CH648845A5 - Benzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und bakteriostatische mittel, welche diese enthalten. - Google Patents

Benzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und bakteriostatische mittel, welche diese enthalten. Download PDF

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CH648845A5
CH648845A5 CH7200/81A CH720081A CH648845A5 CH 648845 A5 CH648845 A5 CH 648845A5 CH 7200/81 A CH7200/81 A CH 7200/81A CH 720081 A CH720081 A CH 720081A CH 648845 A5 CH648845 A5 CH 648845A5
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Testuyuki Uno
Masanobu Kano
Kazuyuki Nakagawa
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Description

Die Erfindung betrifft benzoheterozyklische Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, die als bakteriostatisches Mittel geeignet sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammènsetzungen, welche 50 die piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindungen oder deren Salze enthalten.
Es ist bekannt, dass gewisse Arten von polyheterozyklischen Verbindungen bakteriostatische Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise werden in US-PS 3 917 609 substituierte Derivate 55 von 1.2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinoline beschrieben, die als Bakteriostatika oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung geeignet sind.
Aus den US-Patentschriften 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 und 4 014 877, der GB-A 2 057 440 und der japani-fio sehen Offenlegungsschrift 30 964/81 sind 6,7-Dihydro-l-oxo--lH,5H-benzo[ij]chinolizinderivate mit bakteriostatischen Aktivitäten bekannt.
Aus der GB-A 2 020 279 sind 6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H--benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurederivate und l,2-Dihydro-6-65 -oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäurederivate mit bakteriostatischen Aktivitäten und 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyr-rolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäurederivate mit bakteriostatischen Aktivitäten bekannt.
5
648 845
Die erfindungsgemässen piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindungen sind von solchen Chinolin- und Chinolizinver-bindungen verschieden.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, benzoheterozyklische Verbindungen mit bakteriostatischer Aktivität und niedriger Toxizität zu zeigen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, bakteriostatische Mittel zu zeigen, die sehr wirksam gegenüber solchen Bakterien sind, die sonst gegenüber Antibiotika, wie Penicillin, Ampicillin, Streptomycin, usw., resistent sind.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen zu zeigen, die die vorerwähnten bakteriostatischen Mittel oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze in einer bakteriostatisch wirksam Menge enthalten.
Schliesslich ist es auch eine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindungen zu zeigen.
Die Erfindung betrifft benzoheterozyklische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
cooh
(i)
und der pharmazeutisch annehmbaren Salze worin bedeuten: R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
R3 eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethyl-gruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-l--pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel
V\
w
(r4)
m worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Ami-nogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrig-alkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeuten, Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,
n 1 oder 2,
mit dem Proviso, dass dann, wenn n 2 bedeutet, R3 keine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet.
Die Erfindung betrifft weiterhin auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer bakteriostatisch wirksamen Menge enthalten.
Die Erfindung betrifft schliesslich auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Der Ausdruck «Niedrigalkyl» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine
Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Hexylgruppe.
Der Begriff «Halogen» bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom.
5 Der Begriff «Phenyl-niedrigalkyl» bedeutet ein Phenylalkyl-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Der Alkyl-teil kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für eine Phenylalkylgruppe sind eine Benzylgruppe, eine 1-Phenylethyl-gruppe, eine 2-Phenylethylgruppe, eine 2-Phenylpropylgruppe, io eine 1-Phenylpropylgruppe, eine 2-Phenylpropylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 1-Phenylbutylgruppe, eine 2-Phenyl-butylgruppe, eine 3-Phenylbutylgruppe, eine 4-Phenylbutyl-gruppe, eine l,l-Dimethyl-2-phenylethylgruppe, eine 5-Phenyl-ethylgruppe, eine 6-Phenylhexylgruppe, eine 2-Methyl-3-phenyl-15 propylgruppe und dergleichen.
Der Ausdruck «Niedrigalkanoyloxy» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxygruppe, eine Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe, eine Isobutyryl-20 oxygruppe, eine Valeryloxygruppe oder eine Hexanoyloxy-gruppe.
Der Ausdruck «Niedrigalkanoyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxygruppe, eine Acetyloxygruppe, eine 25 nylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Va-lerylgruppe oder eine Hexanoylgruppe.
Der Ausdruck «Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkanylgruppe substituiert sein kann, bedeutet eine Aminogruppe, die mit ein oder zwei geradkettigen 30 oder verzweigten Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer geradkettigen oder verzweigten Alka-noylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine Aminogruppe, eine N-Methylaminogruppe, eine N-Ethylaminogruppe, eine N-Propylaminogruppe, eine N-Iso-35 propylaminogruppe, eine N-Butylaminogruppe, eine N,N-Di-methylaminogruppe, eine N,N-Diethylaminogruppe, eine N--Methyl-N-ethylaminogruppe, eine N,N-Dipropylaminogruppe, eine N,N-Diisopropylaminogruppe, eine N,N-Dibutylamino-gruppe, eine N-Methyl-N-t-butylaminogruppe, eine Formyl-40 aminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Propionylamino-gruppe, eine Butyrylaminogruppe, eine Isobutyrylaminogruppe, eine Valerylaminogruppe, eine Hexanoylaminogruppe, usw.
Der Ausdruck «Niedrighalogenalkyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-45 Stoffatomen, wie eine Trifluormethylgruppe, eine Trichlorme-thylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Tribrommethyl-gruppe, eine 2,2,2-Trifluoroethylgruppe, eine 2,2,2-Trichloro-ethylgruppe, eine 2-Chloroethylgruppe, eine 1,2-Dichloroethyl-gruppe, eine 3,3,3-Trichloropropylgruppe, eine 3-Fluoropropyl-50 gruppe, eine 4-Chlorobutylgruppe, eine 3-Fluoropropylgruppe, oder eine Pentafluoroethylgruppe.
Der Ausdruck «1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist», 55 bedeutet eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer geradkettigen oder verzweigten Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie eine 3-Oxo--1-piperazinylgruppe, eine 4-Trifluoromethyl-l-piperazinyl-gruppe, eine 4-Trichloromethyl-l-piperazinylgruppe, eine 4-Tri-6o bromomethyl-l-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Trifluoro-ethyl)-l-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Trichloroethyl)-l--piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Tribromoethyl)-l-piperazinyl-gruppe, eine 4-(l,2-Dichloroethyl)-l-piperazinylgruppe usw.
Beispiele für eine «1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hy-65 droxymethylgruppe substituiert sein kann» schliessen eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine 2-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl-gruppe und eine 3-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinylgruppe ein.
Beispiele für die Gruppe der allgemeinen Formel
648 845
6
/ \
SI :
W
(r4)
m sind eine 1-Piperidylgruppe, eine 4-Hydroxy-l-piperidylgruppe, eine 3-Hydroxy-l-piperidylgruppe, eine 2-Hydroxy-l-piperidyl-gruppe, eine 3,4-Dihydroxy-l-piperidylgruppe, eine 2,3-Di-hydroxy-l-piperidylgruppe, eine 3,5-Dihydroxy-l-piperidyl-gruppe, eine 4-MethyH-piperidylgruppe, eine 3,5-Dimethyl-l--piperidylgruppe, eine 2-Methyl-l-piperidylgruppe, eine 3-Me-thyl-l-piperidylgruppe, eine 4-Butyl-l-piperidylgruppe, eine 4-Methoxy-l-piperidylgruppe, eine 3-Methoxy-l-piperidylgrup-pe, eine 2-Methoxy-l-piperidylgruppe, eine 3,4-Dimethoxy-l--piperidylgruppe, eine 4-Butoxy-1-piperidylgruppe, eine 4-Ben-zyl-l-piperidylgruppe, eine 3-Benzyl-l-piperidylgruppe, eine 4-(4-Phenylbutyl)-l-piperidylgruppe, eine 4-Carbamoyl-l-pipe-ridylgruppe, eine 2-Carbamoyl- 1-piperidylgruppe, eine 3--Carbamoyl-l-piperidylgruppe, eine 4-Acetyloxy-l-piperidyl-gruppe, eine 3-Acetyloxy-l-piperidylgruppe, eine 2-Acetyloxy--l-piperidylgruppe, eine 4-ButyryIoxy-l-piperidyIgruppe, eine 4-N,N-Dimethylamino-l-piperidylgruppe, eine 2-N,N-Dibutyl-amino-l-piperidylgruppe, eine 4-Acetylamino-l-piperidylgrup-pe, eine 2-Acetylamino-l-piperidylgruppe, eine 3-Acetylamino--1-piperidylgruppe eine 4-Butyrylamino-l-piperidylgruppe, eine 4-Amino-l-piperidylgruppe, eine 2-Amino-l-piperidylgruppe, eine 3-Amino-l-piperidylgruppe, eine 4-Oxo-l-piperidylgruppe, eine 2-Oxo-l-piperidyIgruppe, eine 3-Oxo-l-piperidylgruppe, eine 3-Hydroxymorpholinogruppe, eine Morpholinogruppe,
eine 3-Hydroxythiomorpholinogruppe, eine Thiomorpholino-gruppe, eine 3-Acetyloxymorpholinogruppe, eine 2-Hydroxy-morpholinogruppe, eine 3-Methoxymorpholinogruppe und eine 3-Carbamoylmorpholinogruppe. Bevorzugt ist, dass die durch R1 angegebene Gruppe eine Niedrigalkylgruppe ist. Von den Alkylgruppen werden die Methylgruppe und die Ethylgruppe bevorzugt, wobei eine Methylgruppe ganz besonders bevorzugt ist.
Als Substituent für R2 wird ein Halogenatom bevorzugt. Von den Halogenatomen sind Chlor und Fluor bevorzugt, wobei Fluor ganz besonders bevorzugt ist.
Die Stellung im benzoheterozyklischen Ring, an den der Substituent R2 gebunden ist, ist vorzugsweise die 8-Stellung wenn n = 1 ist, und die 9-Stellung, wenn n = 2 ist.
Weiterhin ist die Stellung, in welcher der Substituent R3 an dem benzoheterozyklischen Ring substituiert ist, vorzugsweise die 9-Stellung, wenn n = 1 ist und die 8-Stellung, wenn n = 2 ist.
Vorzugsweise ist n = 2.
Bevorzugte Beispiele für den Substituenten R3 sind eine 1-Piperidylgruppe, eine Morpholinogruppe und eine Thiomor-pholinogruppe, die jeweils mit ein oder zwei Hydroxygruppen oder Niedrigalkanoylgruppen substituiert sein können und wobei eine 4-Hydroxy-l-piperidylgruppe, eine 3-Hydroxy-l-pipe-ridylgruppe, eine 2-Hydroxy-l-piperidylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe und eine 4-Acetyloxy-l--piperidylgruppe besonders bevorzugt sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Bei einem Verfahren wird eine benzoheterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel (II)
cooh
(Ii)
worin R1, R2 und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X1 ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbin-i5 dung der allgemeinen Formel (III)
R3H
(HI)
worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, umgesetzt. 20 Der Ausdruck «Niedrigalkansulfonyloxy bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonyloxygruppe, eine Ethansulfonyloxygruppe, eine Propansulfonyloxygruppe, eine Isopropansulfonyloxygruppe, eine Butansulfonyloxygruppe 25 oder eine t-Butansulfonyloxygruppe.
Der Ausdruck «Arylsulfonyloxy» schliesst eine Benzolsulfo-nyloxygruppe, eine Naphthalinsulfonyloxygruppe und dergleichen ein. Der in der Arylsulfonyloxygruppe enthaltene Arylring kann mit 1 oder mehreren Halogenatomen, Niedrigalkylgrup-30 pen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) und das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (II) ist nicht be-35 sonders begrenzt und kann in weitem Umfang variiert werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung mit wenigstens äquimola-ren Mengen durchgeführt und vorzugsweise von 1 bis 6 Molen der Verbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II).
40 Die Umsetzung kann in einen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Iso-propanol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, usw.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, usw.; 45 Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme (Diethylengly-koldimethylether), usw.; Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen, wobei Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt werden.
so Die obige Umsetzung kann in Gegenwart eines Säureakzeptors in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimolar ist, und vorzugsweise von 1 bis 2 Molen des Säureakzeptors pro Mol der Verbindung der Formel (II), durchgeführt werden. Geeignete Säureakzeptoren sind beispielsweise Alkalihydroxide, 55 wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhy-drogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat, usw., und tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin, N-Methylpyrrolidon und Triethylamin.
60 Die obige Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wünschenswerterweise unter Druck, d.h. bei Drücken zwischen etwa 1 und 20 bar und vorzugsweise 1 und 10 bar und bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 150°C und vorzugsweise 140 und 200° C, während etwa 5 bis 20 Stunden unter Erhalt der er-65 findungsgemässen Verbindungen der Formel (I) durchgeführt werden.
Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäs-
7
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sen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, sind bekannte Verbindungen und werden in den US-Patent-schriften 3 917 609, 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 und 4 014 877 beschrieben.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (III), einem weiteren Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) bekannt und im Handel erhältlich.
Von den Verbindungen der Formel (I) kann man diejenigen bei denen R4 eine Niedrigalkanoyloxygruppe oder eine mit einer Niedrigalkanoyloxygruppe substituierte Aminogruppe bedeutet, herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R4 eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel acyliert.
Beispiele für geeignete Acylierungsmittel sind Niedrigalkan-säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, usw., die Säureanhydride davon, wie Essigsäureanhydrid, oder die Säurehalogenide davon, wie Acetylchlorid, Propionyl-bromid, Butyrylbromid, Isobutyrylbromid, usw. Bei Verwendung von Niedrigalkansäureanhydriden und Säurehalogeniden als Acylierungsmittel wird die Acylierungsreaktion in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt.
Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Hydroxyde, Carbonate und Bicarbonate davon, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, und aromatische Amine, wie Pyridin, Piperidin und dergleichen. Bevorzugt wird Kaliumcarbonat.
Die obige Umsetzung kann entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in dessen Gegenwart durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ketone wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen, Ether, wie Diethylether, Dioxan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xy-lol, und Wasser. Aceton und Wasser werden bevorzugt.
Eine geeignete Menge des Acylierungsmittels ist eine äqui-molare Menge bis zu einer grossen Überschussmenge, im allgemeinen 5 bis 10 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 150°C und vorzugsweise von 0 bis 80°C, durchgeführt werden und ist nach etwa 1 bis 20 Stunden beendet. Werden Nie-drigalkansäuren als Acylierungsmittel verwendet, so wird die Acylierungsreaktion vorteilhaft durchgeführt, indem man eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen, oder eine Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfon-säure oder Ethansulfonsäure als Dehydratisierungsmittel zu dem Reaktionssystem gibt und die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei 50 bis 120° C hält.
Von den Verbindungen der Formel (I) kann man diejenigen, bei denen R4 eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, auch herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R4 eine Niedrigalkanoyloxygruppe oder eine Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkanoyloxygruppe substituiert ist, bedeuten, hydrolysiert.
Die Hydrolyse kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer sauren oder einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropa-nol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Mischungen davon. Als Säuren können Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen verwendet werden. Geeignete basische Verbindungen sind Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kalziumhydroxid.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 150°C und vorzugsweise 80 bis 120°C und ist im allgemeinen in etwa 1 bis 15 Stunden beendet,
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen R3 eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Halogenalkylgruppe substituier ist, bedeutet, kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IV)
15 in welcher R1 und R2 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, nach dem vorher beschriebenen Verfahren herstellt und die Verbindung der Formel (IV) dann mit einem Niedrighalogenal-kan umsetzt. Bei dieser Umsetzung können übliche Dehydroha-logenierungsreaktionen angewendet werden. So kann man diese 20 Reaktion in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem Niedrigalkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, in Ketonen, wie Aceton, Methylethylketon, oder in Ethern, wie Diethylether und Dioxan, oder in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, in Gegenwart eines geeigneten Dehydro-25 halogenierungsmittels, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriummetall, Kaliummetall, Pyridin, Piperidin und dergleichen, vornehmen. Die Menge des zu verwendenden niedrigen Halogenalkans beträgt 1 Mol bis zu einer Überschussmenge, vorzugsweise 1 bis 3 Mol pro 30 Mol der Verbindung der Formel (IV). Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur bis zu 150°C und vorzugsweise 50 bis 120°C ablaufen und ist im allgemeinen in etwa 1 bis 12 Stunden beendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch 35 nach dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden.
Reaktionsschema 1
p3
RsOCH:
(VI \ R9OCH-C(COOR101
(1X3 ch-cccoor10)2
1) Zyklisierung
2) Hydrolyse
60 In den obigen Formeln haben R1, R2, R3 und n die vorher angegebenen Bedeutungen und R6, R7, R8, R9 und R10 bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VI) kann in Abwesenheit eines 65 Lösungsmittels oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Acetonitril, Di-
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8
methylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Die Menge der zu verwendenden Verbindung der Formel (VI) beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (X). Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur bis zu etwa 150°C, vorzugsweise 60 bis 120°C und die Umsetzung kann im allgemeinen in etwa 0,5 bis 6 Stunden unter Erhalt der Verbindungen der Formel (VIII) beendet werden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VII) kann in analoger Weise wie die der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) erfolgen, wobei sich dann leicht die Verbindung der Formel (IX) bildet.
Die Zyklisierungsreaktion der Verbindung der Formel (VIII) oder (IX) kann unter Verwendung verschiedener üblicher Zykli-sierungsreaktionen vorgenommen werden, z.B., indem man unter Erhitzen zyklisiert oder mit einer sauren Substanz, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlo-rid, Thionylchlorid, konzentrierte Schwefelsäure oder Poly-phosphorsäure, zyklisiert. Wird die Zyklisierung durch Erhitzen vorgenommen, so kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff und Ethern, die beide einen hohen Siedepunkt haben, z.B. Tetrahydronaphthalin, Diphenylether, Diethylenglykoldimethylether, bei einer Temperatur von im allgemeinen 100 bis 250°C und vorzugsweise 150 bis 200°C bewirkt werden. Wird die Zyklisierung mit einer sauren Substanz durchgeführt, so kann die Umsetzung in Gegenwart von 1 Mol bis zu einer Überschussmenge und vorzugsweise von 10 bis 20 Molen der sauren Substanz pro Mol der Verbindung der Formel (VIII) oder (IX) bei einer Temperatur von im allgemeinen 100 bis 150°C während etwa 0,5 bis 6 Stunden erfolgen.
Die Verbindung der Formel (IV) kann auch durch eine wie oben beschriebene Zyklisierungsreaktion (der Verbindung der Formel (VIII) oder (IX), worin R2 eine Piperazinylgruppe bedeutet) erhalten werden.
Wird eine Verbindung der Formel (IX) als Ausgangsmaterial verwendet, so erhält man eine Verbindung der Formel (X)
oor10
worin R2, R3, R10 und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mittels der vorher angegebenen Zyklisierungsreaktion, und die Verbindungen der Formel (X) können mit oder ohne Isolierung dann einer anschliessenden Hydrolyse unterworfen werden.
Die Hydrolysereaktion der Verbindung der Formel (X) kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie einer basischen Verbindung, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, oder in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder einer aromatischen Sulfonsäure.
Die Umsetzung kann im allgemeinen in einem üblichen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Ethylenglykol, Aceton, Methylethylketon oder Essigsäure durchgeführt werden. Die Umsetzungstemperatur liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200° C und vorzugsweise bei 50
bis 150°C. So kann man die Verbindungen der Formel (I) herstellen.
Die bei der Erfindung verwendeten Verbindungen der Formel (V) sind neue Verbindungen und können nach den Reak-5 tionsschemata 2, 3, 4 und 5 hergestellt werden.
Reaktionsschema 2
10
(XI)
Nitratierung
(XII)
,R6 R7
(XIII)
Halogenierung
Hydrolyse \ /Hydrolyse
R3
R2
9
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In den obigen Formeln bedeutet R6 ein Wasserstoffatom, R7 eine Niedrigalkanoylgruppe oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
0
II
Ù
R8 bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und X und X1 bedeuten jeweils ein Halogenatom und R2 und R3 haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
Im Reaktionsschema 2 kann die Umsetzung, bei der ein Anilinderivat der Formel (XI) in'ein Anilinderivat der Formel (XII) überführt wird, durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XI) mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid in einem Lösungsmittel umsetzt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Dioxan, THF, Essigsäure, Pyridin, DMF, DMS, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen. Als Säureanhydrid kann man beispielsweise Essigsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid und dergleichen verwenden und als Säurehalogenid beispielsweise Acetylchlorid, Propionyl-chlorid, Butyrylbromid und dergleichen. Die Menge des zu verwendenden Säureanhydrids oder Säurehalogenids beträgt wenigstens etwa 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 3 Mole pro Mol des Anilinderivates (XI). Die Umsetzung kann bei einer Temperatur, die im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und etwa 200°C liegt und vorzugsweise bei Raumtemperatur und 160°C durchgeführt werden und ist im allgemeinen nach 0,5 bis 5 Stunden beendet.
Die Nitrierung der Verbindung der Formel (XII) kann unter Verwendung üblicher Nitrierungsmittel, beispielsweise von rauchender Schwefelsäure, konzentrierter Salpetersäure, Milchsäure (einem Gemisch aus Salpetersäure mit Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), Alkalinitraten, wie Kaliumnitrat, Natriumnitrat usw. und Schwefelsäure erfolgen. Die Menge des zu verwendenden Ni-trierungsmittels beträgt im allgemeinen wenigstens etwa 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (XII). Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen —20 bis 50°C und vorzugsweise —10°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden und ist im allgemeinen nach etwa 1 bis 7 Stunden beendet.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XIII) und der Verbindung der Formel (III) kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel schliessen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder Ether, wie Dioxan, THF, Ethylenglykoldimethyl-ether, Diethylether und dergleichen, ein, sowie auch polare Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, DMF, DMSO, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen. Die obige Umsetzung kann noch vorteilhafter in Gegenwart einer basischen Verbindung als Säureakzeptor ablaufen. Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin, sowie Pyridin und Chinolin. Die Menge der zu verwendenden Verbindungen der Formel (III) beträgt im allgemeinen 1 bis 10 Mole und vorzugsweise 3 bis 7 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (XIII). Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen 50 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 100°C durchgeführt werden und ist im allgemeinen in etwa 1,5 bis 10 Stunden beendet.
Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (XVa) können Reduktionsreaktionen für Nitrogruppen der bekannten Art angewendet werden. Hierfür sind beispielsweise geeignet (1) ein Verfahren, bei dem die Reduktion katalytisch in einem Lö-5 sungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, THF, Diethylether, unter Verwendung von Platinoxid, Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle und dergleichen, als Reduktionskatalysatoren in einer Wasserstoffgasatmosphäre bei Drücken von im allgemeinen 1 bis 10 bar und vorzugsweise 1 10 bis 3 bar und bei Temperaturen von im allgemeinen —30°C bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise von etwa 0°C bis Raumtemperatur, durchgeführt und (2) ein Verfahren, bei dem man die Reduktion in einem wasserfreien Lösunsgsmittel, wie Diethylether, THF, unter Verwendung von 15 Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel, durchführt, und (3) ein Verfahren, bei dem man die Reduktion in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Methanol, Essigsäure und dergleichen, unter Verwendung einer Metallverbindung, wie Eisen, Zink, Zinn, Zinn(II)chlorid, und einer Säure, wie Salzsäu-2o re, Essigsäure, durchführt. Von diesen Verfahren wird das Verfahren (3) bevorzugt.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen 0 bis 100°C und vorzugsweise 10 bis 50°C erfolgen und ist im allgemeinen in etwa 10 Minuten bis 3 Stunden beendet. Die 2s Menge der verwendeten Metallverbindung liegt im allgemeinen bei wenigstens etwa 1 Mol und vorzugsweise 2 bis 5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (XVa).
Die Deaminierungsreaktion der Verbindung der Formel (XVb) kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser und derglei-30 chen erfolgen, indem man die Verbindung der Formel (XVb) in ein entsprechendes Diazoniumsalz unter Verwendung einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorborsäure und von Natriumnitrit überführt und dann das Diazoniumsalz mit einem Hydrierungsmittel, wie Alkohlen, z.B. 35 Ethanol, Aldehyden, alkalischem Formaldehyd, Metallen, wie Zink, Kupfer, oder von Hypophosphorsäure, umsetzt. Die Menge des zu verwendenden Natriumnitrits liegt im allgemeinen bei 1 bis 2 Molen und vorzugsweise 1 bis 1,5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (XVb). Weiterhin ist die Menge des 40 zu verwendenden Hydrierungsmittels im allgemeinen eine grosse Überschussmenge und vorzugsweise 5 bis 15 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (XVb). Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen —20° C bis Raumtemperatur und vorzugsweise —5 bis 5°C durchgeführt werden und ist 45 im allgemeinen in etwa 5 bis 24 Stunden beendet.
Die Halogenierungsreaktion der Verbindung der Formel (XVb) kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (XVb) in das entsprechende Diazoniumsalz in einem Lösungsmittel, wie Wasser, überführt, unter Verwendung einer 50 Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorborsäure, und von Natriumnitrit, worauf man dann entweder das gebildete Diazoniumsalz mit Kupferpulver oder einem Kupferhalogenid [d.h. Kupfer(II)bromid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(I)chlorid] in Gegenwart einer Halogenwasser-55 stoffsäure (z.B. Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure) umsetzt oder indem man das Diazoniumsalz mit Kaliumjodid in Gegenwart oder Abwesenheit von Kupferpulver umsetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel (XVb) mit Kupferpulver in Gegenwart 60 einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.
Die Menge des zu verwendenden Natriumnitrits beträgt im allgemeinen 1 bis 2 Mole und vorzugsweise 1 bis 1,5-Mole pro Mol der Verbindung der Formel (XVb). Die Menge des verwen-65 deten Kupferpulvers liegt im allgemeinen bei 1 bis 3 Molen und vorzugsweise 1 bis 2 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (XVb). Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen —20° C bis etwa Raumtemperatur und vorzugswei-
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se —5 bis + 5°C erfolgen und ist nach etwa 10 Minuten bis 5 Stunden beendet.
Die Verbindung der Formel (XVd) kann man auch herstellen, indem man die Verbindung der Formel (XVc) mit einem Halogenid, wie einem Chlorid oder Bromid, umsetzt.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XVc) und einem Halogenid kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, usw., in Essigsäure, konzentrierter Schwefelsäure und dergleichen, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid, konzentrierter Schwefelsäure, usw., oder einem Katalysator, wie Silbersulfat, Jod, usw., bei etwa Raumtemperatur bis 100°C während etwa 0,5 bis 5 Stunden. Die Menge des verwendeten Halogenids beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 3 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (XVc). Die Menge des zu verwendenden Katalysators beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mole Katalysator pro Mol der Verbindung der Formel (XVc).
Die Hydrolysereaktion der Verbindungen der Formeln (XVc) oder (XVd) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgen.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol und Isopropanol. Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbo-nat. Die Menge der zu verwendenden basischen Verbindung ist im allgemeinen ein grosser Überschuss und vorzugsweise 4 bis 8 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (XVc) oder (XVd). Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen ' etwa Raumtemperatur bis 150°C und vorzugsweise 50 bis 100°C durchgeführt werden und ist im allgemeinen in etwa 10 Minuten bis 5 Stunden beendet.
Reaktionsschema 3
(XVIa)
(XVIII)
.Réduction
H
(Va)
In der obigen Formel haben R1, R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XVIa) und der Verbindung der Formel (XVII) kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels ohne ein Lösungsmittel erfolgen. Beispiele für Kondensationsmittel sind Phosphorsäure, wie Phos-phorpentoxid, Polyphosphorsäuren und dergleichen, Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorverbindungen, wie Phos-phoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid und dergleichen. Die Menge des zu verwendenden Kondensationsmittels ist im allgemeinen eine grosse Überschussmenge in bezug auf die Menge der Verbindung der Formel (XVIa). Das Verhältnis der Verbindung der Formel (XVII) zu der Verbindung der Formel (XVIa) liegt im allgemeinen bei etwa 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole der ersteren pro Mol der letzteren. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von im allgemeinen 70 bis 150°C durchgeführt werden und ist im allgemeinen in einigen Minuten bis etwa 1 Stunde beendet.
Bei der Reduktion der Verbindung der Formel (XVIII)
kann man eine übliche katalytische Reduktion anwenden. Beispiele für geeignete Reduktionskatalysatoren sind Platinoxid, Platinkohle, Platinschwarz, Palladiumkohle, Raney-Nickel und dergleichen. Beispiele für Lösungsmittel schliessen Wasser, Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie THF, Diehylether, Essigsäure und Essigsäureanhydrid ein. Die Umsetzung kann in einer Wasserstoffgasatmosphäre bei Drücken zwischen im allgemeinen 1 bis 10 bar und vorzugsweise 2 bis 5 bar bei Temperaturen von im allgemeinen —30° C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und vorzugsweise bei etwa 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Menge des Reduktionskatalysators liegt im allgemeinen bei 5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-ff/o, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel (XVIII).
Reaktionsschema 4
Halogenierungs-Agents
■nh2
IH-X' >
(XVIb)
R'-CO-CySRm
(XXI)
(XXII)
(XXIII)
H
(Vb)
In den obigen Formeln haben R1, R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen, R8' und X' bedeuten jeweils ein Halogenatom und R9 bedeutet eine Niedrigalkylgruppe.
Die Umsetzung zwischen dem Anilinderivat der Formel (XVIb) und dem Halogenierungsmittel kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes übliche Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, kann verwendet werden. Beispiele für solche Lösungsmittel sind halo-genierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Ether, wie Dioxan, Diethylether, THF, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, polare Lösungsmittel, wie DMSO HMTA (Hexamethylphosphortriamid), Acetonitril und dergleichen. Als Halogenierungsmittel kann man verschiedene Komponenten, die bei üblichen Halogenierungsreaktionen Verwendung finden, einsetzen. Beispiele hierfür sind N-Brom-succinimid, N-Chlorsuccinimid, Natriumhypobromit, Natriumhypochlorit, Bleichpulver, Thionylchlorid, t-Butylhypochlorit und dergleichen. Die Menge des zu verwendenden Halogenie-rungsmittels beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol und vor5
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zugsweise 1 bis 1,5 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von im allgemeinen —78° bis 0°C und vorzugsweise —60 bis —10°C durchgeführt werden und ist in einigen Minuten beendet.
Auf diese Weise erhält man eine Zwischenverbindung (XIX). Die Verbindung der Formel (XIX) kann aus dem Reaktionssystem isoliert werden und den weiteren Reaktionsstufen unterworfen werden. Alternativ kann man die anschliessenden Reaktionen auch mit der Thioverbindung der Formel (XX)
ohne Isolierung aus dem Reaktionssystem vornehmen.
Die Umsetzung der Zwischenverbindung der Formel (XIX) mit der Thioverbindung der Formel (XX) wird im allgemeinen in Gegenwart einer basischen Verbindung und im gleichen Lösungsmittel wie vorher beschrieben, unter den gleichen, vorher angegebenen Temperaturbedingungen, durchgeführt. Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, und organische basische Verbindungen, wie tertiäre Amine, z.B. Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin. Das Verhältnis der Verbindung der Formel (XIX) zu der Verbindung der Formel (XX) beträgt im allgemeinen 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole der ersteren pro Mol der letzteren. Die Reaktion kann in etwa 1 bis 5 Stunden beendet werden. Auf diese Weise erhält man das erfindungsgemässe Indolderivat der Formel (XXI).
Die Entschwefelungsreaktion der Verbindung der Formel (XXI) kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erfolgen. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Aluminiumamalgam, Lithium-niedrigalkylamin, Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Triethylphosphit, Triphenylphosphin, wobei Raney-Nickel bevorzugt ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Dioxan, THF, Diethylether. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 200° C und vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen werden und ist in etwa 1 bis 5 Stunden beendet. Die Menge des zu verwendenden Katalysators liegt im allgemeinen bei 1 bis 10 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil des Indolderivats der Formel (XXI).
Die Dehalogenierungsreaktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (XXIII) kann entsprechend einer üblichen Dehalo-genierung erfolgen. Hierfür ist beispielsweise ein Verfahren geeignet, bei dem man Zinkpulver in Essigsäure verwendet oder eine katalytische Reduktion. Das erstere Verfahren wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 50 bis 150°C während 2 bis 5 Stunden durchgeführt. Die Menge des zu verwendenden Zinkpulvers liegt im allgemeinen bei etwa 2 bis 5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (XXIII). Bei der katalytischen Reduktion verwendet man vorteilhaft ein geeignetes Lösungsmittel, wie Alkohole, z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure und als Katalysator Palladiumkohle, Palladiumschwarz und dergleichen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und Raumtemperatur, bei Drücken von etwa 1 bis 3 bar während etwa 0,5 bis 3 Stunden erfolgen. Die Menge des zu verwendenden Katalysators liegt im üblichen Bereich, beispielsweise bei 1/10 bis 1/20 Gew.-Teil pro Gew.-Teil der Verbindung der Formel (XXIII). Es ist auch möglich, Na-triumacrylat und dergleichen während der obigen katalytischen Reduktion zuzugeben.
Die Verbindung der Formel (XXII) kann man auch direkt aus dem Indolderivat der Verbindung der Formel (XXI) herstellen. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators durchgeführt. Alle Lösungsmittel, die für die obige Entschwefelungsreaktion angegeben wurden, können verwendet werden. Als Katalysator kann man Triethylphosphit, Diphenylphosphin, Raney-Nickel und dergleichen verwenden, wobei man Raney-
Nickel bevorzugt. Die Umsetzungstemperatur liegt im allgemeinen bei 0 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 100°C. Die weiteren Bedingungen sind die gleichen wie bei der obigen Entschwefelungsreaktion.
5 Die Reduktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (XXII) kann katalytisch in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Essig-
10 säure, Wasser, usw. Beispiele für Reduktionskatalysatoren sind Platin, Raney-Nickel, Palladiumschwarz, Kupferchromat, Platinkohle, Palladiumkohle, Rhodiumkohle, Rutheniumkohle und dergleichen. Die Reduktion wird vorzugsweise bei etwa 0 bis 200°C unter Drücken von 1 bis 250 bar während etwa 0,5
15 bis 10 Stunden durchgeführt. Die Menge des Katalysators liegt im allgemeinen bei etwa 1/10 bis 1/20 Gew.-Teile pro Gew.-Teil der Verbindung der Formel (XXII).
Reaktionsschema 5
(XXV)
(XXVII)
(Va)
In den obigen Formeln haben X, X1, R1, R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen.
m Die Nitrierung des Chinolinderivates der Formel (XXIV) wird analog der Nitrierung des Anilinderivates der Formel (XII) durchgeführt. Die Umsetzung zwischen dem Chinolinderivat der Formel (XXV) und der Verbindung der Formel (III) kann in analoger Weise zu der Reduktion des Anilinderivates der 65 Formel (XIII) und der Verbindung der Formel (III) vorgenommen werden. Die Reduktion der Nitrogruppe der Verbindung der Formel (XXVI) kann in analoger Weise zur Reduktion der Nitrogruppe der Verbindung der formel (XVa) erfolgen. Die
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Deaminierungsreaktion des Chinolinderivates der Formel
(XXVII) kann in analoger Weise zur Deaminierung der Verbindung der Formel (XVb) erfolgen. Die Halogenierungsreaktion des Chinolinderivates der Formel (XXVII) kann in analoger Weise zu der des Anilinderivates der Formel (XVb) erfolgen. Die Reduktion der Verbindung der Formel (XXVIII) kann in analoger Weise zu der des Chinolinderivates der Formel
(XXVIII) erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach dem Reaktionsschema 6 hergestellt werden.
Reaktionsschema 6 R2
-n
(IIa)
RH (III)
(Ia)
-COC-Y® Z®
112
R (Ib)
Hydrolyse
COOH
CI)
In den obigen Formeln haben R1, R2, R3, X1 und n die vorher angegebenen Bedeutungen, R11 und R12 bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, Y bedeutet einen aromatischen Heterozyklischen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, über welches es gebunden ist, oder eine Al-kylaminogruppe und Z bedeutet ein Anion.
Die als Ausgangs Verbindung verwendete Verbindung der 5 Formel (IIa) ist eine bekannte Verbindung.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IIa) mit der Verbindung der Formel (lila) kann unter analogen Bedingungen zu der Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IIa) und dem Pyrolidin, das mit einer Hydroxymethyl-io gruppe substituiert sein kann, einem 1,2,5,6-Tetrahydro-pyri-din, einem Piperazin, das mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert sein kann, oder der Verbindung der Formel (III) erfolgen.
Die Herstellung der Verbindung der Formel (I) aus der Verls bindung der Formel (Ia) kann erfolgen, indem man die Verbindung der Formel (Ia) mit einer ein tertiäres Stickstoffatom enthaltenden aromatischen, heterozyklischen Verbindung oder einem Trialkylamin und einer ein Anion abgebenden Verbindung in einem aprotischen inerten Lösungsmittel umsetzt, unter Er-20 halt der Verbindung der Formel (Ib), worauf man dann die so erhaltene Verbindung der Formel (Ib) nach der Isolierung oder ohne Isolierung hydrolysiert, unter Erhalt der Verbindung der Formel (I).
Bei der obigen Reaktion sind Beispiele für geeignete, ein ter-25 tiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische, heterozyklische Verbindungen unsubstituierte Pyridine und alkylsubstituierte Pyridinverbindungen, wie Picoline, Lutidine, usw., Chinolin und alkylsubstituierte Chinoline, wie Chinaldin, Lepidin, usw.
Beispiele für ein geeignetes Trialkylamin sind Trialkylamine 30 mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, wie Trime-thylamin, Triethylamin, Tripropylamin und Triisopropylamin.
Beispiele für geeignete anionenabgebende Verbindungen sind solche Verbindungen, die ein Halogenion, wie ein Jodion, ein Bromion oder ein Chlorion abgeben können, beispielsweise 35 Jod, Brom, Chlor, oder Verbindungen, die einen Sulfatrest, einen Phosphatrest, einen Perchloratrest, usw., abgeben können, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure.
Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel, die bei der obi-40 gen Reaktion verwendet werden können, sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, usw., Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid und Pyridin.
45 Die ein tertiäres Stickstoffatom enthaltende aromatische heterozyklische Verbindung oder das Trialkylamin und die anionenabgebende Verbindung werden in einer überschüssigen Menge über der äquimolaren Menge, relativ zu der Verbindung der Formel (Ia) und vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Molen so pro Mol der Formel (Ia) angewendet.
Die Umsetzung kann im allgemeinen bei etwa Raumtemperatur bis etwa 120°C und vorzugsweise bei 50 bis 100°C während 30 Minuten bis 6 Stunden erfolgen.
Die Hydrolyse der so erhaltenen Verbindung der Formel 55 (Ib) kann man in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines sauren Hydrolysierungsmittels oder eines alkalischen Hydrolysierungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart eines solchen Mittels vornehmen.
Beispiele für geeignete alkalische Hydrolysierungsmittel für 60 die Hydrolyse sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Erdalkalihydroxide, wie Kalziumhydroxid; Ammoniumhydroxid und Carbonate von diesen Metallen und Ammonium.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (Ib) kann auch in 65 einem wässrigen Medium in Gegenwart eines Trialkylamins, wie ein Niedrigalkylamin, z.B. Trimethylamin oder Triethylamin, vorgenommen werden.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Niedrigalkohole,
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wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, Wasser, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, usw.
Die Hydrolyse kann im allgemeinen bei etwa 20 bis etwa 150°C und vorzugsweise 80 bis 120°C während 30 Minuten bis 6 Stunden vorgenommen werden. Die Hydrolyse kann durch die Zugabe eines Niedrigalkohols beschleunigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren bilden und solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind in die Erfindung eingeschlossen. Pharmazeutisch annehmbare Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, können anorganisch oder organisch sein, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ethan-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Carboxylate durch Umsetzen der Carbonsäure mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung überführt werden. Geeignete basische Verbindungen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Na-triumbicarbonat und organische Basen, wie Morpholin, Piper-azin, Pyridin, Piperidin, Ethylamin, Dimethylamin, Triethylamin und Anilin.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können aus den jeweiligen Reaktionsmedien nach Beendigung isoliert werden und können in üblicher Weise, z.B. durch Lösungsextraktion, Verdünnung, Ausfällen, Umkristallisieren, Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie und dergleichen gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze weisen eine hervorragende breite bakteriostatische Aktivität gegen sowohl gram-positive als auch gram-negative Bakterien in niedrigen Konzentrationen auf und haben eine geringe Toxizität und zeigen geringe Nebenwirkungen. Sie sind nicht nur als Medikamente für die Therapie von Krankheiten bei Mensch und Tier, einschliesslich Fischen, wie sie durch verschiedene Bakterien verursacht werden, geeignet, sondern sind auch als Sterilisierungsmittel oder Antiseptika für äussere Anwendungen bei medizinischen Werkzeugen und Vorrichtungen, usw., geeignet.
Sie sind brauchbare Verbindungen, die insbesondere eine starke bakteriostatische Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien, wie Staphylococcen, und anaerobe Bakterien aufweisen und die eine ausgezeichnete bakteriostatische Aktivität auch gegenüber solchen Bakterien zeigen, die gegenüber üblichen Antibiotika, wie Penicillin oder Cephalosporin resistent sind oder eine Resistenz entwickelt haben.
Weiterhin werden die erfindungsgemässen Verbindungen leicht durch die Galle ausgeschieden und infolgedessen ist ihre Toxizität niedrig, während die Aktivität über einen langen Zeitraum anhält.
Bei der Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen als therapeutische Mittel kann man diese Verbindungen in pharmazeutische Zusammensetzungen, zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern, formulieren. Geeignete Träger sind beispielsweise Verdünnungsmittel oder Exzipienten, wie Füllstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, wie sie üblicherweise bei der Herstellung solcher Arzneimittel, je nach der Art der Dosierungsform, verwendet werden.
Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mittel als bakteriostatische Mittel können, je nach dem Zweck der Therapie, gewählt werden. Typische Dosierungsformen sind
Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen (Lösungen, Suspensionen, usw.).
Bei der Herstellung von Tabletten aus pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiven Bestandteil enthalten, können zahlreiche bekannte Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipienten, wie Laktose, weisser Zucker, Natriumchlorid, Glukoselösungen, Harnstoff, Stärke, Kalziumcarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Pro-panol, einfacher Sirup, Glukose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylzellulose, Shellak, Methylzellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon; Zerfallmittel, wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminarienpulver, Natriumhydro-gencarbonat, Kalziumcarbonat, Tween (Fettsäureester von Po-lyoxyethylensorbit, hergestellt von Atlas Powder Co.), Na-triumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglyzerid, Stärke und Laktose; Zerfallinhibitoren, wie weisser Zucker, Stearinsäure, Glyce-rylester, Kakaobutter und hydrierte Öle; Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlauryl-sulfat; Befeuchtungsmittel, wie Glyzerin und Stärke; Adsorben-tien, wie Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure; und Schmiermittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Macrogol (Handelsname für Polyethy-lenglykol der Shinetsu Chemical Industry, Co., Ltd.) und festes Polyethylenglykol.
Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder mit Zucker oder Gelatine überzogen sein oder als enterisch beschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten oder Tabletten aus zwei oder mehr Schichten vorliegen.
Bei der Verarbeitung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Pillen können zahlreiche übliche Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipienten, wie Glukose, Laktose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk, und Bindemittel, wie Gummiarabikumpulver, Tragacanthpulver, Gelatine und Ethanol, und Zerfallsmittel, wie Laminarien und Agar.
Bei der Herstellung von Suppositorien können zahlreiche für diesen Zweck bekannte Träger verwendet werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und semisynthetische Glyzeride.
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für injizierbare Zubereitungen werden die gebildeten Lösungen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert und zu Blut isotonisch eingestellt. Bei der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Lösungen oder Suspensionen können alle für diesen Zweck bekannten Verdünnungsmittel verwendet werden. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbit und Sorbitester. Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin können in therapeutische Mittel, z.B. bei Mitteln zur Behandlung von Nephritis, in einer zur Herstellung von isotonischen Lösungen ausreichenden Menge eingearbeitet werden. Die bakteriostatischen pharmazeutischen Zusammensetzungen können darüber hinaus übliche Auflösungshilfen, Puffer, Schmerzmittel und Konservierungsmittel und gewünschtenfalls auch Farbstoffe, Parfüms, Geschmackstoffe, Süssungsmittel und weitere Arzneimittel enthalten.
Die Menge der Verbindung der Formel (I) oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon als aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen für bakteriostatische Mittel ist nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich variieren. Eine geeignete wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon liegt im allgemeinen bei etwa 1 bis 70 Gew.-Vo und
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 845
14
vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung.
Hinsichtlich der Anwendung der therapeutischen Mittel besteht keine besondere Beschränkung und sie können daher über die geeigneten Routen, entsprechend den jeweiligen Zubereitungsformen als therapeutisches Mittel zugeführt werden. Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln werden oral verabreicht. Injizierbare Zubereitungen werden intravenös verabreicht und zwar entweder allein oder mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glukose oder Aminosäuren. Gewünschtenfalls kann das therapeutische Mittel auch einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Suppositorien werden rektal verabreicht und Cremes werden auf die Haut aufgetragen.
Die Dosierung des bakteriostatischen Mittels wird dem jeweiligen Zweck, den Symptomen, usw., angepasst.
Eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemässen Verbindung liegt bei etwa 0,2 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag bei drei oder vier täglichen Dosierungen.
(I) Bakteriostatische Aktivität
(1) Testmethode
Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgenden Testverbindungen gegenüber verschiedenen Testorganismen wurde durch die Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten (Heart Infusion Agar, hergestellt von Difco Co.) [siehe Chemotherapy, 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)] bestimmt und die minimalen Inhibierungskonzentrationen (mcg/ml) die dabei erhalten wurde, werden in Tabellen 1, 2 und 3 gezeigt.
Eine Probe jedes Testorganismus wurde so hergestellt, dass die Population des Organismus 1 x 108 Zellen/ml (O.D. 660 /tm = 0,07 bis 0,16) und 1 x 106 Zellen/ml (erhalten, indem man die obige 1 x 108 Zellen/ml-Zubereitung um das lOOfache verdünnte) herstellte.
(2) Testorganismen
Nr. 31 Nr. 32 Nr. 33 Nr. 34 s Nr. 35 Nr. 36 Nr. 37 Nr. 38 Nr. 39 io Nr. 40 Nr. 41
Staphylococcus
Staphylococcus
Staphylococcus
Micrococcus
Micrococcus
Micrococcus
Sarcina
Corynebacterium Pseudomonas Peptococcus Bacteroides aureus epidermidis epidermidis luteus lysodeikticus flavus lutea diphteriae aeruginosa asaccharolyticus thetaiotaomicron
50774
ATCC 12228 IFO 3762 ATCC 4698 IAM 1313 ATCC 10240a PCI 1001
NCTC 10490 WAL 3218 WAL 2926
Nr. 1
Escherichia coli NIHJ
JC-2 (IFO) 12734)
Nr. 2
Klebsiella pneumoniae
40
Nr. 3
Proteus rettgeri
NIH 96
Nr. 4
Pseudomonas aeruginosa
E-2
Nr. 5
Pseudomonas putida
12996
Nr. 6
Pseudomonas aeruginosa
ATCC 10145
Nr. 7
Salmonella typhi
0-901 (NCTC 8393)
45
Nr. 8
Shigella sonnei
EW 33
Nr. 9
Serratia marcescens
IFO 12648
Nr. 10
Staphylococcus aureus
FDA 209 P
Nr. 11
Streptococcus pyogenes
IID S-23
Nr. 12
Bacillus subtilis
PCI 219
50
Nr. 13
Bacillus anthracis
Nr. 14
Bacillus cereus
ATCC 11778
Nr. 15
Bacillus cereus
IFO 3001
Nr. 16
Bacillus cereus
IFO 3446
Nr. 17
Bacillus pumilus
IFO 3813
55
Nr. 18
Bacillus circuluns
ATCC 8241
Nr. 19
Staphylococcus aureus
ATCC 12692
Nr. 20
Staphylococcus aureus
Newmann
Nr. 21
Staphylococcus aureus
Smith
Nr. 22
Staphylococcus aureus
IFO 3761
60
Nr. 23
Staphylococcus aureus
IFO 3060
Nr. 24
Staphylococcus aureus
No. 80
Nr. 25
Staphylococcus aureus
E-46
Nr. 26
Staphylococcus aureus
B-70
Nr. 27
Staphylococcus aureus
B-5
65
Nr. 28
Staphylococcus aureus
7447
Nr. 29
Staphylococcus aureus
No. 286
Nr. 30
Staphylococcus aureus
90124
(3) Testverbindungen
15 Verbindung 1: 9-Fluoro-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-5-methyl--6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin--2-carbonsäure
Verbindung 2: 9-Fluoro-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro--l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-
20
saure
Verbindung 3: 9-Fluoro-8-(4-acetyloxy-l-piperidyl)-5-methyl--6,7-dihydro-1 -oxo-1H, 5 H-benzo [ij] chinolizin--2-carbonsäure
25 Verbindimg 4: 9-Fluoro-8-(l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro--l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure
Verbindung 5: 9-Fluoro-8-(4-dimethylamino-l-piperidyl)-5-
30 -methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-
chinolizin-2-carbonsäure
Verbindung 6: 9-(l-Pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-methyl-l,2-di-hydro-6-oxo-pyrrolo [3,2,1-ij] chinolin-5-car-bonsäure
35
Verbindung 7: 9-Morpholino-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro--6-oxo-pyrrolo [3,2,1 -ij] chinolin-5-carbonsäure
Verbindung 8: 9-(4-Trifluoromethyl-l-piperazinyl)-8-fluoro--2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]-chinolin-5-carbonsäure-hydrochlorid
Verbindung 9: l-Ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-
(Vergleich) -naphthyridin-3-carbonsäure.
15
648 845
Tabelle 1
Minimale Inhibierungskonzentration (ftg/ml)
Testor- Testverbindung ganismus Verbindung 1 Verbindung 9
Nr. 1 x IO8 1 x IO6 1 x IO8 1 x 106
1
0,39
0,39
3,13
3,13
2
0,39
0,39
1,56
1,56
3
0,2
0,1
1,56
1,56
4
6,25
6,25
>100
>100
5
6,25
6,25
>100
>100
6
3,13
3,13
>100
>100
7
0,1
0,05
3,13
3,13
8
0,2
0,2
3,13
3,13
9
1,56
0,78
3,13
3,13
10
3S0.05
S 0,025
50
50
11
0,78
0,39
>100
>100
12
0,024
0,024
13
0,05
0,05
14
0,10
0,10
15
0,10
0,10
16
0,10
0,10
17
0,024
0,024
18
0,024
0,024
19
0,05
0,05
20
0,05
0,024
21
0,05
0,05
22
0,10
0,024
23
0,10
0,05
24
0,05
0,024
25
0,05
0,05
26
0,05
0,024
27
0,024
0,024
28
0,05
0,05
29
0,10
0,05
30
0,10
0,10
31
0,05
0,05
32
0,05
0,05
33
0,39
0,20
34
0,20
0,10
35
0,20
0,10
36
0,39
0,20
37
0,39
0,39
38
0,05
0,05
40
1,56
0,78
41
6,25
1,56
Tabelle 2
Minimale Inhibierungskonzentration (ßg/ml)
Testor
ganismus
Verbindung 2
Verbindung 3
Verbindung 4
Verbindung 5
Nr.
1 x 108
1 x 106
1 x 108
1 x 106
1 x 108
1 x 106
1 x 108
1 x 106
1
0,2
0,1
0,39
0,39
1,56
1,56
0,2
0,2
2
0,2
0,2
0,39
0,39
1,56
1,56
0,2
0,1
3
0,1
0,05
0,2
0,2
1,56
1,56
0,39
0,2
4
6,25
3,13
6,25
6,25
25
12,5
6,25
6,25
5
6,25
3,13
6,25
6,25
25
25
6,25
6,25
6
3,13
3,13
6,25
3,13
12,5
12,5
6,25
3,13
7
0,1
0,05
0,1
0,1
0,39
0,39
0,2
0,2
8
0,1
0,1
0,2
0,2
0,78
0,78
0,2
0,2
9
0,78
0,39
3,13
1,56
12,5
6,25
1,56
0,78
10
0,05
0,025
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
11
0,78
0,78
0,78
0,78
1,56
0,78
0,78
0,39
648 845
16
Tabelle 3
Minimale Inhibierungskonzentration (/ig/ml)
Testorganismus Nr.
Verbindung 6
Verbindung 7
Verbindung 8
1
lxlO8 1 x 106
0,39 0,20
0,20 0,20
0,05 0,024
2
1 x 108 1 x 106
0,20 0,20
0,20 0,10
0,05 0,012
3
1 x 108 1 x 106
0,10 0,05
0,05 0,05
0,012 <0,006
4
1 x 108 1 x 106
1,56 1,56
1,56 1,56
0,39 0,39
6
1 x 108 1 x 106
1,56 1,56
1,56 1,56
0,39 0,39
7
1 x 108 1 x 106
0,10 0,10
0,024 0,024
s 0,006 3= 0,006
8
1 x 108 1 x 106
0,05 0,024
0,024 0,024
0,012 = 0,006
9
1 x 108 1 x 106
0,78 0,39
0,39 0,20
0,2
0,1
10
1 x 108 1 x 106
0,024 0,024
0,024 0,024
0,05 0,024
11
1 x 108 1 x 106
0,78 0,78
0,78 0,78
0,78 0,39
12
1 x 108 1 x 106
1,56 1,56
1,56 1,56
0,39 0,39
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Referenzbeispielen, Beispielen und Zubereitungsbeispielen näher erläutert.
Referenzbeispiel 1 IQ,2 g Essigsäureanhydrid wurden portionsweise zu einer Lösung aus 50 g 3-Chloro-4-fluoroanilin in 150 ml Essigsäure gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, wobei ein Feststoff ausfiel, der durch Filtrieren gesammelt wurde. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer verdünnten wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 62 g 3-Chloro-4-fluoroacetamid, F 116-117°C.
Referenzbeispiel 2 10 g 3-Chloro-4-fluoroanilin und 10,2 g Phthalsäureanhy-drid wurden in 30 ml DMF gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit einer wässrigen Na-triumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 14,4 g N-(3-Chloro-4-fluoro-l--phenyl)-phthalimid, F 192-193°C, erhielt.
Referenzbeispiel 3 Eine Lösung aus 6,5 g Kaliumnitrat in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise im Laufe von 30 Minuten bei 0°C zu 10 g 3-Chloro-4-fluoroacetanilid in 35 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1,5 Stunden bei 0°C gerührt und dann zu
400 ml Eiswasser gegossen, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden und 12,3 g 2-Nitro-4-fhioro-5-chloroacetanilid, F 111 bis 112°C, ergaben.
Referenzbeispiel 4 Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15 bis 20°C wurden 14 g N-(3-Chloro-4-fluoro-l-phenyl)-phthalimid in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dazu wurde tropfenweise in 30 Minuten bei —5°C eine Lösung aus 5,6 g Kaliumnitrat in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei —5 bis 0°C wurde das Reaktionsgemisch zu 1,5 1 Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Nach dem Waschen mit Wasser wurden die Kristalle in Dichlormethan gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man 15,4 g N-(2-Nitro-4-fluoro-5-chloro-l--phenyl)-phthalimid, F 222-224° C, erhielt.
Referenzbeispiel 5 12 g 2-Nitro-4-fluoro-5-chloroacetanilid und 25,8 g 4-Hy-droxy-piperidin wurden in 120 ml DMF gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt. Überschüssiges 4-Hydroxy--piperidin und DMF wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser und anschliessend aus Isopropanol erhielt man 14,2 g 2-Nitro-4-fluoro-5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-acet-anilid.
Elementaranalyse für Ci3H16N304F
Berechnet: C 52,52 H 5,53 N 14,14
Gefunden: C 52,40 H 5,56 N 14,03
Referenzbeispiel 6 Eine Lösung aus 10 g 2-Nitro-4-fluoro-5-(4-hydroxy-l--piperidyl)-acetanilid und 9,5 g Kaliumhydroxid in 3 ml Wasser wurde in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurden 50 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und dann aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 7,8 g 2-Nitro-4-fluoro--5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-anilin erhielt.
Elementaranalyse für C11H14N3O3F Berechnet: C 51,76 H 5,53 N 16,46 Gefunden: C 51,68 H 5,64 N 16,58
Referenzbeispiel 7 Zu einer Lösung aus 25 g 2-Nitro-4-fluoro-5-(4-hydroxy--l-piperidyl)-acetanilid in 250 ml konzentrierter Salzsäure wurden einmal eine Lösung aus 57,2 g Zinn(II)chlorid-dihydrat in 250 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Während der Zugabe stellte man eine Erhöhung der Temperatur auf 40°C fest. Nach 1 stündigem Rühren unter Abkühlung wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und in einer geringen Menge Wasser gelöst. Unter Eiskühlung wurde die Lösung mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zum Rückstand n-Hexan gegeben, wobei sich Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 15,6 g 2-Amino-4-fluoro-5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-acetanilid erhielt.
Elementaranalyse für C13H18N3O2F
Berechnet: C 58,41 H 6,79 N 15,72
Gefunden: C 58,63 H 6,92 N 15,93
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
648 845
Referenzbeispiel 8 Eine wässrige Natriumnitritlösung, die erhalten worden war durch Auflösen von 0,77 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser, wurde zu einer Lösung aus 3,0 g 2-Amino-4-fluoro-5-(4-hydroxy-l--piperidyl)-acetanilid in 10 ml Wasser und 30 ml Salzsäure tropfenweise bei 0°C zugegeben und das Gemisch wurde 2 Minuten gerührt. Dann wurden 2 Tropfen n-Octanol und 0,96 g . Kupferpulver auf einmal zugegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromato-grafie (ChloroformtMethanol = 4:1) gereinigt, wobei man 0,87 g 3-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-4-fluoroacetanilid erhielt. Elementaranalyse für C13H17N2O2F Berechnet: C 61,89 H 6,79 N 11,11 Gefunden: C 61,76 H 6,90 N 11,00
Referenzbeispiel 9 0,80 g 3-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-4-fluoroacetanilid wurden zu einer Lösung aus 0,60 g Silversulfat in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren gegeben. Zu der Mischung wurden 0,61 g Brom gegeben und anschliessend wurde bei einer Innentemperatur von 30 bis 40° C 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Konzentrieren wurde das Extrakt durch Kieselgelsäulenchromatografie (Chloroform: Methanol = 8:1) gereinigt, wobei man 0,16 g 2-Bromo-4-fluoro--5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-acetanilid erhielt.
Elementaranalyse für Ci3Hi6N2C>2FBr Berechnet: C 47,15 H 4,87 N 8,46 Gefunden: C 47,03 H 4,94 N 8,57
Referenzbeispiel 10 0,10 g 2-Bromo-4-fluoro-5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-acet-anilid wurden zu 5 ml einer 47%-igen Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abdestillieren der 47%-igen Bromwasserstoffsäure wurde der Rückstand durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und der ausgefallene weisse Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,07 g 2-Bromo-4-fluoro-(4-hydroxy-l--piperidyl)-anilin erhielt.
Elementaranalyse für CnHi4N2OFBr
Berechnet: C 45,69 H 4,88 N 9,69
Gefunden: C 45,55 H 4,92 N 9,78
Referenzbeispiel 11 Eine Lösung aus 11,5 g Kaliumnitrat in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde zu 21,0 g 5-Bromo-6-fluorchinaldin in 117 ml konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise bei —5°C zugegeben. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zu 21 Eiswasser gegossen und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt. Das Filtrat wurde alkalisch eingestellt, wobei eine weitere geringe Menge Feststoff gebildet wurde, die zusammen mit dem zuerst gebildeten Feststoff in Dichlormethan gelöst wurde. Dann wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhielt man 22,9 g 5-Bromo-6-fluoro--8-nitrochinaldin, F 135-137°C.
Elementaranalyse für CioHö^C^FBr
Berechnet: C 42,13 H 2,12 N 9,83
Gefunden: C 42,01 H 2,07 N 9,65
Referenzbeispiel 12 40 g 5-Bromo-6-chlorochinaldin wurden in 220 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Nach dem Kühlen auf 0°C wurde eine Lösung von 20,5 g Kaliumnitrat in 60 ml konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise zu der Lösung innerhalb von 30 Minuten zugegeben und dann wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 1,5 1 Eiswasser gegossen und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde alkalisch gemacht, wobei man eine geringe Menge Feststoff erhielt, die zusammen mit dem zuerst gebildeten Feststoff aus Isopropanol umkristallisiert wurde und dann 42,3 g 5-Bromo-6-chloro-8-nitrochinaldin, F 141-142°C, ergaben. Elementaranalyse für CioH6N202BrCl Berechnet: C 39,83 H 2,00 N 9,29 Gefunden: C 39,97 H 1,92 N 9,14
Referenzbeispiel 13 20 g 2-Nitro-4-fluoro-5-(4-hydroxy-piperidyl)-anilin wurden zu einer 60%-igen Schwefelsäure gegeben, die aus 40 ml konzentrierter Schwefelsäure und 48 ml Wasser hergestellt worden war und zu dem Gemisch wurden 13,2 g Natriummethanitro-benzolsulfonat gegeben. Das Gemisch wurde durch Erhitzen auf 110°C gelöst und zu der Lösung wurden innerhalb von 10 Minuten tropfenweise 6,6 g Krotonaldehyd gegeben. Nach 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 30 ml Eiswasser gegossen, wobei man 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluoro-8-nitro-chinaldin erhielt, zu dem, ohne Isolierung, eine Lösung aus 71g Zinn(II)chlorid-dihydrat in 140 ml konzentrierter Salzsäure gegeben wurde, worauf man das Gemisch dann 30 Minuten rührte. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und der ausgefallene Niederschlag mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde zum Auflösen des Rückstandes Isopropanol zugegeben. Zu der Lösung wurde konzentrierte Salzsäure gegeben, wobei man das Chlorwasserstoffsalz erhielt, das dann mit Aceton gut gewaschen wurde und in Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 8,5 g 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6--fluoro-8-aminochinaldin erhielt.
Elementaranalyse für C15H18N3OF Berechnet: C 65,44 H 6,59 N 15,26 Gefunden: C 65,58 - H 6,73 N 15,12
Referenzbeispiel 14 Zu 1,5 g 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluoro-8-aminochinal-din wurden 10 ml konzentrierte Salzsäure und 3 ml Wasser gegeben und zu dem Gemisch wurden bei —2°C 2 ml einer wässrigen Lösung aus 0,39 g Natriumnitrit tropfenweise zugegeben. Nach 3 Minuten wurde 1 Tropfen n-Octanol (Entschäu-mungsmittel) zu der Mischung gegeben. Anschliessend wurden 5,7 g auf 0°C gekühlte Hypophosphorsäure (50%-ige wässrige Lösung) tropfenweise zu dem Gemisch bei —2°C gegeben.
Dann wurde 7 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 0,68 g 5-(4--Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluorochinaldin erhielt. Elementaranalyse für C15HnN2OF Berechnet: C 69,21 H 6,58 N 10,76 Gefunden: C 69,10 H 6,39 N 10,92
Referenzbeispiel 15 2,0 g 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluoro-8-aminochinaldin wurden in 7 ml Wasser gelöst und dazu wurden tropfenweise bei 0°C 20 ml konzentrierte Salzsäure und 0,53 g Natriumnitrit
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in 3 ml einer wässrigen Lösung gegeben. Nach 5 Minuten wurden 1 Tropfen n-Oktanol (Entschäumungsmittel) und dann 0,46 g Kupferpulver auf einmal zu dem Gemisch zugegeben. Es fand sofort eine Schäumung statt. Nach dem Aufhören des Schäumens wurde das Reaktionsgemisch weitere 3 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei ein Feststoff ausfiel, der durch Filtrieren gesammelt und in einem Mischlösungsmittel aus Methanol-Chloroform zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen gelöst wurde. Nach dem Konzentrieren wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie (Chloroform:Methanol = 5:1) gereinigt, wobei man 1,62 g 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6--fluoro-8-chlorochinaldin erhielt.
Elementaranalyse für Ci5Hi6N2OClF
Berechnet: C 61,12 H 5,47 N 9,50
Gefunden: C 61,33 H 5,49 N 9,42
Referenzbeispiel 16 9,0 g 5-Bromo-6-fluoro-8-nitrochinaldin und 13,7 g Mor-pholin wurden in 90 ml DMF gelöst und die Lösung wurde bei einer Innentemperatur von 70°C innerhalb 6,5 Stunden gerührt. Überschüssiges Morpholin und DMF wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und n-Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben und dann wurde gerührt. Anschliessend wurde Isopropanol zu der Lösung gegeben, wobei ein Feststoff ausfiel, der durch Filtrieren gesammelt wurde. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei ein Feststoff ausfiel, der durch Filtrieren gesammelt wurde. Man erhielt 3,3 g 5-Morpholino-6-fluoro-8-nitrochinaldin.
Elementaranalyse für C14H14N3O3F Berechnet: C 57,73 H 4,84 N 14,43 Gefunden: C 57,62 H 4,98 N 14,29
Referenzbeispiel 17 5,7 g Zinn(II)chlorid-dihydrat wurden zu einer Lösung aus 1,8 g 5-Morpholino-6-fluoro-8-nitrochinaldin in 30 ml Essigsäure gegeben und zu dem Gemisch wurden unter Rühren tropfenweise 20 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen und mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei ein Niederschlag ausfiel, der mit Dichlormethan extrahiert wurde, worauf es über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Man erhielt 1,30 g 5-Morpholino-6-fluoro--8-aminochinaldin.
Elementaranalyse für Q4H16N3OF
Berechnet: C 64,35 H 6,17 N 16,08
Gefunden: C 64,51 H 6,03 N 16,89
Referenzbeispiel 18 3,7 g5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluorochinaldin wurden in einem Mischlösungsmittel aus 100 ml Essigsäure und 10 ml Ethylacetat gelöst und zu dem Gemisch wurde 1 g 5%-ige Palladiumkohle gegeben und das Gemisch dann in einen mit Glas ausgelegten Autoklaven überführt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar 3 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Wasserstoffgases wurde das Gemisch herausgenommen. Der Katalysator wurde entfernt und das Gemisch zur Trockene konzentriert, in 100 ml Chloroform gelöst und mit 50 ml einer wässrigen 5%-igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Nach dem Trennen und zweimaligem Waschen mit je 100 ml Wasser wurde die Chloroformschicht getrocknet und zur Trockne konzentriert. Zum Rückstand wurden 20 ml n-Hexan und 0,5 g Aktivkohle gegeben und das Gemisch wurde unter Auflösen erwärmt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurde die Hexanschicht gekühlt,
wobei Kristalle ausfielen, die gesammelt wurden und 3,4 g
5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahydrochinaldin ergaben.
Elementaranalyse für C14H21N2OF 5 Berechnet: C 66,64 H 8,39 N 11,10 Gefunden: C 66,78 H 8,51 N 11,02
Referenzbeispiel 19 In analoger Weise wie in Beispiel 18 wurde 5-Morpholino-10 -6-fluoro-l,2,3,4-tetrahydrochinaldin aus 5-Morpholino-6--fluoro-8-chloro-l,2,3,4-tetrahydrochinaldin gewonnen. Elementaranalyse für Q4H19N2OF Berechnet: C 67,18 H 7,65 N 11,19 Gefunden: C 67,32 H 7,78 N 11,27
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Referenzbeispiel 20 Eine Lösung aus 145 g 2-Bromo-4-fluoro-5-morpholino--anilin in 11 Methylenchlorid wurde auf eine Temperatur von nicht höher als —50° C auf einem Eis-Aceton-Bad gekühlt. Bei 20 der gleichen Temperatur wurden 20 g t-Butylhypochlorit zugetropft, wobei aus dem heterogenen Gemisch eine homogene Lösung entstand. Dann wurden 67 g Methylthio-2-propanon tropfenweise zu der Lösung gegeben und das Gemisch bei der gleichen Temperatur wie oben 2 Stunden umgesetzt und anschlies-25 send wurden tropfenweise 80 ml Triethylamin zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur des Gemisches langsam auf Raumtemperatur erhöht. Nach Erreichen der Raumtemperatur wurde 11 Wasser zugegeben, wobei sich die Methylenchloridschicht abtrennte, die dann über Natrium-30 sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert wurde, wobei man 150 g 2-Methyl-3-methylthio-5-fluoro-4--morpholino-7-bromoindol erhielt.
Elementaranalyse für CJ4H]6N20SFBr Berechnet: C 46,81 H 4,49 N 7,80 35 Gefunden: C 46,97 H 4,34 N 7,72
Referenzbeispiel 21 Eine Lösung aus 800 g 2-Bromo-4-fIuoro-5-morphoIino--anilin in 41 trockenem Methylenchlorid wurde auf —60° C ge-40 kühlt und dazu wurde tropfenweise bei der gleichen Temperatur eine Lösung aus 350 g t-Butylhypochlorit in 500 ml Methylenchlorid und dann eine Lösung aus 680 g Ethylthio-2-propanon in 11 Dichlormethan gegeben. Nach Beendigung der Zugabe liess man das Gemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden 45 reagieren und dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 325 g Triethylamin in 11 Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe liess man die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam auf Raumtemperatur ansteigen und dann wurden 5 I Wasser zu dem Reaktionsgemisch gege-50 ben, wobei sich eine Methylenchloridschicht abtrennte, die über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck erhielt man 0,95 kg 2-Methyl-3--ethylthio-4-morpholino-5-fluoro-7-bromoindol. Elementaranalyse für Ci5Hi8N2OSFBr 55 Berechnet: C 48,26 H 4,86 N 7,50 Gefunden: C 48,38 H 4,75 N 7,36
Referenzbeispiel 22 1,5 kg Raney-Nickel wurden zu einer Lösung aus 214 g 60 2-Methyl-3-methylthio-4-morpholino-5-fluoro-7-bromoindoI in 3 1 Ethanol gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden rück-flussbehandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und das Raney-Nickel durch Filtrieren entfernt. Beim Konzentrieren des Filtrats erhielt man 101 g 65 2-Methyl-4-morpholino-5-fluoroindol.
Elementaranalyse für C13H15N2OF Berechnet: C 66,65 H 6,45 N 11,96 Gefunden: C 66,53 H 6,55 N 11,83
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Referenzbeispiel 23 400 g Raney-Nickel wurden zu einer Lösung aus 58 g 2-Methyl-3-methylthio-4-morpholino-5-fluoro-7-bromoindol in 11 Dioxan gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 33 g 2-Methyl-4--morpholino-5-fluoro-7-bromoindol erhielt.
Elementaranalyse für Ci3Hi4N2OFBr Berechnet: C 49,86 H 4,51 N 8,95 Gefunden: C 49,92 H 4,63 N 8,82
Referenzbeispiel 24 Zu einer Lösung aus 24 g 2-Methyl-4-morpholino-5-fluoro--7-bromoindol in 200 ml Ethanol wurden 1 g Palladium-Kohle und dann 15 ml 20%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bei Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Die Umsetzung wurde beendet, nachdem eine theoretische Menge (etwa 1,7 1) Wasserstoff absorbiert worden war und dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Gemisch konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (Wako Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform:n-Hexan = 5:1) gereinigt, wobei man 11,8 g 2-Methyl-4-morpholino-5-fluoroindol erhielt. Elementaranalyse für Q3H15N2OF Berechnet: C 66,65 H 6,45 N 11,96 Gefunden: C 66,53 H 6,38 N 11,78
Referenzbeispiel 25 138 g 2-Methyl-5-fluoro-4-morpholinoindol wurden in 1,5 1 Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung wurden 200 g metallisches Zinn gegeben und das Gemisch wurde unter Essigsäurerückfluss gehalten. Während des Rückflusses wurden im Laufe von einer Stunde tropfenweise 1,5 1 konzentrierter Salzsäure zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe liess man das Gemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur reagieren. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde 11 Wasser gegeben und dann wurde die Lösung mit einer 20%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 13 eingestellt und anschliessend 11 Ether zugegeben. Nach Rühren wurden die unlöslichen Substanzen durch Filtrieren entfernt. Die Ether-schicht wurde vom Filtrat abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Beim Abdestillieren des Ethers erhielt man 75 g 2-Methyl-4-morpholino-5-fluoroindol. Elementaranalyse für Q3H17N2OF Berechnet: C 66,08 H 7,25 N 11,86 Gefunden: C 66,13 H 7,46 N 11,71
Referenzbeispiel 26 8 g wasserfreies Piperidin wurden zu 5,3 g 8-Chloro-9--fluoro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin gegeben. 70 ml Hexamethylphosphortriamid wurden zugegeben und man liess das Gemisch dann auf einem Ölbad während 6 Stunden bei 140°C reagieren. Nach Beendigung der Umsetzung wurden der Überschuss an Lösungsmittel und Pi-perazin unter vermindertem Druck abdestilliert, und zum Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat gegeben, wobei hellgelbe Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und dann wurden 300 ml Wasser zugegeben, worauf man die Lösung mit IN Salzsäure auf einen pH von 2 einstellte. Die Lösung wurde erwärmt und filtriert. Das Filtrat wurde auf 50 ml konzentriert und mit einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei man 3,0 g 8-(l-Pi-peridyl)-9-fluoro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H--benzo[ij]chinolizin erhielt.
Elementaranalyse für Q0H25N2OF
Berechnet: C 73,14 H 7,67 N 8,53
Gefunden: C 73,36 H 7,76 N 8,41
Referenzbeispiel 27 1,94 g 2-Amino-4-fluoro-5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-acetani-lid wurden in 7 ml Wasser und 20 ml Bromwasserstoffsäure gelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise 0,53 g Natrium-5 nitrit in 3 ml einer wässrigen Lösung bei 0°C gegeben. Nach 5 Minuten wurde 1 Tropfen n-Oktanol (Entschäumungsmittel) zu dem Gemisch gegeben und dann gab man 0,46 g Kupferpulver hinzu. Es trat sofort ein Schäumen ein. Nach Beendigung des Schäumens wurde das Reaktionsgemisch weitere 3 Minuten bei 10 0 bis 5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt, in einem Mischlösungsmittel aus Methanol und Chloroform zur Entfernung der Verunreinigungen gelöst wurden. 15 Nach dem Konzentrieren wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Man erhielt 1,6 g 2-Bromo-4--fluoro-5-(4-hydroxy-l-piperazinyl)-acetanilid, F 126-127°C.
Beispiel 1
20 In einen 100 ml Kolben wurden 7,5 g 9-Fluoro-8-bromo-5--methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure, 9,5 g 4-Hydroxypiperidin und 60 ml N-Methylpyrrolidon gegeben und das Gemisch wurde in einer Stickstoffgasatmosphäre bei 150°C gerührt. Nach 6,5 Std. stellte man durch 25 Dünnschichtchromatografie fest, dass das Ausgangsmaterial nicht mehr vorhanden war und N-Methylpyrrolidon und 4--Hydroxypiperidin wurden unter dem Druck einer Wasserstrahlpumpe bei einer Badtemperatur von 140 bis 150°C entfernt. Zum Rückstand wurden Dimethylformamid, Ethanol 30 und Wasser gegeben und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Am folgenden Tag wurden 1,6 g Kristalle gesammelt, die zweimal aus Ethanol-Wasser umkristallisiert wurden und wobei man 1,05 g 9-Fluoro-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-5-methyl--6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure 35 erhielt. F 244-147°C.
Elementaranalyse für C19H21N2O4F
Berechnet (%): C 63,32 H 5,87 N 7,78
Gefunden (%): C 63,28 H 5,76 N 7,89
40 Beispiel 2
In einen 100 ml Kolben wurden 7 g 9-Fluoro-8-bromo-5--methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo [ij] chinolizin-2-carbon-säure, 10,2 g 4-Methylpiperidin und 60 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und das Gemisch wurde in einer Stick-45 stoffgasatmosphäre bei 160°C gerührt. Nach 6,5 Stunden stellte man durch Dünnschichtchromatografie fest, dass die Ausgangsmaterialien nicht mehr vorhanden waren und dann wurde Hexamethylphosphortriamid mit einer Wasserstrahlpumpe abgezogen. Zum Rückstand wurden einige Tropfen konzentrierte 50 Salzsäure und dann Ethylacetat gegeben, wobei sich eine ölige kristalline Substanz abtrennte. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert, wobei man 200 g 9-Fluoro-8-(4-methyl-l-pipe-ridyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-55 -carbonsäure erhielt. F 266-268°C, weisse rhombische Kristalle. Elementaranalyse für C2oH23N203F Berechnet (%): C 67,02 H 6,47 N 7,82 Gefunden (%): C 66,93 H 6,41 N 7,91
60 Beispiel 3
In einem 200 ml Autoklaven wurden 5 g 9-Fluoro-8-bromo--5-methyl-6,7-dihydro-l -oxo-1H, 5H-benzo [ij] chinolizin-2-car-bonsäure, 5 g Piperidin und 45 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und das Gemisch wurde bei 160°C gerührt. Nach 5,5 65 Stunden wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gesenkt und die Umsetzung des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatografie bestätigt, und darauf wurde Hexamethylphosphortriamid mit einer Vakuumpumpe (120°C/2 mmHg) abge
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zogen. Zum Rückstand wurden einige Tropfen konzentrierte trockene Salzsäure und anschliessend Ethylacetat gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurden die Kristalle aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert und zu den erhaltenen Kristallen wurde anschliessend Natriumhydroxid und Wasser gegeben, wobei man eine wässrige Lösung mit einem pH von 13 erhielt, die mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Salzsäure behandelt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert, wobei man 570 mg 9-Fluoro-8-(l-piperidyl)-5--methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure erhielt. F 258-261°C, weisse rhombische Kristalle. Elementaranalyse für Q9H21N2O3F Berechnet (%): C 66,26 H 6,15 N 8,14 Gefunden (%): C 66,31 H 6,02 N 8,23
Beispiel 4
In einen 100 ml Kolben wurden 5 g 9-Fluoro-8-bromo-5--methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure, 6,8 g 4-Methoxy-l-piperidin und 45 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und das Gemisch wurde bei 160°C gerührt. Nach 6,5 Stunden wurde das Verschwinden der Ausgangsmaterialien durch Dünnschichtchromatografie bestätigt und das Hexamethylphosphortriamid wurde mit einer Vakuumpumpe (160°C/2 mmHg) abgezogen. Zum Rückstand wurden 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure und dann Ethylacetat gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurden sie aus Dimethylformaldehyd-Wasser umkristallisiert und in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, wobei man eine Lösung mit dem pH 13 erhielt, die mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Da durch die Dünnschichtchromatografie das Verschwinden des Ausgangsmaterials bestätigt wurde, wurden die Kristalle in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, wobei man eine Lösung von pH 13 erhielt, die mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt wurde. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser erhielt man 1,5 g 9-Fluoro-8-(4-methoxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro--l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure. F 249-251°C, weisse rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C20H23N2O4F
Berechnet (%): C 64,16 H 6,19 N 7,48
Gefunden (<%): C 64,01 H 6,23 N 7,31
Beispiel 5
In einen 50 ml Kolben wurden 2,5 g 9-Fluoro-8-bromo-5--methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure, 6,4 g 4-Benzylpiperidin und 25 ml Hexamethylphosphor-säuretriamid vorgelegt und die Mischung wurde in einer Argongasatmosphäre 7 Stunden bei 160°C gerührt. Nachdem man das Verschwinden der Ausgangsmaterialien durch Dünnschichtchromatografie bestätigt hatte, wurde das Hexamethylphosphortriamid im Vakuum abgezogen und anschliessend wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und dann einige Tropfen konzentrierte Salzsäure und das Gemisch wurde 1 Tag in einen Kühlschrank gestellt. Die gebildeten Kristalle wurden dann durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0,45 g 9-Fluoro-8-(4-benzyl-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro--l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure erhielt. F 230-232°C, weisse rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C26H27N2O3F Berechnet (%): C 71,87 H 6,26 N 6,45 Gefunden (%): C 71,68 H 6,45 N 6,32
Beispiel 6
In einen 100 ml Kolben wurden 5 g 9-Fluoro-8-bromo-5--methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure, 9,4 g Nipicotamin und 45 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und das Gemisch wurde in einer Argonatmosphäre während 7 Stunden bei 160° C gerührt. Nachdem man durch Dünnschichtchromatografie feststellte, dass die Ausgangsmaterialien verschwunden waren, wurde das Hexamethylphosphortriamid im Vakuum abgezogen und anschliessend wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gesenkt. Zum Rückstand wurde Ethylacetat und anschliessend einige Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde 1 Tag stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Essigsäure gewaschen und abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhielt man 0,87 g 9-Fluoro-8-(3-carbamoyl--l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure. F nicht niedriger als 300°C, weisse rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C20H22N3O4F
Berechnet (%): C 62,00 H 5,73 N 10,85
Gefunden (%): C 61,90 H 5,78 N 10,76
Beispiel 7
In einen 25 ml Kolben wurden 0,43 g 9-Fluoro-8-(4-hydr-oxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure, 0,2 g Essigsäure und 5 ml Dichlormethan vorgelegt und das Gemisch wurde nach Zugabe von 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss gehalten. Während der Umsetzung trat am Boden des Kolbens eine ölige Substanz auf. Nach 5 Stunden wurde die Umsetzung abgebrochen, Dichlormethan entfernt und Wasser zugegeben, und dann wurde filtriert. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden mit Methanol gewaschen, wobei man 150 mg 9-Fluoro-8-(4-acet-oxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure erhielt. F 250-253°C, hellgelbe, rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C21H23N2O5F
Berechnet (<%): C 62,67 H 5,76 N 6,96
Gefunden (%): C 62,53 H 5,87 N 6,87
Beispiel 8
In einen 200 ml Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 10 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H--benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 12,8 g Morpholin und 80 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und das Gemisch wurde auf einem Ölbad bei 160°C umgesetzt. Nach 7 Stunden wurde die Temperatur des Autoklaven auf Raumtemperatur gesenkt und das Verschwinden des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatografie bestätigt. Dann wurde das Reaktionsgemisch aus dem Autoklaven in einen 300 ml Erlenmeyer-Kolben überführt und dazu wurde Ethylacetat gegeben und das Gemisch wurde 1 Tag stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 4 g 9-Fluoro-8-morpholino-5--methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure erhielt. F 279-280°C, weisse rhombische Kristalle. Elementaranalyse für C18H19N2FO4 Berechnet (<%): C 62,42 H 5,53 N 8,09 Gefunden (%): C 62,25 H 5,68 N 8,03
Beispiel 9
In einen 100 ml Kolben wurden 6,1 g 8-Chloro-5-methyl--6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-5-carbonsäure, 9,5 g 4-Hydroxypiperidin und 60 ml N-Methylpyrrolidon vorgelegt und das Gemisch wurde bei 150° C in einer Argongasatmosphäre gerührt. Nach 6 Stunden wurden N-Methylpyrrolidon und überschüssiges 4-Hydroxypiperidin unter vermindertem Druck abgezogen. Zum Rückstand wurde Dimethylform-
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amid, Ethanol und Wasser gegeben und beim Stehen über Nacht erhielt man 2,3 g rohe Kristalle, die aus Ethanol-Wasser umkristallisiert wurden und 1,8 g 8-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-5--methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-5-carbon-säure ergaben. F 238-240° C.
Elementaranalyse für Q9H22N2O4
Berechnet (%): C 66,65 H 6,48 N 8,18
Gefunden (%): C 66,74 H 6,50 N 8,15
Beispiel 10
Wie in Beispiel 9 wurden 1,5 g 10-Chloro-8-(4-hydroxy-l--piperidyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure hergestellt aus 6,6 g 8,10-Dichloro-6,7-dihydro-l-oxo--lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 9,5 g 4-Hydroxypiperidin und 100 ml N-Methylpyrrolidon. F 253-256°C. Elementaranalyse für C18H19O4N2CI Berechnet (%): C 59,59 H 5,28 N 7,72 Gefunden (°7o): C 59,42 H 5,12 N 7,84
Beispiel 11
In einen 200 ml Autoklaven wurden 4,6 g 8,9-Dichloro-5--methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure, 5 g Piperidin und 50 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und das Gemisch wurde auf einem Ölbad während 5 Stunden bei 160°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden Hexamethylphosphortriamid und Piperidin unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, wobei sich Kristalle bildeten. Beim Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Dimethylformamid-Wasser erhielt man 1,3 g 9-Chloro-8-(l-piperidyl)-6,7-dihydro-l--oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure. F 246-248°C. Elementaranalyse für C19H21O3N2CI Berechnet (%): C 63,24 H 5,87 N 7,76 Gefunden (%): C 63,12 H 5,95 N 7,68
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 7 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 12 g 4-Dimethylaminopiperidin und 50 ml Hexamethylphosphortriamid wurde auf einem Ölbad 5 Stunden auf 150°C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, wobei sich Kristalle bildeten. Diese wurden in 500 ml Wasser suspendiert und dazu wurde eine 47%-ige wässrige Bromwasserstoffsäure unter Einstellung eines pH-Wertes von 3 gegeben und dann erwärmt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat aus Ethanol-Wasser umkristallisiert. Die Kristalle wurden in einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und dann wurde zu der Lösung verdünnte Salzsäure gegeben bis zu pH 8, wobei weisse Kristalle ausfielen, die getrocknet wurden und 2,4 g 9-Fluoro-8-(4-dimethylamino-l-piperidyl)-5-methyl-6,7--dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure ergaben. F 259-261 °C, weisse rhombische Kristalle. Elementaranalyse für C21H26O3N3F Berechnet (%): C 65,10 H 6,76 N 10,85 Gefunden (%): C 64,97 H 6,88 N 10,72
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 3,5 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 6 g 4-Acetylaminopiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 4 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Die gebildeten Kristalle wurden nochmals aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0,82 g 9-Fluoro-8-(4-acetylamino-l-piperidyl)--5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure erhielt. F 274-277°C, weisse rhombische Kristalle. Elementaranalyse für C21H24O4N3F Berechnet (<%): C 62,83 H 6,03 N 10,47 Gefunden (o/o): C 62,78 H 6,15 N 10,42
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 2 g 9-Fluoro-8-(4-acetylamino-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure und 50 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurde 10 Minuten erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit verdünnter Salzsäure (10%-ig) auf pH 4 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 0,7 g 9-Fluoro-8-(4-Amino-l-piperidyl)-5--methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo [ij] chinolizin-2-carbon-säure-hydrochlorid erhielt. F nicht unter 300° C, weisse rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C19H22O3N3F • HCl
Berechnet (<%): C 57,65 H 5,86 N 10,61
Gefunden (%): C 57,46 H 5,97 N 10,52
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 3 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 5 g 4-Ethylendioxypiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 6 Stunden auf einem Ölbad bei 160°C erhitzt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden aus Dimethylformamid, enthaltend eine geringe Menge verdünnter Salzsäure, umkristallisiert, wobei man 0,87 g 9-Fluoro-8-(4-oxo-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l--oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300°C, weisse rhombische Kristalle. Elementaranalyse für Ci9Hi904N2F Berechnet (%): C 63,68 H 5,34 N 7,82 Gefunden (%): C 63,62 H 5,45 N 7,73
Beispiel 16
Ein Gemisch aus 3,4 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 5 g 3,5-Dimethylpiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 5 Stunden auf einem Ölbad auf 150°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid wurde der Rückstand in 10%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und die Lösung wurde mit verdünnter 10%-iger Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wobei 9-Fluoro-8-(3,5-dimethyl-l-piperidyl)-5-methyl-l-oxo-lH,5H--benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure ausfiel. Diese wurde bei 70° C 12 Stunden getrocknet, wobei man 1,2 g weisse rhombische Kristalle erhielt. F 214-216°C.
Elementaranalyse für C21H25N2FO3 Berechnet (<7o): C 67,72 H 6,77 N 7,52 Gefunden (%): C 67,78 H 6,82 N 7,48
Beispiel 17
Ein Autoklav, enthaltend ein Gemisch aus 3 g 9-Fluoro-8--chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoIizin--2-carbonsäure, 8 g Morpholin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde bei 190°C in ein Ölbad getaucht und die Umsetzung wurde 5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Sie wurden aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0,77 g 9-Morpho-lino-8-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-
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chinolizin-2-carbonsäure erhielt. F 271-274°C, weisse rhombische Kristalle.
Elementaranalyse Für CisHig^CUCl
Berechnet (%): C 59,59 H 5,28 N 7,72
Gefunden (%): C 59,53 H 5,35 N 7,61
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 56 g 9-Chloro-8-fluoro-2-methyl-l,2-di-hydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 71 g Pyrrolidin und 60 ml Hexamethylphosphortriamid in einem Autoklav aus rostfreiem Stahl wurde 8 Stunden bei 150°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde wiederholt aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 25 g 9-(l-PyrrolidinyI)-8-fIuoro-2--methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbon-säure erhielt. F nicht niedriger als 300°C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für Cj7H17O3N2F
Berechnet (%): C 64,55 H 5,42 N 8,86
Gefunden (%): C 64,28 H 5,57 N 8,72
Beispiel 19
Analog zu Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
9-(l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-8-fluoro-2-methyl-l,3-dihydro--6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure. F 243-245°C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für ClgHnFN203
Berechnet (%): C 65,85 H 5,22 N 8,53
Gefunden (%): C 65,63 H 5,34 N 8,41
Beispiel 20
Analog zu Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
9-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo--pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure. F 228-231°C, weisse rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C18H19FN2O4
Berechnet (%): C 62,42 H 5,53 N 8,09
Gefunden (%): C 62,25 H 5,67 N 7,92
Beispiel 21
Ein Gemisch aus 28 g 9-Chloro-8-fluoro-2-methyl-l,2-di-hydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 5 gThio-morpholin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurde 7 Stunden bei 150°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 1,5 g 9-Thiomorpholino-8-fluoro-2-methyl--1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo [3,2,1 -ij] chinolin-5-carbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300°C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C17H17FN2O3S
Berechnet (%): C 58,61 H 4,92 N 8,04
Gefunden (%): C 58,52 H 5,11 N 7,92
Beispiel 22
In analoger Weise wie in Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
9-Morpholino-8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo-[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure. F 277-280°C, weisse rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C17H17FN2O4
Berechnet (%): C 61,44 H 5,16 N 8,43
Gefunden (%): C 61,23 H 5,29 N 8,32
Beispiel 23
Ein Gemisch aus 6 g 9-Chloro-8-fIuoro-2-methyI-l,2-di-hydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure, 8,6 g 2-Oxopiperazin und 60 ml Hexamethylphosphortriamid wurde auf einem Ölbad während 6 Stunden auf 140 bis 150°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid abdestilliert und zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Sie wurden dann zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 2,4 g 9-(3-Oxo-l-pipera-zinyl)-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrroloE3,2,l-ij]-chinolin-5-carbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300°C, weisse rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C17H16FN3O4
Berechnet (%): C 59,13 H 4,67 N 12,17
Gefunden (%): C 59,01 H 4,69 N 12,02
Beispiel 24
Zu einem Gemisch aus 3,3 g 9-(l-Piperazinyl)-8-fluoro-2--methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbon-säure und 20 ml Dimethylformamid wurden 20 ml einer 10 g Trifluormethyljodid enthaltenden Dimethylformamidlösung gegeben und das Gemisch wurde in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl auf einem Ölbad 5 Stunden bei 110 bis 120°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zu einer 10%-igen wässrigen Natriumhy-droxidlösung gegeben, wobei man eine Lösung mit einem pH von 13 erhielt. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt und dann konzentriert. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Ethanol-Wasser erhielt man 1,8 g 9-(4-Trifluoro-methyl-l-piperazinyl)-8-fluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo--pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure-hydrochlorid. F nicht niedriger als 300° C, weisse rhombische Kristalle. Elementaranalyse für C18H18CIF4N3O3 Berechnet (%): C 49,61 H 4,16 N 9,65 Gefunden (<%): C 49,75 H 4,32 N 9,42 In analoger Weise zu Beispiel 24 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 25
9-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-8-fluoro-2-ethyl-l,2-di-hydro-6-oxo-pyrrolo[3,2, l-ij]chinolin-5-carbonsäure-hydro-chlorid. F nicht niedriger als 300°C, weisse Kristalle. Elementaranalyse für C19H20CIF4N3O3 Berechnet (%): C 50,72 H 4,45 N 9,34 Gefunden (%): C 50,57 H 4,63 N 9,22
Beispiel 26
9-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-8-fluoro-2-methyl--1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo [3,2,1-ij] chinolin-5-carbonsäure--hydrochlorid.
F nicht niedriger als 300° C, weisse Kristalle. Elementaranalyse für C19H20CIF4N3O3 Berechnet (%): C 50,72 H 4,45 N 9,34 Gefunden (%): C 50,62 H 4,71 N 9,21
Beispiel 27
9-(4-Trifluoromethyl-l-piperazinyl)-8-fluoro-l,2-dihydro--6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure-hydrochlorid. F nicht niedriger als 300° C, weisse Kristalle.
Elementaranalyse für C17H16CIF4N3O3 Berechnet (%): C 48,40 H 3,80 N 9,96 Gefunden (%): C 48,27 H 3,93 N 9,51
Beispiel 28
5 g 8,9-Difluoro-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l--ij]chinolin-5-carbonsäure und eine Lösung aus 7,5 g 3-Hydr-
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oxypiperidin in 50 ml Hexamethylphosphortriamid wurden 7 Stunden unter Rühren bei 120 bis 130°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid und nicht umgesetztes 3-Hydroxypiperidin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 2,5 g 8-Fluoro-9-(3--hydroxy-l-piperidyl)-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo-[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure erhielt. F 251 bis 253°C. Elementaranalyse für C18H21N2O3F Berechnet (%): C 65,05 H 6,37 N 8,43 Gefunden (%): C 65,16 H 6,50 N 8,21 In analoger Weise zu Beispiel 28 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 29
9-(2-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-methyl-l ,2--dihydro-6-oxo-pyrrolo [3,2,1 -ij] chinolin-5-carbonsäure. F 235-237°C, weisse rhombische Kristalle (DMF). Elementaranalyse für QgHis^C^F Berechnet (%): C 62,42 H 5,53 N 8,09 Gefunden (%): C 62,27 H 5,36 N 8,16
Beispiel 30
9-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-8-fluoro-2-methyl--l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure. F 287-289°C, hellgelbe rhombische Kristalle (DMF). Elementaranalyse für C19H19N3O3F4 Berechnet (%): C 55,21 H 4,63 N 10,17 Gefunden (%): C 55,18 H 4,78 N 10,26
Beispiel 31
9-Morpholino-8-fluoro-2-ethyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrroIo-[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure. F 275-278°C, hellgelbe rhombische Kristalle (DMF).
Beispiel 32
(a) 12 g 4-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-5-fluoro--2-methylindolin und 8 g Isopropylidenyl-methoxy-methylen--malonat wurden bei Raumtemperatur erhitzt und dann 30 Minuten unter Erwärmen auf 100°C gerührt, wobei sich das Gemisch verfestigte. 13 g zyklisches Isopropylidenyl N-[4-[4--(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-5-fluoro-2-methyl-l--indolinylj-aminomethylenmalonat.
Elementaranalyse für C22H25N3O4F
Berechnet (%): C 63,76 H 6,08 N 10,14
Gefunden (%): C 63,83 H 6,17 N 10,32
(b) 50 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 25 g Phosphor-pentoxid und 25 g Phosphorsäure, und 13,0 g zyklisches Iso-propylidenyl-N-(4-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-5--fluoro-2-methyl-l-indolinyl)amino-methylen-malonat, erhalten gemäss (a), wurden 1 Stunde unter Erwärmen auf 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf 80°C wurden 60 ml Wasser zum Auflösen des Produktes zugegeben und die Lösung wurde mit einer 20%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und anschliessend mit 200 ml Chloroform zweimal extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat in einem Exikator getrocknet und zur Trockene konzentriert. Die Kristalle wurden zu 40 ml DMF und 0,5 g Aktivkohle gegeben und das Gemisch wurde in der Wärme gelöst. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurde die Mischung gekühlt, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Man erhielt so 540 mg 9-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-8-fluoro--2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbon-säure. F 287-289° C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Beispiele 33 bis 46 In analoger Weise zu Beispiel 32 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 18 bis 31 unter Verwendung des jeweils geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Beispiel 47
(a) Ein Gemisch aus 9,3 g 4-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l--piperazinyl]-5-fluoro-2-methylindolin und 9 g Diethylethoxy-methylenmalonat wurde 30 Minuten auf 160° C erhitzt, wobei sich das Gemisch verfestigte. Beim Umkristallisieren aus DMF erhielt man 13 g N-(4-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-5--fluoro-2-methyl-1 -indolinyljaminomethylenmalonat.
Elementaranalyse für C22H25N3O4F
Berechnet (%): C 63,76 H 6,08 N 10,14
Gefunden (%): C 63,89 H 6,19 N 10,02
(b) 70 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 35 g Phosphor-pentoxid und 35 g Phosphorsäure, und 13,0 g Diethyl-N-[4-[4--(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazmyl]-5-fluoro-2-methyl-l--indolinyljaminomethylenmalonat, erhalten in (a), wurden auf 140 bis 150°C während 1 Stunde erwärmt und umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 200 g Eiswasser gegossen und mit einer 10N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 6 bis 7 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und zu 60 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und anschliessend wurde das Gemisch dann 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Erwärmen gab man 100 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Beim Umkristallisieren erhielt man 558 mg 9-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-8-fluoro-2-methyl-
-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2, l-ij]chinolin-5-carbonsäure. F 287-289°C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Beispiele 48 bis 61
In analoger Weise zu Beispiel 47 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 18 bis 31 jeweils unter Anwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Beispiel 62
Ein Gemisch aus 7,2 g 4-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-pipera-zinyl]-5-fluoro-2-methylindolin und 6,0 g Diethylethoxymethy-lenmalonat wurde 30 Minuten bei 160°C unter Erwärmen umgesetzt. Dann wurden 48 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 24 g Phosphorpentoxid und 24 g Phosphorsäure, zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde durch Erwärmen auf 150 bis 160°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 150 g Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Kristalle wurden zu 70 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 bis 110°C umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde diese mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus DMF umkristallisiert, wobei man 440 mg 9-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinyl]--8-fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo [3,2,1 -ij] chinolin--5-carbonsäure erhielt. F 287-289°C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Beispiele 63 bis 76
In analoger Weise zu Beispiel 62 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 18 bis 31 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 77
(a) 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurden zu 2,9 g 8-(l-Pipe-ridyl)-9-fluoro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H--benzo[ij]chinolin gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 100° C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden
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die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit 10 ml kaltem Pyridin und 10 ml Methanol gewaschen, wobei man 8-(l-Pipe-ridyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonylmethylpyridiniumjodid erhielt.
(b) Das gemäss (a) erhaltene Produkt wurde zu 50 ml Methanol gegeben und dazu wurden 50 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und das Konzentrat wurde mit IN Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wobei man 1,5 g 8-(l-Piperidyl)-9-fluoro-5-methyl--6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure erhielt. F 258-261 °C, weisse rhombische Kristalle.
Beispiele 78 bis 94
In analoger Weise .zu Beispiel 77 wurden die Verbindungen gemäss Beispielen 1 bis 17 hergestellt, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien.
Beispiel 95
(a) 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurden zu 2,78 g 9-(l-Pi-ridyl)-8-fluoro-2-methyl-5-acetyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo-[3,2,l-ij]chinolin gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 100° C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit 10 ml kaltem Pyridin und 10 ml Ethanol gewaschen, wobei man 9-(l-Piperidyl)-8--fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo [3,2,1 -ij] chinolin--5-carbonylmethylpyridiniumjodid erhielt.
(b) Das gemäss (a) erhaltene Produkt wurde zu 50 ml Methanol gegeben und dazu wurden 50 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und das Konzentrat wurde mit IN Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wobei man 1,8 g 9-(l-Piperidyl)-8-fluoro-2-methyl--l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300° C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Beispiele 96 bis 109
In analoger Weise wie in Beispiel 95 wurden die gleichen Verbindungen die gemäss Beispielen 18 bis 31 erhalten worden waren, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 110
(a) 10 g 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluoro-2-methyl--1,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 8 g Isopropylidenylmethoxy-methylenmalonat wurden bei Raumtemperatur vermischt und dann 30 Minuten bei 100°C unter Rühren erhitzt, wobei sich das Gemisch verfestigte. Beim Umkristallisieren des Feststoffes erhielt man 14,5 g zyklisches Isopropylidenyl-N-[5-(4-hydroxy--1 -piperidyl)-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l -chinal-dinyl] aminomethylenmalonat.
Elementaranalyse für C22H27N2O5F
Berechnet (%): C 63,15 H 6,50 N 6,70
Gefunden (%): C 63,28 H 6,63 N 6,57
(b) 50 g Polyphosphorsäure, die aus 25 g Phosphorpentoxid und 25 g Phosphorsäure hergestellt worden war, und 14,0 g zyklisches Isopropylidenyl-N-[5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6--fluoro-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinaldinyl]-amino-methylenmalonat, erhalten gemäss (a), wurden 1 Stunde unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 80°C wurden 60 m-Wasser zugegeben, wobei sich das Produkt löste, und die erhaltene Lösung wurde mit einer 20%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit 200 ml Chloroform zweimal extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat in einem Exikator getrocknet und dann zur Trockene konzentriert. Zu den gebildeten j Kirstallen wurden 40 ml Ethanol-Wasser und 0,5 g Aktivkohle gegeben und das Gemisch wurde unter Auflösen erwärmt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurde die Mischung gekühlt, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Man erhielt 600 mg 8-(4-Hydroxy-1 -piperidyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-10 -lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure. F 244-247°C. Elementaranalyse für C19H21O4N2F Berechnet (%): C 63,32 H 5,87 N 7,78 Gefunden (%): C 63,25 H 5,79 N 7,90
15 Beispiele 111 bis 127
In analoger Weise zu Beispiel 110 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 1 bis 17, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
20 Beispiel 128
(a) 7,6 g 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluoro-2-methyI--1,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 9 g Diethylethoxy-methylen-malonat wurden vermischt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 160° C erwärmt, wobei sich das Gemisch verfestigte. Beim
25 Umkristallisieren erhielt man 11,3 g Diethyl-N-[5-(4-hydroxy--l-piperidyl)-6-fluoro-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinal-dinyl] aminomethylenmalonat.
Elementaranalyse für C22H31N2O5F Berechnet (%): C 63,58 H 6,19 N 6,45 30 Gefunden (%): C 63,67 H 6,25 N 6,58
(b) 65 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 32,5 g Phosphorpentoxid und 32,5 g Phosphorsäure, und 11,3 g Diethyl--N-[5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-fluoro-2-methyl-l,2,3,4-tetra-
35 hydro-l-chinaldinyl]-aminomethylenmalonat, erhalten gemäss (a), wurden 1 Stunde bei 140 bis 150°C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in 200 g Eiswasser gegeben und mit einer 10N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 6 bis 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag 4„ wurde abfiltriert und zu 60 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und dann wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Erwärmen wurden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus 45 Ethanol-Wasser erhielt man 480 mg 8-(4-Hydroxy-l-piperidyl)--9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chino-lizin-2-carbonsäure. F 244-247°C.
Elementaranalyse für C19H21N2O4F Berechnet (%): C 63,32 H 5,87 N 7,78 io Gefunden (%): C 63,26 H 5,75 N 7,91
Beispiele 129 bis 145 In analoger Weise zu Beispiel 128 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 1 bis 17 unter Verwendung der 55 geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 146
Ein Gemisch aus 6,6 g 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluoro--2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 6,0 g Diethylethoxy-60 methylenmalonat wurde 30 Minuten bei 160°C umgesetzt.
Dann wurden 48 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 24 g Phosphorpentoxid und 24 g Phosphorsäure, zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde durch Erwärmen auf 150 bis 160°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reak-65 tionsgemisch zu 150 g Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden zu 70 ml einer 70%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das
25
648 845
Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 bis 110° C umgesetzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure alkalisch gemacht und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol--Wasser umkristallisiert, wobei man 440 mg 8-(4-Hydroxy-l--piperidyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure erhielt. F 244-247°C. Elementaranalyse für C19H21N2O4F Berechnet (%): C 63,32 H 5,87 N 7,78 Gefunden (%): C 63,27 H 5,77 N 7,92
Beispiele 147 bis 163 In analoger Weise zu Beispiel 144 wurden die gleichen Verbindungen, die gemäss Beispielen 1 bis 17 erhalten worden waren, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesium-stearat wurden vermischt und zerkleinert und dann in einer üblichen Tablettiermaschine (R 10 mm) für Zuckerbeschichtungen (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co. Ltd.) tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Filmbildungsmittel aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol unter Bildung von filmbeschichteten Tabletten beschichtet.
10 Zubereitungsbeispiel 3
Natrium-9-fluoro-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)--5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1H, 5 H-benzo-[ij]chinolizin-2-carboxylat 2 g gereinigtes wässriges Lanolin 5 g
15 Japanwachs 5 g
Vaseline 88 g
Beispiel 164 Das Japanwachs wurde bis zum Schmelzen erhitzt und die
In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Fluoro-8-thio- aktive Verbindung, gereinigtes wässriges Lanolin und weisse morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chino- 20 Vaseline wurden zugegeben und anschliessend wurde alles ver-
lizin-2-carbonsäure aus 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7- schmolzen. Das Gemisch wurde gerührt bis zur Verfestigung
-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolin-2-carbonsäure und unter Ausbildung einer Salbe.
Thiomorpholin hergestellt. F 292-294° C, weisse rhombische Kristalle (DMF).
Beispiel 165
In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Fluoro-8-(l-pyrro-lidinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin--2-carbonsäure aus 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l--oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolin-2-carbonsäure und Pyrrolidon hergestellt. F 248-250°C, weisse rhombische Kristalle (DMF).
Beispiel 166
In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Chloro-8-morpho-lino-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2--carbonsäure aus 9-ChIoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-l--oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolin-2-carbonsäure und Morpholin hergestellt. F 279-280°C, (DMF), hellgelbe rhombische Kristalle.
Zubereitungsbeispiel 1 Natrium-9-fluoro-8-(4-hydroxy-1 -piperidyl)--5-methyl-6,7- dihydro-1 -oxo-1H, 5 H-benzo-[ij] chinolizin-2-carbonsäure Glukose destilliertes Wasser für Injektionen bis auf
Zubereitungsbeispiel 4
Natrium-9-fluoro-8-(morpholino-5-methyl-
-1-oxo-1 H,5H-benzo[ij] chinolizin-2-
-carboxylat
100
g
Avicel
40
g
Maisstärke
30
g
Magnesiumstearat
2
g
TC-5
10
g
Polyethylenglykol 6000 (Molekular
gewicht 6000)
3
g
Kastoröl
40
g
Methanol
40
g
200
mg
250
mg
5
ml
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesium-40 stearat wurden vermischt und zerkleinert und dann mit einer üblichen Tablettiermaschine (R 10 mm) für eine Zuckerbeschichtung (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) tablettiert. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol zu filmüber-45 zogenen Tabletten verarbeitet.
Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionen gelöst und in eine 5 ml Ampulle gefüllt. Die Luft wurde durch Stickstoff verdrängt und die Ampulle verschlossen und 15 Minuten bei 121 °C sterilisiert unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung.
Herstellungsbeispiel 2 Natrium-9-fluoro-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)--5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1H, 5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure 100 g
Avicel (Handelsname für ein Produkt der Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
TC-5 (Handelsname für Hydroxypropylmethyl-zellulose, hergestellt von Shinetsu Chem.
Ind. Co., Ltd.) 10 g
Polyethylenglykol 6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g Kastoröl 40 g Methanol 40 g
Zubereitungsbeispiel 5 50 Natrium-9-fluoro-(3,5-dimethyl-1 -piperazinyl)--5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carboxylat Avicel Maisstärke 55 Magnesiumstearat TC-5
Polyethylenglykol 6000 (Molekulargewicht 6000)
Kastoröl 60 Methanol
100 g 40 g 30 g
2 g 10 g
3 g 40 g 40 g
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann in einer üblichen Tablettiermaschine (R 10 mm) für eine Zuckerbe-65 Schichtung (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) tablettiert. Die Tabletten wurden mit einem Filmüberzugsmittel aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol unter Bildung von filmbeschichteten Tabletten beschichtet.
648 845
26
Zubereitungsbeispiel 6 9-(l-Pyrrolidinyl)-8-fluoro-2-methyl-l,2--dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2, l-ij]chinolin-
-5-carbonsäure
200
mg
Glukose
250
mg destilliertes Wasser für Injektionen bis auf
5
ml
Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionen gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gegeben. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt und die Ampulle wurde verschlossen und 15 Minuten bei 121°C sterilisiert, unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung.
Zubereitungsbeispiel 7 9-Morpholino-8-fluoro-2-methyl-1,2-di-hydro-6-oxo-pyrrolo [3,2,1 -ij] chinolin-
-5-carbonsäure
100
g
Avicel
40
g
Maisstärke
30
g
Magnesiumstearat
2
g
TC-5
10
g
Polyethylenglykol 6000 (Molekular
gewicht 6000)
3
g
Kastoröl
40
g
Methanol
40
g
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann in einer Tablettiermaschine (R 10 mm) für eine Zuckerbeschichtung (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Filmbildungsmittel aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol zu filmbeschichteten Tabletten verarbeitet.
Zubereitungsbeispiel 8 9-(4-Trifluoromethyl-l-piperazinyl)-8-fluoro--2-methyl-l ,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]-chinolin-5-carbonsäure-hydrochlorid 2 g s gereinigtes wässriges Lanolin 5 g
Japanwachs 5 g
Vaseline 88 g gesamt: 100 g io Das Japanwachs wurde bis zum Schmelzen erhitzt und die aktive Verbindung, gereinigtes wässriges Lanolin und weisse Vaseline wurden zugegeben und in der Wärme verschmolzen. Das Gemisch wurde gerührt bis zur Verfestigung unter Ausbildung einer Salbe.
15
Zubereitungsbeispiel 9 9-(4-Trifluoromethyl)-l-piperazinyl-8-fluoro--2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]-
chinolin-5-carbonsäure-hydrochIorid
200
mg
20 Glukose
250
mg destilliertes Wasser für Injektionen bis auf
5
ml
Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung wurde in 25 eine 5 ml Ampulle gefüllt. Die Luft wurde mit Stickstoff abgezogen und die Ampulle wurde versiegelt und bei 121°C 15 Minuten sterilisiert, unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung.
Zubereitungsbeispiel 10 30 Natrium-9-fluoro-8-(morpholino-5-methyl--l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat 200 mg
Glukose 250 mg destilliertes Wasser für Injektionen bis auf 5 ml
35 Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gefüllt. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt und die Ampulle wurde versiegelt und bei 121 °C 15 Minuten sterilisiert, unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung.
v

Claims (23)

  1. 648 845
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Eine benzoheterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    cooh
    (i)
    oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin bedeuten:
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
    R3 eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethyl-gruppe substituiert sein kann, eine I,2,5,6-Tetrahydro-l--pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel w
    (R4)
    m worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Ami-nogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrig-alkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,
    n 1 oder 2,
    mit dem Proviso, dass dann, wenn n 2 bedeutet, R3 keine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet.
  2. 2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 2 ist.
  3. 3. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 1 ist.
  4. 4. Verbindung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Gruppe der Formel
    / \
    SI :
    w
    (R4)
    m worin Z, R4 und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, darstellt.
  5. 5. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R3 eine 1-Pyr-rolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe oder eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe substituiert ist, bedeutet.
  6. 6. Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkanoyloxygruppe ist und dass die Gruppe der Formel
    / \
    w
    (r4)
    m in welcher Z und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutun-10 gen haben, in der 8-Stellung gebunden ist.
  7. 7. Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Phenyl-Niedrigalkylgruppe, eine Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkanoylgruppe subis stituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, und die Gruppe der Formel
    / \
  8. S .5
    M-7
    (r4)
    m worin Z und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in 8-Stellung gebunden ist.
  9. 8. Verbindung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Halogenatom bedeutet.
    3o 9. Verbindung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  10. 10. Verbindung gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Fluoratom bedeutet und das Fluoratom in der 9-Stellung gebunden ist.
    35 11. Verbindung gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Chloratom bedeutet und das Chloratom in der 9-Stellung gebunden ist.
  11. 12. Verbindung gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Niedrigalkylgruppe bedeutet.
    4o 13. Verbindung gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Methylgruppe bedeutet.
  12. 14. Verbindung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Methylgruppe bedeutet.
  13. 15. Verbindung gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeich-
    45 net, dass R2 ein Fluoratom bedeutet, das in der 9-Stellung gebunden ist und dass R1 eine Methylgruppe bedeutet.
  14. 16. Verbindung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Methylgruppe, R2 ein Fluoratom, das in 9-Stellung gebunden ist, bedeutet, und dass die Gruppe die so durch R3 definiert ist, in der 8-Stellung ist.
  15. 17. Verbindung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 in der 9-Stellung gebunden ist.
  16. 18. Verbindung gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Methylgruppe und R2 ein Fluoratom, das in
    55 der 8-Stellung gebunden ist, bedeutet.
  17. 19. Verbindung gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Methylgruppe und R2 ein in 8-Stellung gebundenes Chloratom bedeutet.
  18. 20. 9-Fluoro-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihy-
    60 dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure gemäss Anspruch 1.
  19. 21. 9-Fluoro-8-(4-acetoxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihy-dro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure gemäss Anspruch 1.
    65 22. 9-Fluoro-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo--lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure gemäss Anspruch 1.
  20. 23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    3
    648 845
    cooh
    (I)
    oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin bedeuten:
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
    R3 eine 1 -Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethyl-gruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-l--pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel
    —N
    H7
    (r )
    m worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Ami-nogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrig-alkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,
    n 1 oder 2,
    mit dem Proviso, dass dann, wenn n 2 bedeutet, R3 keine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
    cooh
    R3H
    (III)
    worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  21. 24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I')
    COCH
    (I')
    worin bedeuten:
    10 R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
    R3 eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethyl-gruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-l--pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxo-15 gruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel
    / \
    •N /t
    (r4)
    m
    25 worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Ami-nogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrig-alkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder ei-30 ne Carbamoylgruppe bedeutet und Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,
    n 1 oder 2,
    mit dem Proviso, dass wenn n 2 ist, R3 keine durch eine Nie-35 drighalogenalkylgruppe substituierte 1-Piperazinylgruppe ist, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V)
    (V)
    45
    (II)
    worin R1, R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    —0v JL6
    worin R1, R2 und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X1 ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    RßOCH=<^ „XL?
    —o' r7
    (VI)
    0'
    55 worin R6, R7 und R8 eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
    R9OCH = C(COORi0)2
    (VII)
    60 worin R9 und R10 jeweils eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, umsetzt und die erhaltene Verbindung einer Zyklisierungsreak-tion und gegebenenfalls einer Hydrolyse unterwirft.
  22. 25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    648 845
    4
    :ooh
    (i)
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
    R3 eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethyl-gruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-l--pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel w
    (r4)
    m worin R1, R2, R3 und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben, R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, Y einen aromatischen heterozyklischen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, mittels welchem er an das C-Atom gebunden ist, oder eine Trialkylamingruppe, und Z ein Anion bedeuten, hydrolysiert.
  23. 26. Bakteriostatisches Mittel, enthaltend eine bakterizid wirksame Menge einer benzoheterozyklischen Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    cooh
    (i)
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, 15 R3 eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethyl-gruppe substituiert sein kann, eine 1,2,5,6-Tetrahydro-l--pyridylgruppe, eine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Ami-nogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrig-alkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,
    n 1 oder 2,
    mit dem Proviso, dass dann, wenn n 2 bedeutet, R3 keine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)
    worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine 30 Niedrigalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Ami-nogruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrig-alkanoylgruppe substituiert sein kann, eine Oxogruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, Z ein Sauerstoffatom, ein 35 Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist,
    n 1 oder 2,
    mit dem Proviso, dass dann, wenn n 2 bedeutet, R3 keine 1-Piperazinylgruppe, die mit einer Niedrighalogenalkylgruppe 40 substituiert ist, bedeutet,
    als aktiven Bestandteil neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
    (Ib)
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
US4380543A (en) * 1981-11-06 1983-04-19 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
PH22140A (en) * 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
US4443447A (en) * 1982-10-25 1984-04-17 Riker Laboratories, Inc. Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
JPS5978189A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
US4472406A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
JPS59137482A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
JPS59155381A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法
US4473568A (en) * 1983-03-01 1984-09-25 Warner Lambert Company Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines
US4472407A (en) * 1983-03-17 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US4562195A (en) * 1984-02-02 1985-12-31 Warner-Lambert Company Reversing amnesia with saturated tricyclic nitrogen-containing diones
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4550103A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids
CA1253154A (en) * 1985-05-24 1989-04-25 Atsushi Takagi Benzo¬ij|quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
US5210193A (en) * 1986-01-17 1993-05-11 American Cyanamid Company Piperazine derivatives
US4940710A (en) * 1986-01-17 1990-07-10 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4948894A (en) * 1989-02-21 1990-08-14 American Cyanamid Company 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids
KR900014383A (ko) * 1989-03-29 1990-10-23 원본미기재 피롤로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 사용한 항균제
DK0688218T3 (da) * 1993-03-10 2000-03-13 Otsuka Pharma Co Ltd Interleukin-1-inhibitor
US6034100A (en) * 1993-03-10 2000-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting cytokine secretion
EP0908181B8 (de) * 1996-05-20 2009-04-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Heilmittel fuer rosazea
DE19718065A1 (de) * 1997-04-29 1998-11-05 Henkel Kgaa Reinigungsmittel für nachvernetzende Polyurethan-Hotmelts
ATE415969T1 (de) * 1999-05-07 2008-12-15 Wockhardt Ltd (s)-benzochinolizincarbonsäuren und ihre verwendung als antibakterielle mittel
US6750224B1 (en) 1999-05-07 2004-06-15 Wockhardt Limited Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
DE19962470A1 (de) * 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
DE60131416T2 (de) * 2000-05-08 2008-09-18 Wockhardt Ltd. Chirale fluochinolon-argininsalzformen
AU7866701A (en) * 2000-05-08 2001-11-20 Shiv Kumar Agarwal Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo (i, j) quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US6608078B2 (en) * 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) * 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
WO2003050107A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-19 Wockhardt Limited New generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6664267B1 (en) * 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
EP1918289A3 (de) 2002-05-28 2009-08-19 Wockhardt Limited Kristalline Form eines Fluorchinolon-Argininsalzes
WO2004058303A2 (en) * 2002-12-31 2004-07-15 Wockhardt Limited Compositions of benzoquinolizine carboxylic acid antibiotic drugs
CA2512190A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-15 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid-containing compositions
KR20120030558A (ko) * 2003-09-04 2012-03-28 욱크하트 리미티드 벤조퀴놀리진-2-카복실산 아르기닌 염 사수화물
EA200801128A1 (ru) * 2005-10-21 2008-10-30 Глэксо Груп Лимитед Пери-конденсированные трициклические соединения, полезные в качестве антибактериальных средств
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JP6337255B2 (ja) 2012-07-27 2018-06-06 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
WO2014100438A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
WO2015057659A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
EP3057948B1 (de) 2013-10-14 2018-03-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selektiv substituierte chinolinderivate

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793524A (fr) * 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
US4001243A (en) * 1972-11-02 1977-01-04 Riker Laboratories, Inc. Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3917609A (en) * 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
JPS6019910B2 (ja) * 1979-10-11 1985-05-18 大塚製薬株式会社 ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法
DE2953974C2 (de) * 1978-04-12 1992-06-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp
US4416884A (en) * 1978-04-12 1983-11-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
JPS5540616A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Preparation of benzo-hetero-compound
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS55149284A (en) * 1980-05-02 1980-11-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Piperazinylbenzo heterocyclic derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
AT380250B (de) * 1980-12-18 1986-04-25 Otsuka Pharma Co Ltd Verfahren zur herstellung benzoheterocyclischer verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
ES516523A0 (es) 1983-12-01
DE10075035I1 (de) 2001-02-22
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ATA474881A (de) 1992-02-15
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PT73957B (en) 1983-04-18
SU1277896A3 (ru) 1986-12-15
SE448542B (sv) 1987-03-02
NO156828C (no) 1987-12-02
US4552879A (en) 1985-11-12
ES8401035A1 (es) 1983-12-01
SU1366055A3 (ru) 1988-01-07
AU7733581A (en) 1982-08-05
ES507493A0 (es) 1983-02-01
FI71141C (fi) 1986-11-24
NL8105075A (nl) 1982-06-01
KR880001625B1 (ko) 1988-09-02
FI813526L (fi) 1982-05-11
CA1179341A (en) 1984-12-11
DE10075035I2 (de) 2002-03-28
PH16685A (en) 1983-12-13
DK495281A (da) 1982-05-11
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KR830007643A (ko) 1983-11-04
NO813726L (no) 1982-05-11
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NL193457B (nl) 1999-07-01
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DE3144455A1 (de) 1982-06-24
AU546358B2 (en) 1985-08-29
AT393383B (de) 1991-10-10
FR2493849B1 (de) 1984-12-28
DK160940B (da) 1991-05-06

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