl-4-oxo-1,e-naphthyridin^-carboxanid, 19»4 g Benzolsulfonylchlorid und 20 g Pyridin enthielt, wurde bei Raui.iteaperatur etwa 10 Minuten lang gerührt, wobei kein Tenpera tür anstieg festgestellt wurde. Das Iceaktionegenisch wurde dann unter Rühren auf etwa 75⁰C erwarnt, Das Rühren wurde fortgesetzt, wobei äußerlich keine Warne augeführt wurde; dabei stieg die Innentenper■;-;ur angsnn auf etwa 8O⁰C. Nachdcn die Auflösung vervollständigt war, wurde das lieaktionegeniach zun Abkühlen auf Raumtemperatur gebracht, wobei es sich verfestigte. Es wurde dann zerkleinert, nit Wasser und einen verhältnismäßig großen Volumen an Chloroform aufgenoiüjen, und das sich ergebende Genisch wurde durch Diatooeenerde filtriert. Die Chlorofornschicht wurde abgetrennt und aufeinanderfolgend nit 1-n-Chlorwasse^stoffsäure, Wasser und verdünnter Anuoniu.ihydroxydlösung gewaschen. Sie wurde danach über wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockr.t eingedampft. Der sich ergebende Festatoff wurde aus Äthanol unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert und luftgetrocknet, wobei sich

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10 g des Produktes 1-Äthyl-7-nethyl-4-oxo-1,8~naphthyridin-3-nitril ergaben; Pp 220 bis 226⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₁N₃O: C 67,60; H 5,2Oj N 19,70.

Gefunden: C 67,29? H 5,15; N 20,00.

Beispiel 66

1,4~Bis-(3-carboxy-7-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridyl-1-)-2-buten wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einen.an Rückfluß erhitzten Genisch, welches 20,4 g 4-Hydroxy-7-nethyl-1,8-naphthyridin-3-carboneäure, 19,5 g Kaliunhydroxyd, 150 ocn Wasser und 385 ccn Äthanol enthielt, wurde tropfenweise während einer Zeitdauer von 90 Minuten eine Lösung hinzugegeben, welche 6,25 g .1 ^-Dichloro^-buten, aufgelöst in 25 ccn Äthanol, enthielt. Das Erhitzen an Rückfluß wurde während weiterer 90 Minuten fortgesetzt, und das Reaktionsgenisch wurde dann zun Abkühlen gebracht und bei Rauntenperatur über Naoht stehen gelassen. Der kristalline Feststoff, welcher flieh abgeschieden hatte, wurde durch Erwärnen des Reaktionsgenisches bis zun Rückfluß aufgelöst, und die sich ergebende Lösung wurde mit 19 ccn konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Etwae von den Feststoff schied sich ab, und das sich ergebende Genisch wurde in einen Eisbad abgekühlt, wobei sich nehr Peststoff ergab. Der Peststoff wurde gewonnen, nit Wasser gewaschen, aus

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Ameisensäure unter Anwendung von entfärbender Holzkohle un~ kristallisiert und danach ein zweites Mal aus Dinethylsulfoxyd unkriatallisiert, wobei sich 1,1 g Produkt 1,4-Bie-(3-carboxy-7-ne thyl-4-oxo-1,8-naph thyridyl-1-)-2-buten ergaben; Pp 365⁰G unter Zersetzung,

Analyse: Berechnet für ^C24^H20^Ii4°6^: ° ⁶²»⁶⁰» ^H 4,38; ff 12,17*

Gefunden: C 62,56; H 4,20,· N 12,22.

Beispiel 67

1,4~Bis-(3-earboxy-7-oethyl-4-oxo-1,ß-haphthyridyl-1-)-butan wurde durch katalytische Hydrierung des entsprechenden 2-Butenderivats folgendernaßen hergestellt: Bin Genisch, welches 0,8 g 1,4-Bis-(3-carboxy-7-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridyl-1-)-2-buten, 4 ccd 10 #ige wäßrige Kaliunhydroxydlösung, 150 ocn Wasser und Raneynickel enthielt, wurde unter Druck (50 engl. Pfund je Quadratzoll) bei Rauntenperatur (27⁰G) nit Wasserstoff geschüttelt* Nach etwa 40 Minuten hörte die V/asserstoffaufnahne auf. Das Genisch wurde eine weitere Stunde lang geschüttelt; der Katalysator wurde abfiltriert und nit verdünnter Kaliunhydroxydlösung gewaschen. Das PiI-trat wurde zum Sieden erhitzt und nit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert, Her weiße Feststoff, welcher sich absohied, wurde gewonnen, aus Dinethylsulfoxyd unter Anwendung von entfärbender Holzkohle unkristallisiert, nit

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Aceton gewaschen und in Vakuun bei 70°0 getrocknet, wobei sioh 0,3 g des Produktes 1,4-Bis-(3-carboxy-7-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridyl-1)-butan ergaben! Ip 342 bis 343°0 unter Zersetzung.

Analyses Berechnet für C₂₄H₂₂N₄OgS C 62,33; H 4,80} N 12,12.

Gefunden: G 62*35i H 4,99» IT 11,60.

ferner werden genäß der Erfindung die folgenden Verbindurigen unfaßts 1-(2-Cyanoäihyl)-7-nethy1-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, i-(2-Carbanyläthyl)-7-nethyl-4~ oxo-1,e-naphthyridin-S-carbonsäure, Athyl-1-(2-carbanyläthyl)-7-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 7-

carbonsäure, 7-Methyl-4-oxo-1-(2-n-propylaninoäthyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, ithyl-1-(5-äthyl - aninopentyl)-7~ nethyl-4-oxo«>1 ,e-naphthyridin^-carboxylat, 1-^~2-(2-Chlorobenzylanino) -äthyl-7-ne thy 1-4-oxo-1,8-naphthyridin»>3-carbonsäure, 1-(4-Cyanobutyl)-4-oxo-7-atyryl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-_;/~3-(3-Hydroxypropylanino)-propyl_/-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Athyl-4-oxo-1-/"2-(2-phenyläthylanino)-äthyl_<_/-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 7-n-Butoxy-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 5,6-Dinethoxy-1-athyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1,7-Diätbyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 4-Oxo-1-n-propyl-7-trifluoronethyl-1,8-naphthyridin-

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3-oarbonsäure, 7-Benzyl-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-oarbonaäure, 4-0xo-1,5,6,7-tetränethy1-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 2,7-Dinethyl-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-oarboneäure, 7-Benzyloxy-4-oxo-1-n-propyl-1,8-naphthyridin-3-oarboneäure_f Äthyl^-aoetanido-i-äthyl-S-äthoxyM-oxo-1 ,B-naphttiyriäin-S-carboxylat, 1 -Äthyl-7-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, i-ithyl-4-oxo-trichloronethyl-1 ,e-naphthyridin-S-carboiiBäure, 1 -Athyl-6-hydroxy-7-ne thyl-4-OXO-1,e-naphthyridin-J-carbonsäure, Hieny1-1-äthyl-7-nethyl- -4-0X0-1,e-naphthyridin-3-carboxylat, 4-Chlorophenyl-1-äthyl-7*nethyl-4-oxo-1,e-haphthyridin-3-carboxylat, 3-Methylphenyl-1-äthyl-7-nethyl-4-oxo-1,e-naphthyridin^-carboxylat, Phenyl-1-äthyl-7-nethyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-3-oarbothlolat, Äthyl-1-äthyl-7-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-oarbothiolat, 6-Acetyl-1-äthyl-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-oarboneäure, 1-Äthyl-6-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-oarbonsäure, 1-Äthyl-5-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 6 _t7-Dinethyl-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-oarboneäure, 6-Brouo-1-äthyl,2,5i7-triuethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-Äthyl-7-äthylaulfinyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carbonaäure, 7-n-Butylaulfonyl-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboneäure, 1-Äthyl-7-nethy1-6-nitro-4-oxo-1₍8-naphthyridin-3-carbonsäure, ί-Äthyl-7-(3-äthylaninopropyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-Athyl-7-/"2-(i-piperidyl)-äthylJ'-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-

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.. 96 ·-

carbonsäure, Äthyl-1-äthy1-7-(2-η-propylaninoäthylanino)-4-oxo-1,e-naphthyridin^-carboxylat, Äthyl~1~äthyl-7-(3-äthylaninoprοpoxy)-4-0X0-1,e-naphthyridin^-carboxylat, 1 -Äthyl-7-pheny1-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-car'bonsäure , 1 -Äthyl-T-plienylnercapto-4-οχο-1,8-naphthyridin-3-carlDonsäure, 7-(4-Äthoxyphenylanino)-1 -n-propyl-4-oxo-1 -,8-naphthyridin-3-carbonsäure_f 7-Benzoyl-1-äthyl-6-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurc, 7-,/~2-(3,4-I>inethoxyphenyl)-äthoxy_>_/-1-ätliyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure , 7-0yano-1 -äthyl-4-oxo-1, e-naphthyridin-S-carbonsäure, i.thyl-7-aninonethy1-1-äthy1-4-0X0-1,S-naphthyridin-3-carboxylat, 7-Garbaray 1-1-nethy 1-4-0X0-1 _t8-naphthyridin-3-carbonsäure, Diäthyl-1-äthy1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3,7-dicarboxylat, 1-Athyl-7-hydroxyuethy1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurG 1-Äthyl-7-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 7-Acetaninonethyl-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonBäurc, 6-Bromo-1-athyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 1-Athyl-2-hydroxy-7-uethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

Beispiel 68

Athyl-6,7-dinethyl-1-äthy1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Genisch, welcheB 12,3 g Äthyl-6,7-diuethyl-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 15,4 g Diäthylsulfat, 21,5 g wasser»

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freies Kaliuncarbonat und 100 ccn Dimethylformamid enthielt, wurde gerührt, während es auf einen Dampfbad etwa 60 Hinten lang erhitzt wurde. Das Reaktionsgeuisch wurde in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 2 Liter) hineingegossen, und dae wäßrige Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, Der Niederschlag wurde gewonnen und bei 80⁰C getrocknet, wobei sich 12 g des Produktes Äthyl-6,7-dinethyl-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat ergaben. Eine Probe von 1 Gramm dieses Athylesters wurde aus Isopropylalkohol unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert und bei 8O⁰C getrocknet, wobei sich eine analytisch reine Probe ergab, welche einen Schmelzpunkt von 181,0 bis 183,0⁰C (korr.) zei-'gte.

Analyse: Berechnet für C^H^NgO,: C 65,67> H 6,61; Ii 10,21,

Gefunden: C 65,38j H 6,77; IT 10,28.

Das intermediäre Athyl-6,7-dimethyl-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde in verschiedenen Stufen, ausgehend von 2-Amino-5,6-dimethylpyridin, folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 33 g 2-Amino-5,6-dimethylpyridin und 58 g Athoxymethylenualonester enthielt, wurde 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt, wobei ermöglicht wurde, daß das Äthanol während dieser Reaktionszeit abdestillierte. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen gebracht, und der sich ergebende Feststoff wurde aus Isopropyl-

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alkohol unter Anwendung von entfärbender Holzkohle unkristallisiert, wobei sich 56 g (71 1° Ausbeute) Diäthyl-N-(5,6-dinethyl-2-pyridyl)-aninonethylennalonat ergaben; "Fp 117,0 bis 119,2°0 (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₅H₂₀N₂O₄: C 61,63; H 6,90; N 9,58,

Gefunden: G 61,41» H 6,78; F 9,85.

Eine lösung, welche 50 g Diäthyl-N-(5,6-dinethyl-2-pyridyl)-aninonethylennalonat in 50 ccn Diäthylphthalat enthielt, wurde auf 150⁰C erhitzt und unter Rühren zu 4OO ccn Diäthylphthalat, erhitzt zuu Rückfluß (285⁰C), hinzugegeben. Die Tenperatur wurde dann zurück auf 285°C gebracht und dort etwa 1O Minuten lang gehalten. Die Warnequelle wurde entfernt, und es wurden 100 ccn Äthanol hinzugegeben, un das ^eaktionsgenisöh lahgaan zu kühlen, wobei die Tenperatur auf etwa 150⁰C abfiel. Das Reaktionsgenisch wurde dann unter Rühren zun Abkühlen auf Rauntenperatur gebracht. Der Niederschlag wurde gewonnen, nit Athylacetat gewaschen und über NacbÄt bei 8O⁰C getrocknet, wobei sich 30 g (72 #) Äthyl-6,7-dinethyl-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carboxylat ergaben. Zur Analyse wurde eine Probe von 3 Graun aus Isopropylalkohol unter Anwendung von entfärbender Holzkohle unkristallisiert und bei 8O⁰C getrocknet, wobei sich 2,5 g des Produktes ergaben; Pp 267,0 bis 268,O⁰C (korr.) unter Zersetzung.

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Analyse: Berechnet für C^H₁4N₃O₅ 1 C 63,40j H 5,73} N 11,38.

Gefunden: C 63,48j H 5,87; H 11,47.

Das intermediäre 2-Ariino-5,6-dinethylpyridin wurde folgendermaßen hergstellt: Zu einen an Rückfluß erhitzten Gemisch, welches Natriunariid (hergestellt aus 85 g Hatriun und flüssigen Ammoniak) und 1500 ecm Xylol enthielt, wurden 321 g 2,3-Ditiethylpyridin während einer Zeitdauer von 15 Minuten hinzugegeben. Das lieaktionsgenisch wurde unter Rühren 10 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem Reaktionsgeuisch wurden 300 ecm !!ethanol unter Rühren hinzugegeben, um den abgeschiedenen Peststoff aufzulösen. Zwei Liter V/asser wurden dann langsam unter Rühren hinzugefügt; die Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und es wurde Eis hinzugegeben, um das Gemisch zu kühlen* Die Xylolschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde danach mit 35 #iger wäßriger liairiutihydroxydlösung basisch gemacht, wobei zum Kühlen der Lösung Eis hinzugefügt wurde. Die alkalische Lösung wurde danach alt Chloroform extrahiert j der Chloroformextrakt wurde getrocknet und in Vakuum eingedampft, um das Chloroform zu entfernen. Das zurückbleibende Material wurde im Vakuum destilliert, wobei sich eine Fraktion ergab, welche bei 130 bis 135°C bei 25 na siedete, n|⁵= 1,5678» Diese Fraktion wurde nochmals destilliert, wobei sich eine Fraktion

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von 29 g "bei 120 bis 129⁰C und 23 nn und eine Fraktion von 5 g bei 129 bis 15O⁰G und 23 on ergaben. Auf diese Weise wurden 34 g (9,2 fo) 2-Anino-5,6-diuethylpyridin, in kalten Zustand ein Feststoff, erhalten.

Beispiel 69

6,7-Dinethyl~1-äthyl~4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Genisch, welches 9,5 g Athyl-e^-dinethyl-i-äthylM-oxo-lje-naphthyridin-^- carboxylat und 50 con 10 %ige wäßrige Kaliunhydroxydlösung enthielt, wurde unter gelegentlichen Rühren auf einen Dampfbad etwa 30 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgenisch wurde dann nit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde in einen Überschuß verdünnter wäßriger Ohlorwasserstoffsäure hineingegossen. Der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen, nit Wasser gewaschen, einnal aus Acetonitril und einnal aus Dioxan unkristallisiert und luftgetrocknet, wobei sich 5,0 g des Produktes 6,7-Dinethyl-1-äthyl-4-oxo-i,8-naphthyridin~3-carbonsäure ergaben; Ip 266,8 bis 267,2⁰C (korr.) unter Zersetzung.

Analyse: Berechnet für C₁₅H-^N₂O₅: C 63,40; H 5,73; N 11,38.

Gefunden: C 63,56* H 5,81; N 11,29.

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Beispiel 70

1,6,7-Trinethy1-4-0X0-1,8~naphthyridin-3-earbonsäure wurde folgendernaßen hergestellt: Ein Genisch, welches 4,9 g Äthyl-6,7-dinethyl-4-hydroxy-1,e-naphthyridin-J-carboxylat, 5,0 g Dimethylsulfat, 8,3 g wasserfreies Kaliunoarbonat und 50 con Dinethylforuanid enthielt, wurde unter Kühren auf einen Danpfbad etwa 2 Stunden lang erhitzt. Das Heaktionsgenisch wurde dann in ein Genisch aus Eis und \7asser hineingegossen, und das sich ergebende wäßrige Genisch wurde zun Erwärnen auf Kauntenperatur gebracht. Der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen und auf einen Danpfbad nit 50 ecu 10 ^iger wäßriger Kaliunhydroxydiösung unter gelegentlichen Rühren erwärnt. Die alkalische Lösung wurde nit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde nit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert» Der sich ergebende Fiederschlag wurde gewonnen, unter Anwendung von entfärbender Holzkohle aus Acetonitril unkristallisiert und danach bei 80⁰C getrocknet, wobei sich 3,5 g "(76 ^) des Produktes 1,6,7-Trinethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3~carbonsäure ergaben; Pp 297,6 bis 299,0⁰C (korr.) unter Zersetzung.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₂F₂O₅: C 62,06j H 5,21; N 12,06.

Gefunden: C 61,83; H 5,04; IT 11,92.

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Beispiel 71

6,7-Dimethyl-1-n-propy 1-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 7,0 g ithyl-6,7-dimethyl-4-liydroxy-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 6,9 g n-Propylbromid, 11,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 75 ecm Dirnethylfomamid enthielt, wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde in etwa 700 ecm Eis und Wasser gegossen, das sich ergebende wäßrige Gemisch wurde einige Minuten lang gerührt, und der Niederschlag wurde gewonnen. Der Niederschlag wurde auf einem Dampfbad mit etwa 75 ecm 10 'folger wäßriger Kaliumhydroxydlösung etwa 30 Minuten lang unter gelegentlichem Rühren erwärmt. Die alkalische Lösung wurde mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtrieri, und das Mltiat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert* Der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen und unter Anwendung von entfärbender Holzkohle aus Isopropylalkohol umkristallisiert und bei 80⁰C getrocknet, wobei sich 4,0 g (55 io) des Produktes 6,7-Dimethyl-1-n~propyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Pp 215,6 bis 218,O⁰C (korrv). —

Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₆F₂O₃: C 64,60; N 6,20; N 10,70.

Gefunden; C 64,81; H 6,18; N 10,71.

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Beispiel 72

1,7-Diäthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 12,3 g lthyl-7-äthyl-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-cartooxylat, 15,4 g Diäthylsulfat, 20,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 300 ecm Isobutylraethylketon enthielt, wurde unter Rühren 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, und das zurückbleibende Material wurde mit 200 ecm Wasser und 100 ecm 10 ^iger wäßriger Kaiiumhydroxydlösung aufgenommen. Das sich ergebende Gemisch wurde etwa 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, mit entfärbender Holzkohle behandelt, im heißen Zustand filtriert, zum Abkühlen gebracht, mit Chloroform gewaechen und mit verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wurde gewonnen, unter Anwendung von entfärbender Holzkohle aus Isopropylalkohol umkristallisiert und über Nacht bei 70⁰C getrocknet, wobei sich 6,5 g (53 #) des Produktes 1,7-Diäthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Pp 174,2 bis 176,O⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₄N₂O₃: C 63,40; H 5,73; N 11,38.

Gefunden: C 63,61; H. 5,41; N 11,28.

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Das intermediäre Äthyl-7-äthyl-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde in verschiedenen Stufen, ausgehend von 2-Amino-6-äthylpyridin, unter Befolgung der in dem vorstehenden Beispiel 6.: beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Es wurden dabei zunächst 112 g (84 ί°) Diäthyl-U-(6-äthyl-2-pyridyl)aminomethylßnmalonat (Pp 64 bis 66⁰C, umkristallisiert aus η-Hexan unter Anwendung von entfärbender Holzkohle) aus 55 g 2-Amino-6-äthylpyridin und 98 g Ithoxymethylenmalonester erhalten. Etwa 35 g Äthyl-7-äthyl-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurden unter Anwendung von 96 g Mäthyl-N-(6-äthyl-2-pyridyl)aminoraethylenmalonat und 800 ecm Diäthylphthalat erhalten; diese Menge wurde nach einmaligem Umkristallisieren aus Dimethylformamid unter Anwendung von entfärbender Holzkohle erzielt.

⁶J

Ein Anteil von/Gramm wurde aus Dioxan umkristallisiert, mit η-Hexan gewaschen und luftgetrocknet, wobei sich 6 g einer analytisch reinen Probe ergaben; Pp 254,4 bis 256,2 C (korr.) unter Zersetzung.

Analyse: Berechnet für C₁₃H₁₄N₂O₅*. C 63,40; H 5,73; N 11,38.

Gefunden: C 63,70; H 5,46; N 11,34.

2-Amino-6-äthylpyridin wurde durch Reaktion von 2-ithylpyridin mit Natriumamid unter Befolgung der in Beispiel 68 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 107 g 2-1thyI-pyridin wurden 25 g einer Fraktion erhalten, welche bei

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120 Ms 125⁰O und 0,05 mm (n|⁵ = 1,5992) destillierte und sich beim Abkühlen verfestigte. Dieser Peststoff 2-Amino-6-äthylpyridin wurde in sein Picrat umgewandelt, welches aus Äthanol umkristallisiert wurde; es wurde ein Schmelz« punkt von 191 bis 193⁰C gefunden.

Analyse: Berechnet für O₂₀H₂₀NgO₇: 0 52,63; H 4,42; N 18,42.

Gefunden: C 32,66; H 4,18; N 18,45.

Beispiel 73

7-Äthyl-1-n9thyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch, welches 12,3 g Äthyl-1-äthyl-4-hydroxy-1,S-naphthyridin-3-carboxylat und 300 ecm 10 $ige wäßrige Kaliurahydroxydlösung enthielt, wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde lang gerührt; nach dieser Zeit hatte sich das Naphthyridin aufgelöst. Zu dieser lösung wurden 300 ecm Äthanol und 10 ecm Methyljodid hinzugegeben, und das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anteile von zehn ecm an. Methyljodid wurden nach 1, 5 und 6 Stunden Rückfluß hinzugegeben. Das Reaktionsgeraisch wurde danach unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit überschüssiger konzentrierter Chlorwasser-

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Stoffsäure angesäuert, wobei sich ein gelber Niederschlag ergab. Der Niederschlag wurde gewonnen, mit Aceton gewaschen, aus Acetonitril unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert und im Vakuum bei 70⁰C 5 Stunden lang getrocknet, wobei sich 5 g des Produktes 7-A'thyl-1-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Pp 243,4 bis 244,2⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₂N₂O^: C 62,06; H 5,21; N 12,06.

Gefunden: C 62,30; H 5,54; N 12,05.

Beispiel 74

1-(2-Benzyloxy)äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3~ carbonsäure wurde unter Befolgung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei 59,6 g 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 62,2g Kaliumhydroxyd, 1230 ecm Äthanol, 480 ecm Wasser, 108,7 g 2-Benzyloxyäthylchlorid, 10 g Kaliumiodid und eine Rückflußzeitdauer von 5 Tagen angewendet wurden. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril und Trocknen in einem Vakuumtrockenschrank bei 70⁰C wurden 42,3 g 1-(2-Benzyloxy)-äthyl-7-methy1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhalten; Pp 161,4 bis 162,2⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁QH₁₈N₂O.: C 67,44; H 5,38; N 8,28.

Gefunden: C 67,31; H 5,43; N 8,15.

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1 - (2-Hydroxyäthyl) -7-methyl-4-οχϋ-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde unter Befolgung der im Beispiel 1 "beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei ÜU5,4 g 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 39 g Kaliurahydroxyd, 385 ecm Äthanol, 150 ecm Wasser, 42,8 g Vinyl-2-chloroäthyläther, 3 g Kaliumjodid und eine Rückflußzeitdauer von 5 Tagen angewendet wurden. Das Reaktionsgemische welches 7-Methyl-4-oxo-1-(2-vinyloxyäthyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure enthielt, wurde zum Rückfluß erhitzt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um den Vinyläther zu spalten und die entsprechende 1-(2-Hydroxyäthyl)-Verbindung zu erzeugen. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Sisbad gekühlt und das abgeschiedene Produkt wurde gewonnen, mit v/asser gewaschen, einmal aus Acetonitril und zweimal aus Methanol umkristallisiert und in einem Vakuumtrockenschrank bei 70⁰C während 6 Stunden getrocknet, wobei sich 3,4 g des Produktes 1-(2-Hydroxyäthyl )-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Pp 230,8 bis 234,2°C (korr.) unter Zersetzung.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₃N₂O₄: C 58,04» H 4,88; N i1,29.

Gefunden: C 57,95; H 4,65; W 11,15.

1-(2-Hydroxyäthyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde ebenfalls durch katalytisch^ Reduktion

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der entsprechenden 1-(2-Benzyloxy)äthyl-Verbindung gemäß Beispiel 74 hergestellt, wobei 3,5 g der i-^-Benzyloxy).-äthyl-Verbindung, 150 ecm Essigsäure, 0,5 g 10 #iges Palladium auf Holzkohle und ein anfänglicher Wasserstoffdruck von etwa 22,2 kg (49 engl. Pfund) je Quadratzoll angewendet wurden. Eine Depression des Mischschmelzpunktes mit dem vorstehend genannten Produkt, welches aus dem Vinyläther erhalten wurde, trat nicht ein.

Analyse: Berechnet für ^ci2^H12^li2⁰4^{! N 11}»²9$ ^Ν·^Ε· ²48.

Gefunden: N 11,62; N.E. 256,5. Έ. E. = ÜTeutraläquivalent.

Beispiel 76

Kupfer-di(1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat) wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Lösung, welche 11,6 g 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 3»0 g Natriummethoxyd, aufgelöst in 400 ecm heißem Methanol, enthielt, wurde unter Rühren eine Lösung hinzugegeben, welche 5,0 g Kupferacetatmonohydrat in 300 ecm heißem Methanol enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, und der ausgefallene blaue Feststoff wurde gewonnen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 7O⁰C über Nacht getrocknet. Es wurden auf diese Weise 10 g des Produktes Kupfer-di(1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat) erhalten; Fp 278,0 bis

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279,0⁰C (korr.) unter Zersetzung.

Analyses Berechnet für C₂₄H₂₂ILO₆Cu: N 10,64; Cu 12,08; Gefunden: H 10,60; Cu 11,75.

Beispiel 77

7-Amino-1-(2,4-dichlorobenzyl)-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde unter Befolgung der im Beispiel 48 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei 33 g A'thy 1-7-acetamido-4-hydroxy-1,e-naphthyridin-S-carboxylat, 20,2 g Kaliumhydroxyd, 500 ecm Äthanol, 150 ecm Wasser, 39 g 2,4-Dichlorobenzylchlorid und eine Rückflußzeitdauer von 3 Stunden angewendet wurden. Das Produkt wurde als Kaliumsalz isoliert, in die Säure übergeführt, aus Dimethylformamid-Ä'thanol umkristallisiert und bei 60⁰C im Vakuum getrocknet, wobei sich 12,6 g des Produktes 7-Amino-1-(2,4-dichlorobenzyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergaben; Fp 288,2 bis 289,2⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₆H₁₁Cl₂Ii₅O₅: C 52,75; H 3,05; F 11,54.

Gefunden: C 52,91; H 3,97; N 11,66.

Beispiel 78

Das N-Methylglucaminsalz der 1-ithyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde durch Zugabe einer heißen Lösung von 61,0 g des Amins, aufgelöst in 600 ecm

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heißem Äthanol, zu einer heißen Suspension von 69,6 g der Säure in 600 ecm Äthanol, Erhitzen des Gemisches zur Erzielung der Auflösung, Filtrieren der heißen Lösung, Abkühlenlassen des filtrate auf etwa 40⁰C und Stehenlassen desselben während mehrerer Stünden bei der betreffenden Temperatur hergestellt. Das Salz wurde durch Auflösen in 2400 ecm heißem absoluten Äthanol und 100 ecm heißem Wasser, Konzentrieren des sich ergebenden Volumens auf etwa 2 Liter und danach Abkühlenlassen der Lokung umkristallisiert. Der sich ergebende Niederschlag wurcle gewonnen, zunächst mit Absolutem Äthanol und danach mit η-Hexan gewaschen und im Vakuum bei 65⁰C 8 Stunden lang getrocknet, wobei sich 9 g des Produktes ergaben, d.h. das N-Methylglueaminsalz der 1-Äthyl-7-methy1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure; Pp ,202,4 bis 207,O⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₂N₂O₅-C₇H₁₇NO₅: C 53,3Oj H 6,84? N 9,83.

Gefunden: C 53,61; H 6,54; N 9,80.

Beispiel 79

1 ,2-Äthylen-bis(1-äthyl-7-methy1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carboxylat) wurde unter Befolgung der in Beispiel beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei 16 g Äthyl-1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 1,75 g Äthylenglykol, 0,3 g Natriummethoxyd und eine Reaktions-

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— τη —

temperatur von 123 bis 129⁰C während 16 Stunden angewendet wurden. Das Reaktionsgemisch, welches sich beim Abkühlen verfeetigte, wurde in Athylendichlorid aufgelöst; diese lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der verbleibende Feststoff wurde mit warmem Xthylacetat zerrieben und danach einmal aus Acetonitril und zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei sich 2,0 g des Produktes 1,2-Äthylen-bis(1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat) ergaben; Pp 244,2 bis 246,O⁰G (korr.).

Analyse: Berechnet für C₂₆H₂₆N₄Og: C 63,67; H 5,35? N 11,43.

Gefunden: C 63,96; H 5,45; N 11,63.

Beispiel 80

N-(3-Diäthylaminopropyl)-1-äthyl-7-me thyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxamid wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 13 g Äthyl-1-äthyl-7-methy1-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carboxylat und 13 g 3-Diäthylaminopropylamin wurde in einem ölbad, welches bei 123 bis 129⁰C gehalten wurde, 16 Stunden lang erhitzt. Der Überschuß 3-Diäthylaminopropylamin wurde durch Destillation im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Material wurde mit Aceton zer-

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rieben, filtriert und einmal aus n-Heptan und einmal aus Aceton umkristallisiert, wobei sich 1,5 g des Produktes N-(3-Diäthylaminopropyl)-1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1, 8-naphthyridin-3-carboxamid ergaben; Ip 119,4 bis 120,8⁰C (korr.),

Analyse: Berechnet für C₁QH₂₈N^O₂: C 66,24} H 8,19» N 16,27.

Gefunden: C 66,54} H 8,32; Ii 16,19.

Beispiel 81

Äthyl-7-carboxy-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Anteil von 60 Gramm an Äthyl-1-äthyl-4~oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde in einem Gemisch von 380 ecm Pyridin und 66 ecm Wasser suspendiert. Das Gemisch wurde auf 10⁰C abgekühlt, und es wurden unter Rühren in kleinen Anteilen während einer Zeitdauer von 90 Minuten 85,5 g Kaliumpermanganat hinzugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde unter Anwendung eines Eisbades bei 10 bis 15⁰C gehalten. In Zeitabständen von 30 Minuten wurden Wasseranteile von 110 ecm zur Erleichterung des Rührens hinzugegeben. Das Rühren wurde während einer weiteren Stunde fortgesetzt, nachdem sämtliches Kailumpermanganat hinzugegeben worden war. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht stehen gelassen, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen

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konnte. Das ausgefällte Mangandioxyd wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei sich ein fahl-gelber Niederschlag ergab. Das Gemisch wurde über Nacht in einem kalten Raum gekühlt; der Niederschlag wurde danach gewonnen, mit ein wenig Wasser gewaschen, ferner mit Aceton gewaschen und luftgetrocknet, wobei sich 33,9 g (68 $> Ausbeute) des Produktes Äthyl-7-oarboxy-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat ergaben; Pp 241 bis 243⁰C.

Beispiel 82

Äthyl-7~c^/arboäthylmercapto-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Suspension von 10,0 g lthyl-7-carboxy-1-äthyl-4-cxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in 200 ecm Chloroform wurden 4,8 g Oxalylchlorid gegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde auf einem Dampfbad am Rückfluß erhitzt. Ein weiterer Anteil von 2,2 g Oxalylchlorid wurde nach 15 Minuten hinzugegeben und wiederum nach weiteren 10 Minuten für eine Gesamtmenge dieser Reaktionskomponente von 9,2 g. Das Erhitzen am Rückflug wurde weitere 5 Minuten lang fortgesetzt, das Reaktionsgemisch wurde leicht gekühlt, und 20 g Äthylmercaptan wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Ein

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kleiner Anteil eines unlöslichen Material wurde abfiltriert, und das Piltrat wurde auf dem Dampfbad zur Trockene eingedampft, wobei sich ein brauner fester Rückstand ergab, welcher gut mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat (etwa 200 ecm) unter Anwendung entfärbender Holzkohle umkristallisiert und bei 80⁰C 2 Stunden lang getrocknet wurde, so daß sich 6,3 g des Produktes Äthyl-7-carboäthylmercapto-iäthyl-4~oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat ergaben; Pp 189,2 bis 190,8⁰C (korr.).

Analyses Berechnet für C₁5H₁₈IT₂O.S; Ii 8,38; S 9,59. Gefunden: N 8,49; S 9,71.

-Beispiel 83

Äthyl-1-äthyl-7-hydroxymethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde folgendermaßen hergestellt? Ein Gemisch, welches 3,3 g Äthyl^-carboäthylmercapto-i-äthyl^-oxo-1,8~naphthyridin-3-carboxylat, 20 g Raneynickel und 100 ecm Äthanol enthielt, wurde auf einem Dampfbad unter Rühren 3 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Sinterglastrichter filtriert, um den Nickelkatalysator zu entfernen; der Katalysator spülte mit frischem Äthanol; die vereinigten Äthanolwaschlaugen und das Piltrat von dem Reaktionsgeraisch wurden auf einem Dampfbad zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Äthylacetat zerrieben, und der auf

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diese Weise gebildete Feststoff wurde gewonnen, nit kalten Äthylacetat gewaschen und luftgetrocknet. Dieses feste Material wurde dann nit Äthylacetat zun Sieden erhitzt, und das heiße Genisch wurde filtriert} das neiste des Festetoffee löste sich nicht auf. Das Filtrat ergab bein Abkühlen ein kristallines Produkt, welches wiederum aus Äthylaoetat umkriatallisiert wurde, so daß sich eine kleine Menge des erwünschtes Produktes Äthyl-1-äthyl-7-hydroxynethyl-4-oxo-t_f8-naphthyridin-3-carboxylat ergab; Fp 173,5 bis 174,O°C.

Analyses Berechnet für G^H₁₆N₂O,: N 10,14» C 60,86? H 5,84.

Gefunden: N 10,19; C 61,14} H 5,52.

Beispiel 84

1-Äthyl-7-hydroxynethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde durch Hydrolyse des betreffenden Äthylesters folgendermaßen hergestellt: Ein Genisch aus einen kleinen Anteil des Äthylesters und 5 ^-wäßrigen Kaliunhydroxyd wurde 2 bis 3 Minuten zun Sieden erhitzt; nach dieser Zeit hatte sich der Ester aufgelöst; das Sieden wurde weitere 2 Minuten fortgesetzt, und das Reaktionsgenisch wurde langsan zun Abkühlen gebracht. Die abgekühlte lösung wurde nit 6-a-Chlorwasserstoffsäure leicht angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde gewonnen, aufeinanderfolgend nit Wasser

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und Aceton gewaschen, aus absoluten Äthanol uokristallisiert und luftgetrocknet, wobei sich das erwünschte Produkt 1-Äthyl-7-hydroxynethyl-4-oxo-1,S-naphthyridin^-carbonsäure ergab; Pp 258 bis 26O⁰O.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₂N₂O,: 0 58,061 Η 4,87; N 11,29.

Gefunden: C 57,98; H -4,94s N 11,33.

Beispiel 85

7-Ace toxyne thyl-1-äthy1-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde durch Acylierung der entsprechenden 7-Hydroxyuethylverbindung folgendermaßen hergestellt: Ein Geuisoh, welches 10,0 g 1-Athyl-7-hydroxyuethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin~3-carbonsäure, 8,2 g Essigsäureanhydrid und 50 ccn Pyridin enthielt, wurde auf eineu Daupfbad eine Stunde lang erwärmt. Das Eeaktionsgenisch wurde dann unter Rühren in ein Genisch aus Eis und Y/asser gegossen; es folgte darauf die Zugabe von 20 ecu Essigsäure. Das Genisch wurde gerührt, und der Niederschlag wurde gewonnen, zweinais aus Isopropylalkohol unkristallisiert und in Vakuun bei 70⁰C 7 Stunden lang getrocknet, wobei sich 8,0 g des Produktes 7-Acetoxynethyl-1-äthy1-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergabenι Pp 169,8 bis 171,6⁰C (korr.).

Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₄N₃O₅: C 57,93» H 4,.86; N 9,65.

Gefunden: C 57,63; H 4,84; N 9,79.

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Beispiel 86

Äthyl-7-carbanyl-1-äthy1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Genisch aus 36,0 g Äthyl-7-carboxy-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und 100 ccn Thionylchlorid wurden 15 Minuten lang bei Eauntenperatur gerührt, danach auf einen Danpfbad etwa 5 Minuten lang leicht erwärnt, bis sich eine klare fahl-gelbe Lösung ergab." Es wurde das Rühren weitere 5 Minuten lang fortgesetzt, und das Geniseh wurde danach auf einen Danpfbad eingedanpft, un das neiste der überschüssigen Flüssigkeit zu entfernen. Das zurückbleibende Material wurde in 200 ccn warnen Dioxan suspendiert, und die Suspension wurde in 200 ccn 28 ^igee Annoniunhydroxyd gegossen, welches etwa 40 bis 50 g Eis enthielt? das sich ergebende Genisch wurde über Nacht gerührt. Der gelbe Niederschlag wurde gewonnen, einmal aus Dinethylfοrnanid unter Anwendung von entfärbender Holzkohle und ein zweites Mal aus Dinethylfornanid unkristallisiert, gut mit Aceton gewaschen und in einen Vakuuntrockenschrank getrocknet", wobei sich 14,0 g (39 #) des Produktes Äthyl-7-carbaoyi-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat ergaben; Pp 280,2 bis 294,2⁰C (korr.) unter Zersetzung,

Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₅N₅O.: C 58,12; H 5,22j N 14,53.

Gefunden: C 58,03; H 5,02; N 14,38.

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14Λ5154

Beispiel 87

1-Athyl-7-nethy1-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-hydroxansäure wurde folgendermaßen hergestellt % Eine lösung aus 13,9 g HydroxylaninhydroGhlorid in 75 con !.!ethanol wurde gekühlt und unter Rühren und Abkühlen in einen Sisbad mit einer kalten Lösung gemischt, welche 16,2 g Hatriunnethoxyd, aufgelöst in 75 ccd Methanol, enthielt. Nach den Stehenlassen des G-cnisches in einen Eisbad während 5 Minuten zur Sioherstellung der Ausfällung des Hatriunchlorids wurde eine Lösung, welche 26,Og Äthyl-1-äthyl-7~nethyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-J-carboxylat in 150 ccn Methanol enthielt, hinzugegeben; das (Jenisch wurde heftig geschüttelt und sofort durch einen Sinterglastrichter filtriert. Der weiße Rückstand wurde nit 50 ocn Methanol gespült, und die vereinigten Filtrate wurden bei Rauntemperatur in einen verschlossenen Kolben etwa 4 Tage lang stehen gelassen. Die Kristalle, welche sich abschieden, wurden gewonnen, mit absoluten Äthanol gewaschen und luftgetrocknet, wobei sich 26,1 g (97 f>) gelbes kristallines Natriun-1-äthyl-7-nethyl-4-0X0-1,S-naphthyridin-3-hydroxanat ergeben.

Ein G-enisch, welches 13,5 g ÜTatrium-1-äthyl-7-nethyl-4-0X0-1,e-naphthyridin-3-hydroanat, 2,9 com Essigsäure und 40 ecm Wasser enthielt, wurde gerührt und auf einem Danpfbad etwa 2 Stunden lang erwärnt. Das Reaktionsgenisch wurde danach in einen Eisbad gekühlt, und das abgeschiedene

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Produkt wurde gewonnen, aus Essigsäure unter Anwendung von entfärbender Holzkohle unkristallisiert, mit Aceton gewasoben und 1 Stunde lang in einen Trockenschrank bei 70⁰C getrocknet, wobei sioh 6,8 g (55 °/°) des Produktes 1-Äthyl-7-nethyl-4-oxo-1,e-naphthyridin-3-hydroxausäure ergaben? 9p 234,0 bis 234,6°0 (korr.) unter Zersetzung.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₅N₃O₅; C 58,29; H 5,30; H 17,00.

Gefunden: C 58,36$ N 5,33» N 16,88.

Beispiel 88

1-Äthyl-7-ne thy 1-4 -oxo-1,8~naphthyridin-3-(N-acetoxy)~ carboxanid wurde folgendernaßen hergestellt: Zu einer lösung, welche 9,0 g Natrium-1-äthyl-7-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-hydroxaiaat in 200 ccd Wasser enthielt, wurden 10 oca Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Es wurde ein reichlicher fahl-gelber Peststoff abgeschieden, und das Genisoh wurde bei Rauntenperatur etwa 5 Minuten lang gerührt« Der Feststoff wurde gewonnen, nit einen kleinen Anteil Wasser gewaschen, aus Äthanol uokristallisiert und Über Hacht in einem Vakuunexsikkator getrocknet, wobei sich 6,3 g des Produktes 1-Athyl-7-nethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-(N-acetoxy)-carboxanid ergaben^ Pp 195,0 bis 195,6⁰C (korr#) unter Zersetzung,

Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₅N₅O^: C 58,12i H 5,23» H 14,53.

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Gefunden: C 58,32; H 5,34? N 14,75.

Beispiel 89

Tr ans-2-^""7-(3-carbäthoxy-1-äthy 1-4-0X0-1,8-naphthyri~ dinyl)_β7-1-chloro-1-phenyläthylen wurde folgendermaßen hergestellt: Ein Genisch, welches 48,0 g 1 -Äthyl^-oxo^- styryl-1,8-naphthyridin-3-cart>onsäure und 175 ccn Thionylchlorid enthielt, wurde auf einen Dampfbad etwa 40 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgenisch wurde durch Erhitzen auf einen Dampfbad zur Trockne eingedampft. Zu den sirupartigen Rückstand wurden 240 ccn absolutes Äthanol hinzugegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde eine Stunde lang an Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Rauntenpc— ratur stehen gelassen. Der sich ergebende gelbe kristalline Niederschlag wurde gewonnen, mehrmals aus Acetonitril unkristallisiert und luftgetrocknet, Wobei sich 23,3 g (39 1°) des Produktes Tranä^^^-^-c&rbathoxy^i-äthyl^-oxo-i j8-nap'hthyridinylJJ^-i -chloro-1 -phenyläthylen ergaben; Fp 178,0 bis 179,6°0 (korr.).

Analyse; Berechnet für C₂₁H₁QClN₂O,: Cl 9,26; N 7,31» Gefunden: Cl 9,38; N 7,23.

Die entsprechende Säure wurde dadurch erhalten, daß ein Gemisch aus 1,9 g des vorstehend genannten Äthylesters und 25 ccn 10 $iger wäßriger Kaliunhydroxydlösung 90 Minuten lang an Rückfluß erhitzt wurde. Das Reaktionsgenisch wurde

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gekühlt, und die überstehende Flüssigkeit wurde von der festen Masse dekantiert; diese Würde zerkleinert und gut mit Äther zerrieben. Es ergab sich eine Emulsion, welche durch nehrnaliges Filtrieren durch einen Sinterglastrichter aufgetrennt wurde. Der Feststoff wurde in siedenden Wasser, welches ein wenig Kaliunhydroxyd enthielt, aufgelöst. Die lösung wurde nit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der sich ergebende weiße Niederschlag wurde gewonnen, aus Essigsäure unkristallisiert, nit Aceton gewaschen und in einen Vakuuntrockenschrank bei 70⁰G getrocknet, wobei sich Trans-2-,/""7-(3-carboxy-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridinyl)_/-1-chloro-i-phenyläthylen ergab} Fp 245 bis 247⁰Cj dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung bei der nachfolgenden Herstellung angewendet.

Beispiel 90

1-lthyl-4-oxo-7-phenyläthinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurde folgendemaßen hergestellt: Natrium (1,5 g) wurde unter magnetischen Rühren in 100 ecm flüssigen Ammoniak, welches eine Spur Eisennitrat enthielt, aufgelöst. Nachden die blaue Färbung verschwunden war, wurden 5,5 g Trans-2-^~7-(3-carboxy-1-äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridinyl)_/-1-chloro-1-phenyläthylen vorsichtig hinzugegeben. Das Reaktionsgenisch wurde etwa 30 Minuten lang gerührt; es wurden 100 ecm Benzol hinzugegeben, und das sich ergebende Gemisch

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wurde über Nacht stehen gelassen. Etwa 300 ccn Wasser wurden hinzugefügt und das sich ergebende Genisch wurde erhitzt, bis sich die Feststoffe aufgelöst hatten und das meiste des Benzols abdestilliert war. Die Lösung wurde durch Infusorienerde filtriert. Das Filtrat wurde zweimal nit Ohloroforn extrahiert; die vereinigten Ghlorofornextrakte wurden über wasserfreien Calciumsulfat getrocknet und auf einen Dampfbad zur Trockne eingedampft, wobei sich ein Feststoff ergab. Der Peststoff wurde nit Wasser zerrieben, aus Essigsäure unter Anwendung von entfärbender Holzkohle umkristallisiert, nit Aceton gewaschen und luftgetrocknet, wobei sich das Produkt 1-Äthyl-4»oxo-7-phcnyläthinyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ergab ι Fp 237,4 bis 240,0⁰G (korr.).

Analyses Bereohnet für Ö^H^HgO^s G 71,69; H 4,43» N 8,80.

Gefundens G 71,38? H 4,46; N 9,06.

Beispiel 91

Äthyl-1-äthyl-4-oxO"7-tribrononethyl-1,8-napfathyridin-3-carboxylat wurde gemäß der in Beispiel 68 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei 7,0 g Äthyl-4-hydroxy-7-tribromonethyl-1„S-naphthyridin-S-oarboxylat, 4,6 g Diäthylsulfat, 6,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 40 ecm Dinethylformanid angewendet wurden. Es wurden 1,25 β des

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Produktes Äthyl-1-äthyl-<',-oxo-7-tribrououc.^!thyl-1,8-naphthyridin-3-carbo3tylat erhalten, Pp 146 bis 147⁰C nach einmaligen Umkristallisieren aus Äthanol und Üufttrocknen.

Analyse: Berechnet für C₁ ^H.,,Br₃N₂O₅: C 35,835 H 2,64» Br 48_f24i N 5,64.

Gefunden: C 34,12} H 2,82? Br. 50,94; N 5,66.

Das intermediäre Äthyl-4~hydroxy-7-tribromonethyl-1,8-naphthyridin-5-carboxylat wurde folgendermaßen hergestellt: Sine lösung aue 86 g Bron in 100 ecu Essigsäure wurde unter Rühren langsam zu einem erwärmten Gemisch hinzugegeben, welches 42 g Äthyl-4-hydroxy-7-iiethyl-1,8-naphthyridin-3-oorboxylat, 89 g wasserfreies Natriumacetat und 900 OOB Essigsäure enthielt, wobei die Temperatur des Reaktionsgeoisohes bei 6O⁰C gehalten wurde. Nach Vollendung der Zugabe wurde das Reaktionsgenisch auf einem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann 90 Minuten lang an Eüokfluß erhitzt, zum Abkühlen auf Raumtemperatur gebracht und weiter auf 18°C abgekühlt. Der sich ergebende Mieder solllag wurde gewonnen, mit Aceton gewaschen und luftgetrooknet. Dieser Feststoff wurde aus 2-Athoxyathanol umkristallisiert, mit Methanol gewaschen und luftgetrooknet, wobei sich 7,0 g des Produktes Äthyl^-hydroxy^-tribromonethyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat ergaben; Pp 250,0 bis 250,4*C (korr.) unter Zersetzung.

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Analyse: Berechnet für C₁₂H₉Br₅N₂O₅S Br 51,08; H 5,98, Gefunden; Br 50,675 N 5,90.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren aur He reteilung von ^-X-4-Oxo-l,8-naphthyridln«n der Foreel "..-,.

worin X «la· Carbojqrgnipp· oder ein· In dl·*· durch Hydrolyse UberfUhrbare Oruppe oder «In Salz derselben» Y einen 2-wertigen aliphatischen Kohleiwasseretoffreet, der über ein gesättigtes Kohlenstoffatom an den Ring, stickstoff gebunden ist und i bis einaohliefllioh 10 Kohlenstoffatome aufweist, Z ein Waseerstoff- oder Halogenatom« eine Hydroxyl«« Carboxyl*« Cyano*« niedrig-Alk* oxy-, Benzyloxy-« Phenyl*« Naphthyl-« Halogene^enyl-« Cyclohexyl* oder Di(niedrlg-alkylJarainogruppe, Q^f ein Wasserstoffatam oder eine niedrig-Alkylgruppe« Q" ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrig-Alkylgruppe und Q ein Wasserstoff* oder Halogenatom oder eine niedrlg-Alkyl*, niedrig-Alkoxy-« niedrig-Alkylmercapto-,

909818/1075 Neue Unterlagen ia* 711 a* 2 Nr.» totu d« Andwunesges. *. 4.9.

Hydroxyl-, Hydroxy-(niedrig-alkyl)-^ Di (nidrig-alkyl )amino-. Amino-« Hydrazin©-, niedrig-carboxylische Acylamino·, Trihalogenmethyl- oder Phenyl-Y¹-Gruppe b©deuten, wobei Y* CH₂, CH(CH₅), C(CHO₂, C(-0)* CH(OB)* CHgCBg, CH-CHi Ci^CfCl), C*C, O, 3 oder IfH darstellt und der Phenyl rest durch @in Halogen&to« oder eine . nieds*ig-Aikyl-$ iiisdrig-Alkoxy, Mitr©-_# Cyclohexyloxy-, Carboxy-, Cyano-, C&rtoamyl-, COSC₂He, riledrig-CaFfooxyllseh Acyloxymethyl», niedrig-carboxyliach AßylamiiiOü^^hJl-, Aininomethyl-, Azido-,

ikes3f 1-, cut Dl (n L«drig* »giuippe subs tit uier t •ein kann, oder ihren i&l3Ui&& dadurch ^kennzeichnet, daß ein entapresthend@e ^X^^^dressr^i^d-Baphth^ricSSa ait einem Alkylierung· ~ mittel umw F©eü©1 s«^«Aa odsr to»¥«Afi_s w@p£n Z und Y die oben angegeben· Bt^i---v^.:...· -uk:«r?^t; nn4_:^' ti«· ^iilsii einer stärken niechen Säure eßor @insr organischen B^lfonaäure darstellt» cetst wird, g®g£mmn£*XX« %'odmw Q Ia aiiiaii gewüna enten üb«rfUhrt wlri und gegebenenfalls «in basisches Salz eines erhaltenen sauren Produktta oder ein ^äureadditioneeala oder quaternär^ Amj.jaianiealz ein©® erhaltenen baslsohcn Produktes erhalten wird. .

2. Verfahren nach Anspruch 1* dadurch gekennzeichnet, daß eine erhaltene, in Stellung 7 acyliarte Aminoverbindung unter Bildung der 7«Äminoverbindung hydrolysiert wird, gegebenenfalls über ihr Diazoniumsalz in die entsprechende 7-Hydroxylverbindung Überführt wird, gegebenenfalls zur entsprechenden T-

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bindung halogeniert wird und gegebenenfalls in eine andere in Stellung 7 substituierte Verbindung überführt wird.

J5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ' eine erhaltene 7-^-(niedrig-aromati8ch)-Äthenyl7-verbindung zur entsprechenden 7-^-(niedrig-aromatischen)-Äthyl7- bzw. 7-Carboxyl« verbindung reduziert oder oxydiert wird.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche» dadurch gekennzeichnet, daß ein bifunktlonelles Alkyllerungsmlttel ver-' wendet wird und das entsprechende bls-Naphthyridinderlvat des Alkylierungsniittelfi gebildet wird.

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Hydroxy-7«methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel CgHcAn unter Bildung der l-Äthyl-7-raethyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure umgesetzt wird.

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6* Neue 3-X~4-Qxo-1,8-napiithyridiaQ, gekennzeichnet duroh. die allgemeine Formel

♦ ■ *

^Q -^]x Λ )

Y-Z

In der X, Y» Z, Q, Q' und Q" die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen*

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