DE2264163A1 - Substituierte benzo eckige klammer auf ij eckige klammer zu chinolizin-2-carbonsaeuren und deren derivate - Google Patents

Substituierte benzo eckige klammer auf ij eckige klammer zu chinolizin-2-carbonsaeuren und deren derivate

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Description

RIKER lABORATORIES, ING 19901 Nordhoff Street, Northridge, California· 91324 USA
~betreffend
Substituierte Benzo/TjJ7"ohi&olizin-2-carbonsäuren und deren
Derivate
Die Erfindung betrifft Derivate des als Benzo/Tj^chinolizin bekannten heterocyclischen Systems. Sie betrifft besonders 6,7-Dihydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo/T;j__7Gk-ittolizin-2 -carbonsäuren, deren Salze, Hydrazide, Amide und Ester. Diese Verbindungen sind gegebenenfalls in der 5, 6 oder 7-Stellung durch niedere Alkylgruppen substituiert und am Benzolring durch verschiedene Substituenten. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen als äntimikrobiologische Mittel und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Verbindung 2,3,6,7-Tetrahydro-1-oxo-1H,5H-benzo/Tä__7-chinolizin wurde bereits beschrieben (Mann and Smith, J. Chem. Soc. 1898 (1951)). Die Verbindung 6,7-Dihydro-T-oxo-IHjSH-benzo/^i^/chinolizin sowie irgendwelche Derivate davon sind jedoch noch nicht bekannt.
OFIIQINAL INSPECTED
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Die Erfindung betrifft Derivate von SjT benzo/~lj[7cni-nolizin· Die Struktur und Numerierung dieses ,,. heterocyclischen Systems gehen aus der folgenden Formel hervor,
(1)
Das heterocyclische System der oben angegebenen Formel kann durch die in Schrägschrift in Klammern angegebenen Zahlen benannt und numeriert werden. Diese Numerierung wurde in einem älteren Vorschlag angewandt. Es wird jedoch angenommen, daß das durch gerade Ziffern, die nicht in Klammern stehen, angegebene System in besserem Einklang steht mit den Regeln der Chemical Abstracts Nomenklatur und dieses System wird hier Im folgenden angewandt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Carbonsäuren der Formel
Formel 1
COOH
in der Y ein Halogenatom, ein niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Cyano-, Tirfluormethyl-, Amino-, niedere Alkanamido-, Trifluoroacetamido-oder niedere Ν,Ιϊ-Dialkylaraino-
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gruppe, R eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, η eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, und wenn η 2 ist kann Y eine Methylendioxy (-0CH2O-) oder Äthylendioxy (-OCH2-CHpÖ^gruppe sein, die an "benachbarte Stellungen im Ring gebunden ißt. m ist eine ganze Zahl von O bis 2 und wenn R eine Trifluormethylgruppe ist, ist m 1. Die Erfindung betrifft auch die niederen Alkyleeter, Acylfaalogenide, Acylhydrazide, pharmazeutisch annehmbaren Salze oder niederen Alkylamide, Morpholide oder Piperidide,
Der Ausdruck "niedere Alkyl*1 oder "niedere Alkoxygruppen11 wie er hier gebracht wird, bedeutet Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gradkettig oder verzweigt sein können.
Es ist bekannt, daß pharmazeutisch geeignete Salze, wie Alkali-; Erdalkali-; Aluminium; Eisen-oder andere Salze und Aminsalze pharmazeutisch aktiver Säuren den Säuren äquivalent sind und in einigen Fällen sogar vorteilhafter sind bezüglich der Absorption, Zubereitung und ähnlichem.
Salze der freien Säuren der erfindungsgeraäßen Verbindungen werden leicht hergestellt durch Umsetzung der Säure mit einer Base und Eindampfen zur Trockne. Die Base kann eine organische Base z.B. Natriummethoxid . oder ein Amin oder eine anorganische Base sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Säure sind aus einigen Gründen aufgrund iheer stärkeren antimikrobiologischen Aktivität gegenüber den entsprechenden Estern bevorzugt. Jedoch ist bei der Verwendung als Agrochemikalien die Wasserlöslichkeit üblicherweise vorteilhaft und Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Zubereitungen für diesen Zweck verwendet. Die Ester und Acylhalogenide sind geeignet zur Herstellung der entsprechenden Säuren und sie sind ebenso wie die Acylhydrazide,Salze und
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Diamide auch geeignet zur Modifizierung der Löslichkeit und Beständigkeit der Verbindungen unter den Bedingungen bei der Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen in 1 und R eine Methylgruppe bedeuten sind bevorzugt.
Wenn Y ein Halogenatom ist, kann das ein Fluor-, Brom- oder Jodatom sein, wobei Fluor- und Chloratome bevorzugt sind.
Es ist auch bevorzugt, daß Y eine Methyl-, Methylendioxyy Ä'thylendioxy? Methoxy-, Acetamidogruppe oder ein Fluor- oder Chloratom ist. Wenn η größer ist als 1 können die verschiedenen Gruppen Y gleich oder verschieden sein.
Die antimikrobiologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach dem bekannten Standardplattenverdünnungsverfahren für die bakterielle Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika bestimmt werden. Das angewandte Kulturmedium erlaubt die Untersuchung der Empfindlichkeit penibler (fastidious) Mikroorganismen gegenüber Antibiotika, Sulfonamiden und anderen chemotherapeutischen Mitteln. Trypton Soja-Agar(Oxoid) der folgenden Zusammensetzung wurde als Kulturmedium verwendet.
Oxoidtrypton 15 g
Oxoid-soja-petpon 5 g
Natriumchlorid 5 g
Oxoid-agar-agar Nr. 3 15 g
Wasser 1 1
Bei Anwendung dieser Untersuchung hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breites Spektrum an Aktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen besitzen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen Mikroorganismen sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart von 10 °/> Pferdeserum.
Das in Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Untersuchungsverfahren zur Bestimmung der Aktivität liefert Informationen über die erforderliche Menge einer Verbindung zur Erzielung einer vollständigen Hemmung, teilweisen Hemmung oder keiner Hemmung des mikrobiologischen Wachstums auf den Agarplatten. Bei den Untersuchungen wird die ausgewählte Verbindung zu dem Agarraedium zugesetzt, in Konzentrationen von 0, 1, 10 und 100 mg/1. Es wird eine Reihe von.Platten enthaltend diese Konzentrationen hergestellt, Zu einer Reihe derartiger Platten werden 10 $ Pferdeserum zugesetzt. Gleiche Anteile von Kulturbrühe von 11 Mikroorganismenarten wurde auf die Agarplatten enthaltend die. verschiedenen Konzentrationen der Verbindung aufgebracht. Die Platten wurden 18 bis 24 ta bei 370C in einer 10 ^igen Kohlendioxidatmosphäre inkubiert. Das mikrobiologische Wachstum auf jeder Platte wurde visuell abgelesen und die minimale hemmende Konzentration notiert.
Pur diese Untersuchung wurden die folgenden Mikroorganismen angewandt.
1· Staphylococcus aureus
2. Bacillus subtilus
3. Pseudomonas aeruginosa
4. Excherichia coli
5. Streptococcus sp.*
6. Asperigillus niger
7. Candida albicans
8. Mima polymorpha
9. Herellea vaginicola
10. Klebsieila pneumoniae
11. Streptococcus fecaelis - 6 -
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* Stämme isoliert aus Zahnkaries von Ratten oder Hamstern am National Institute of Dental Health und gewachsen auf PFY oder APT Agar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen mikrobiologische Aktivität gegenüber einem oder mehreren der oben angegebenen Mikroorganismen.
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich auch gegenüber anaeroben Bakterien, z.B. Bacteroides sp. und Clostridium selchii als wirksam erwiesen. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als geeinet erwiesen gegenüber Erwinia amylovora, einem gram-negativen Organismus der für die als Feuerbrand der Obstgehölze bekannte Pflanzenkrankheit verantwortlich ist.
Es ist für den Fachmann klar, daß die angewandten Arten repräsentativ sind, da es unmöglich wäre, die Wirksamkeit gegenüber allen Bakterien zu untersuchen. Es fet dem Fachmann bekannt, daß ein breites Wirkungsspektrum vorausgesagt werden kann aus der Aktivität gegenüber ausgewählten repräsentativen Bakterienarten.
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam, wenn sie Tieren oral verabreicht werden. Sie werden im Urin ausgeschieden und sind wirksame antibakterielle Mittel für den Urinaltrakt von Säuretieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in vitro oder lokal bzv/ topisch gegenüber Mikroorganismen wirksam. Die in vitro-Wirksamkeit ist für sich selbst günstig, da antimikrobiologische Mittel angewandt werden können zur Desinfektion und Sterilisierung z.B. von medizinschen und zahnmedizinischen Geräten als Bestandteile von Desinfektionslösungen. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in vivo bui Tieren wirksam. - 7 -
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Die akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen 1st Im allgemeinen mäßig "bis gering verglichen mit der wirksamen oralen Dosis und sie besitzen ein gutes bis ausgezeichnete therapeutisches Verhältnis.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum antimikrobiologischer Aktivität und ein gutes therapeutisches Verhältnis (LDc0:EDcq). Diese Verbindungen sind:
6,7-Dihydro-5 , 1O-dimethyl-1 -oxo-1 H, 5H-benzo/""ij3i7"-chinolizin-2-carbonsäure
9-Chlor-6,7-dihydro-5~methyl-1 -oxo-IH, SH-benzo/^ijjT^-chinolizin-2-carbonsäure Natrium-6,7-dihydro-9-fluor -5-methyl-1 -oxp-IH^H-benzo- ^T"ijj7chinol iz in -2 -carboxylat -hydra t Methyl-6,7-dihydro-9-fluor -5-methyl-1-oxo-IH,5H-benzo- ^T"i^7cb.iQolizin-2-carboxylat, 6,7-Dihydro-9-fluor -5-methyl-1 -oxo-IH,5H-benzoiT"ij7-chinolizin-2-carboxaraid 10-Acetamido-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-IH, 5H-benzo/~ij7-chinolizin-2-carbonsäure 6,7-Dihydro-5,8,10-trimethyl-1 -oxo-IH, 5H^ ohinolizin-2-carbonsäure 8-Chlor-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-IH, 5Η^ chinolizin-2-carbonsäure 6,7-Dihydro-8-raethoxy-5-methyl-1 -oxo-IH, 5H-chinolizin-2-carbonsäure 6,7-Dihydro-5,7-dimethyl-9-fluor -1 chinolizin-2-carbonsäure
2-carbonsäure
2, J-Dihydro^-methyl^-oxo-IH, 7H-1,3-dioxo/~9,10Tbenzo- ^"~ijj7ehinolizin-6 -carbonsäure 3-Methyl-7-oxo-2,3,10,11-tetrahydro-1H,7H-1,4-dioxino-
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,107benzo/"~iji7chinolizin-6 -carbonsäure,
6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo/""ii7-chinolizin-2-carbonsäure und
chinollzin-2-carbonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind üblicherweise weiße oder gelblich bis braune Kristalline oder amorphe Substanzen nach der Reinigung. Sie sind im wesentlichen unlöslich in Wasser, niederen Alkoholen oder Kohlenwasserstoffen und löslicher in halogenierten Lösungsmitteln, Dimethylformamid und ähnlichem. Die Ester und Amide sind im allgemeinen etwas besser löslich in organischen Lösungsmitteln. Die Alkalißalze haben eine beachtliche Löslichkeit in Wasser' und niedern Alkoholen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Arzneimitteln zubereitet werden, indem sie mit üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen und zwar organischen oder anorganischen
werden,
zusammen verarbeitet /die für die orale oder intraperitoneale Verabreichung geeignet sind.Pur die in vitrc oder Örtliche Anwendung v/erden üblicherweise einfache wässrige Lösungen oder Suspensionen verwendet. Zu diesem Zwecke sind Konzentrationen in der Größenordnung von 100 Teilen pro Million bis zu ungefähr 5 Teilen pro 1000 geeignet und die Zubereitung wird verwendet zum Eintaschen der zu behandelnden Gegenstände oder zur örtlichen Verabreichung auf dem infizierten Bereich
Die z.B. zur oralen Behandlung mikrobiologischer Infektionen des Urinaltraktes angewandte Menge ist eine wirksame Menge, die geringer ist als die toxische Menge. Die Menge, die zur Bekämpfung einer Infektion verabreicht wird, hängt ab von den Arten, dem Geschlecht, Gewicht, dem medizinischen Zustand und vielen anderen Faktoren. Aber diese Beurteilung liegt im Rahmen der medizinischen Praxis. Üblicherweise beträgt die Menge pro Einzeldosis weniger als 100 mg/kg.
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Es ist günstig, wenn dieses Dosis in Form der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Kapseln, Tabletten, Emulsionen, Lösungen und ähnlichem verabreicht wird. Excipientien, Füllstoffe, Überzugssubstanzen usw. werden für Tabletten oder Kapseln in bekannter V/eise verwendet.
Es ist bekannt, daß antimikrobiologische Mittel als Y/achstums beschleuniger für verschiedene Tier-und Vogelarten verwendet werden. Obwohl noch keine derartigen Versuche durchgeführt worden sind, kann aus der außergewöhnlich guten antimikrobiologischen Aktivität angenommen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für diesen Zweck verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden zur Bekämpfung mikrobiologischer Infektionen von Pflanzen (z.B. durch Erwinia amylovora), z.B. durch Versprühen oder Verstäuben von Zubereitungen dieser Verbindungen auf den befallen Bereich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man von einem Tetrahydrochinolin ausgeht, wie durch die folgende Reaktionsfolge angegeben ist, in der Y und R die oben angegebene Bedeutung haben und'1AIk'1 eine niedere Alkyl-, vorzugsweise eine Äthylgruppe bedeutet.
- 10 -
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HC-C(CO-AIk).
+ AIkOCH=C(CO2AIk)2-
100-200° C. 1-2 h.
COOH
NaOH,
Formel 1
Formel 3
Polyphosphorsäure 100-1*10° C.
CO2AIk
90° C, 1-2 h
neutralisation n
Formel 4
Bei dem oben angegebenen Reaktionschetna wird ein Dialkyl-
einem ,
alkoxymethyleninalonat mit/Tetrahydrochinolin der Formel 2 kondensiert durch Erhitzen ohne Lösungsmittel bei 100 bis 2000C innerhalb von 1 bis 5 h. Die neuen Zwischenprodukte der Formel 3 sind im allgemeinen Öle, die nicht isoliert oder gereinigt zu werden brauchen. Stattdessen wird Polyphosphorsäure zugegeben und die Lösung auf 100 bis 140° erhitzt um eine Kondensation zu den Estern der Formel 4 zu erreichen. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Ester der Formel Die letzte Stufe ist gegebenenfalls eine Verseifung der Ester der Formel 4 zu den Säuren der Formel 1. Andere Ester und Salze mit Metallen oder Aminen können nach bekannten Verfahren aus den Säuren hergestellt werden, z.B. durch einfache Neutralisation mit einem Äquivalent Base in einem organischen Lösungsmittel und anschließendes Eindampfen.
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Die Amide der erfindungsgemäßen Säuren werden hergestellt nach üblichen Verfahren z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure der Formel 1 mit beispielsweise Thionylchlorid und anschließender Umsetzung des Säurechlorids mit Ammoniak oder einem Amin zur Herstellung des Amins. Die erfindungsgeraäßen Hydrazide werden hergestellt nach üblichen Verfahren z.B. durch Umsetzung des entsprechenden Esters mit Hydrazin in einem geeigneten lösungsmittel in einem geeigneten Alkohol.
Viele Tetrahydrochinoline der Formel 2 sind bekannt. Andere können nach bekannten Verfahren aus Zwischenprodukten hergestellt werden. Z.B. können Verbindungen der Formel 2 günstigerweise hergestellt werden nach einem der folgenden Verfahren.
Verfahren A
-n Rm -n
wobei Y, n, R und m die oben angegebene Bedeutung haben.
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Verfahren B
C2H5OCCH2C-AIk
Stufe 1
Alk
Alk
POCl.
Alk
CHC0oC,Hc d d 0
Stufe 3
Stufe 2 Erhitzen
in der Y, η und Alk die oben angegebene Bedeutung haben.
Bei dem Verfahren A werden günstigerweise katälytische. Reduktionsverfahren unter Anwendung von beispielsweise Rhodium auf Kohle oder Platin auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol angewandt.
Bei dem Verfahren B, das bekannte Reaktionen umfaßt, kann die Stufe 1 durchgeführt werden durch direkte Umsetzung ohne Lösungsmittel, durch Umsetzung eines Acylessigsäureesters mit einem Anilin in Gegenwart eines sauren Katalysators oder die Stufen 1 und 2 können kombiniert werden und durchgeführt werden ohne Isolation des Zv/ischenproduktes der Stufe 1 in Polyphosphorsäure. Die Stufe 2 wird durchgeführt durch Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie einem Gemisch aus Biphenyl und Phenoxybensol (Dowtherra A). Die
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Stufe 3 ist eine bekannte Aromatisierung und Halogenierungsreaktion. Die Stufe 4 wendet eine katalytische Reduktion an, vorzugsweise unter Anwendung von Rhodium auf Kohle oder Platin auf Kohle in Äthanol.
Bei einer Abwandlung des Verfahrens B besitzt das Ausgangsanilin einen Chlorsubstituenten in o-Stellung, der nach der Stufe 2 in wässrigem alkalischen Äthanol (Natrium- oder Kaliumhydroxid) mit einem Raney-Fickelkatalysator entfernt wird. Die Stufen 3 und 4 laufen dann wie angegeben ab.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Y eine niedere Alkanamidogruppe ist, werden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden aromatischen Aminemit niederen Acylhalogeniden oder Anhydriden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Y eine Hydroxygruppe ist, können hergestellt werden durch einfache Spaltung der entsprechenden Azoxyverbindungen nach bekannten Verfahren, z.B. durch Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure.
Die erfindungsgeraäßen Verbindungen, in denen Y eine ITitrogruppe ist, werden gegebenenfalls durch direkte nitrierung anderer erfindungsgemäßerVerbindungen hergestellt und die entsprechenden Aminoderivate können gebildet werden durch Reduktion der ITitrogruppe mit basischem Raney-Niekel.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen Y eine Aminogruppe ist können auch nach bekannten Verfahren über die Diazoniumsalze in Verbindungen übergeführt werden, in denen Y eine Cyanogruppe oder ein Halogenatom ist. Die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
32,2 g (0,2 Mol) 2,6-Dimethyltetrahydrochinolin wurden mit Diäthyläthoxytnethylennialonat vermischt und das Gemisch 3 h auf 125 "bis 1300C erhitzt. Es wurden 200 g Polyphosphorsäure zugegeben und die Lösung nach und nach auf 115 "bis 1200C in einem Ölbad unter gelegentlichem Rühren erhitzt. Die Temperatur wurde 1 h auf diesem Wert gehalten\und dann das Gemisch in 600 cm Wasser gegossen und mit einer 40 ^igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der gebildete Ester der Formel 3, der ausfiel, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 2 1 einer 10 #igen Natriumhydroxidlösung suspendiert. Das Gemisch wurde 1 h auf dem Dampfbad erhitzt, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und dann mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Das feste Produkt wurde von dem Dimethylformamid abfiltriert. Das weiße kristalline Produkt war 6,7-Dihydro-5,9-dimethyl-1-oxo-IH,5H-benzo/~ij7"chinolizin-2-carbonsäure, Pp. 255-2570C
Analyse:
berechnet für C15H15IiO3: C, 70,0; H, 5,9; Ii, 5,45
gefunden C,70,0; H, 5,7; N, 5,4
Beispiel 2
Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurde 2-Äthyltetrahydrochinolin vermischt mit Diäthyläthoxymethylenmalonat und 2 h auf 125 bis 13O0C erhitzt. Es wurde Polyphosphorsäure zugegeben und das Gemisch 1 h auf 1150C erhitzt. Das Gemisch wurde in V/asser gegossen mit 40 folgern Natriumhydroxid neutralisiert und das Produkt isoliert und in 10 £ige Natriumhydroxidlösung verseift. Die Lösung wurde neutralisiert und das feste Produkt 6,7-Dihydro-5-äthyl-1-oxo-IH,5H-benzoir"ij/chinolizin-2-carbonsäure abfiltriert.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 und ausgehend von den entsprechend substituierten Tetrahydrochinolinen wurden die Ver-
- 15 309828/ 1181
bindungen der folgenden Tabelle I hergestellt.
Tabelle
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TABELLE I
Beisp. Verbindung
6,7-Dlhydro-9-fluor -5-methyl-l-oxo- 2264163
lH,5H-benzo[ij]chinolizin -2-
carbonsaure 253-255
9-Chlor -6,7-dihydΓO-5-methyl-l-oxolH,5H-benzo[ij]chinolizin -2-
carbonsäure 251-253
6,7-Dihydro-9-(N,N-dimethylamino)-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-
quinolizin -2-carbonsäure 2*11-243
6,7-Dihydro-5,10-dimethyl-l-oxo-
lH,5H-benzo[ij]chlnolizin -2-
carbonsäure 179-180
8-Ghlor -6,7-dihydΓO-5,9-diIΓ.ethyl-loxo-lH,5H-benzo[ij] ci4nolizin 2-carbconsäure 288-290
6,7-Dihydro-9,10-dimethoxy-5-methyll-oxo-lH,5H-benzo[ij] ciinolizin 2-carbonsäure 220-223
6,7-Iihydro-l-oxo-5,8,10-trimethy1-lH,5H-benzo[ij] cünolizin -2-
carbonsäure 188-190
6,7-Itl-hydro-9-methoxy-5-inethyl-l-oxo-
lH,5H-benzo[ij] ciinolizin -2-
carbonsäure 208-210
6,7—Dlhydro-10-methoxy-^-methyl-loxo-lH,5H-benzo[ij ] ciinolizin 2-carbonsäure
o^yy^
benzo[ij] ciinolizin -2-carbo-isäure
231-232
9-Bcom -ö^-dihyy
lH,5H-benzo[ij] ciinolizin -2-
carbonsäure 2^9-251
6,7-Dihydro-8-methoxy-5-methyl-l-oxolH,5H-benzo[ij]cbinolizin -2-
carbonsäure 233-235.5
o^yjy^
benzo[ij ] ciinolizin -2-carbo nsHure
261-265
6,7-Dihydro-8,9-dimethoxy-5-methyl-l-
oxo-lH,5H-ben7o[ij]ciJinolizin -2-
carbonsiure 235-237
309828/1181 _17_
TABELLE I (PortSetzung)
Beisp. ' 0
jfr_ Verbindung · Pp C
2 , 3-i>Ihydro-3-niethyl-7--oxo-lH, 7H-1,3-
dioxolo[9,10]benzo[ij] chlnolizin 6-carbonsäure >300
SthyWoxo^^lOjlltetrahydro
IH,7H-1,4-dioxino[9,10 ]benzo[ij ]-ohlnolizln -6-carbonsäure >300
ß^hySmthylloxolH^HljS
dioxolo[9,10lbenzo[ij]chlnolizin 2-carbonsäure >305
8-Chlor -ö^-dihydro^-methoxy^-methyl-
l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizine-2-carbonsäure 246-248
6,7-Dihydro-5,7-dimethyl-9-fluoro-l-
üxo-lH,5H-benzo[ij]ehinollzin.-2-
carbonsäure _ 208-209
6,7-Dihydro~7-ethyl-5-methyl-l-oxo-
lH,5H-benzo[ij]chinolizin -2-
carbonsäure 205-207
6,7-Dihydro-9-fluoro-l-oxo-lH,5H-benzo-
[ij]cbinolizin -2-carbonsäure
2Ί öjT-Dihydro-S-methyl-l-oxo-e-trifluoro-
methyl-lH,5H-benzo[ijJ ciünolizin -2-carbonsäure-
Beispiel 25
g (0,132 Mol) 6-(ir,li-Dimethylamino)-2-methyltetrahydrochinolin wurden mit 28,4 g (0,132 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat gemischt und das Gemisch 3 h auf 1200C erhitzt. Dann wurde Polyphosphorsäure (200 g) zugegeben und die Lösung unter gelegentlichem Rühren allmählich auf 1200C wieder erhitzt. Die Lösung wurde 1 h bei 120 bis 1300C gehalten und dann unter Rühren in 500 cm ¥asser ausgegossen. Diese Lösung wurde mit 40 J&iger Natronlauge neutralisiert. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; erhalten wurde Äthyl-6,7-dihydro-9-(ii,i.r-dimethylaniino)-5-methyl-1-oxo-1H,5ii-benzo JTj]-chinolizin-2-carboxylat, Pp. 219-2220C. „18_
309828/1 181
Analyse: Ber. Gef.
Ber. für G20H2^Ii2O,:
68, 9 H 7 ,1 N 8, 9 2264163
C 68, 6 H 7 ,0 H 8, 9
C
Beispiel 26
Es wurden gemäß Beispiel 25 2,7-Dimethyltetrahydrochinolin und Diäthyläthoxymethylenmalonat umgesetzt zu festem Äthy1-6,7-dihydro-5,10-dimethyl-i-oxo-IH,5H-benzo\xj] chinolizin-2-carboxylat Pp. 106-1080C.
Ber. für C17H19NO5: C 71,6 II 6,7 N 4,9 Gef. C 71,5 H 6,9 N 4,9
Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 25 wurden die in der folgenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen hergestellt.
TABELLE II
Beisp.
Nr. Verbindung
Äthyl 6,7-dihydro-9-fluoro-5-methyl-l-
. oxo-IH,5H-benzo[ij] chinolizin -
2-carboxylat I76-I78
Äthyl 9-chlor -o^-
oxo-lH,5H-benzo[ij] chinolizin 2-carboxylat
Äthyl 8-chlor -o^-y^
l-oxo-lH,5H-benzo[iJ]chinolizin 2-carboxylat 190-192-
Äthyl o^yyy
oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin 2-carboxylat
Äthyl 6,7-dihydro-5-methyl-l-.
benzo[ijjchinolizin -2-carboxylat
Ithyl o^y^y
lH,5H-benzo[ij]chinolizin -2-
carboxylat -19-
309828/ 1181
22B4163
!PABSILB Il {Fortsetzung^
Beisp. . o
Nr. Verbindung Γρ C
33 Äthyl 9-brom -ö^-y
oxo-lH,5H-benzo[ij] cllnoli- zin -2-carboxylat
3^· Äthyl 6,7-dihydro-9-fluor -l-oxo-5-tri-
fluoromethyl-lH,5H-benzo[ij]-cLlnolizin -2-carboxylat 200-202
35 * Methyl 6,7-dihydro-9-fluor -5-methyl-l-
oxo-lH,5H-benzo[Ij]chinolizin 2-carboxylat 232-23*1
Das Ausgangsmaterial ist Dimethyläthoxymethyleninalonat.
Beispiel 36
43,2 g (0,20 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat und 32,6 g (0,20 Mol) Methoxytetrahydrochinolin wurden miteinander vermischt und 3 h auf 125 Ms 13O0G erhitzt. Darauf -wurde PoIyphosphorsäure (200 g) zugegeben und das Gemisch allmählich auf 2200C erhitzt und dann 1 h bei 2200C gehalten. Das Gemisch, welches den Ester gemäß Formel 3 enthielt, wurde in etwa 600 Wasser ausgegossen, darauf mit 40 5oiger Natronlauge basisch gemacht und 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde mit Kohle entfärbt, filtriert und angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und dann aus !!,N-Dimethylformamid umkristallisiert; erhalten wurde 6,7-Dihydro-9-methoxy-1-oxo-1H,5H-benzo[ijjchinolizin-2-carbonsäure, Pp 253 bis 2570C.
Ber. für Π II 1\Τ/Λ
C14H13NO4 		: C 64 ,9 II 5 ,1 N 5 A
Gef. C 64 ,8 H 5 ,0 N 5 A
Andere Verbindungen, die gemäß Beispiel 36 hergestellt
wurden, sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.
-20-
309828/ 118 1
-20- 2284163
Tabelle III
Beisp. Verbindung Fp 0C
37 9-Chlor-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-
benzo/ ijjycb.inolizin-2-carbonsäure 281-283
38 6,7-Dihydro-1-oxo-IH, 5H-benzo/""ii7-chinolizin-2-carbonsäure 278,5-282
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 3, die entsprechend Beispiel 25 hergestellt wurden sind in Tabelle IV beschrieben.
Tabelle IV
Beisp.
Nr. Verbindung
39 Äthyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo/~ij7°hinolizin-
2-carboxylat
40 Äthyl-6,7-dihydro-9-methoxy-1-oxo-1 H, 5H-benzo/"~ij[7" chinolizin-2-carboxylat
4t Äthyl-9-chlor-e,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo£"ij7-
chinolizin-2-carboxylat
Beispiel 42
Eine Lösung von 4,6 g (o,02 Mol) 6,7-Dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo/~"i_i7cb.inolizin-2-carbonsäure in 30 cm konzentrierter Schwefelsäure wurde mit einem Gemisch aus 30 cm konzentrierter Schwefelsäure und 2 cnr konzentrierte Salpetersäure behandelt, wobei die Temperatur unter 300C gehalten wurde. Die entstehende Lösung wurde 24 h bei 250C gerührt, über Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 1 bis 2 behandelt. Das Gemisch wurde filtriert in Methanol aufgeschlämmt und das feste Produkt abfiltriert. Das Produkt
309828/118 1
6,7-Dihydro-10-nitro-1 -oxo-1H,5H-benzo/~ijj_7chinolizin-2-carbonsäure wurde umkristallisiert aus Ν,Ν-Dimethylformamid, wobei man gelbe Nadeln erhielt. Fp 2950C (Zers.).
Es wurde frührer angenommen aufgrund der "bekannten Nitrierung von Chinolinderivaten, daß die Nitrierung der 6,7-Dihydro-1-OXO-1H, 5Η-ΐ)βηζο/~ί_ΐ7οηίηοϋζίη-2-carbonsäuren in 9-Stellung stattfinden würde. FrühEre strukturelle Angaben für Nitroverbindungen gemäß der Erfindung, die hergestellt waren durch Nitrierung wie in Beispiel 4-2 beschrieben und daraus hergestellten Amino- und Acetamidoderivaten waren unzutreffend. Es wurde sichergestellt durch hochauflösende kernraagnetische Resonanzspektroskopie, daß die Nitrierung in 10-Stellung stattfindet, wenn der Benzolring sonst unsubstituiert ist. Analyse:
berechnet für C13H10N2O5: C, 56,9; H, 5,7; N, 10,2
gefunden C, 57,0; H, 3,5; N, 10,4
Nach dem Verfahren des Beispiels 42 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel
6,7-Dihydro-5,10-diraethyl-9-nitro-1-oxo-IH,5H-benzo/""ij[7chinolizin-2-carbonsäure, Pp 273-2750C
Beispiel 44
6,7-Dihydro-5-methyl-10-nitro-1-oxo-IH,5H-
Fp >300°C.
Beispiel 45
9,9 g (0,035 Mol) feste 6,7-Dihydro-5-methyl-9-methoxy-i-oxo-IH, 5H-benzo/jLd J- chinolizin-2-carbonsäure wurde zu 100 cm einer 48 ^igen wässrigen Bromwasserstoffsäure/und das Gemisch 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit V/asser verdünnt und der entstehende feste Niederschlag abfiltriert. Der Peststoff wurde in heißer 10 ^iger Natriumhydroxidlösung gelöst und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wieder -22-
3 0 9 8 2 8/1181
ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert( mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Der weißliche Feststoff war 6,7-Dihydro-9-hydroxy-1-oxo-1H,5H-benzo [I2J chinolizin-2-carbonsäure, Pp >290°C (Zers.)
Analyse:
berechnet für C14H15NO4: C, 64,8; H, 5,06; N, 5,4
gefund-en: C, 65,1; H, 4,90; N, 5,4
Beispiel 46
10 g (o,0345 Mol) 6,7-Dihydro-5-methyl-10-nitro-1 -oxo-IH,5H-benzo /~ij7 chinolizin-2-carbonsäure wurden in 300 cnr wässriger Kaliumhydroxidlösung (1,9 g, 0,0345 Mol) gelöst und in einer Parr-Vorrichtung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator bei einem Anfangswasserstoffdruck von 3,515 kg/cm hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure, auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Der gelbe Niederschlag v/urde abfiltriert, mit Y/asser gewaschen, getrocknet und aus Ιί,Ν-Diraethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 10-Amino-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo fii] chinolizin-2-carbonsäure, Fp 247-2490C.
Beispiel 47
Nach dem Verfahren des Beispiels 45 wurde 6,7-Dihydro-8-methoxy· 5-methyl-1-oxo-IH,5H-benzo ^~ij7chinolizin-2-carbonsäure umgesetzt mit Bromwasserstoffsäure, wobei man 6,7-Dihydro-8-hydroxy-5-tnethyl-1 -oxo-IH,5H-benzo £i-2j chinolizin-2-carbonsäure, Fp 7 3000C erhielt.
Beispiel 48
Nach dem Verfahren des Beispiels 46 wurde 6,7-Dihydro-10-nitro-1H,5H-benzo Cljl chinolizin-2-carbonsäure reduziert, wobei man lO-Amino-ö^-dihydro-i-oxo-HI, 5H-benzo / ij^ "* chinolizin-2-carbonsäure erhielt, Fp 73000C.
- 23 -
309828/ 1181
Analyse Berechnet für C13H12N2O3: C, 63,9; H, 5,0; N, 11,5
gefunden C, 63,6; H, 4,8; N, 11,5
Beispiel 49
5,0 g (0,018 Mol) 10-Amino-6,7-dihydro-5-methyl-1-OXO-IH benzo /"i^chinolizin^-carbonsäure und 50 cnr Essigsäure anhydrid wurden unter Rühren 3 h auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Peststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus N,H-Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 10-Acetamido-6,7-dihydro-5-raethyl-1-oxo-1H,5H-benzo /~ij_7 chinolizin-2-carbonsäure, Pp 277-2790C
Analyse berechnet für C14H14N2O3: C, 64,0; H, 5,4; N, 9,3
gefunden C, 63,8; H, 5,3; N, 9,3
Beispiel 50
Nach dem Verfahren des Beispiels 49 wurde die Säure umgesetzt mit Trifluoressigsäureanhydrid. Man erhielt e^-Dihydro^-methyl-i-oxo-IO-trifluoroacetamido-IHjSH-benzoß.Jjch.inolizin-2-carbonsäure, Pp 301-3030C.
Beispiel 51
Nach dem Verfahren des Beispiels 49 wurde 8-Amino-9-chlor-6,7-dihydro-5-tnethyl-1 -oxo-1 H, 5H-benzo/ii7chinolizin-2-carbonsäure umgesetzt mit Essigsäureanhydrid, wobei man 8-Acetamido-9-chlor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo/ljJchinolizin-2-carbonsäure erhielt, Pp 234-2360C.
Beispiel 52
Nach dem Verfahren des Beispiels 49 wurde 10-Amino-6,7-dihydro-i-oxo-IH^H-benzo/ijJchinolizin^-carbonsäure umgesetzt mit Essigsäureanhydrid, wobei man 10-Acetamido-6,7-dihydro-5r-ßjethyl-1 -oxo-1H, 5H-benzo/ijy chinolizin-2-carbonsäure erhielt, Pp >300°C. ~ 24 -
3 0 9 8-28/1181
Beispiel 53
Nach dem Verfahren des Beispiel 49 wurde 10-Amino-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1 H, 5H-benzo^ij_7chinolizin-2-carbonsäure umgesetzt mit n-Propionsäureanhydrid, wobei man 6,7-I>ihydro-5-methyl-1-oxo-lO-n-propionamid-i H, 5H-benzo^~ij_7-ohinolizin-2-carbonsäure erhielt, Pp 253-2550C.
Beispiel 54
Nach dem Verfahren des Beispiel 49 wurde 10-Amino-6,7-dihydro-5-methyl-1 -oxo-IHjSH-benzo/ljJchinolizin^- carbonsäure umgesetzt mit n-Buttersäureanhydrid, wobei man 10-n-Butyr5iBido-6,7-dihydro-5-iDethyl-1-oxo-1H,5H-benzo/'ijJr ohinolizin-2-carbonsäu.re erhielt.Fp 225-2270C.
Beispiel 55
31 g (0,12 Mol) 6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo^IjJchinolizin-2-carbonsäure 4,75 g (0,12 Mol) Natriumhydroxid und 300 cm Äthanol wurden vermischt und es wurden ungefähr 85 cnr Wasser unter Rühren zugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal azeotrop mit einem /Lthanol/Benzol-Gemisch destilliert. Der Peststoff wurde in Methanol gelöst, die lösung filtriert, und das Produkt durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt. Man erhielt Natrium-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1Hf5H-benzo/lj7chinolizin~2~cart)onsäure» pP ^1950C. Analyse:
berechnet für C14H11PNNaO3^A H2O: C,56,8; H, 4,4; N, 4,7 gefunden C56,6; H, 4,4; N, 4,7
Beispiel 56
A) Herstellung eines Acylchloridderivats.
5,0 g 0,0192 Mol) 6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo Ct jJchinolizin-2-carbonsäure wurden mit 75 crn^ Thionylchlorid gerührt, und das Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt und ungefähr 18 h auf dieser Temperatur gehalten.
309828/ 118 1
Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, dann dreimal mit ja 50 cnr Benzol azeotrop destilliert, wobei einen weißlichen Peststoff erhielt. Es war 6,7-Dihydro-9-fluor-5~methyl-1-oxo-1H,5H-benzo /"ijjchinolizin^-carbonsäurechlorid, Pp 183-1860C.
B) Herstellung eines Amidderivats.
5,4 g (0,192 Mol) des Produktes nach A) wurden zu 100 cm Amraoniurahydroxid unter Rühren zugegeben und 4 h weitergerührt. Der gelbe niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo/ij.J chinolizin-^-carboxamidhydrat, Fp73000C. Analyse
berechnet für O14-H13PIT2O2-H2O: C, 60,2; H, 5,4; N, 10,0 gefunden C, 60,2; H, 5,4; N, 9,8
Weitere Verbindungen, die nach dem Verfahren des Beispiels unter Verwendung anderer Amine als Ausgangssubstanzen hergestellt worden sind, sind in [Tabelle V angegeben.
Tabelle V
Beisp.
Nr. Verbindung Pp0C
57 N,IT-Dimethyl-6,7-dihydro-9-/luor-i)-
methyl-1-oxo-1H,5H-benzo/ij/-chinolizin-2-carboxamid " 242-244
58 6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyl-1 -oxo-1H,5H-benzo/i3/chinolizin-2-carbonsäure-morpholinamid 253-256
Beispiel 59
10 g (0,0347 Mol) Äthyl-Ö^-dihydro-fluor-S-methyl-i-oxo-1H,5H,benzo ß.jJchinolizin-2-carboxylat wurden in 200 cur
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Methanol gelöst enthaltend 25 cm 97 ^iges Hydrazin.
Das Gemisch wurde zur beschleunigung der Lösung erwärmt.
Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich sofort ein Peststoff abzuscheiden begann. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aus wässrigem .
Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyl-1 -oxo-IH^H-benzo^ijJchinolizin^-carbonsäurehydrazid, Pp 236-2380C.
Analyse:
berechnet für G14H14N5O5P: C, 61,1; H, 5,1; N, 15,3
gefunden C, 61,4; H, 5,1; N, 15,5
Beispiel 60
6-Pluor-2-trifluormethyltetrahydrochinolin wurde mit einer äquimolaren Menge Diäthyläthoxymethylenmalonat nach dem Verfahren des Beispiels 1 kondensiert. Das Esterzwischenprodukt der Formel 3 wurde entsprechend Beispiel !hydrolysiert und das feste Produkt aus N,N-Dimetb.y.lformamid umkristallisiert, v/obei man Kristalle von 6,7-Dihydro-9-fluor-1 -oxo-5-trifluormethyl-1H,5H-benzo/ijJchinolizin-2-carbonsäure erhielt,Fp 295-2970C.
Analyse:
berechnet für C14H9F4NO5: C, 53,3; H, 2,9; N, 4,4
gefunden C, 53,1; H, 2,8; N, 4,4
Beispiel 61
Ausgehend von 2,4-Dimethyltetrahydrochinolin wurde das Verfahren des Beispiel 60 angewandt, um weiße Kristalle von 6,7-Dihydro-5,7-dimethyl-1-oxo-IH,5H-benzo/l. jj chinolizin-2-carbonsäure (Pp 269-2720C) nach Umkristallisieren aus einem N,N-Dimethylformamid-Wasser-Gemisch zu erhalten. Analyse:
berechnet für C15H15NO5: C, 70,0; H, 5,9; N, 5,5 gefunden C, 70,0; H, 5,3; N, 5,4
.Weitere Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 60 hergestellt ausgehend von den entsprechend substituierten Tetrahydrochinolinen. Diese Verbindungen sind in Tabelle VI angegeben. A . - 27 -
309828/1181 "'
Tabelle VI
Or
Beisp. Nr. Verbindung Pp C
62 9-Chlor-6,7-dihydro-1-oxo-5-trifluormethyl-IHjSH-benzo^ij/chinolizin-6-carbonsäure " 275-277
65 6,7-Dihydro-9-methoxy-1 -oxo-5-frifluor-
methyl-IH^H-benzo/ijJchinolizin^- carbonsäure 249-251
und das Zwischenprodukt
Äthyl-6,7-dihydro-9-methoxy-1-οχο-
5-trifluormethyl-1H,5H-benzo£ii/-chinolizin-2-carboxylat 212-214
64 6,7-Dihydro-1-oxo-5-trifluormethyl-1H,5H-
benzo ^"ii/chinolizin-2-carbonsäure
65 e^yS^yg
1H,5H-benzo£i j /6hinolizin-2-carbonsäure ~ 234-236
66 6,7-Dihydro-5,6-dimethyl-1-oxo-1H,5H-benzo^i;^7chinolizin-2-carbonsäure 203-206
Beispiel 67
2,5 g (0,014 Mol) 5-Araino-2,6-diraethyltetrahydrochinolin wurden tnit 6,2 g (0,028 Mol) Diäthyläthoxymethyleninalonat vermisch und das Gemisch unter gelegentlichem Rühren 1,5 h auf 110 bis 1200C erhitzt. Es wurden 10 g Polyphosphorsäure zugegeben und die Lösung 5 min auf 110 bis 1200C erhitzt. Die heiße Lösung wurde in 300 cur V/asser gegossen. Der entstehende peststoff wurde abfiltriert und mit 200 cm'' 3 #iger Natriumhydroxidlösung vermischt. Es wurden 100 cm-* Äthanol zugegeben während das Gemisch 1/2 h auf 1000C erhitzt wurde. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser
309828/1181
gewaschen und zweimal aus N,N-Dimethylformamid/V/asser umkristallisiert.
Man erhielt lO-r-Amino-o^-dihydro^^-dimethyl-i -oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-carbonsäure, Pp 264-2660C. Analyse:
berechnet für C15H16N2O5: C, 66,2; H, 5,9; N, 10,3 gefunden C, 65,2; H, 5,9: N, 10,0
Beispiel 68
Nach dem Vorfahren des Beispiel 1 wurde 7-Acetamido-6-chlor-1,2,3T4-tetrahydrochinolin umgewandelt in 8-Amino-
2-carbonsäure, Fp?300°C. Die folgenden
Tetrahydroahinolinzwischenprodukte sind bei Raumtemperatur Öle, die aus bekannten Verbindungen durch reduktive Dehalogenierung wie oben ausführlicher beschrieben hergestellt wurden. Sie wurden durch IR-Analyse identifiziert und ohne weitere Reinigung als Öle verwendet.
4-Chlor-6-fluorchinaldin wurde mit Rhodium auf-Kohle reduziert, wobei man 6-Fluor-2-methyltetrahydrochinolin erhielt.
4,6-Dichlorchinaldin wurde mit Rhodium auf Kohle reduziert, wobei man o-Chlor^-methyltetrahydrochinolin erhielt.
6-Methoxychinaldin wurde mit Rhodim auf Kohle reduziert, wobei man o-Methoxy^-methyltetrahydrochinolin erhielt.
6-(Ji-,N-Dimethylamino)chinaldin wurde mit Rhodium auf Kohle reduziert, wobei man 6-(N,N-Dimethylamino)-2-methyltetrahydrochinolin erhielt.
S-Chlor-ö-methylchinaldin wurde mit Platin auf Kohle reduziert, wobei man S-Chlor^o-dimethyltetrahydrochinolin erhielt.
- 29 -309828/1181
4-Chlor-5-methoxychinaldin wurde mit Platin auf Kohle reduziert, wobei man 5~Methoxy-2-raethyltetrahydrochinolin erhielt.
4-Chlor-6~fluor-2-trifluorraethylchinolin wurde mit Platin auf Kohle reduziert, wobei man 6-Fluor-2-trifluormethyltetrahydrochinolin erhielt.
4-Chlor-6-methoxy-2-trifluorinethylchinolin wurde mit Platin auf Kohle reduziert, wobei man ö-Methoxy^-trifluormethyltetrahydrochinolin erhielt.
4,6-Dichlor-2~trifluormethylchinolin wurde mit Platin auf Kohle reduziert, wobei man 6-Chlor-2-trifluormethyltetrahydrochinolin erhielt.
Beispiel 69
S-Chlor^-raethyltetrahydrochinolin wurde mit einer äquimolaren Menge Diäthyläthoxymethylenmalonat entsprechend dem Beispiel 1 kondensiert. Das Ester-Zwischenprodukt der Formel 3 wurde isoliert, Fp 171-1730C. Es wurde entsprechend Beispiel 1 hydrolysiert, wobei man den kristallinen Feststoff 8-Chlor-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo1H,5H-benzo/ij J chinolizin-2-carbonsäure, li'p 277-2790C erhielt.
Beispiel 70
Ein Gemisch auf 75 cm·5 6n-Salzsäure und 12,9 g (0,05 Mol) lO-Amino-e^-dihydro-S-methyl-i-oxo-benzo/l.jJ chinolizin-2-carbonsäure wurde bei 5 bis 100C mit 12,9 g (0,05 Mol) Natriumnitrit in ungefähr 10 cüt Wasser diazotiert. Das kalte Gemisch wurde filtriert und dann zu einem Gemisch aus 19,7 g (0,1 Mol) Kupfer-I-cblorid und 150 cra^ konzentrierter Salzsäure zugegeben, wobei die Temperatur unter 200C gehalten wurde. Nach 1 stündigem Rühren wurde das
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r 30 -
Gemisch mit Wasser verdünnt, wobei man einen cremfarben weißen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ν,Ν-Dimethylformamid erhielt man 10-Chlor-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo/ijJchinolizin-2-carbonsäure, Fp 219,5-2220C.
Beispiel 71
Ein Gemisch aus 70 cm3 6n-Salzsäure und 10 g (0,039 Mol)
2-carbonsäure wurde bei 0 bis 50C mit 2,7 g (0,39 Mol) Natriumnitrit in 10 cnr Wasser behandelt. Die Lösung wurde ungefähr 10 min gerührt, dann durch Zugabe von festem Natriumcarbonat neutralisiert. Eine Lösung von 4,7 g (0,048 Mol) Zupfer-I-chlorid in 20 cur V/asser und 4,75 g (0,097 Mol)
3 ο
Natriumcyanid in 10 cnr Wasser wurde auf OC abgekühlt und dann die Diazoniutolösung unter heftigen Rühren zugetropft. Nach 30 min Rühren bei O0C wurde das Gemisch 15 min auf 500C erwämrt, dann ungefähr 65 h bei ungefähr 25°C gerührt. Die Lösung wurde mit Eisessig auf einen pH-Wert von 6 angesäuert, wobei man einen braunen Peststoff erhielt, der abfiltriert, mit V/asser gewaschen und in zweimal je 200 cm siedendes Dichloräthan extrahiert wurde. Die heißen Dichloräthanauszüge wurden filtriert, das Filtrat eingedampft, wobei man einen orangefarbenen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde gründlich mit Hexan gewaschen, aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert, in einer" verdünnten Base gelöst und erneut mit Eisessig ausgefällt und wieder aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 10-Cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo£ijJ_, chinolizin-2-carbonsäure, Fp>300°C.
Beispiel 72
6-Acetamido-4-chlor-2-methylchinolin wurde katalytisch zu der neuen Verbindung 6-Acetamido-2-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin reduziert. Das Tetrahydrochinolin wurde mit Diäthyläthoxyäthylc i-
- 3» -309828/1181
malonat durch Erhitzen ohne Lösungsmittel 1 h auf HO0C kondensiert. Es wurde Polyphosphorsäure zugegeben und die Lösung 1/2 h auf 1000C erhitzt. Das Produkt 9-Amino-6,Τα i hydro -5 -methyl -1 -oxo-1H,5H-benzo Ü.ijichinolizin-2 -carbonsäure wurde wie in Beispiel 49 beschrieben mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, wobei man 9-Acetamido-6,7-dihydro-5-methyl-1~oxo-1H,5H-benzofi3jchinolizin-2-carbonsäure, Pp >310°C erhielt. Das Produkt wurde durch Spektralanalyse und Eleraentaranalyse charakterisiert, wobei sich zeigte, daß es mit der oben angegebenen Struktur übereinstimmte.
Patentansprüche
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Claims (4)

Patentansprüche
1. Substituierte Benzochinolizincarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
COOH
in der Y ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Amino-, niedere Alkanamido-, Trifluoracetamido- oder eine niedere Ν,Ν-Dialkylamino-Gruppe ist, R für die Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe steht, η eine ganze Zahl von O bis 2 ist und wenn η 2 bedeutet, Y die an benachbarte Ringstellungen gebundene Methylendioxy- oder Äthylendioxy-Gruppe sein kann, m eine ganze Zahl von O bis 2 ist und v/enn R für die Trifluormethylgruppe steht, m = 1 ist; und deren Alkylester, Acylhalogenide, Acylhydrazide, Salze oder niedere Alkylamide, Morpholide oder Piperidide.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein substituiertes Tetrahydrochinolin der allgemeinen Formel
- 2 3 0 9 8 2 8/1181
22641B3
in der Y, R, m und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 20O0G zu einem N-Dialkylmethylenmalonatsubstituierten Tetrahydrochinolin der allgemeinen Formel
HC=(CO2AIk)2
umsetzt und dieses N-Dialkylmethylenmalonat-substituierte Tetrahydrochinolin im Gemisch mit Polyphosphorsäure bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100 bis 140°c erhitzt.
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den substituierten 6,7-Dihydrobenzochinolizin-2-carbonsäureester isoliert.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den substituierten 6,7 Dihydrobenzochinolizin-2-carbonsäureester verseift und die freie Säure isoliert.
5· Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1.
62X1
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