FI71141B - Foerfarande foer framstaellning av nya som antibakteriella aemnen anvaendbara 6,7-dihydro-1-oxo-benzo/ij/-kinolizin-2-karboxylsyror och 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij/-kinolin-5-karboxylsyror - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya som antibakteriella aemnen anvaendbara 6,7-dihydro-1-oxo-benzo/ij/-kinolizin-2-karboxylsyror och 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij/-kinolin-5-karboxylsyror Download PDF

Info

Publication number
FI71141B
FI71141B FI813526A FI813526A FI71141B FI 71141 B FI71141 B FI 71141B FI 813526 A FI813526 A FI 813526A FI 813526 A FI813526 A FI 813526A FI 71141 B FI71141 B FI 71141B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
oxo
dihydro
compound
fluoro
Prior art date
Application number
FI813526A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI71141C (fi
FI813526L (fi
Inventor
Hiroshi Ishikawa
Testuyuki Uno
Masanobu Kano
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP55158652A external-priority patent/JPS5781486A/ja
Priority claimed from JP56063170A external-priority patent/JPS57176987A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI813526L publication Critical patent/FI813526L/fi
Publication of FI71141B publication Critical patent/FI71141B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71141C publication Critical patent/FI71141C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 71141
Menetelmä uusien antibakteerisina aineina käyttökelpoisten 6,7-dihydro-l-okso-bentso/lj7kinolitsiini-2-karboksyylihappo-jen ja 1,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/_3,2, l-i j7kinoliini-5-karb-oksyylihappojen valmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien antibakteerisina aineina käyttökelpoisten 6,7-dihydro-l-okso-bentso/Ij7-kinolitsiini-2-karboksyylihappojen ja 1,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/_3,2 , l-ij7kinoliini-5-karboksyylihappojen valmistami-10 seksi, joilla on kaava (I) öir .
15 3 ' U
R
ICH2^n\ ,
R
1 2 jossa R on vety tai alempi alkyyli; R on vety tai halo- 3 20 geeni; R merkitsee 1-pyrrolidinyyliä, joka voi olla substi-tuoitu hydroksimetyyliryhmällä, 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyri-dyyliä, 1-piperatsinyyliä, joka on substituoitu oksoryhmällä tai alempi halogeenialkyyliryhmällä, morfoliinoa, tiomorfo-liinoa tai piperidyyliä, joka voi olla subsituoitu hydroksi-25 ryhmällä, alemmalla alkyyliryhmällä, alemmalla alkoksiryh-mällä, bentsyyliryhmällä, alemmalla alkanoyylioksiryhmällä, aminoryhmällä, di(alerpi alkyyli) aminoryhmällä, asetyyliaminoryhr^l-· lä, oksoryhmällä tai karbamoyyliryhmällä, ja n on 1 tai 2; 3 edellyttäen, kun n on 2, R ei saa olla 1-piperatsinyyli-30 ryhmä, jossa on substituenttina alempi halogeeni-alkyyli-ryhmä; sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
On tunnettua, että tietyn tyyppisillä polyheterosyk-lisillä yhdisteillä on mikrobien vastaisia vaikutuksia.
35 Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 917 609 kuvataan subs-tituoituja 1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/J, 2,1,i J7kinoliinin 2 71141 johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia antimikrobisina aineina tai väliyhdisteinä valmistettaessa antimikrobisia aineita .
Myös US-patenttijulkaisuissa 3 896 131, 3 985 882, 5 3 969 463, 4 001 243 ja 4 014 877, patenttijulkaisussa GB-A- 2057440 ja JP-patenttihakemuksessa (OPI) 30964/81 kuvataan 6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-bentso/_i j7kinolitsiini johdannaisia, joilla on antimikrobisia vaikutuksia.
Lisäksi patenttijulkaisussa GB-A-2020279 kuvataan 10 6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-bentso/_ii7kinolitsiini-2-karboksyy- lihappojohdannaisia ja 1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-ij7-kinoliini-5-karboksyylihappojohdannaisia, joilla on antibak-teerisia vaikutuksia, ja 1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-ij7_ kinoliini-5-karboksyyli-5-karboksyylihappojohdannaisia, joil-15 la on antibakteerisia vaikutuksia.
Samoin FI-kuulutusjulkaisussa 66 612, joka vastaa DE-hakemusjulkaisua 29 14 258 kuvataan antibakteerisen vaikutuksen omaavia 6,7-dihydro-l-okso-bentso/ij/kinolitsiini-2-kar-boksyylihappoja ja 1,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/_3,2,1, ij/kino-20 liini-5-karboksyylihappoja.
Keksinnön mukaiset 6,7-dihydro-l-okso-bentso/ij/kino-litsiini-2-karboksyylihapot ja 1,2-dihydro-6-okso-pyrrolo-/3,2,1-i j_/kinoliini-5-karboksyylihapot, joilla on kaava I, sekä niiden suolat eroavat kuitenkin rakenteellisesti edellä 25 mainituista yhdisteistä.
Rakenteellisesti läheisimmän tekniikan tason muodostavat edellä mainitut FI-kuulutusjulkaisussa 66612 esitetyt yhdisteet. Kaavan I mukaisissa yhdisteissä ei kuitenkaan ole 3 substituenttina R sellaista 1-piperatsinyyliryhmää, joka on 30 substituoitu FI-kuulutusjulkaisussa 66612 mainituilla substi-tuenteilla (R^). Uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä ei myöskään ole mainittu ko. FI-kuulutusjulkaisussa.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on lisäksi huomattavasti parempi antimikrobinen vaikutus, erityisesti 35 stafylokokkeja vastaan kuten FI-kuulutusjulkaisun 66612 mukaisilla yhdisteillä.
3 71141
Kaavan I mukaiset yhdisteet tehoavat bakteereihin, jotka ovat resistenttejä tavanomaisten antibioottien, kuten penisilliinin, ampisilliinin ja/tai streptomysiinin suhteen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisuutta lisää 5 niiden alhainen toksisuus.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten 6,7-dihydro-l-okso-bentso/ij/kinolitsiini-2-karbok-syylihappojen ja 1,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/3,2,l-ii/kino-liini-5-karboksyylihappojen ja niiden suolojen valmistami- 10 seksi on tunnusomaista, että (a) yhdiste, jolla on kaava (II)
R2 O
. COOH
15 ' \\u X1'' (II) (CH2>n XR1 20 12 1 jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja X merkitsee halogeenia, alempaa alkaanisulfonyylioksia tai aryyli-sulfonyyliä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) 25 r3H (III) 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä; tai (b) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava (Ib) 2 R11
R2 O ,R
30 \ ij ' ( + ) (-) .X^^,coc - Y 'z' 1 ,W x" R «™2>n \ R1
35 R
4 71141 jossa R^, , R^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä, R^ ja 12 R merkitsevät kumpikin vetyä tai alempaa alkyyliä, Y merkitsee aromaattista heterosyklistä rengasta, jossa on terti-äärinen typpiatomi, jonka välityksellä se on sitoutuneena, 5 tai trialkyyliamiini-ryhmää, ja X merkitsee anionia; tai (c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I') R2 9
x ^ COOH
10 JJ (IM
, IT
R ’ i (CH2>n !\r1 . 1 2 3 .
jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen 15 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, yhdiste, jolla on kaava (V) R3 R2 Λ- iCH2)n'· ·< "Y* 2 j (V)
20 -«H
12 3 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VI) 25 O..
C----O R6 r8och=<, NV (VI* 'Ύ____o ' XR7 ό 6 7 8 30 jossa R , R ja R merktisevät alempaa alkyyliä, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII) Q 1 Π R OCH = C(COOR )2 (VII) 9 10 35 jossa R ja R merkitsevät alempaa alkyyliä, ja saatu yhdiste syklisoidaan ja mahdollisesti hydrolysoidaan.
5 71141 Tässä käytettynä termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suora- tai sivuketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiili-atomia, kuten metyyliryhmää, etyyliryhmää, propyyliryhmää, isopropyyliryhmää, butyyliryhmää, tert.-butyyliryhmää, pen-5 tyyliryhmää tai heksyyliryhmää.
Tässä käytettynä termin "halogeeni" puitteisiin sisältyvät fluoriatomi, klooriatomi, bromiatomi ja jodiatomi.
Tässä käytettynä termi "alempi alkanoyylioksi" tarkoittaa suora- tai sivuketjuisia alkanoyylioksiryhmiä, joissa on 10 1-6 hiiliatomia, kuten formyylioksiryhmää, asetyylioksiryhmää, propionyylioksiryhmää, butyryylioksiryhmää, isobutyryylioksi-ryhmää, valeryylioksiryhmää tai heksanoyylioksiryhmää.
Tässä käytettynä termi "di(alempi amino)ryhmä" tarkoittaa aminoryhmää, jossa on substituenttina kaksi suora- tai 15 sivuketjuista alkyyliryhmää, joissa kummassakin on 1-6 hiili-atomia, kuten Ν,Ν-dimetyyliaminoryhmää, N,Ν-dietyyliamino-ryhmää, N-metyyli-N-etyyliaminoryhmää, N,Ν-dipropyyliamino-ryhmää, N,N-di-isopropyyliaminoryhmää, N,N-dibutyyliamino-ryhmää tai N-metyyli-N~tert.-butyyliaminoryhmää.
20 Tässä käytettynä termi "alempi halogeenialkyyliryhmä" tarkoittaa suora- tai sivuketjuista halogeenialkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten trifluorimetyyliryhmää, tri-kloorimetyyliryhmää, dikloorimetyyliryhmää, tribromimetyyli-ryhmää, 2,2,2-trifluorietyyliryhmää, 2,2,2-trikloorietyyli-25 ryhmää, 2-kloorietyyliryhmää, 1,2-dikloorietyyliryhmää, 3,3,3-triklooripropyyliryhmää, 3-fluoripropyyliryhmää, 4-klooributyyliryhmää, 3-fluoripropyyliryhmää tai penta-fluorietyyliryhmää.
Tässä käytettynä termi "1-piperatsinyyli, joka on 30 substituoitu oksoryhmällä tai alempi halogeenialkyyliryhmäl-lä" tarkoittaa 1-piperatsinyyliryhmää, jossa on substituenttina oksoryhmä tai suora- tai sivuketjuinen halogeenialkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten 3-okso-l-piperatsinyyliryh-mää, 4-trifluorimetyyli-l-piperatsinyyliryhmää, 4-trikloorime-35 tyyli-l-piperatsinyyliryhmää, 4-tribromimetyyli-l-piperatsi-nyyliryhmää, 4-(2,2,2-fluorietyyli)-1-piperatsinyyliryhmää, 6 71141 4-(2,2,2-trikloorietyyli)-1-piperatsinyyliryhmää, 4-(2,2,2-tribromietyyli)—1 — piperatsinyyliryhmää tai 4-(1,2-dikloori-etyyli)-1-piperatsinyyliryhmää.
Esimerkkejä tästä käytetystä "1-pyrrolidinyylistä, 5 joka voi olla substituoitu hydroksimetyyliryhmällä" ovat 1-pyrrolidinyyliryhmä, 2-hydroksimetyyli-l-pyrrolidinyyli-ryhmä ja 3-hydroksimetyyli-l-pyrrolidinyyliryhmä.
Esimerkkejä tässä käytetystä "piperidyylistä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, alemmalla alkyyliryh-10 mällä, alemmalla alkoksiryhmällä, bentsyyliryhmällä, alemmalla alkanoyylioksiryhmällä, aminoryhmällä, di(alempi alkyyli)ami-noryhmällä, asetyyliaminoryhmällä, oksoryhmällä tai karbamo-yyliryhmällä ovat 1-piperidyyliryhmä, 4-hydroksi-l-piperidyy-liryhmä, 3-hydroksi-l-piperidyyliryhmä, 2-hydroksi-l-piperi-15 dyyliryhmä, 3,4-dihydroksi-l-piperidyyliryhmä, 2,3-dihydroksi- 1- piperidyyliryhmä, 3,5-dihydroksi-l-piperidyyliryhmä, 4-me-tyyli-l-piperidyyliryhmä, 3,5-dimetyyli-l-piperidyyliryhmä, 2- metyyli-l-piperidyyliryhmä, 3-metyyli-l-piperidyyliryhmä, 4-butyyli-l-piperidyyliryhmä, 4-metoksi-l-piperidyyliryhmä, 20 3-metoksi-l-piperidyyliryhmä, 2-metoksi-l-piperidyyliryhmä, 3,4-dimetoksi-l-piperidyyliryhmä, 4-butoksi-l-piperidyyliryh-mä, 4-betnsyyli-l-piperidyyliryhmä, 3-bentsyyli-l-piperidyyli-ryhmä, 4-karbamoyyli-l-piperidyyliryhmä, 2-karbamoyyli-l-pi-peridyyliryhmä, 3-karbamoyyli-l-piperidyyliryhmä, 4-asetyyli-25 oksi-l-piperidyyliryhmä, 3-asetyylioksi-l-piperidyyliryhmä, 2-asetyylioksi-l-piperidinyyliryhmä, 4-butyryylioksi-l-pipe-ridyyliryhmä, 4-N,N-dimetyyliamino-l-piperidyyliryhmä, 2-N,N-dibutyyliamino-l-piperidyyliryhmä, 4-asetyyliamino-l-piperi-dyyliryhmä, 2-asetyyliamino-l-piperidyyliryhmä, 3-asetyyli-30 amino-l-piperidyyliryhmä, 4-amino-l-piperidyyliryhmä, 2-amino-1-piperidyyliryhmä, 3-amino-l-piperidyyliryhmä, 4-okso-l-piperidyyliryhmä, 2-okso-l-piperidyyliryhmä ja 3-okso-l-pipe-ridyyliryhmä.
R1 on ensisijaisesti alempi alkyyli, edullisesti metyy- 35 liryhmä tai etyyliryhmä, edullisimmin metyyliryhmä.
2 R on ensisijaisesti halogeeniatomi. Halogeeniatomeista ovat ensisijaisia kloori ja fluori, fluorin ollessa ensisijainen.
7 71141
Bentsoheterosyklisen renkaan asema, johon substituent- 2 ti R on liittyneenä on lähinnä 8-asema, kun n on 1 ja vastaavasti 9-asema, kun n on 2.
Toisaalta bentsoheterosyklisen renkaan aseina, johon 3 5 substituentti R on liittyneenä, on lähinnä 9-asema, kun n on I ja 8-asema, kun n on 2.
Ensisijaisesti n on 2.
Ensisijaisia esimerkkejä subsituentista RJ ovat 4-hyd-roksi-l-piperidyyliryhmä, 3-hydroksi-l-piperidyyliryhmä, 10 2-hydroksi-l-piperidyyliryhmä, morfoliinoryhmä, tiomorfolii-noryhmä ja 4-asetyylioksi-l-piperidyyliryhmä.
Tässä käytettynä termi "alempi alkaanisulfonyylioksi" tarkoittaa suora- tai sivuketjuista alkaanisulfonyylioksi-ryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten metaanisulfonyyli-15 oksiryhmää, etaanisulfonyylioksiryhmää, propaanisulfonyyli-oksiryhmää, isopropaanisulfonyylioksiryhmää, butaanisulfo-nyylioksiryhmää tai tert.-butaanisulfonyylioksiryhmää.
Tässä käytettynä termin "aryylisulfonyylioksi" puitteisiin sisältyvät bentseenisulfonyylioksiryhmä, naftaleeni-20 sulfonyylioksiryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät. Areenisulfo-sulfonyylioksiryhmässä olevassa aryylirenkaassa voi olla substituenttina yksi tai useampi halogeeniatomi, pienalkyy-liryhmä, hydroksiryhmä, nitroryhmä ja näiden kaltainen ryhmä.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaisessa kaavan II mukaisen 25 yhdisteen reaktiossa kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa kaavan III mukaisen yhdisteen määrän suhde kaavan II mukaisen yhdisteen määrään ei ole erityisen rajoitettu ja sitä voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Tavallisesti reaktio voidaan suorittaa käyttämällä ainakin ekvimoolimäärän ja lähinnä 1-6 30 moolia kaavan III mukaista yhdistettä moolia kohden kaavan II mukaista yhdistettä.
Menetelmävaihtoehdossa a) reaktio voidaan suorittaa neutraalissa liuottimessa. Esimerkkejä sopivasta neutraalista liuottimesta ovat vesi, pienimolekyyliset alkoholit, kuten 35 metanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli, amyylialkoholi ja isoamyylialkoholi, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, 8 71141 tolueeni ja ksyleeni, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja diglyme (dietyleeniglykolidimetyylieetteri), dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifosfo-ritriamidi ja näiden kaltaiset liuottimet, dimetyylisulfok-5 sidin, dimetyyliformamidin ja heksametyylifosforitriamidin ollessa ensisijaisia.
Edellä mainittu reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa käyttämällä happoa sitovaa ainetta ainakin noin ekvimoolimäärän ja lähinnä 1-2 moolia moolia 10 kohden kaavan II mukaista yhdistettä. Esimerkkejä sopivista happoa sitovista aineista ovat alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi, epäorgaaniset karbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti ja natriumvetykarbonaatti, tertiääri-15 set amiinit, kuten pyridiini, kinoliini, N-metyylipyrrolidoni ja trietyyliamiini.
Edellä mainittu rekatio voidaan suorittaa neutraalissa liuottimessa, mieluummin paineen alaisissa olosuhteissa, so. paineen ollessa noin 1-20 atm ja lähinnä 1-10 atm, läm-20 pötilan ollessa noin 100-200°C ja lähinnä 140-200°C, reaktio-ajan ollessa noin 5 - noin 20 tuntia.
Kaavan II mukaiset bentsoheterosykliset yhdisteet, joita voidaan käyttää lähtöaineena valmistettaessa tämän keksinnön kaavan I mukaisia yhdisteitä, ovat tunnettuja yh-25 disteitä (ks. esim. US-patenttijulkaisut 3 917 609, 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 ja 4 014 877.
Toisaalta kaavan III mukaiset yhdisteet, jotka ovat tämän keksinnön kaavan I mukaisten yhdisteiden toisena lähtöaineena, ovat tunnettuja ja kaupan olevia tuotteita.
30 Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan Ib mukaisen yhdis teen hydrolyysi voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa happamen hydrolysoivan aineen tai alkalisen hydrolysoivan aineen poissaollessa tai läsnäollessa, lähinnä sellaisen aineen läsnäollessa.
35 Esimerkkejä sopivista aikalisistä hydrolysoivista aineista, joita voidaan käyttää edellä mainitussa hydrolyy- 9 71141 sireaktorissa, ovat alkalimetallihydroksidit, kuten natrium-hydroksidi ja kaliumhydroksidi, maa-alkalimetallihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi, ammoniumhydroksidi ja näiden metallien ja ammoniakin karbonaatit.
5 Kaavan Ib mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan suo rittaa myös vesipitoisessa väliaineessa trialkyyliamiinin, kuten pienimolekyylisen trialkyyliamiinin, esim. trimetyyli-amiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa.
Esimerkkejä sopivista käyttökelpoisista liuottimista 10 ovat pienimolekyyliset alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolueeni, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja diglyme, vesi, pyridiini, dimetyylisulfoksidi, dimetyyli-formamidi ja heksametyylifosforitriamidi.
15 Hydrolyysi voidaan yleensä suorittaa noin 20-150°C:ssa, lähinnä 80-120°C:ssa 30 minuutin - 6 tunnin kuluessa. Edellä mainittua hydrolyysiä voidaan jouduttaa lisäämällä pienimolekyylistä alkoholia.
Menetelmävaihtoehdossa b) lähtöaineena käytettävä 20 kaavan Ib mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavan reak-tiokaavion mukaisesti:
Reaktiokaavio 1 R2 ° f11
,C Χλ. COCH
r" I il ‘i2 I I JJ R dia)
x1''' I I
(OVn-1 .
30 R
R3H (III) \l· 35 71141 m Λ nil
R2 j? I
y I | R12 (la) /y^ taiziir-^Ri
Tertiäärisen typpiatomin sisältävä 10 aromaattinen heterosyklinen yhdiste tai trialkyyliamiini ja anionin luovuttava yhdiste
V
15 n? 0 R^
Rt Π | li il R12
Vy 20 (CH2ηΗ\ .
Edellä mainituissa kaavoissa Ha, III, Ia ja Ib subs-tuenteilla on samat merkitykset kuin patenttivaatimuksessa 1.
Kaavan Ha mukainen yhdiste, jota voidaan käyttää 25 lähtöaineena edellä mainitussa reaktiossa, on tunnettu yhdiste .
Kaavan Ha mukaisen yhdisteen ja kaavan III mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio.
30 Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden valmistus kaavan Ia mukaisesta yhdisteestä voidaan suorittaa antamalla kaavan Ia mukaisen yhdisteen reagoida tertiäärisen typpiatomin si-sisältävän aromaattisen heterosyklisen yhdisteen tai trial-kyyliamiinin ja anionin luovuttavan yhdisteen kanssa sopi-35 vassa neutraalissa liuottimessa.
11 71141
Esimerkkejä edellä esitetyssä reaktiossa käytettäviksi soveltuvista tertiäärisen typpiatomin sisältävistä aromaattisista heterosyklisistä yhdisteitä ovat subsituoimaton pyridiini- ja alkyylisubstituoidut pyridiiniyhdisteet, kuten 5 pikoliinit ja lutidiinit, kinoliini ja alkyylisubstituoidut kinoliinit, kuten kinaldiini ja lepidiini. Esimerkkejä sopivista trialkyyliamiineista ovat trialkyyliamiinit, joiden kussakin alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, kuten trimetyyli-amiini, trietyyliamiini, tripropyyliamiini ja tri-isopropyyli-10 amiini.
Esimerkkejä sopivista anionin luovuttavista yhdisteistä ovat yhdisteet, jotka voivat luovuttaa halogeeni-ionin, kuten jodi-ionin, bromi-ionin tai kloori-ionin, esimerkiksi jodi, bromi tai kloori tai yhdisteet, jotka voivat luovuttaa 15 sulfaattiryhmän, fosfaattiryhmän tai perkloraattiryhmän, esimerkiksi rikkihappo, fosforihappo ja perkloorihappo.
Esimerkkejä sopivista neutraaleista liuottimista, joita voidaan käyttää edellä mainitussa reaktiossa, ovat pienimolekyyliset alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja iso-20 propanoli, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolu-eeni, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja di-glyme, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyy-lifosforitriamidi ja pyridiini.
Tertiääristä typpipitoista aromaattista heterosyklis-25 tä yhdistettä tai trialkyyliamiinia ja anionin luovuttavaa yhdistettä voidaan käyttää suuremmin määrin kuin ekvimooli-määrin kaavan (Ia) mukaisiin yhdisteisiin nähden, lähinnä määrin 1-2 moolia moolia kohden kaavan (la) mukaista yhdistettä .
30 Reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja noin 120°C:n välillä, lähinnä 50-100°C, 30 minuutin - 6 tunnin kuluessa.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti kaavan 1' mukaisia 35 yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti : i2 71141
Reaktiokaavio 2 5 r3 >-o X6 Y I *8och<I0Xb7 P / „rN \ R9OCH=C(COOR.10), (VI) (V) \ ' 2 \ (VII) 10 !S \l r3 j «yX/cH2VRi kJ-J ki-1 15 °*X*° iIX) ch"c(coor10)2 / ^VUjj / !) Syklisointi \ / 2) Hydrolyvsi 20 Syklisointi \ ./ \ 0
R3Yy/YNY
25 (^2^-
(I) R
Edellä esitetyissä kaavoissa eri substituenteilla on samat merkitykset kuin patenttivaatimuksessa 1.
30 Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VI mukaisen yh disteen välinen reaktio voidaan suorittaa liuottimitta tai sopivassa liuottimessa. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolueeni, asetonit-35 riili, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja heksametyy-lifosforiamidi. Suositeltavaa on, että reaktio suoritetaan 13 71141 liuottimitta. Käytettävän kaavan VI mukaisen yhdisteen määrä on tavallisesti ainakin yksi mooli, lähinnä 1-1,5 moolia moolia kohden kaavan V mukaista yhdistettä. Reaktiolämpötila on tavallisesti huoneen lämpötilan ja noin 150°C:n välillä, 5 lähinnä 60-120°C ja reaktio voi päättyä tavallisesti noin 0,5-6 tunnin kuluessa ja näin saadaan helposti muodostetuksi kaavan VIII mukaista yhdistettä.
Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VII mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla 10 kuin kaavan V mukaisten yhdisteiden ja kaavan VI mukaisen yhdisteen välinen reaktio ja näin saadaan muodostetuksi helposti kaavan IX mukaista yhdistettä.
Kaavan VIII tai IX mukaisen yhdisteen syklisointireak-tio voidaan suorittaa käyttämällä erilaisia tavanomaisia syk-15 lisointireaktioita, kuten syklisointia lämmittämällä, sykli-soimalla happamalla aineella, kuten fosforioksikloridilla, fosforipentakloridillä, fosforitrikloridilla, tionyyliklori-dilla, väkevällä rikkihapolla, polyfosforihapolla ja näiden kaltaisilla aineilla. Kun syklisointi suoritetaan lämmittä-20 mällä, reaktio voi tapahtua liuottimessa, kuten hiilivedyissä ja eettereissä, joiden molempien kiehumispiste on korkea, esim. tetraliinissa, difenyylieetterissä, dietyleeniglyko-lissa, dimetyylieetterissä ja näiden kaltaisissa liuottimissa lämpötilan ollessa tavallisesti 100-250°C, lähinnä 150-200°C. 25 Kun syklisointi suoritetaan happamella aineella, reaktio voidaan suorittaa siten, että läsnä on yksi mooli - ylimäärin, lähinnä 10-20 moolia hapanta ainetta moolia kohden kaavan VIII tai IX mukaista yhdistettä lämpötilan ollessa tavallisesti 100-150°C, reaktio päättyessä noin 0,5 - noin 6 tunnin 30 kuluessa.
Käytettäessä lähtöyhdisteenä kaavan VIII mukaista yhdistettä, saadaan kaavan 1' mukaista yhdistettä edellä esitetyn syklisointireaktion mukaisesti.
Käytettäessä lähtöyhdisteenä kaavan IX mukaista yhdis-35 tettä, saadaan edellä esitetyn syklisointireaktion mukaisesti kaavan X mukaista yhdistettä 14 711 41 R2 \ /\ _ COOR10 XX) (X) rJ j j <CH2>n \ 1
R
2 3 10 10 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja kaavan X mukainen yhdiste voidaan hydrolysoida eristämisen jälkeen tai eristämättä kaavan 1' mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan X mukaisen yhdisteen hydrolysointireaktio voidaan suorittaa tavallisin menetelmin, esimerkiksi tavanomai-15 sen katalyytin, kuten emäksisen yhdisteen, esim. natriumhydr-oksidin, kaliumhydroksidin tai bariumhydroksidin, epäorgaanisen hapon, kloorivetyhapon tai typpihapon, tai orgaanisen hapon, esim. etikkahapon tai aromaattisen sulfonihapon läsnäollessa.
20 Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, iso-propanolissa, dioksaanissa, etyleeniglykolissa, asetonissa, metyylietyyliketonissa, etikkahapossa tai näiden kaltaisissa liuottimissa. Reaktiolämpötila on tavallisesti huoneen lämpö-25 rilan ja 200°C:n välillä, lähinnä 50-150°C.
Menetelmävaihtoehdossa c) lähtöaineina käytettävät kaavan V mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa alla esitettyjen reaktiokaavioiden 3, 4 ja 5 mukaisesti.
15
Reaktiokaavio 3 71141 f ΐ 5 I ^CH^CHCHO J] ^ kA.A„.
(XVIa) (XVIII) 10 R3
Pelkistys
15 W^N^rI
H
(Va) 1 2
20 Edellä esitetyissä kaavoissa substituenteilla R , R
ja R"* on samat merkitykset kuin edellä.
Kaavan XVIa mukaisen yhdisteen ja kaavan XVII mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa kondensointiaineen läsnäollessa liuotinta käyttämättä. Esimerkkejä kondensointi- 25 aineista, joita voidaan käyttää, ovat fosforihapot, kuten fos-foripentoksidi, polyfosforihappo ja näiden kaltaiset fosfori-hapot, epäorgaaniset hapot, kuten rikkihappo ja sen kaltaiset hapot, fosforiyhdisteet, kuten fosforioksikloridi, fosfori-oksipentakloridi, fosforitrikloridi ja näiden kaltaiset aineet.
30 Sellaista kondensointiainetta käytetään tavallisesti suurin ylimäärin suhteessa kaavan XVIa mukaisen yhdisteen määrään. Kaavan XVII mukaisen yhdisteen määrän suhde kaavan XVIa mukaisen yhdisteen määrään on tavallisesti ainakin yksi mooli, lähinnä 1-1,5 moolia edellistä moolia kohden jälkimmäistä. Reak- 35 tio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa tavallisesti välillä 70-150°C ja päättyy yleensä muutaman minuutin - noin yhden tunnin kuluessa.
16 71141
Kaavan XVIII mukaisen yhdisteen pelkistysreaktiossa voidaan käyttää tavanomaista katalyyttistä pelkistystä. Esimerkkejä pelkistyskatalyyteistä, joita voidaan käyttää reaktiossa, ovat platinaoksidi, platinahiili, palladiummusta, 5 palladiumhiili, Raney-nikkeli ja näiden kaltaiset katalyytit. Esimerkkejä käyttökelpoisista liuottimista ovat vesi, pienimolekyyliset alkoholit , kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja näiden kaltaiset alkoholit, eetterit, kuten THF, dietyyli-eetteri ja näiden kaltaiset eetterit, etikkahappo, etikkahappo-10 anhydridi jne. Reaktio voidaan suorittaa vetykaasu-atmosfäärissä paineen ollessa tavallisesti 1-10 atm., lähinnä 2-5 atm. lämpötilan ollessa yleensä välillä -30°C - käytettävän liuottimen kiehumispiste, lähinnä välillä noin 0°C - huoneen lämpötila. Pelkistyskatalyytin määrä on tavallisesti 5-15 paino-%, 15 lähinnä 5-10 paino-% kaavan XVIII mukaisen yhdisteen painosta laskien.
Reaktiokaavio 4 r3 20 rSR9 ^ γ~Ύ
RS* H
(XXI) s / \ R3 r3 fe — “VV,
(XXII) r8' H
\. (XXIII) R·5 l/ '"to.,,
H
(Vb) 17 71141
Edellä esitetyissä kaavoissa substituenteilla R , 2 3 8 * R ja R on samat merkitykset kuin edellä, R ja X* merkit- 9 sevät kumpikin halogeeniatomia ja R on alempi alkyyliryhmä.
Rikin poistamiseksi kaavan XXI mukaisesta indolijoh-5 dannaisesta reaktio voidaan suorittaa luottimessa sopivan katalyytin läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista katalyyteistä ovat aluminiumamalgaama, litium(alempialkyyli)amiini, Raney-nikkeli, Raney-koboltti, trietyylifosfiitti, trife-nyylifosfiini ja näiden kaltaiset katalyytit, Raney-nikkelin 10 ollessa ensisijainen. Esimerkkejä liuottimista ovat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja näiden kaltaiset alkoholit, eetterit, kuten dioksaani, THF, dietyylieette-ri ja näiden kaltaiset eetterit. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa välillä noin 0-200°C, lähinnä suunnilleen 15 huoneen lämpötilaa vastaava ja päättyy noin 1-5 tunnin kuluessa. Käytettävän katalyytin määrä on tavallisesti noin 1-10 paino-osaa yhtä paino-osaa kohden kaavan XXI mukaista indoli johdannaista .
Reaktio, jossa näin saadusta kaavan XXII mukaisesta 20 yhdisteestä poistetaan halogeenia, voidaan suorittaa tavallisen halogeenin poistomenetelmän mukaisesti. Esimerkiksi voidaan käyttää menetelmää, jossa käytetään sinkkijauhetta etikkahapossa tai katalyyttistä pelkistysmenetelmää. Edellinen menetelmä voidaan suorittaa yleensä lämpötilan olles-25 sa noin 50-150°C noin 2-5 tunnin kuluessa. Käytettävän sin-kijauheen määrä on tavallisesti noin 2-5 moolia moolia kohden kaavan XXIII mukaista yhdistettä. Toisaalta katalyyttinen pelkistysmenetelmä voidaan suorittaa edullisesti sopivassa liuottimessa, kuten alkoholeissa, esim. metanolissa, 30 etanolissa, isopropanolissa ja näiden kaltaisissa alkoholeissa, eettereissä, esim. dietyylieetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa ja näiden kaltaisissa eettereissä, etikkahapossa jne. käyttämällä katalyyttiä, kuten palladium- 71141 18 hiilikatalyyttiä, palladiummustaa ja näiden kaltaisia katalyyttejä. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa välillä noin 0°C - huoneen lämpötila noin 1-3 atm.rn paineessa noin 0,5-3 tunnin kuluessa. Käytettävän katalyy-5 tin määrä on sama kuin yleisesti käytettävä määrä, esimerkiksi noin 1/10 - 1/20 paino-osaa yhtä paino-osaa kohden kaavan XXIII mukaista yhdistettä. Edellä mainitun katalyyttisen pelkistyksen aikana voidaan lisätä myös natrium-asetylaattia ja tämän kaltaisia aineita.
10 Edelleen kaavan XXII mukaista yhdistettä voidaan valmistaa myös suoraan kaavan XXI mukaisesti indolijohdannaisesta. Tämä reaktio voidaan suorittaa tavallisesti sopivassa liuottimessa katalyyttiä käyttäen. Tällöin voidaan käyttää kaikkia edellä mainitun rikin poistoreaktion yh-15 teydessä esimerkkeinä mainittuja liuottimia. Katalyyttinä voidaan käyttää trietyylifosfiittia, trifenyylifosfiinia, Raney-nikkeliä ja näiden kaltaisia katalyyttejä, Raney-nik-kelin ollessa ensisijainen. Reaktiolämpötila on yleensä 0- 200°C, lähinnä 50-100°C. Muut olosuhteet ovat samoja kuin 20 edellä esitetyssä rikin poistoreaktiossa.
Näin saadun kaavan XXII mukaisen yhdisteen pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisesti sopivassa neutraalissa liuottimessa. Esimerkkejä sopivista neutraaleista liuottimista ovat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, iso-25 propanoli ja näiden kaltaiset alkoholit, eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyylieetteri ja näiden kaltaiset eetterit, etikkahappo, vesi jne. Esimerkkejä pel-kistyskatalyyteistä ovat platina, Raney-nikkeli, palladium-musta, kuparikromaatti, platinahiili, palladiumhiili, ra-30 diumhiili, ruteniumhiili ja näiden kaltaiset katalyytit. Pelkistysreaktio voidaan suorittaa edullisesti 0-200°C:ssa 1- 250 atm.rn paineen alaisena noin 0,5 - 10 tunnin kuluessa. Käytettävän katalyytin määrä on yleensä noin 1/10 -1/20 paino-osaa yhtä paino-osaa kohden kaavan XXII mukais- 35 ta yhdistettä.
71141 19
Reaktiokaavio 5 r3
I Deaminointi I
-----> NH2 cxviii) (XXVII) 10 2 R3
Haloaenointi iT^'^
—:-* . I
15 j[l t (XXVIII) R·5
Pelkistys_
20 JL JL
H
(Va) 25 Edellä esitetyissä kaavoissa eri substituenteilla on samat merkitykset kuin edellä.
Kaavan XXVII mukaisen kinoliinijohdannaisen deaminointi voidaan suorittaa liuottimessa, kuten vedessä ja sen kaltaisessa liuottimessa muuttamalla kaavan XXVII mukainen yhdiste 30 vastaavaksi diatsoniumsuolaksi käyttämällä happoa, kuten rikkihappoa, kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa tai fluori-boorihappoa ja natriumnitriittiä ja antamalla sen jälkeen diatsoniumsuolan reagoida hydrausaineiden, kuten alkoholien, esim. etanolin, aldehydien, esim. alkalisen formaldehydin, 35 metallien, esim. sinkin tai kuparin tai hypofosforihapon kanssa. Käytettävän natriumnitriin määrä on tavallisesti 71141 20 1-2 moolia, lähinnä 1-1,5 moolia moolia kohden kaavan XXVII mukaista yhdistettä. Toisaalta käytettävää hydrausainetta käytetään tavallisesti suurin ylimääräin, lähinnä 5-15 moolia moolia kohden kaavan XXVII mukaista yhdistettä. Reaktio 5 voidaan suorittaa tavallisesti lämpötilan ollessa -20°C:n ja huoneen lämpötilan välillä, lähinnä -5 - 5°C ja päättyy yleensä noin 5-24 tunnin kuluessa.
Kaavan XXVII mukaisen kinoliinijohdannaisen haloge-nointireaktio voidaan suorittaa muuttamalla kaavan XXVII mu-10 kainen yhdiste vastaavaksi diatsoniumsuolaksi liuottimessa, kuten vedessä, käyttämällä happoa, kuten rikkihappoa, kloori-vetyhappoa, bromivetyhappoa tai fluoriboorihappoa ja natrium-nitriittiä ja joko antamalla sen jälkeen saadun diatsonoum-suolan reagoida kuparijauheen tai kuparihalogenidin (esim.
15 kuprobromidin, kuprokloridin, kuprikloridin jne.) kanssa halogeenivetyhapon (esim. bromivetyhapon, kloorivetyhapon jne.) läsnäollessa tai antamalla diatsoniumsuolan reagoida kaliumjodidin kanssa kuparijauheen läsnäollessa tai ilman sitä. Suositeltavaa on, että reaktio suoritetaan antamalla 20 kaavan XXVII mukaisen yhdisteen reagoida kuparijauheen kanssa halogeenivetyhapon läsnäollessa.
Käytettävän natriumnitriin määrä on tavallisesti 1-2 moolia, lähinnä 1-1,5 moolia moolia kohden kaavan XXVII mukaista yhdistettä. Toisaalta käytettävän kuparijauheen mää-25 rä on tavallisesti 1-3 moolia, lähinnä 1-2 moolia moolia kohden kaavan XXVII mukaista yhdistettä. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa välillä -20°C - noin huoneen lämpötila, lähinnä välillä -5 - 5°C ja päättyy tavallisesti noin 10 minuutin - 5 tunnin kuluessa.
30 Kaavan XXVIII mukaisen yhdisteen pelkistys voidaan suo rittaa samalla tavalla kuin kaavan XVIII mukaisen kinoliini-johdannaisen pelkistys.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja happojen kanssa. Farmaseut-35 tisesti hyväksyttäviä happoja, joita voidaan käyttää suolan muodostamiseen, voivat olla erilaiset orgaaniset tai epäor- 21 71 141 gaaniset hapot, esimerkkeinä kloorivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, bromivetyhappo, fosforihappo, etikkahappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaari-happo, omenahappo, bentsoehappo, mantelihappo, etaanisulfoni-5 happo ja p-tolueenisulfonihappo.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaavaksi karboksylaatiksi antamalla karboksyylihapon reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksisen yhdisteen kanssa. Esimerkkejä emäksisistä yhdisteistä ovat epäorgaaniset emäksiset 10 yhdisteet, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kalsium-hydroksidi, aluminiumhydroksidi ja natriumvetykarbonaatti ja orgaaniset emäksiset yhdisteet, kuten morfOliini, piperatsii-ni / pyridiini, piperidiini, etyyliamiini, dimetyyliamiini, trietyyliamiini ja aniliini.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan eristää reaktioseoksista reaktion päättymisen jälkeen ja puhdistaa tavanomaisen menetelmin, esimerkiksi uuttamalla liuottimena, laimentamalla, saostamalla, kiteyttämällä uudelleen, kromatografioimalla kolonnissa, käyttämällä preparatiivista 20 tai ohutkerroskromatografiointia.
Tämän keksinnön kaavan I mukaisille yhdisteille ja niiden suoloille on tyypillistä erinomainen mikrobien vastainen laaja-alainen vaikutus sekä gram-positiivisiin että gram-nega-tiivisiin bakteereihin alhaisin konsentraatioin, toksisuuden 25 ollessa alhainen ja sivuvaikutusten hyvin heikot. Ne eivät ole ainoastaan käyttökelpoisia lähtöaineina hoidettaessa ihmisissä, eläimissä ja kaloissa esiintyviä tauteja, joita aiheuttavat erilaiset bakteerit, vaan myöskin steriloivina tai antiseptisinä aineina, jotka soveltuvat ulkonaiseen käyttöön 30 lääkeopillisten instrumenttien ja laitteiden yhteydessä ja näiden kaltaisiin sovellutuksiin.
Ne ovat käyttökelpoisia yhdisteitä, joilla on erity-sen tehokas bakteerien vastainen vaikutus gram-positiivisiin bakteereihin, kuten stafylokokkeihin ja anaerobisiin baktee-35 reihin ja niiden mikrobien vastainen vaikutus on erinomainen sellaisin bakteereihin, jotka ovat resistenttejä tai tulleet 22 71 1 41 resistenteiksi tavanomaisille antibiooteille, kuten penisilliinille ja kefalosporiinille.
Edelleen tämän keksinnön yhdisteet voivat erittyä helposti sappeen ja sen vuoksi niiden toksisuus on alhainen ja 5 niiden vaikutus kestää pitkän ajan.
Käytettäessä tämän keksinnön kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja terapeuttisina aineina, näistä yhdisteistä voidaan fomuloida farmaseuttisia seoksia yhdessä tavallisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa. So-10 pivia käyttökelpoisia kantajia ovat esimerkiksi laimentimet tai apuaineet, kuten täyteaineet, jatkoaineet, sideaineet, kostutusaineet, hajoamista edistävät aineet, pinta-aktiiviset aineet ja luistoaineet, joita tavallisesti käytetään sellaisten lääkeaineiden valmistamiseen annosmuotojen tyypistä riip-15 puen.
Sopiva tehoava määrä tämän keksinnön kaavan I mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja on tavallisesti noin 1-70 paino-% ja lähinnä 5-50 paino-% koko seoksen painosta laskien.
20 Terapeuttisen aineen käyttötavalle ei ole olemassa erityistä rajoitusta ja terapeuttista ainetta voidaan antaa tavoin, jotka vastaavat terapeuttisen aineen tiettyjä muotoja. Esimerkiksi tabletteja, pillereitä, nestevalmisteita, suspensioita, emulsioita, rakeita ja kapseleita annetaan laskimoruis-25 keena joko pelkkänä tai yhdessä tavallisten apuaineiden, kuten glukoosin ja aminohappojen kanssa. Sen lisäksi tarvittaessa terapeuttista ainetta voidaan antaa yksinään lihaksensisäisesti, ihonsisäisesti, ihonalaisesti tai vatsaontelon sisäisesti. Peräpuikko annetaan peräaukkoon ja voide levitetään 30 iholle.
Mikrobin vastaisen aineen annostus valitaan sopivasti käyttötarkoitukseen, oireiden jne. mukaisesti. Tavallisesti tämän keksinnön yhdisteen ensisijainen annos on noin 0,2 -100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä kolmena tai neljä-35 nä annoksena päivän kuluessa.
23 ... ·. 71141 I. Mikrobien vastainen vaikutus 1. Koemenetelmä
Seuraavien koeyhdisteiden mikrobien vastainen vaikutus erilaisiin alla lueteltuihin koeorganismeihin määritet-5 tiin sarjalaimennusmenetelmällä agarlevyllä (Heart Infusion agar, valmistaja Difco Co.) /ks. Chemotherapy 22 (1974) 1126-11287 ja saadut minimiehkäisykonsentraatiot(mcg/ml) on esitetty alla olevissa taulukoissa 1, 2 ja 3.
Kustakin koeorganismista valmistettiin näyte siten,
O
10 että organismin popylaatio oli 1 x 10 solua/ml /O.D. 660 myu= g ^ 0,07 - 0,16 ja 1 x 10 solua/ml (joka saatiin laimentamalla
O
100-kertaisesti edellä mainittua 1 x 10 solua/ml:n valmistetta) .
24 2. Koeorganlsmlt 71141
Nro 1 Escherichia coli NIHJ JC-2 (IFO 12734)
Nro 2 Klebsiella pneumoniae 5 Nro 3 Proteus rettgeri NIH 96
Nro 4 Pseudomonas aeruginosa E-2
Nro 5 Pseudomonas putida 12996
Nro 6 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Nro 7 Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) 10 Nro 8 Shigella sonnei EW 33
Nro 9 Serratia marcescens IFO 12648
Nro 10 Staphylococcus aureus FDA 209 P
Nro 11 Streptococcus pyogenes IID S-23
Nro 12 Bacillus subtilis PCI 219 15 Nro 13 Bacillus anthracis
Nro 14 Bacillus cereus ATCC 11778
Nro 15 Bacillus cereus IFO 3001
Nro 16 Bacillus cereus IFO 3446
Nro 17 Bacillus pumilus IFO 3813 20 Nro 18 Bacillus circuluns ATCC 8241
Nro 19 Staphylococcus aureus ATCC 12692
Nro 20 Staphylococcus aureus Newmann
Nro 21 Staphylococcus aureus Smith
Nro 22 Staphylococcus aureus IFO 3761 25 Nro 23 Staphylococcus aureus IFO 3060
Nro 24 Staphylococcus aureus No.80
Nro 25 Staphylococcus aureus E-46 71 1 41 25
Nro 26 Staphylococcus aureus B-70
Nro 27 Staphylococcus aureus B-5
Nro 28 Staphylococcus aureus 7447
Nro 29 Staphylococcus aureus No.286 5 Nro 30 Staphylococcus aureus 90124
Nro 31 Staphylococcus aureus 50774
Nro 32 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228
Nro 33 Staphylococcus epidermidis IFO 3762
Nro 34 Micrococcus luteus ATCC 4698 10 Nro 35 Micrococcus lysodeikticus IAM 1313
Nro 36 Micrococcus flavus ATCC 10240a
Nro 37 Sareina lutea PCI 1001
Nro 38 Corynebacterium diphteriae
Nro 39 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 15 Nro 40 Peptococcus asaccharolyticus WAL3218
Nro 41 Bacteroides thetaiotaomicron WAL2926 3. Koeyhdisteet
Yhdiste 1: 9-fluori-8-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,SH-bentso/lj/kinolitsiini-20 2-karboksyylihappo
Yhdiste 2: 9-fluori-8-morfoliino-5-metyyli-6,7-di-hydro-l-okso-lH,5H-bentso/l j/kinolitsiini-2-karboksyyli-happo
Yhdiste 3: 9-fluori-8-(4-asetyylioksi-l-piperidyyli)-25 5-metyyli-6, 7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ii/kinolitsiini- 2-karboksyy1ihappo
Yhdiste 4: 9-fluori-8-(1-piperidyyli)-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ii/kinolitsiini-2-karboksyyli-happo 30 Yhdiste 5: 9-fluori-8-(4-dimetyyliamino-l-piperidyy- li)-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolit-siini-2-karboksyylihappo 26 71 1 4 1
Yhdiste 6: 9-(1-pyrrodinyyli)-8-fluori-2-metyyli-l,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/T, 2, l-i_i7kinoliini-5-karboksyylihappo
Yhdiste 7: 8-morfoliino-8-fluori-2-metyyli-l,2-dihydro- 6-okso-pyrrolo/J,2,1-ij.?kinoliini-5-karboksyylihappo 5 Yhdiste 8: 9-(4-trifluorimetyyli-l-piperatsinyyli)-8- fluori-2-metyyli-l,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/3,2,l-ij7kino-liini-5-karboksyylihappo-hydrokloridi
Yhdiste 9: 1-etyyli-l,4-dihydro-7-metyyli-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (vertailu) 10
Taulukko 1
Pienin ehkäisevä konsentraatio ^ug/ml) Koeyhdiste 15 Koeorga- Yhdiste 1 Yhdiste 9 nismi R fi nro 1 x 10° 1 x 10° 1 x 10a 1 x 10 1 0,39 0,39 3,13 3,13 2 0,39 0,39 1,56 1,56 3 0,2 0,1 1,56 1,56 20 4 6,25 6,25 >100 >100 5 6,25 6,25 >100 >100 6 3,13 3,13 >100 >100 7 0,1 0,05 3,13 3,13 8 0,2 0,2 3,13 3,13 25 9 1,56 0,78 3,13 3,13 10 =0,05 =0,025 50 50 11 0,78 0,39 >100 >100 12 0,024 0,024 13 0,05 0,05 30 14 0,10 0,10 15 0,10 0,10 16 0,10 0,10 17 0,024 0,024 18 0,024 0,024 35 19 0,05 0,05 27 71141
Taulukko 1 (jatkoa)
Pienin ehkäisevä konsentraatio (pg/ml) Koeyhdiste 5 Koeorganismi Yhdiste 1 nro_ a ^ 1 x 10° 1 x 10 20 0,05 0,024 21 0,05 0,05 10 22 0,10 0,024 23 0,10 0,05 24 0,05 0,024 25 0,05 0,05 26 0,05 0,024 15 27 0,024 0,024 28 0,05 0,05 29 0,10 0,05 30 0,10 0,10 31 0,05 0,05 20 32 0,05 0,05 33 0,39 0,20 34 0,20 0,10 35 0,20 0,10 36 0,39 0,20 25 37 0,39 0,39 38 0,05 0,05 40 1,56 0,78 41 6,25 1,56 71141 28 Ό o ι/l ui to oo l/ι σι
rHOJ—(fM(NlrsJi-H<MfNlt^OtO
X OOOOOtOOOOOO in
rH
CU
+J
en.
-H 00
OO CP LO LO LO VO LO CO
£j »h nj m tnnjfsitxifvjrviLOOt^- >1
X ΟΟΟΌΌΌΟΟι—IOO rH
—. iO
P-l OvOvOvO OV 00 LO LO 00 g iHLOiOLoiotnintot^-njor'
tri Xi—II—II—(CM CVIOOIOOO
3 "ϋ1 i—i .—i
\ I—I
— (U
+J
o w •Η ·Η 00
-P Ό O O O VO en OO LO sO
(0 Är-ILOLOLOLOLOLOfOC-'-LOOLO
(Ö >· ΟΊ (~S| ~ — —
nl Vh X rH rH rH CvJ O O rsl O i—I
4J i—I I—I
0 3 rH
M <U
-¾ a
»H O
3 Ai vO
3 o en en m lo to voiooo
Eh :j0 rHtOtOC'JCMnJi-Hi-ICNLOOr'' > -.
Q) XOOOvOvOtOOOrHOO
en ro :r0 <U ^
Ai +> x tn <U Ή oo o en en lo m lo to lo oo e ^ i—I tO tO OJ fNJ f\J ΓΗ i—ItNIi—I O t" •H >i
3 XOOOOOOOOtOOO
T1 rH
Λ
vO LO
o lo to to to lo en to oo i—IrHOslOi—li—IiHOi—Itoot^- ^ x oootototoooooo <U 1-1
+J
en
•H
Ό 00
^'O LO LO to 00 LO CO
^JrHPHiNrHr'JfMi-HrH.i-Ht^Ot'*
X OOOvOvOtOoOOOO
l-H
•H
i e u tn o
Q.H 3 rHCStO^LOvOr^OOOVOr-H CU 3 3 rH j-H
0 ti « CP
29 71 141
Taulukko 3
Pienin ehkäisevä konsentraatio (yug/ml)
Koeor- ganismi nro Yhdiste 6 Yhdiste 7 Yhdiste 8 1 x 108 0,39 0,20 0,05 5 1 x 106 0,20 0,20 0,024 1 x 108 0,20 0,20 0,05 2 1 x 106 0,20 0,10 0,012 1 x 108 0,10 0,05 0,012 3 1 x 106 0,05 0,05 <0,006 10 1 * 108 1,56 1,56 0,39 4 , 1 x 10° 1,56 1,56 0,39 1 x 108 1,56 1,56 0,39 6 , 1 x 10° 1,56 1,56 0,39 1 x 108 0,10 0,024 <0,006 y r S> ' 15 1 * 106 0,10 0,024 <0,006 1 * 108 0,05 0,024 0,012 8 6 1 x 10° 0,024 0,024 <0,006 1 x 108 0,78 0,39 0,2 1 x 106 0,39 0,20 0.1 20 1 x 108 0,024 0,024 0,05 10 6 1 x 10 0,024 0,024 0,024 1 x 108 0,78 0,78 0,78 11 6 1 x 10 0,78 0,78 0,39 1 x 108 1,56 1,56 0,39 39 25 lx 106 1,56 1,56 0,39 71141 30
Vertailukoe
Seuraavien FI-kuulutusjulkaisusta 66612 (vastaa DE-hakemusjulkaisua 2 914 258) tunnettujen yhdisteiden A-F mikrobien vastainen vaikutus tutkittiin edellä kuvatulla mene-5 telmällä: A: 8-(1-piperatsinyyli)-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-1H, 5H-bentso^I j7kinolitsiini-2-karboksyylihappo-hydrokloridi B: 8-(1-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso-10 /1. jJ7kinolitsiini-2-karboksyylihappo-hydrokloridi C: 9-(1-piperatsinyyli)-2-metyyli-6-okso-l,2-dihydro- 6H-pyrrolo/3,2,1 — i j~7kinoliini-5-karboksyylihappo-hydrokloridi D: 8-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-9-fluori-5-metyyli- 15 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentsoZA jC7kinolitsiini- 2-karboksyylihappo E: 8-(1-piperatsinyyli)-9-fluori-5-metyyli-6,7-dihydro- 1-okso-lH, 5H-bentso,/i j7kinolitsiini-2-karboksyylihappo F: 8-fluori-9-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-2-metyyli-6- 20 okso-1,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,l-ij7kinoliini-5- karboksyylihappo
Saadut tulokset on esitetty seuraavasssa taulukossa 4. Verrattaessa taulukoissa 1-3 sekä toisaalta taulukossa 4 esitettyjä tuloksia toisiinsa voidaan todeta, että uusilla 25 kaavan I mukaisilla yhdisteillä on huomattavasti parempi anti-mikrobinen vaikutus kuin tunnetuilla vertailuyhdisteillä A-F. Tämä kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisuus käy erityisesti ilmi koeorganismin 10 vastaisessa vaikutuksessa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erinomainen anti-30 mikrobinen vaikutus erityisesti stafylokokkeja vastaan.
31 voin ιο co er\cn Π Λ Λ A Λ ο ο ιπ ι— <ν m τ- '
*- . I I . . I I . . . I
χ ο <— ο ο ο η h οο u) ιο σ> m o»- in ιη ον η cn
t- . I I . . I I . . . I
X ο Ύ- τ- Ο Ο ΙΟ r— ιο ο
«- I I I I I I I I I I I
X
w ^ 00 O *3·^<τ-ΙΟΙΟ*-0Ν0000τ- '— ··········! χ 0 0 0 >— ΟΟΟΟΓΟ I *- νο ιη o «rcN^rt-iDOOj^^fio ^ . .............
e X OOOrOr-OOOOT-
Κ ,- VII
. jS- Ο τΤ'ΤΤΤΠτ— τ-(Ν·^··53<ιχι Ο *-...........
_ X ΟΟΟ'νΟΓΟΟΟΟΟ'— ° -Η 4-1 ij 2 χ; ιο 2 >, OlOOOCOr-rOCNVOlO «- η χ r-ooroioor-*-mom « τ- ON LT)
CD U
Μ οο £ oio oocomco^rio»— τ- χ τ—οοιοιοο'— nmoro τ- ΟΝ Ο ora _ > Φ νο ® Or— vo m η οο ΰ γ- in m J r· · · · I ·**·*| «
X m 1“ 1— V£i o T- m (N CN
»5 r— r- τ— m ® (D 00 o i— co vo ιηοονοοΛίη vn h p- ·*·| ·····!·
X CO VO r- ON O *- VO ON OM
g - -
H
vo oiDio’sronmoM'srior- moo " r— ·»········· χ 1— i— oioiooo*— ro on o 0 < ^ ^ * co oiDio^finn^oo^-on oo 3 ...........
'“j X 1— r- OCNVOOOmiOinO
2 r- r- (M
ra
H
•H
E
ω
•H
C
(Q τ-οΜοη^’νορ'Οοσίο^-οΜ tn T- r- l-l o Φ o * τ 32 711 41 Tätä keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin seuraavissa esimerkeissä 1-36 sekä eräiden lähtöaineiden valmistusta kuvaavissa viite-esimerkeissä 1-27.
5 Esimerkki 1 100 ml:n pulloon pantiin 7,5 g 9-fluori-8-bromi- 5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-bentsoZ.i j_/kinolit-siini-2-karboksyylihappoa, 9,5 g 4-hydroksipiperidiiniä ja 60 ml N-metyyli-pyrrolidonia ja seosta sekoitettiin 10 150°C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana. Lähtöaineiden katoaminen 6,5 tunnin kuluttua varmistettiin ohutkerros-kromatograafisesti ja N-metyylipyrrolidoni ja 4-hydroksi-piperidiini poistettiin käyttämällä imulaitetta hauteen lämpötilan ollessa 140-150°C. Jäännökseen lisättiin di-15 metyyliformamidia, etanolia ja vettä ja seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan. Seuraavana päivänä saatiin 1,6 g kiteitä, jotka kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen etanoli-vesi-seoksesta, jolloin saatiin 1,05 g 9-fluori-8-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-5-metyyli-6,7-20 dihydro-l-okso-lH,5H-bentsOj£i j7kinolitsiini-2-karboksyy-lihappoa; sp. 244-247°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H21N2°4F:
Laskettu (%): C 63,32, H 5,87, N 7,78
Saatu (%): C 63,28, H 5,76, N 7,89 25
Esimerkki 2 100 ml:n pulloon pantiin 7,9 g 9-fluori-8-bromi- 5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-bentso/fI j7kinolit-siini-2-karboksyylihappoa, 10,2 g 4-metyylipiperidiiniä 30 ja 60 ml heksametyylifosforitriamidia ja seosta sekoitettiin 160°C:ssa typpikaasun suojaamana. Lähtöaineiden Katoaminen 6,5 tunnin kuluttua varmistettiin ohutkerros-kromatograafisesti, ja heksametyylifosforitriamidi pois- 33 71141 tettiin käyttämällä vakuumipumppua. Jäännökseen lisättiin useita tippoja väkevää suolahapooa ja sitten etyyliasetaattia öljyisten aineiden erottamiseksi kiteistä. Kiteet koottiin talteen suodattamalla ja kitey-5 tettiin uudelleen dimetyyliformamidi-vesi-seoksesta, jolloin saatiin 200 mg 9-fluori-8-(4-metvvli-l-pjperi-dyyli-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ii7-kinolitsiini-2-karboksyylihappoa; sp. 266-268°C, valkeita rombisia kiteitä.
10 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H23N2°3F:
Laskettu (%): C 67,02, H 6,47, N 7,82 Saatu (%): C 66,93, H 6,41, N 7,91
Esimerkki 3 15 200 ml:n autoklaaviin pantiin 5,9 g 9-fluori-8- bromi-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/j.i7ki-nolitsiini-2-karboksyylihappoa, 5 g piperidiiniä ja 45 ml heksametyylifosforitriamidia ja seosta sekoitettiin 160°C;ssa. 5,5 tunnin kuluttua lämpötila alennet-20 tiin huoneen lämpötilaan ja lähtöaineiden katoaminen varmistettiin ohutkerroskromatograafisesti, minkä jälkeen heksametyylifosforitriamidi poistettiin käyttämällä vakuumipumppua (120°C/2 mmHg). Jäännökseen lisättiin useita tippoja väkevää suolahappoa ja sitten etyyliase-25 taattia. Muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi-vesi-seokses-ta ja saatujen kiteiden joukkoon lisättiin natriumhydr-oksidia ja vettä siten, että saatiin vesiliuosta, jon-30 ka pH oli 13, jota liuosta käsiteltiin sitten aktiivi-hiilen kanssa ja suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin etikkahapolla arvoon 7, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin sitten talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi-vesiseoksesta, jolloin 35 saatiin 570 mg 9-fluori-8-(1-piperidyyli)-5-metyyli- 71141 34 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij7kinolitsiini-2-karbok-syylihappoa, sp. 258-261°C, valkeita rombisia kiteitä. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H21N2°3F:
Laskettu (%): C 66,26, H 6,15, N 8,14 5 Saatu (%): C 66,31, H 6,02, N 8,23
Esimerkki 4 100 ml:n pulloon pantiin 5 g 9-fluori-8-bromi-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/li7kinolitsiini-2-karboksyylihappoa, 6,8 g 4-metoksi-l-piperidiiniä ja 45 ml 10 heksametyylifosforitriamidia ja seosta sekoitettiin 160°C:ssa. Lähtöaineiden katoaminen 6,5 tunnin kuluttua varmistettiin ohutkerroskromatografisesti ja heksametyylifosforitriami-di poistettiin käyttämällä vakuumipumppua (160°C/2 mmHg). Jäännökseen lisättiin 3 pisaraa väkevää suolahappoa ja 15 sitten etyyliasetaattia. Muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi-vesi-seoksesta ja saadut kiteet liuotettiin natriumhydr-oksidin vesiliuokseen siten, että saatiin vesiliuosta, jon-20 ka pH oli 13, jota käsiteltiin sitten aktiivihiilen kanssa ja suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin etikkahapolla arvoon 7, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin sitten talteen suodattamalla. Kun ohutkerroskromatografiaa käy-tämällä oli vahvistettu, että lähtöainetta ei enää ollut 25 jäljellä kiteet liuotettiin natriumhydroksidin vesiliuokseen siten, että saatiin liuos, jonka pH oli 13, jonka pH säädettiin sitten etikkahapolla arvoon 7. Kiteyttämällä tuote uudelleen dimetyyliformamidi-vesi-seoksesta saatiin 1,5 g 9-fluorl-8-(4-metoksi-l-piperidyyli)-5-30 metyyll-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-bentso/3.l7kinolitsii-ni-2-karboksyylihappoa; sp. 249-251°C, valkeita rombisia kiteitä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H23N2°4^:
Laskettu (%): C 64,16, H 6,19, N 7,48 35 Saatu (%): C 64,01, H 6,23, N 7,31 35 71141
Esimerkki 5 50 ml:n pulloon pantiin 2,5 g 9-fluori-8-bromi-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentsq/ii7kinolitsiini- 2-karboksyylihappoa, 6,4 g 4-bentsyylipiperidiiniä ja 5 25 ml heksametyylifosforitriamidia ja seosta sekoitettiin 160°C:ssa argon-kaasun suojaamana 7 tuntia. Sen jälkeen kun lähtöaineiden katoaminen oli varmistettu ohutkerros-kromatograafisesti, heksametyylifosforitriamidi poistettiin käyttämällä vakuumipumppua, minkä jälkeen jäähdytet-10 tiin huoneen lämpötilaan. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja sitten useita pisaroita väkevää suolahappoa ja seoksen annettiin olla paikoillaan jääkaapissa yhden vuorokauden. Muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, 15 jolloin saatiin 0,45 g 9-fluori-8-(4-bentsyyli-l-piperi-dyyli)-5-metvvli-6.7-dihvdro-l-okso-lH,5H-bentso/Ij7kino-litslini-2-karboksvvlihappoa; sp. 230-232°C, valkeita rombisia kiteitä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H27N2°3F: 20 Laskettu (%): C 71,87, H 6,26, N 6,45
Saatu (%): C 71,68, H 6,45, N 6,32
Esimerkki 6 100 ml:n pulloon pantiin 5 g 9-fluori-8-bromi-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-bentso</l j/kinolitsiini-2-25 karboksyylihappoa, 9,4 g nipekotamiinia ja 45 ml heksametyylifosforitriamidia ja seosta sekoitettiin 160°C:ssa argon-kaasun suojaamana 7 tuntia. Sen jälkeen kun lähtöaineiden katoaminen oli varmistettu ohutkerroskromatograa-fisesti,heksametyylifosforitriamidi poistettiin vakuumi-20 pumppua käyttäen, minkä jälkeen lämpötila alennettiin huoneen lämpötilaan. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja sitten useita pisaroita väkevää suolahappoa ja seoksen annettiin olla paikoillaan vuorokauden. Kidemäinen saostuma pestiin etikkahapolla ja koottiin talteen suodattamalla. 25 Kiteyttämällä uudelleen dimetyyliformamidista saatiin 0,87 g 71141 36 9-fluorl-8-(3-karbamoyyli-l-piperidyyli)-5-metyyli-6,7-di-hydro-l-okso-lH, 5H-bentso/l j7^1noJ-itsiini-2-karboksyyli-happoa,f sp. ei alhaisempi kuin 300°C, valkeita rombisia kiteitä.
5 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H22N3°4F:
Laskettu (S): C 62,00, H 5,73, N 10,85 Saatu (%): C 61,90, H 5,78, N 10,76
Esimerkki 7 25 ml:n pulloon pantiin 0,43 g 9-fluori-8-(4-hydrok-10 si-l-piperidyyli)-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,SH-bentso^ii?-kinolitsiini-2-karboksyylihappoa (ks. esimerkki 1), 0,2 g etikkahappoa ja 5 ml dikloorimetaania, ja seosta kiehutettiin sen jälkeen kun oli lisätty 5 pisaraa väkevää rikkihappoa. Reaktion aikana pullon pohjalle ilmaantui öljymäistä ainetta. Reaktio keskeytettiin 5 tunnin kuluttua, dikloorimetaani poistettiin ja tuotteen joukkoon lisättiin vettä, minkä jälkeen suodatettiin. Näin saadut kiteet pestiin metanolil-la, jolloin saatiin 150 mg 9-fluori-8-(4-asetoksi-l-pipe-ridyyli)-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/i i7kino-20 litsilni-2-karboksyyllhappoa; sp. 250-253°C, vaaleankeltaisia rombisia kiteitä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2iH23N2°5F:
Laskettu (%): C 62,67, H 5,76, N 6,96 Saatu (%): C 62,53, H 5,87, N 6,87 25 Esimerkki 8 200 ml:n ruostumattomasta teräksestä valmistettuun autoklaaviin pantiin 10 g 9-fluori-8-bromi-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso7ii7kinolitsiini-2-karboksyyli-happoa, 12,8 g morfoliinia ja 80 ml heksametyylifosfori-30 triamidia ja seoksen annettiin reagoida 160°C:ssa öljy- hauteessa. 7 tunnin kuluttua autoklaavin lämpötila alennettiin huoneen lämpötilaan ja lähtöaineiden katoaminen varmistettiin ohutkerroskromatograafisesti. Sitten reaktioseos siirrettiin autoklaavista 300 ml:n Erlenmeyer-pulloon, jo-35 hon lisättiin etyyliasetaattia ja saadun seoksen annettiin 37 71 141 olla paikoillaan vuorokauden. Muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen di-metyyliformamidista, jolloin saatiin 4 g 9-fluori-8-mor-foliinl-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/~Ii7kino-5 litsiini-2-karboksyylihappoa; sp. 279-280°C, valkeita rom-bisia kiteitä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci8H19N2F04:
Laskettu (%): C 62,42, H 5,53, N 8,09 Saatu (%): C 62,25, H 5,68, N 8,03 10 Esimerkki 9.
100 ml:n pulloon pantiin 6,1 g 8-kloori-5-metyyli- 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/Ij/kinolitsiini-2-karboksyy-lihappoa, 9,5 g 4-hydroksipiperidiiniä ja 60 ml N-metyyli-pyrrolidonia ja seosta sekoitettiin 150°C:ssa argon-kaasun 15 suojaamana. 6 tunnin kuluttua N-metyylipyrrolidoni ja ylimääräinen 4-hydroksipiperidiini poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin dimetyyliformamidia, etanolia ja vettä ja seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan, jolloin saatiin 2,3 g raakakiteitä, jotka kiteytettiin uudel-20 leen etanoli-vesi-seoksesta, jolloin saatiin 1,8 g 8-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-5~metyyli-6,7-dihvdro-l-okso-1H,5H-bentso/ij/klnolitsilni-2-karboksvvlihappoa: sp. 238-240°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci9H22N2°4: 25 Laskettu (%): C 66,65, H 6,48, N 8,18
Saatu (%): C 66,74, H 6,50, N 8,15
Esimerkki 10
Samalla tavalla kuin esimerkissä 9 valmistettiin 1.5 g 10-kloorl-8-(4-hydroksi-l-piperidyyll)-6,7-dihydro-50 1-okso-lH, 5H-bentso/3. i7kinoli tslini-2-karboksyylihappoa 6.6 grammasta 8,10-dikloori-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso-/1j/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa, 9,5 grammasta 4-hydroksipiperidiiniä ja 100 ml:sta N-metyylipyrrolidonia; sp. 253-256°C.
35 38 711 41
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C18H19°4N2C1:
Laskettu (%): C 59,59, H 5,28, N 7,72 Saatu (%): C 59,42, H 5,12, N 7,84
Esimerkki 11 5 200 ml:n autoklaaviin pantiin 4,6 g 3,9-dikloori- 5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/I j/kinolitsiini- 2-karboksyylihappoa, 5 g piperidiiniä ja 50 ml heksametyy-lifosforitriamidia ja seoksen annettiin reagoida 160°C:ssa öljyhauteessa 5 tuntia. Reaktion päätyttyä heksametyyli-10 fosforitriamidi ja piperidiini tislattiin pois vakuumissa ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja se kiteytyi. Kiteyttämällä tuote uudelleen dimetyyliformamidi-vesi-seok-sesta saatiin 1,3 g 9-kloori-8-(1-piperidyyli)-5-metyyli- 6.7- dihydro-l-okso-lH,5H-hentso/lj/kinolitsiini-2-karboksyy-15 lihappoa; sp. 246-248°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H21°3N2C1:
Laskettu (%): C 63,24, H 5,87, N 7,76 Saatu (%): C 63,12, H 5,95, N 7,68
Esimerkki 12 20 Seosta, jossa oli 7 g 9-fluori-8-bromi-5~metyyli- 6.7- dihydro-l-okso-lH,5H-bentso,/l j/kinolitsiini-2-karboksyy-lihappoa, 12 g 4-dimetyyliaminopiperidiiniä ja 50 ml heksa-metyylifosforitriamidia, lämmitettiin 150°C:ssa öljy-hauteessa 5 tuntia. Reaktion päätyttyä heksametyylifosfori- 25 triamidi tislattiin pois vakuumissa ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, jolloin muodostui kiteitä. Kiteet suspendoitiin 500 ml:aan vettä ja suspensioon lisättiin 47-prosenttista bromivetyhapon vesiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon 3, minkä jälkeen lämmitettiin. Sen jälkeen 30 liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli-vesi-seoksesta. Muodostuneet kiteet liuotettiin 10-prosentti-seen natriumhydroksidin vesiliuokseen ja saadun liuoksen pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 8, jolloin 35 saostui valkeita kiteitä, jotka kuivattiin sen jälkeen 39 71141 ja saatiin 2,4 g 9-fluori-8-(4-dlmetyyliamino-l-piperidyy-li)-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/lj7kino-litsiini-2-karboksyylihappoa; sp. 259-261°C, valkeita rombisia kiteitä.
5 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2iH26°3N3I:
Laskettu (%): C 65,10, H 6,76, N 10,85 Saatu (%): C 64,97, H 6,88, N 10,72
Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 3,5 g 9-fluori-8-bromi-5-metyyli-10 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentsq{ij/kinolitsiini-2-karboksyy- lihappoa, 6 g 4-asetyyliaminopiperidiiniä ja 30 ml heksa-metyylifosforitriamidia, lämmitettiin 150°C:ssa 4 tuntia. Reaktion päätyttyä heksametyylifosforitriamidi tislattiin pois vakuumissa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen dime-15 tyyliformamidi-vesiseoksesta. Muodostuneet kiteet kiteytettiin jälleen uudelleen dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 0,82 g 9-fluori-8-(4-asetyyliamino-l-piperidyyli)-5-metvvli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentsQ/ij7kinolitsiini-2-karboksyylihappoa; sp. 274-277°C, valkeita rombisia kiteitä.
20 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2iH24°4N3F:
Laskettu (%): C 62,83, H 6,03, N 10,47 Saatu (%): C 62,78, H 6,15, N 10,42
Esimerkki 14
Seosta, jossa oli 2 g 9-fluori-8-(4-asetyyliamino-l-25 piperidyyli) -5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH , 5H- bentso/Ij.7-kino-litsiini-2-karboksyylihappoa (esimerkki 13) ja 50 ml 10 % natriumhydroksidin vesiliuosta, lämmitettiin 10 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytettiin ja pH säädettiin arvoon 4 laimealla suolahapolla (10 %), jolloin muo-30 dostui sakkaa, joka kiteytettiin sitten uudelleen etanoli-vesi-seoksesta, jolloin saatiin 0,7 g 9-fluori-8-(4-amino- 1-piperidyyli) -5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-bentso·· /Λ i/kinolitsiini-2-karboksyylihappo-hydrokloridia, sp. ei alhaisempi kuin 300°C, valkeita rombisia kiteitä.
35 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H2203F*HC1:
Laskettu (%): C 57,65, H 5,86, N 10,61 Saatu (%): C 57,46, H 5,97, N 10,52 71141 40
Esimerkki 15
Seosta, jossa oli 3 g 9-fluori-8-bromi-5-metyyli- 6.7- dihydro-l-okso-lH,5H-bentsc/i j/kinolitsiini-2-karboksyy-lihappoa, 5 g 4-etyleenidioksipiperidiiniä ja 30 ml heksa- 5 metyylifosforitriamidia, lämmitettiin 160°C:ssa öljyhau-teessa 6 tuntia. Reaktion päätyttyä heksametyylifosfori-triamidi tislattiin pois vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, jolloin saostui kiteitä, jotka kiteytettiin sitten uudelleen dimetyyliformamidista, jossa oli 10 pieni määrä laimeata suolahappoa, jolloin saatiin 0,87 g 9-fluori-8-(4-okso-l-piperidyyli)-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa, sp. ei alhaisempi kuin 300°C, valkeita rombisia kiteitä. Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci9Hi9°4N2F: 15 Laskettu (%) : C 63,68, H 5,34, N 7,82
Saatu (%): C 63,62, H 5,45, N 7,73
Esimerkki 16
Seosta, jossa oli 3,4 g 9-fluori-8-brorai-5-metyyli- 6.7- dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/Ix/kinolitsiini-2-karboksyy-20 lihappoa, 5 g 3,5-dimetyylipiperidiiniä ja 30 ml heksametyy- lifosforitriamidia, lämmitettiin 150°C:ssa öljyhauteessa 5 tuntia. Reaktion päätyttyä heksametyylifosforitriamidi tislattiin pois vakuumissa. Dimetyyliformamidista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen jäännös liuotettiin 10-pro-25 senttiseen natriumhydroksidin vesiliuokseen ja saadun liuoksen pH säädettiin arvoon 7 laimealla suolahapolla (10 %), jolloin saostui 9-fluori-8-(3,5-dimetyyli-l-piperidyyli)- 5-metyyli-l-okso-lH,5H-bentso/l j/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa. Tätä kuivattiin 70°C:ssa 12 tuntia, jolloin saatiin 50 1,2 g valkeita rombisia kiteitä, sp. 214-216°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C21H25N2F03:
Laskettu (%): C 67,72, H 6,77, N 7,52 Saatu (%): C 67,68, H 6,82, N 7,48
Esimerkki 17 55 Autoklaavi, jossa oli seoksena 3 g 9-fluori-8-kloori- 5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-bantso,/l j/kinolitsiini-2- 41 71141 karboksyylihappoa, 8 g morfoliinia ja 30 ml heksametyyli-fosforitriamidia, upotettiin 190°C:ssa olevaan öljyhau-teeseen ja reaktion annettiin jatkua 5 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytettiin, jolloin saostui ki-5 teitä, jotka koottiin sitten talteen suodattamalla. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidis-ta, jolloin saatiin 0,77 g 9-morfOliini-8-kloori-5-metyyli- 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/Ii7kinolitsiini-2-karboksyy-lihappoa, sp. 271-274°C, valkeita rombisia kiteitä.
10 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^gHigN2O^Cl:
Laskettu (%): C 59,59, H 5,28, N 7,72 Saatu (%): C 59,53, H 5,35, N 7,61
Esimerkki 18
Seoksen, jossa oli 56 g 9-kloori-8-fluori-2-metyyli-15 1,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/3,2,1-ij/kinoliini-5-karboksyy- lihappoa, 71 g pyrrolidiinia ja 60 ml heksametyylifosforitriamidia ruostumattomasta teräksestä valmistetussa autoklaavissa, annettiin reagoida 150°C:ssa 8 tuntia. Reaktion päätyttyä heksametyylifosforitriamidi tislattiin pois va-20 kuumissa ja jäännös kiteytettiin toistuvasti uudelleen di-metyyliformamidista,jolloin saatiin 25 g 9-(1-pyrrolidi-nyyli)-8-fluori-2-metyyli-l,2-dihydro-6- pyrrolo-/3,2,1-ij7kinoliini-5-karboksyylihappoa, sp. ei alhaisempi kuin 300°C, vaaleankeltaisia rombisia kiteitä.
25 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^OgNjF:
Laskettu (%): C 64,55, H 5,42, N 8,86 Saatu (%): C 64,29, H 5,57, N 8,72
Esimerkki 19
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmistettiin seu-30 raavaa yhdistettä: 9-(1.2,5,6-tetrahvdro-l-pyridvvli)-8-fluori-2-metyyli-l,2-dihydrc-6-okso-pyrrolo/3,2,l-ij/kino-liini-5-karboksyylihappo, sp. 243-245°C, vaaleankeltaisia rombisia kiteitä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C18H17FN2°3: 35 Laskettu (%): C 65,85, H 5,22, N 8,53
Saatu (%): C 65,63, H 5,34, 8,41 71141 42
Esimerkki 20
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmistettiin seuraavaa yhdistettä: 9-(4-hydroksl-l-plperidyyli)-8-fluo-ri-2-metyyll-l,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/3,2,1-ij7kinolilnl-5 5-karboksyylihappo, sp. 228-231°C, valkeita rombisia kiteitä. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C18H19FN2°4:
Laskettu (%): C 62,42, H 5,53, N 8,09 Saatu (%): C 62,25, H 5,67, N 7,92
Esimerkki 21 10 Seoksen, jossa oli 28 g 9-kloori-8-fluori-2-metyyli- 1.2- dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij/kinoliini-5-karboksyylihap-poa, 5 g tiomorfoliinia ja 30 ml heksametyylifosforitriamidia ruostumattomasta teräksestä valmistetussa autoklaavissa, annettiin reagoida 150°C:ssa 7 tuntia. Reaktion päätyttyä 15 heksametyylifosforitriamidi tislattiin pois vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 1,5 g 9-tiomorfoliini-8-fluori-2-metyyli-1,2-dihyd-ro-e-okso-pyrrolo^l ,2,1-ij7kinollini-5-karboksyylihappoa, sp. ei alhaisempi kuin 300°C, lievästi keltaisia rombisia 20 kiteitä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C17H17FN2°3S:
Laskettu (%): C 58,61, H 4,92, N 8,04 Saatu (%): C 58,52, H 5,11, N 7,92
Esimerkki 22 25 Samalla tavalla kuin esimerkissä 21 valmistettiin seuraavaa yhdistettä: 9-morfoliini-8-fluori-2-metyyli-l,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/3,2,1-i j7kinoliini-5-karboksyylihappo, sp. 277-280°C, valkeita rombisia kiteitä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci7H^7FN2°4: 30 Laskettu (%): C 61,44, H 5,16, N 8,43
Saatu (%): C 61,23, H 5,29, N 8,32
Esimerkki 23
Seoksen, jossa oli 6 g 9-kloori-8-fluori-2-metyyli- 1.2- dihydro-6-okso-pyrrolo(/3,2,1-i j7^inoliini-5-karboksyy-35 lihappoa, 8,6 g 2-oksopiperatsiinia ja 60 ml heksametyyli- 43 71 1 41 fosforitriamidia/ annettiin reagoida 140-15Q°C:ssa öljy-hauteessa 6 tuntia. Reaktion päätyttyä heksametyylifosfo-ritriamidi tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, jolloin muodostui kiteitä, jotka koottiin 5 sitten talteen suodattamalla. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 2,4 g 9-(3-okso-l-piperatsinyyli)-8-fluori- 2-metyyli-l,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/3,2,1-i j7kinoliini-5-karboksyylihappoa, sp. ei alhaisempi kuin 300°C, valkeita 10 rombisia kiteitä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^^H^gFN^O^:
Laskettu (S):C 59,13, H 4,67, N 12,17 Saatu (%): C 59,01, H 4,69, N 12,02
Esimerkki 24 15 Seokseen, jossa oli 3,3 g 9-(1-piperatsinyyli)-8- f luori-2-metyyli-l, 2-dihydro-6-okso-pyrroloi/3,2,1-i j7kino-liini-5-karboksyylihappoa ja 20 ml dimetyyliformamidia, lisättiin 20 ml trifluorimetyylijodidin dimetyyliformami-di-liuosta, jossa oli 10 g trifluorimetyylijodidia, ja 20 saadun seoksen annettiin reagoida ruostumattomasta teräksestä valmistetussa autoklaavissa öljyhauteessa 110-120°C: ssa 5 tuntia. Reaktion päätyttyä dimetyyliformamidi tislattiin pois vakuumissa ja jäännökseen lisättiin 10-pro-senttistä natriumhydroksidin vesiliuosta siten, että 25 saatiin liuos, jonka pH oli 13. Liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodoksen pH säädettiin arvoon 3 väkevällä suolahapolla, minkä jälkeen konsentroitiin. Kiteyttämällä jäännös uudelleen etanoli-vesiseoksesta saatiin 1,8 g 9-(4-trlfluorimetvvli-1-piperatsinvvli)-8-30 f luori-2-metyyli-l, 2-dihvdro-6-okso-pyrroloZ3,2,l-ii7kinoliini-5-karboksyylihappo-hydroklorldia; sp. ei alhaisempi kuin 300°C, valkeita rombisia kiteitä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^gH^clF^N^O^:
Laskettu (%): C 49,61, H 4,16, N 9,65 35 Saatu (%): C 49,75, H 4,32, N, 9,42 4 4 71141
Samalla tavalla kuin edellä valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 5 9- (4-trif luorimetyyli-l-piperatsinyyli) -8-f luori-2- etyyli-1,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/3,2,1-i j7kinoliini-5-ka.tboksyylihappo-hydroklorldl, sp. ei alhaisempi kuin 300°C, valkeita kiteitä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci9H20C1F4N3°3: 10 Laskettu (%): C 50,72, H 4,45, N 9,34
Saatu {%): C 50,57, H 4,63, N 9,22 9-/T-(2,2,2-trifluorietyyli)-l-plperatsinyyli7-8-fluori-2-metyyli-l,2-dihydro-6-okso-pyrroloZ3,2,l-li7kino-liini-5-karboksyylihappo-hydrokloridi, sp. ei alhaisempi kuin 300°C, valkeita kiteitä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci9H20C1F4N3°3:
Laskettu (%): C 50,72, H 4,45, N 9,34
Saatu (%): C 50,62, H 4,71, N 9,21 20 9-(4-trifluorimetyyll-l-piperatsinyyli)-8-fluori- 1,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/3,2,1-ij7kinoliini-5-karboksyyli-happo-hydrokloridi, sp. ei alhaisempi kuin 300°C, valkeita kiteitä.
25 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^^H^gClF4N303:
Laskettu (%): C 48,40, H 3,80, N 9,96
Saatu (%): C 48,27, H 3,93, N 9,51
Esimerkki 25 8,9-difluori-2-metyyli-1,2-dihydro-6-okso-pyrrolo- 30 i£3,2,l-ij7kinoliini-5-karboksyylihapon (5 g) ja liuoksen, jossa oli 7,5 g 3-hydroksipiperidiiniä 50 ml:ssa heksametyy-lifosforitriamidia, annettiin reagoida sekoittamalla ja 120-130°C:ssa lämmittäen 7 tuntia. Reaktion päätyttyä heksa-metyylifosforitriamidi ja reagoimaton 3-hydroksipiperidiini 35 tislattiin pois vakuumissa. Kiteyttämällä jäännös uudelleen 45 71 1 41 dimetyyliformämidista saatiin 2,5 g 8-fluori-9-(3-hydrok-si-l-piperidyyli)-2-metyyli-l,2-dihydro-6-okso-pyrrolo-/J, 2,1-ij7kinoliini-5-karboksyylihappoa; sp. 251-253°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci8H21N2°3F: 5 Laskettu (%): C 65,05, H 6,37, N 8,43
Saatu (%): C 65,16, H 6,50, N 8,21
Samalla tavalla kuin edellä valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 10 9-(2-hydroksimetyvli-l-pyrrolidinyyli)-8-fluori-2-metyyli-1,2-dihvdro-6-okso-pyrroloZ3,2 , l-i~L7kinoliini-5-karboksyylihappo, sp. 235-237°C, valkeita rombisia kiteitä (DMF).
15 Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci8H19N2°4F
Laskettu (%): C 62,42, H 5,53, N 8,09
Saatu (%): C 62,27, H 5,36, N 8,16 9-Z.4- (2,2,2-trifluorietvvli)-l-pjperatsinyyl£7-8-20 fluori-2-metyyli-l,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/5,2,1-ij7kino-liini-5-karboksyylihappo, sp. 287-289°C, vaalean keltaisia rombisia kiteitä (DMF).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci9Hi9N3°3F4:
Laskettu (%): C 55,21, H 4,63, N 10,17 25 Saatu (%): C 55,18, H 4,78, N 10,26 9-morfollino-8-fluori-2-etyyli-l,2-dihydro-6-okso-pyrroloZ3,2 , l-i-i?kinollini-5-karboksyylihappo. Sp. 275-278°C , vaalean keltaisia rombisia kiteitä (DMF).
Esimerkki 26 30 a) 4-/4-(2,2,2-trifluorietyyli)-l-piperatsinyyli7-5- fluori-2-metyyli-in^oliini (12 g) ja isopropylidenyyli-metoksi-metyleenimalonaatti (8 g) sekoitettiin keskenään huoneen lämpötilassa ja sitten lämmitettiin 100°C:ssa 30 minuuttia sekoittaen, jonka työvaiheen aikana seos 35 muuttui kiinteäksi. Saatiin 13 g syklistä isopropylide- 71141 46 nyyli-N- £ 4-,/4- (2,2,2-trifluorietyyli)-l-piperatsinyyli7- 5-fluori-2-metyyli- 1-indolinyyliJ aminometyleenimalonaat-tia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H25N3°4F: 5 Laskettu (%): C 63,76, H 6,08, N 10,14
Saatu (%): C 63,83, H 6,17, N 10,32 b) 50 grammaa polyfosforihappoa, jota oli valmistettu 25 grammasta fosforipentoksidia ja 25 grammasta fosfori-happoa ja 13,0 grammaa edellä kohdassa (a) saatua syklistä 10 isopropylidenyyli-N- £.4-£i-(2,2,2-trifluorietyyli)-l-pipe-ratsinyyli7~5-fluori-2-metyyli-l-indolinyyliJ' aminomety-leenimalonaattia lämmitettiin 100°C:ssa sekoittaen tunnin ajan. 80°C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuotteen liuottamiseksi lisättiin 60 ml vettä ja saatu liuos neutraloitiin 15 20-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella, minkä jälkeen uutettiin kahdesti 200 ml:11a kloroformia. Kloro-formikerrosta pidettiin eksikkaattorissa vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Muodostuneisiin kiteisiin lisättiin 40 ml DMF:ää ja 0,5 g aktiivi-20 hiiltä ja seosta lämmitettiin liuoksen aikaan saamiseksi. Aktiivihiilen poistamisen jälkeen seos jäähdytettiin, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin sitten talteen suodattamalla. Näin saatiin 540 mg 9-^_3-(2,2,2-trif luorietyyli) -l-piperatsinyyli7-8-fluori-2-metyyli-l,2-dihydro-6-25 okso-pyrrolo£3,2,1-i jJ/kinoliini-5-karboksyylihappoa, sp. 287-289°C, vaalean keltaisia rombisia kiteitä.
Samalla tavalla kuin edellä, mutta käyttämällä sopivia lähtöaineita, valmistettiin vastaavasti samoja yhdisteitä, joita saatiin esimerkeissä 18-25: 47 71141
oU
o o o 0 o o n u U n U co
0 0 O
Φ m h Φ o o r-1 Tji n H oo —i
rH (N CN H CM H
rrj 1 1 ra 1 nJ
PO 00 Γ"
•H 'J' (N -H r- -H
• o CN CN (1) CN Φ a co II,
| CN I Ή I
I - ·Η Sh O I
| >, -Hl -HI H Ai O M >i 1 O >ι H Φ I I Ή H I fN d M >i
CN Sh UJ >1 I Ή I I -H >1-0 '3 Ή H >i W
13-1,¾ >i O C CO VO C >|CN a H H 13 a Ai •H >, O Ό SH -3 |< I -H -P - Λ >i I 110 3j o, o ·γΙ 13 ·Η Λ O -H Φ iCI 3 >ir-t CO O Λ 0 1 SH M >1 rH ·Η M H E ^ .C 4-1 - ICOij 3 0 3 >i .C O >-1 T3 O I O 1H <1) CN O — Ai 3
H 01¾ a-HC >j >i C «NrlH s - a -H o M
μη a< ι ΙΌ-Η juiri io>i i(co. a h i i 1 o n h I ^ Ό -3 ,¾ ·Η 3-i >i cN^vJnS >iion 00 I I | N(N -n flrs 3-1 M Cf> ] O -C >ill I -H O - "OO 3-t I -H O >ιΛ -H H rl 0 0-1-1
— I c SH H H Φ CN -H 3 a O M OH '3 Sh C
H O -H Ό I I a-i H I J3 O 3-1 >i cn-O-H
H 3|-rl >1-Hr-IO -H i—I r—! O MH O >H 3 3-1 >1 4-> >1 -3 >ιΌιΗ x; ι-n - a ai - a i en 3 h >,»i μϊη >ι>ιθ ie >in a i hm a cp ή a^ o-h o c λ c m - 3 h h 1 3 i o i iio ad c
n) -H -H -rl -P -P (00, A I >1-0, JC '£ I UO 03 H Λ H I -H
π φ Φ ''J -3 H >>-J -H .¾ VO I I W 3-1 a CN Λί n-Hlf> +J 2 O H W -P O '—I -Hl -H -3 M 3 I - Ο ΗΜ·Η I I H >, OH >, rHOC C ΟΛ! H rH ‘n p-ι O - -H VO CN O >i O £ O >1 03-1 -r-ι -H II 11-3 Μη i i 3-i en Sh i >h en in fl-H -h voin O-hi
3-1 I pH UO -H 3-1 Ai T! CN SH Ai ?H >irH rH I I 3 H H
>, -H ·> O - M >ι O >ι I >i O O -C O OO-H -¾ >i - O
01 rH CN a CN O a,Q A -3 a Λ E 13 C Ή Sh C O >iN ft l>i^a 1- 3 l Sh I 3h I 3h O Ό -3 Sh Ό -3 l-P-a
rH >1(-0, 3 H H O IÖ Ν' O O Ιί -3 I Ai Q >t-3 CO JjfO.iD
-r MH 3 Ai — 3 3 Ai 4-1 CN f . B A r-i —"E -0,3 10 0-3 I I Ai I I rH Ai I I - -H 1-30 110-3 CP, g rH rH σι CO O m Ci in O in OI H -3 e 3 β (Tl CN H rl
H I
1 H I I K
H >ι O I — Hl l| r—I -H rH I >1 ,N- / I 4J O ^JH >i |rr 4-1
Ν’. Φ E I >i >i "-JII I «03 II
slg-3 Z>iC I m >1 Z I l Z E Z>i lie ΙΌ-3 z I >1-3 I CN O I O I I >1 2 CN CD -rl -H rH I r- e 4-> -3 I e -3 C -H ID C -3 IIO H SH 0 -H -3 -rl 4-1 rH -3 -rl rH I -H H I H 41 H -H H >i >ι "Φ "3 i-HrHrHCÖ > 3| g >CN 2 >1 ·—> rH 4-1 H Sh >i >1 a C 4-> >i >i O 3 >1 O (0 >ι I 3 >i H O 3 >04J e i -3 4J >1 >3 e cd— e-3— e h >o 3
>i3(l) (Url I n) C3 C 0 Φ H H OM -3 CD >i C C
e rH E fl I rl Id φ H -H rH 3 MH rH 3 O H 3 >1-3 O
φ MH O T-l o I C 35)-(13 -Hl >1 -rl -H3>1 H fj I H
Ό I C rH SH 13 O H OH E rHin>i4-> 3 H > 1-1 "d H 3
φ -H in -3 >3 3 rH H a I -3 >h I C -P >iMH C >1 H I E
e rH i e a >1 >i 3 >i-h -h e a-3 -h 3 a i -3 a -t h h •h >,- nd OÄ >|2 a an o O C h 3 O n rH -h O £h e 3 ft-3K Sh 3 -P -3 o I >1 0) Sh -3 O C Μ I 04J Sh d >ι Φ o ffHMi a sh o e m -h >1 r-π a-3 ό o a-3 ό aj a ~ ϊη ω -p « >1 rH o H-· e cd ai-p>i o rH e h o e e 3 o.qJ4J,r .C >1 >1 ΜΦΙΦ O -3 Φ -P 3 O H 3 en -H -H 3 3 Q φ :3 lii e >1 -h pcnh w tn E <D h μη i E -3 -h i e -3 r1 E g
iJ -3 H e I I >1 -H Ai I E Sh rH -3 rH rH o rH I fS
H e VO -3 4-1 O CN 0 COIC COIrH CICNO
G -H H φ « (Η φ Sshic Φ e -3 Φ CD MH -3 3 Φ O I e
«HO -3 e Ό 0 E £33-3-3 COHO C Sh H E C 3 H H
H O 33 4·» -H - 3 O -H >1 M E -3-3 >1H -3 O >i-3 -3 Ai »H E
HShC-P H CN H C H 43 O 3 H 4-1 >1 >1 H E >1 C H O O 3 X SH -3 3 Ai - MH -3 Ai I d|N Ai I 41 +» Ai I -P CD Ai I d !'> >1 >1 I 3 >iH I E >iH H -H >ιτΤ φ φ >ιΗ φ φ >iCC rH -rf
Ui an e t/o^inctj rn —- μη h en — e E ω — E h en —· mh h 48 71141 u o u u 0 0 0 0 o o o o o o o o
ro ro ro ro U
0 O O 0 0 ro I—I H H H U")
Ή Η I—I Η CM
rO (tJ rO ro |
* H
Qj -Η Η Ή H LT) co cd α) Φ α) cn •Η I I Ό
HI I !"> I II I I Η I
I ** Ο 4-1 I 'ΠΌ I >1 >, -O -H J—ι ·Η I
H CM a 3 CN H ia H ia I 3 I Η Ο Ο ΙΟ I
ι η » a a - ι 4a i+jow m ohh o i h 0 >i|fn 3 O H H O —.(UH,* o H Οϋ a O c o< >i^J a ai ' α -h g o o q.o e o h a h
•H 4) O h H H (N ο, H I U 43 H ia -H M a Ό H
a O H H a H - 3 ia CM a a a 45 44 Ό I ia H
1 e O >1 I 43 ia I ia 3 I ·Ηί\>, H 43 O
H I Μ >i H >1"^ H -P H a 44 H Ό τ-Ι,Ε | -H E
1 <n a en 1 44 o h o a 1 1 11 -h h oh h I >1,K H O H ia H O O LD H (N I o U> I 44 h ή a o r—11 o ia a3wi h rt ή a 44 cm i'-*
>1 a 1 43 a m o h x ή ό ia h - a o--H
>-ooa >1 1 a„vi 3 h o s h ia 1 cm 3 an h o P 3 W 3 -P H ia O HI I -H a 4-1 H -43 Ό I H a 0 h 40; a) a o· 43 amtoa o o aico.n >,h - a E H O I EOia Hl I H rt g o 'vh 43 h IM 3 HIILD H 303 a|NO O.X H 3 O >1 I Sai*, 43 acoic 1 an μλ 4j h] a e o a h h ia ro >,<21-0
Oli H H O H 44 I I H Ό H a O H O W ^4J OH
3 — O 3 Ό 3 I OHI <N ia ta 44 'O 3 1 a 44 I O H ia H H OH H H 00 I I - ia 43 I'm ia Hooao O £ o >1 a H 3 Ή a H I VO H H (N c H '-rk 40 Hl Ia 43 ι ι a tn O) h >i >i h o h-^ico -htJh h ~ a a a n a 44 4) a ia 45 o h a h oh-h n m 1 1 o anioj a 1 >, o o 4) c h c 44 a h a h a a a h ο,ν; o - ad 3 I H Ό H o I >i3 HO I 3 - - a I ia « I 3 H ia E-ι ^ ω I 44 a H ia ta O H Kf.MHNid ia 44 m H H 0 3 — 4J ΓΜΙ'ν Ό —343344 ’Mj S, I - 43 '“'SOI H ia tn 44 1 3 -'H ia I H H H o I n H fro, H I H I H I >,44 | CTt a H H 4J COC0O44a CO Γ H H (Ti U) lO 3 CO (Q O m 49 71 141 u o u o o o t" σι oo • n co Γ"
ft CN (N <N
en i i in r~ tn ro oo
CN CN CN
Λ - * o i i Ί o l CN ft i—I ·Η f\j ft I -H " ft I Ή -ft 0 <HI CO (O r- >ι(Π <3 U >ι^1 Xl -Hill >1 Xl
M >ι O -H H O) O Ή -P O -H
>, -|J rH rH >ι I ffl β (UHH
ft Φ O >1 >i -h X -H I O >1 |£Μ>ι -P P O -H CN P >( rH I P Μ φ O I rH IMU) 1 (N >ιΑί ·γΙ 3ω O -H >ιΑί
Hl ft O P >H | fi P Cc O
H H I J2 O Ή O Ή O I Λ
>i P O P 3 I P AI O C O P
>, O 01 « H 00 Ό N, a —I W Id
4J 3 ,y ai ή i >rH ft ή Ai M
DH O I HKfl-H Iti I O I
gin i ui h ·ηι·η i ä oo I m
H I VO 1 jj r—I fft «H ·Η I VO I
tn 00 I -H I >1 I *<—I -H I -H
AI I O C CN >,CN CN >, G O C
0 — S-ι -H ^ C - · >1 -H H -H
U -H fft -H CN -H (—I Iro W -H TJ -H
0) Ό H >lH - tn I \’a1 rH >lrH
P >i >,Xl O CN4J-HOO OÄO
O XI >i*H G ^ ΙίΗΗΛ Ή -H C
ti ICO Ή I H >i O H P TJ Ή £h CN -H I Αί ΙΉ*! Φ >i P Id O I Ai
~Φ (M(N NJftU H Ai £ CN
1 -H --rt I -H φ >ι I I
CTiHH-H OvDjgQjin (TirH-H
I -H
>1 ti III I >1 Φ I Z-HtN I Z -P Φ
I IO I r-t | O I 0) rH
•H I (N C -H >vH ti -H g >1
i—I <—I I ·Η rH t>i p -H rH I -P
>, i -h ε >i-u o ε >i<N φ
Sn -H p Id >i 0) O ft) >i I ε
C Ή 0 S, ti *H rH /»r>. C *H O
φ >1 3 -Hl d) Sh Ή -H Φ P ti
Ti >1 rH rH Ό O I rH OOH
•H -P MH Sh-H -H 3 in >i-H -H 3 ε rH Φ I Sh +* HH I >1+J rHHfl φ >1 ε m e -u >iHIN ti 4-> Sh MH —
ti ft ·Η I -H (tj ft -H -HI -H cd ft I -H
•H o li O P rH rH td O m rH
fd SHA<-HOC P -P Sh O G P I >1 to ftOrHTJO ft I Sh Ti O ft-H >i
-P O M >iCH OCMCCrH OCC
jti tn t3 >1 -h td tn - -h -h id tn -h -h
•Id -H >1 ti I ε -H CN tn I ε ·Η -H rH -H
J Ä H H H v+JrH-H rHO-P
CIT5IC C CN cd I C Ö OOP
φ CN ·Η -H φ φ P -H φ φ MH G <d σ'τΗ.ΗΦ ti i uh d cp-h m
H I O rH -H IT}·, ft rH ·Η O I C
H iM1 M >1 >1 ι-Η'νΙ·Η>ι>ι I—I ε rH O
^'ΗΜ-μ-Ρ Allft-P-P AI I I H
>1 I >1 φ Φ >f N* I Φ φ >1 Ν' -H cd tn ja ft ε ε enw rH ε ε w ^ ή ε 71141 50
Esimerkki 27 a) 5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-5-fluori-2-metyyli- 1,2,3,4-tetrahydrokinaldiini (vrt. viite-esimerkki 18) ja isopropylidenyylimetoksimetyleenimalonaatti (8 g) sekoitettiin keskenään huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lämmitettiin 100°C:ssa 30 minuuttia sekoittaen, minkä toimenpiteen aikana seos muuttui kiinteäksi. Kiteyttämällä kiinteä aine uudelleen saatiin 14,5 g syklistä isopropylidenyyli-/5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-6-fluori-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-kinaldinyyli7aminometyleenimalonaattia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H27N2°5F:
Laskettu (%): C 63,15, H 6,50, N 6,70 Saatu (%): C 64,28, H 6,63, N 6,57 b) Seosta, jossa oli 50 g polyfosforihappoa, jota oli valmistettu 25 grammasta fosforipentoksidia ja 25 grammasta fosfo-rihappoa, ja 14,0 g edellä kohdassa (a) saatua syklistä iso-propylidenyyli-N-^5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-6-fluori-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-l-kinaldinyyli7aminometyleenimalo-naattia, lämmitettiiin tunnin ajan sekoittaen 100°C:ssa. 80°C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuotteen liuottamiseksi lisättiin 60 ml vettä ja saatu liuos neutraloitiin 20-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella, minkä jälkeen uutettiin kaksi kertaa 200 ml:11a kloroformia. Kloroformikerros kuivattiin eksikkaattorissa vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Muodostuneiden kiteiden joukkoon lisättiin 40 ml etanolin ja veden seosta ja 0,5 g aktiivihiiltä ja seosta lämmitettiin luoksen saamiseksi. Aktiivihiilen poistamisen jälkeen seos jäähdytettiin, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin talteen suodattamalla. Näin saatiin 600 mg 8-(4-hydroksi- l-piperidyyli) -9-fluori-5-metyyli-6,7-dihvdro-l-okso-lH,5H-bentso/1 jyklnolitsiini-2-karboksyylihappoa, sp. 244-2 47°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H21°4N2F:
Laskettu (%): C 63,32, H 5,87, N 7,78 Saatu (%): C 63,25, H 5,79, N 7,90
Samalla tavalla kuin edellä, mutta käyttämällä sopivia lähtöaineita, valmistettiin vastaavasti, samoja yhdisteitä, joita oli saatu esimerkeissä 1-17: 51 71 1 41 u o o o CJ o o u u h
DO OOO
Γ~~ CO H H cm O
*3* VO VO LH CO H
(M CM CM CM CM H
| I III fXJ
. rr VO 00 CTi O
Pj vo m h -H
CO CM CM CM CM CM OI
I I H
I >1 -H e
H I >i 1C I -H
H EC tn I H H O I -H
O 1W LT) AJ | -H P I H Oi O U)
Id H 4J - O ·Η I -H φ H M H p 4->
d h I -H I K ,Q P H W d I 4J dTJ -H
I I -H 3 u O H ifl H ^ 014-· HÖH I >i ·—I
H H,H AC d P 0 113 d O H dMH H AC 3 d^J-H ·ή ό e -- ο Ai h ρ h » 'ο —j · r| e I I O H d ΕνΗ ·Η 10 I dT) Ο Η Εν 3 Η Ό Η γ—ι ι— tn >ι I ΛΜ πχηι I En C l AC C η ι a: I *. 4-1 >1 ι—I Η ι—-, >ι O I H 1C Ή -H ·Η ·Η En - '^Ν Ή cd e tn I Ό -Γ-Ι >1 I ·4 I Η At Η Ό Ai Εν t- ·Ηι ω I oy -rl I Ή Ο Ό H C ·Η ΌΝ 0 >ι ι Γ- Ο - Ή, Λ! -Η Λ Ο ι—I Γ— —ν1 2 3 4 5 Ρί Η I Η Β I -rid >1 Γ" -Η E CO 'Ν OH I Λ >1-0 0, ΡΟΗ Ai Γ- ’-H d tn -ιΗ (ΠΙΟ Ρ En EC Ρ >νο ra e ο Ρ tn o -3 4-> νο —J ο Λ·η m Ο T3>lLncO 4-1 I 4J -e drÖ4-> 4-1 VO O »e C I O d Pr-H4Jd N- jj -· Ai O-HC'’"' -H >1 *H o I tn -H o -h tn d 3 En C d JS o EC I BHdJH dAC H g H -|J H £|r-<4J(ti Ai En O 3 OI S rl CM I > I Ή O li—I C >i I >CX I 4-1 -α Λ
-U^J-III n!· En I En HOC M1 >ιΦ >1 NT En O H HOI -H
O «in o -h — 4J se '0 — ι h — en as tn --4-),q h E se h piltnc ι φη^ it— Ai ι 4-> l Ai I0i>i lltri>i R co λ i ·Η co έ * 0 co -r> oo O SC O 00 ε K >1 oo mi » En IHO h IIECX) ivo-H l gmÄ ι l m> tn ι l M tn -H H I tn H m H M H | H Hl - P H in - Ai H r- H ^ p EN H 4-1 p | f 3 P -rl —J O P LT) 2 3 Ρ I EE 0 PH 10 0 >ι I H O — O Λί O H O d O — H Ai o — H Λ O H O Λ 3 Ό O H 3H M I 3 >ra d 3 H II 3 H IP 3>itnp H H PO rl H ,ϋ N H EN 4-1 3 H H O CM H H O 3 H En Ai 3 M-iP’dC tw En O 1 H H C AC H En tn I HEnOaS UtJ ΟΛ
| o En H I En I H I O O H I En Ai H I En Ai I I H I I
,'σι d AC Ai σι Ό H C σι E AS H σι Ό o C mfl On σι P h cm 2
r—I
3
I I UH ι :m vo e 4J
4 H I I I N | H+l | | l+J I I H I H H 3 I ^ Ai Hl ΙΌΙ 2 I H 4-i 2 ·— l I 2H I E Z H I 3
1 I IEnEnEn ι H Ό to ι H O H IEnOH IHHC
Hl ι-N H EiAC +J H P H 3 H H P e H En P G H En I O
H H H rlt) Id O H 0 3 C h >i3 O H Ο O O HEnOH
SnPIHH ΕΝ-ΗΡε En 3 C O EnEnEnO EnHEnO EnOPJO
> φ m· > 4J En P 4-> O En H H H En Ό AC H EnPaCH En H t3 E
C d - En 4-) COOC e H Ai 3 C h 3 En C03En CPEnH
o H h e 3 O d 4-) H O I I £ O P P 4-1 O d P 4-) OOACC
Ό d - H 3 OH | E T3VOHH Ό O 4-1 O Ό H 4-> O Ό d 3 O
H I CM Ό e H d 3 H I I e H d O S H d O E H H P O
H H -HO Hl -Γ-. H — O O H H 4-1 O HI4->0 H d 4-1 H
O En I H 3 H En H H H · En H PO ENdIC EnH I C En I O En Ö d H I C 3 dl - H dH Ό H dl m H d I 3« H dH4-)4-l
H O tn H H g o H CM >ιΗ O En En En O h * E OH -E OllO
rtPAEPAi·’·' PH — >i 4-1 P EnAC 4-1 PIHO P H H 3 PH-^E
:0 d O O I C d EnH C 4-> dO 3 O dH -Γν. d En n"S dH - O
4-» O P 3 H O O En I H 3 O H PE Otn cm'-P O En cm'h! O EnH C
ACtntSHlO B 41 H O fl tnp4-)0 tQ Ai - H 3 tn - H tn En - H
:3 H EnH O h h o P h C h O O C höh EnH h +J h En h o cm g ►J AC l P >i E O 3 O d 4-i H 4-·ΐ En 4-i d I En E-3 3IVOO4-1 e ι 3 e h e h ie e oh e 4-i e oh e h e 3 προ N* | En o d) if H H id OC-t-^3 O E P H 3 OA3PH4-1 O Λ I Hl 5
— — AC E C —Ή Ai S Gl -(S C I O 3J 3 CIOO4J CP H H
H I H 3 o H I I I H H H H -ι-l HM1 3H fi H M1 3 H 3 H 3 P EN
H μη, H P C Η,ιηνοΗ C H — - H H — h 3 O h — h 3 3 h Ai O En
Ai ' En 4-1 H Ai Ί I I O Ai I CM >i Ai I H C H AilHCC Ail3C
En I En O E EnIHOO ENitn. - En EniiA I H 3 EN mi IHO En h h h tn 553 4J id to 2 h p h so -oh e tn —J vo ,ϋ E co'-JvoAiH tn—ho 71141 52 u u α o u u 0 ooo oo
M O O VO 00 (—I
ld oo n* m vo
CN (N (M m IN (N
1 III II
• o o oo m vo cr> am t-» ro m m
m (N CU I CU CU CU (N
n*.
-H i i I
H I >ι I >ι I 0 1^*1 K >ι -H I >i Ml d il -h 00 imen j-ι EC tn im I O P H M ft m -λ; IMn Λί 1-0 MIX*.
Φ M M >< P a ! K 0 a * O inpsxi l -rilN.
ftflH >ι β d -H X X) ι m M 0 Ό -H
•H>i0 P Φ C -Hilu a M M -—- I (C d I iM 0 a e d φ χϊ m h o ui ι ι d -ηολ: m r~ a I M M E I rl > U3 Ad M 0 Ad H m I g Ό ft Ή Ό Ad 0 I ffi >1 >;Ad I I tn I >,,* ru d vo m to ι l Γ*. a mm>i Ό 0 fu -h jd n >,o i μ i p js τ| ΜΊ ft I * W -Hit wo I M I Μ Η ·Η β ·Η
W *·Μ (15 M ® Ad MMM Ad I Μ ΌΡ β >(H 1)H
Ad vo C d M 0 0IC OH c M I M >i >i Λ >i 0 1 OM -H I X3 a O -H M I -H M O -h P >i I >i
+J -H M H -H OM -H M -M Ό O M φ M CO φ p KW
O) H -P >i M m d ftfl W >i M CO ftfl P g Φ m Ad
M >iC >i O A! Ad I >ϊΡ C Ό P -H ><M -H g - O
d >ι Φ m moi M C M I αχί M Ό I K X5
Ο I ΡΛΛ! Mini I -H M I ·Η O I m m M
P Π· φ I O OMI M Ό g — -H » M TS d *3· I I d O E K X5 g I -h W I -3 ΙΌ-a ' I M -^.Οϋ 3 ι ι ό m lOd c~ λ; co ι a: ι r* a; i m m i E-« oo m * d co M M O n"S I oo *r-*, O oo h jd ru 1 I K Ad I Ό·Η M vo ·Η -H *-M I vo -rl CU I >-,0 1
H-H I H >ilO Ό l,H M VO (M, M I ,-H a H >, I -H
MM I CU M C 4-) >|HN o O I ^Jo M M^-P d M Ό M d
0 M o I O MM £H O ft o —* O CU OMO-d OM IM
3 >1»IH 3 Ό M I >itl) a H M ma 0 >i «) M 3 m o m
M >iAd d M I Ο N· >iP d ddHP m M >14-* M M Φ M W
m Ό o m uu r* d ^ p d x3 i Sudd a; p d >i μ ατ> p
1 M | M I » M I (DOM O >1 ft) M I Q) ft) >, | M >1M
m M m m nvvoftd oo g Λ m h 3 ΰ h σ. g XI w σ> ftX m 53 71141 ου o o o o
rj ro co U U
O 0 0
r- 0) <D VO
r» i—i '—i ή t''
04 ,—I P-Η CM CM
I 3 3 I I
. U· ’'J* ·“'· CX [— -H ‘H r—I Γ" en cm a) tu i cm cm
•H
I rH I
I K >1 tn I
—. m tn I >i Q.
il -h ^ to o i tn i i co i >ιθΐ -h te Aa cm te Aa ·ρ o jc -h in en cm tn η o -h un o -p tn -p l >H Oja t Ή >1 l Λ a-rQ ><-Ρ T4 l r- l tn -H O ·ΗΌ OOP l tE P in C in
0 ' O MIC Ή ·Η dl Hj rl rl n) 4) (1) N
C ιο tn tn cd π ·η P P AA AA I l AA O-Qtn •p i +j aa a.1 -ho φοι -ri oi E i aa g -H CO Tl O 0)rl O I CM rH tO CM ΙϊβΟ 3 P Q) £5 O, P -P AA -rlrHI >. A! I minj2
•H >|JD M I flH o O I -h >1 O -rl I - M
rl >1 I (O H >ιΗ μ IOC -PIC -rlfficö in -p ä aa i e o "b ri MH <d p -ρ μ h a tn cd un I O -rl C >1 I ΌΗ 6 I H Oli jj g «. cm C Ό H £ Öinen -H -n tn O O n cd i ta i h I a: tn jC -p Ό p -P r-icni tn LO rH -h £ n "'s. O AA -P -h i >. -h aa aa -m
(OIIC (O - -ri O O T3 P m in P IOC
Φ I —. o -M I VO t-P O 110 “-PO 00 I -H
-pTf-iHtn-Η H* 1 'li 3 r? Γ" e COtUC IrH-rl O — P AA « “-r-rlO-C w *« -M I ^
ClinO-P I H MH I COA I I λ; CO-P
E-t 00 >1 I -rl CO i -P P 00 I 'V COints -H M -rl 1 T) rH rH I rj'1 2 3 4 5 C >i I -H -Γ-l I I CH ‘Ί ?
•H ·Η I O *H Tn Q) -H r-J «-H *H —*cr! H >i O
μ μ O e μ s n tn p tn''-1 m -h 'P o o a e
0 J) μ Ή O I I Aa O in O O P O CM Ή) -Η -P
3 O. Ό AA O 3 m te O 3 -P tn O 3 tn tn O. μ 3 .a rH -rl O Ρ I UI ,Q rHtD-PO P >1 -P 3 O I i-'- MH Ox: -m CU Hr. v μ MHgCO MH Ό C -C E Γ“ -r-1 1 | -H ι-rl (O I -rl te (0 I I 0) (fl I -rl Q) -rl I “i-P| o <n Ρ P AA ovinxix: enMXJrH (Titoko ΐη I >1 l 2 I 3 -p II I I >1 -p t ^ I -P p (D Z ιο I l Z I . I I Z in tl) Z -
ZM-PE ι ι p -p i ie rH -h ΐΌιΕ I en I
3 | O Q) O -H r*. I C -rl | I C -rl -rl (Tj O P “ —' -HO-PC rH -rl 0(1) Hr. O 0) Ρ Ρ P 3 rH (M -rl I—I -rl | -rl >iH μ (1) tn ·Ρ Vi tl) in φ -P -rt in “ rH -rl
>i O^r E intntJrH in ρ Ό p in O. φ E inrHtn-P
tn I -3 C in >' in C>itntn C -Ρ -P <0 Cl in-P
CHnfS J)3.c+) O) in Λ -p 4) O. I N tl) -H C (0 Q) I J-pl Ό -P 3 tl) ΌΌ O φ Ό l P· M Ό M -rl 3
Ό O ni rH -H M Sh g HH μ £ -H H »H -rl O Ό C
φ H e - >1 p <D -P O rHS-l-P0 H I n >1 rH O rH O
CrH-rHrHin >1 ft J) C >1 <D O C in *rl “ >1 >1 rH (0 rH
h >. E i e o-h -p -ri o o-p -m OrH cm e o Aa e to (0 D. (0 -rl -rl -r| O ft I £ OH | £ O >1 * Ή -H O I -rl g
Ό O -H μ 3 H Piirto μ ftH· O P inP Ό -P P m AA -P
-p P rH o rH -P O.P “K. CM I -S* CM-P I H H OM I I C
X! CM in 3 t0 (0 O I m -P! O H n -H O tl) -P 3 3 Ohh dl »O o >tH e O tnO“rH tn ι -p tn g p e 3 tn^itL)
J tn -Ρ Μη -P C -P C cm >i-P -P O cm >1 -P -P -P 0 ·Ρ C 'P H OP
•P CD I A* O -P“>1-P tn - in -P 3 3 AI O -Pp>i 4
tn ΙΟ I rH CErHC-P C AH e 4) C 1 rH I rH C Ρ Ό -P
C3liP3 tl) 3 I -P 3 <1)OI-P(0 (D in MH P (0 tl) , 3 in <D
(ÖI—^IE C I -P *0 3 C I -P Ό (0 C “ I I E G p .C E
5
’O* -P O -p H M· P H e -P U· P rH e -P CO ΙΟ O -P -P Q 3 O
'3 — rH p e P-0 lö O H^o « O rH '—· I PC «H g P C
ΐ 1 >,3 (U A I 3 CP Aai3CH A l -»3 0) AA l -Ρ -P
>iiiA in in tu >T.m,rH -p 3 inim.p -P 3 inKY'"1 >* ® tnio ^ 6 MM3£H f/3 '-JP Aa E CO '-^1 MH Aa E CO 'JrH X) rH CO “» -P 3 71141 54
Esimerkki 28 a) Seosta, jossa oli 9,3 g 4-/4-(2,2,2-trifluorietyyli- 1- piperatsinyyli7~5-fluori-2-metyyli-indoliinia ja 9 g di-etyylietoksimetyleenimalonaattia, lämmitettiin 160°C:ssa 5 30 minuuttia, jonka toimenpiteet aikana seos muutui kiin teäksi. Kiteyttämällä näin muodostunut kiinteä aine uudelleen DMFistä saatiin 13 g dietyyli-N- ^4-/4-(2,2,2-trifluori-etyyli)-l-piperatsinyyli7_5-fluori-2-metyyli-l-indolinyylij-aminometyleenimalonaattia.
10 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H25N3°4F:
Laskettu (%): C 63,76 H, 61,08, N 10,14 Saatu (%): C 63,89, H 6,19, N 10,02 b) 70 grammaa polyfosforihappoa, jota oli valmistettu 35 grammasta fosforipentoksidia ja 35 grammasta fosforihap- 15 poa, ja 13,0 grammaa edellä kohdassa (a) saatua dietyyli-N- 4-/4- (2,2,2-trifluorietyyli) -l-piperatsinyyliT7-5-f luori- 2- metyyli-l-indolinyyli aminometyleenimalonaattia lämmitettiin tunnin ajan 140-150°C:ssa. Reaktion päätyttyä reaktio-seos kaadettiin 200 grammaan jäävettä ja pH säädettiin 20 10-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella välille 6-7.
Muodostunut saostuma koottiin talteen suodattamalla ja lisättiin 60 ml:aan väkevää suolahappoa, minkä jälkeen seoksen annettiin reagoida lämmittämällä kiehuttaen tunnin ajan. Lämmittämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 100 ml vet-25 tä, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin sitten talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteyttämällä kiteet uudelleen saatiin 558 mg 9-/J- (2,2,2-trifluorietyyli)- 1-piperatsinyyli7-8-fluori-2-metvvli-l.2-dihvdro-6-okso-pyrrolo/3,2 , l-ijiykinoliini-S-karboksvvlihappoa; sp. 287-289°C, 30 vaalean keltaisia rombisia kiteitä.
Samalla tavalla kuin edellä, mutta käyttämällä sopivia lähtöaineita, valmistettiin vastaavasti samoja yhdisteitä, joita saatiin esimerkeissä 18-25: 53 71141 o u υ o o o ° o o 0 O o
n U U U
O O O
dj in i—i cu o Q) rH -cr m rH 00 Ή . ,-H CM (N 1H CM Ή O <3 I 1 <0 I *0 co m co i~~
H <N -Η r- -M
d) CM CM Q) (N 0) i
-H I
H VO I . ' >. I Ή 1 , '
1 >1 Ο C to ' 'f C
•H I I T3 Sh -H ill oo I ,rj
now -Η Ό -H ~ 0 0 I 0 -H
owl Sh >v-h -H Sh C I I I II — ±; tJ
3 Αί -H >ιΧ Ο Ή T3 ·Η CM ο ·Η O -H 'i ? 2 ri o c α·Η c >1 >.,* I w c wc ή >, c
1Η I ·Η ΙΌ-Η >1 X j\. O -rl X -r| I Χ·Η >1Λ -H
I C0 -H rH I Λί T) -H 1n' Cu H ο-H CM O -H >1Ή Λί CO I H I CNIS. -rHO-rl£li O I Ή llrH CU ^ 10 0 O ••'•ri Sh I I (3 3 10 O -H vo O -H l -rt
.— μ d SH rH -rH JiCNrlC rH I C )HlC WCM-H
-rl Ό -rl Ό I I Oi - - -H UH O -H O O -H HJ - I
rH >,Λί >1-Hrl O -rl rH CM rH I M Ai O 3 SH Ai O 3 rH rH O
MH ,N χ rH - Oi Oli - >1 » ΌΝΟι H O|N a (Hl -Oi ^Jx^O 3 >,CM ft I-Hicn.^ I >,Wa »H ΪΜ-rtQi OJ-HOia CO -H Ql SH >M - 3 rl H 'slw -M X -H 3 I X -M 3 OirH -fÖ O -H | I Q, X X ien. X I >1 O Ai e -H I x! OOH I £ -H >Jcp| x
+J t3 CM H (0 Π) <1) -t-I -H >irH O -H Ό rl H I Ό rH -H O) 'M
0-Η--Χ IJ E OH W X O X -Hl - rH -Hl - rH | X O rH
C rH rH CM -H T I H >, Ai O M M H CM (M >1 fi N CM >1 rH O rH >·, eh oi —'—i co cm o >i o e n m o - - >h -h - - >1 i g o >1
Sh-H ien, >, - l M w Μ I >,M UHrH|cn.W -HrHicn.w O i M w m -h sh a! Ό cm O. i Ml \Ia: ή i '-h-V w cm Sh m
>, >, O W - Sh >1 O >» I I m O-rl OO O-HOO X I >i O
ΟιίπΗΑί (M O OiÄ χ -M O I E rl H Λ Ή rl H Λ O Ή I ί o O - O I Sh TShW-H o >1 O M ShShOM IShISh rH a) Sh X HH o Λ O 3* C -H >, M m O >i Sh 3 ro Ο O Λ — g sh sh -uh w^ —co-h hj+jsha; e-psha; —cwa;
I I >t <3 IIAJI I H I H I Q> >1 I I O >ι I l-HXI
σ\ cm OiAJ en oo O m σι Uh io r-π (Ti E Olio «Τ' g Olin en uh O m I I o o
-H r- 1C I rH
I | -H I <-H I -H O 'M -H e >1-H+) 10 >|I ^ ή 3 E LT1^
>,rH X 3 I C >ί -H l>, rH(0 0)>i-H
e o OS Sh -H-H I X C -M >i Hr Oi >1 C
•H Ό fö X Sh g H IMI) CC ι-H -HHHQJ
OCC 0 0 3 I g CD -H -H 1Π H Oi O O
H -H O H 3fM -H I rH -H rH -H I >H I g rH
rH | H I Ή -M'l W (M >i rH O X -M >ι H I >1
0 -M (0 COUHrH Ail-P Ofl-P CC ICM-P
)H H £ - I >i O -Md) Ή C Λ -M -M Old) M >i-m in m >h Sh Sh g Sh -H 3 -H rH w -M g
>, >, C - I e -M Ό O O O I C H ο-H X Sh O
O Oi X O CM -rl X >1 3 C gr-HO ΟΌ-Ρ OOC
e I d) d> - -M rH X J3 M -H O I rH UHC-P I 3 -H
•HrHgrH rIH O (d Λ UH g -M -M 3 sH -m e m r-l E
CT3 —· I >i Snfl 3 3 I 3 -PrHg 01(3 —UHid
:0 I (N -P I >1 C C I ΙΟΝ I >1 -M g ι-H e 1 I
X 1-^·, i o rJ\O -MO r=r. I ‘-M| m· >1 C 110 i^r.in -h
x \lvH E N-H I H -^J—»rH —· X O M1 -H H I H
:3 i sh o ishiMio i-H>i id)d) -η ιβ t —» X Z O C 2 >1 I g 53 rH >,-H ZgrH I >h E:
1 e -M 1 a-M -H I >1 C X I I >i 53 >ι-Μ I rH C
rl rH g -M I X e -M >|-H x -H CM X | X C -M >|-H
HUH Id rl rl >1 (I) rH Ό H 3 H Id) -H 00 rH >1 rH
>iir^ >1 I >H d> >i -M O (3 >1-Mg ^ E Φ >1 e 0 -M
>,in'-M| >iOXrH >ι (η Ό C >i Sh O <’ 1 ^ >>‘H Ό Ή
XI rH XSHO>i XOCO XOC X W C X
O — >1 d) Ό g X OOi-MX 03 -M d) I X OX-M(3 *H ‘H ·Η I (ϋ ·Η ·Η | (Ö ·Η H β *rl ·γ| 0 Ή 1¾ I (¾
Q r-π c Q CM B Q CUrH g Q ^ (ΰ a U & QMrHC
71 141 56 u u u u 0 0 0 0 o o o o o o o o m m m mu
0 U
0) 0) Φ φ m o t-H r—I rH »—I lO Γ*-*
pH r—I rH rH (N (O
• rO <T5 03 I cn
& Ή I
CO ·Η ·Η ·Η -H lO ι_Π 0 Q) O) d) (N ro
(N
H
I I I t3 I I
fH rH O I Ή Ό I I |N
i >. o '0 I P -H Vj >,0 I ΓΜ -H
•H ΓΜ CU I (N ft ι—I V -H o ,β β -H * -H
li—I ^ d I Ή ^ Qi I I -H I rH 1—I ·Η Ή H H I
Φ Ssm to Ο .Him. 3 — int3 Φ .β O ai Ti M O 1 -h O
d d -h 1 1 1 -h d-π β o 1 fs. ρ ·η - a H -Ρ O ·Η ·Η >1 o ·Η Γ-l (N o -H M rl Ό rl μ <N ιΠ μ H (N ft d Φ --H rH d -Ρ -H rH Ss I U> β O d I Ρί Ό I - -h >1 >1, *· 3 1 g O >1 I QJ O >i >,-H ai -h rH i γμ rH,Hio a isIrn.Ä h 1 μ >, .-hip:* *j μ o -h ,¾ .h - -mix; 1 1 .-h a 1 -usl^
I (N P (/) I N μ II) 11) O I H O I H -H -H -rl - O. rH φ 0 -H
-H I >,ai Ή I >ι.!< -H 3 VO O P -H 110 (!) rH CU 3 I ε -H >, .-H -H d O H H no P rH ι β Ό rl Ή h ft ai >1 ·* χ; ·η i o is
>ι Ρ I ,Q >f μ I J) O *4-1 O ·Η >1 >, P “ d O >ilm ,-H H N μ M
>ιθ o μ >ιθομ 3 ι p ai .c >iOts m ρ .p >, 1 u ai D 3 m m -p 3 tn 3 rHoonar^, +j d - λ tj φ o >1 ν·η >,o
φ rH ai ai φ .-h ai ai uh ι >ι·Ηο φ.-ιιγο,·η >. ε-h >, -ρ p d,Q
ο ε μ-ι o 1 ε uh ο ι -h,\h -η α ε μη^-η α ι ο « m ο ι μ -μ ·Η I I m ·μ ι ι ι/ι ρ'·η|·η id ·Η ι O i* I cm Ρ ai ε 3 Ο (ί Ο μ οο νο ι μ οο ip 1 +ι η 3 μ ιβ μ co ι—ι >ι η ι μ o -hh io ai
3 Oli Ή ·Η Oll-H-H I >1 I - 43 o I O II) —- >i J2 U) <JH ai I
B 3 —· O β Ό 3r-s0fiO cm >iCM cu -H 3 —· P ai I -rH ¢1, M ai l O m
rH -H P -H -H H -H M -rl -H * β - ~ rH H -H μ O 01H I fl) OCOII
μ H 3 ·Η μ ιμ h 3 ·Η μ n-hh^,^ μη -h >i .q ι >,θΛ Ρ l vo -H
-H >1 >,rH O -rl >1 >ir-H O ·* W I >, -H >, d P *rl >1 (Λ | 33 I β μ Νβ oh μ ο γη oijjhob) μ >ii m should >ϊ·ηο·η -Ρβ-ΗβΛ; -Ρ β -h β ai — 3 -h rH ai .ρ β O ai O-HOI ίπ μπ
I H 3 ·Η O I H 3 H o I VJ >ι Ο O I -H in I 3 VJ I -H I >,Π3 rH
=* tn ι ai p ·*> tn ι ai Ρ *)·. φ >, ρ aa tn ai m h o μ c cm >1 :* o —' .p CU Ό -'JJN(S3 "s.1 2 3 d -P VJ VJ —--1-)0 1 Ή Dii H -—β,ββ
I 3 S -H >1 I 3 - -m >i I H D >i Id I 3 I -H I -H o -H I -H -H -H
σι μ H ·Η β σι μπΗβ σ> d ε d ai σι μιο β co d Ρ <-Η σι 3 3Λ 2 O I -Η
II 13 0 rH
>1 <Ν I Ο rH β >, I
Η >i I >ι 3 ΜΗ Ή >ι II >ι I I
-Ρ μ Η μ rH I ε -Ρ I >ι<ϋ >ι·ΗΟ ι-ρ oho μ m id φ cm ι ι >ι φ -ΡΜβ ι m 3 ε ο ε -η ειο η ρη φ ο -η η ι ι m -η 3 o p ·ηΝη' -η -η β ι <υ >ι ε 3 ε Ρ r- -Η β μ rH β -ΡγΗγ-Η Ρ Ρ ·Η Η £ Ρ Η Η id Ο-ΗΗΟ 04Η-Η I >ι >ι Ο Ο ε 3 I Φ 3 ΜΗ Γ-~ 3Η OH 3 I ε (Ν>1>1 333 ϋ Ν ε ai I ·Η
ι-Η >ΐΌ 3 Η ι/) 3 - β β rHrHjS OIO Ο ΙΠ rH
μ >iC 6 uh ι rv, m -h -h pj tw !-h Ρ ·η β P i tn •H β -H -H ·Η .—. ·Η| * M rH -H I H 3 P Ή Ό — >i Ρ·ΗΙβ P-HrH ΓΊ μ O H μ σι >ι·Η >ι O ε >ι -H β ·Η φ -Ρ K) Η φ -Ρ .—I Os ''ΦΌ-Ρ -Ρ I Sh -Ρ 4333 4β rH ·Η -Ρ β |-Ρ|φ I >ι >ι ΙΡβ-Ρ I -—. β 4J I ΗΙ\ 1 >i rH -Ρ •H H1 Id Η η Η1 >ιβ ΓΗ* , φ ·Η 3 ΤΤ-Η·Η3 Π ΜΗ ·Η j CM >, 0 3 3 Ρ rH >, —' β ·Η ·Η I 3 —' rH rH 3 '-IrH '—βΌ3 :0 ΙΦ>1+) I Η Η μ I ΗΗ β I >ιΟ β Ιιη>, Ι-Ηββ +J |ΤΤθ,>ιΦ m* Μ Ο -Ρ Η> a I O m·, >ιΌ O j^f, I >1 kflH o
Xl +J ε ^1+) Ό 3 I ΗΗ si β βΗ '>.!—» β -Η sin I Η :3 I ο, φ ο I 3 β 3 I rH rH 3 I -Η ·Η 3 I HH μ I rH rH 3 pi ζιεβ ζρ·Ηβ 2 ι >1 ε 2«ιε 2hhp 201ε I H I ·Η I Φ I O I r>>,H I μ rH H I >1 O 3 I P -rl -rl •H I ΓΜ ε ·Η O,rH rH Η Η μ β ·Η 3 I β ·Η >,Ό 3 -Η Ρ rH β ΗΗ I 3 ΗΗ I 3 .-{.Ηφφ Η ΡΗ (!) Η 3 C β Η >, >ι φ >irH -Hi'S >i dl -Ρ ε >, >, ε Φ >ιΦΗ HI is ·Η ·ρ Ο >1 d >1 Φ
>1>|Ρ·Η| iSlrH-H SstsIrH >ι d >irH >i P I rH >i I PH
-PtsOrH PH >,β -p-PCMts ^J-Hisis Ρ>φΗ3 -ΡγΗΦ>, Φ-Ρ3>1 Φ I >ι φ ΦΦΙ-Ρ Φ d-P -Ρ Φ d I ε Φ I ε -Ρ Η ΦΗ >1 H H μ φ -Η -Η ·Η φ ·Η I φ φ ·Η -Η ·Η ·Η ·Η ·Η | φ α ε <ρ β qh φη αρρε qh ε g o drn β α η γη ε 71141 57 υ υ o o σ\ oo 00 Γ~ οι οι
I I
r» m oo r- • oi oi a co
I I
I *rl -rH
0 Ή -H
I rH )>i I i>1 rH I o >1 *rH ΪΡ I a> J-ι to r-π in — Ss-ιλ; ip λ:
•Η 1 O >-i I O
r—t Oi 1¾^ -P O Xi IP I I P a) rH )-1 P-H o (0 I o <0 4-> )H W Λ ΟΙ P Λ
0 Οϋ I I P I
•H d o LO -H >1 lTi
p -h I I p a I
0 4-) VO -H O I -H
d I I c d o c H CO Ο Ή H III Ή
ip I P -H IP Λ -H
0) -H io-.O rH I O rH
-p p -pI >i o oo I o O -P I—I Λ C I VO c
d 1 P ·Η ·Η *H I *H
EH oj pro Λ COM
*· C I O-, -H PN
01 H M -rs -Η Ό -H
*- W * -Η I—I >1 Ή
OJ 4-* Ή I O XI I
(tf I rH P H rH
I P -H > Ο P Ό - 0
Kf, <d h oj a o I «ft nJ a>i * a goj-a I -Η pro. rö I -in (0 σν a-P '-'xl σι ΗΝΙχ; 1 2
•H P
I P 4-> ^>1 0 0)
H >i d E
I—I >1 Ή o I >1 C »wc
-rl P -Η *H 1 *H
P CHJJ mg
P -H o +* I C
I w Ό (0 -H — OJ 4-1 ö <β C ·η
-· d Ή C -P rH
01 P I Ο -H >1
— Q) ip ip ip P
(U ΓΜ ft I n) o d C —' -H -H g ip ·Η
•H I ftH Ή P rH
(¾ .τη I P C O 0
:0 oJp >i 0) S Ό -H
4-1 114-10 I C-U
XJrr— OrH rr -P 4-> :nj ^-P g p — I (0
J I H I Jj I H ID
2
SoOJ 0) Z I C
I >1 I £ I -ri 0 -p 4-1 -P 0 -rH ip ip H II P C rH p (tf
>i-H O -H >i >i S
>1 p d S >1 4-1 -rl
+)OH «J 4-1 OS C
CD d <44,. - , CD g CD
•Η ιΡ I -Η -H I CD
Q IP LD rH Q OI H
71141 58
Esimerkki 29 a) 5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-6-fluori-2-metyyli- 1,2,3,4-tetrahydrokinaldiini (vrt. esimerkki 18) (7,6 g) ja dietyylietoksimetyleenimalonaatti (9 g) sekoitettiin keske-5 nään ja seosta lämmitettiin 160°C:ssa 30 minuuttia, jona aikana seos muuttui kiinteäksi. Kiteyttämällä kiinteä aine uudelleen saatiin 11,3 g dietyyli-N-/5-(4-hydroksi-l-piperidyyli) -6-fluori-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinaldi-nyyli7aminometyleenimalonaattia.
10 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H31N2°5F:
Laskettu (%): C 63,58, H 6,19, N 6,45 Saatu (%): C 63,67, H 6,25, N 6,58 b) Seosta, jossa oli 65 g polyfosforihappoa, jota oli valmistettu 32,5 grammasta fosforipentoksidia ja 32,5 grammasta 15 fosforihappoa, ja 11,3 g edellä kohdassa (a) saatua dietyyli-N-£5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-6-fluori-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-kinaldinyyli/aminometyleenimalonaattia, lämmitettiin tunnin ajan 140-150°C:ssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 200 grammaan jäävettä ja pH säädet-20 tiin 10-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella välille 6-7. Muodostunut saostuma koottiin talteen suodattamalla, ja lisättiin 60 ml:aan väkevää suolahappoa, minkä jälkeen seoksen annettiin reagoida lämmittämällä kiehuttaen tunnin ajan. Lämmittämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 100 ml vet-25 tä, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin sitten talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteyttämällä uudelleen etanolin ja veden seoksesta saatiin 480 mg 8-(4-hvdroksi-l-piperidvvli)-9-fluori-5-metYyli-6.7-dihydro-l-okso-lH, 5H-bentso/.lj/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa; 30 sp. 244-247°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci9H21N2°4F:
Laskettu (%): C 63,32, H 5,87, N 7,78 Saatu (%): C 63,26, H 5,75, N 7,91
Samalla tavalla kuin edellä, mutta käyttämällä sopi-35 via lähtöaineita, valmistettiin samoja yhdisteitä, joita oli saatu esimerkeissä 1-17: 59 71 1 41 ο υ υ υ u o o o o o
CO Γ-H I—I <N
rl" ID VO LD <P
CM IN IN ΓΊ IN
i I t I I
. r}< VO 00 CJV O
Pj rr vo m p* ro
tJl ΓΊ CN IN IN <N
I I I
p-. o i 'p, o o '•H Q< -P ·γΙ D< -Ha t-P Q( I I -P II l-H Qi pH 1¾ "P (ö QJ 0 ·—I ΙΛ-H —J fO Ν,'ή ι ο x: α p o tic ι ο x: ι o .e
in -P -HOC —V O -P W -H I W -P
| ·. 4-1 ip Qj >1 ·Ρ -rl U! -H * 4-) r-I t—I ‘ -P H
rlio C >" I XI 44 O .P X IQ I VD C >1 I c >1 I I Q) >1 Η -H I'v, a >ίΟ-Ρ ·—I I Q) >1 -P I Q) >,
•P ·Ρ „Q IQ I Ό TD Qj >1 I Ή I -P XI W "P -P jQ W
in I—I I 44 ·Η I "P (¾ 'O »P ip ·Ρ rp I 44 "P I 4^ 44 >,κ 0 -HIO ω >ι K Ο >ι >ι Κ Ο Ο >ί m χ >ι^Ο-η Ρ O C 44 >ι m χ en >ι m χ ρ 4-> » Ρ >, ι.ο en .ρ α> ρ ·ρ ο ο 4-» * ρ ί-* -Μ ·» Μ ό ακ β -ρ ι +> >ι ο* ό 44 cu 4-> qj κ rj e Q) ffi rj >, sha; oj -ρ e 5ρ ·ρ νγ-, a m gHji ιιιεπ-ϋ χ I I I g χ 0) in CuX ·η rj gill XI l l l 0) Iidoin ι ϊρ χ 44 ι ·ρ ,·Ρ X I m 0<ν I m On ärriini >ι I O h όν-h i in i ρ* ι in ι
O — ,54 -H ^ -P S3 X - I OH 44 ‘P w P
3 I -hoc ι qj m ρ ι r- in >, ι -p O C i -p 0 C
E-ICOrHI-H 00 g ' Id 00 ·* -P >1 OOrHI-P CO rl I Ή I >irH -P I I X .4 I cc fi m I >irP -H I >ιΗ Ή •p >, I in -p m p I -P I <u 44 ·ρ >1 I in -p >ι i in ΡΌΟ-Ρ PI I in Ρ -Ρ X Ο ΡΌΟ-Ρ ΡΌΟ-Ρ ο ·Ρ P -P 0^01 0 <p I X 0 -p u -P 0 -p P -p 3 p Ό H d-Pin-P TH >~i tE3 P e P Ό Η chop rp <D >1 O rP rP 44 C .Ρ >ι ΙΛ Rj P <U >· 0 .—I a> >ί Π3 ippj.ee p >ιθ·ρ <p -p -44 p ae c p ae c
1 -P -P -P I >1 I -P I QJ S3 I | -Ρ -Ρ -P | -Ρ -Ρ -P
(T·. p.p 44 ρ ό p in o bhn d ftfl λ m a>d λ; 0) I λ λ o-rj 1 1 . . , 2 . 2
•P P >, I ·Ρ II 1C 1C
X, 4J 4_> p< £ —- .p rf-P ΙΡ"-Ρ I QJ <D - Rj -PII ' £ P g H+Jg I m r ' p O -P I d id I oo id 110 P -·«-* >1 P C "p -r^ ---1 •P rj" C I IN p >ι Ό QJ I IN -pi rP IN -P| in - -P -P - >i ^3^0) p ** ρ >ι*··ρ v1 ro g I—iip^i *P »C "P in P pp"Pt>i o * rj >, I c p rj >) 44 t ϊρ rn ! >1
p CN o >1 -P -P -P CD P 4-> O -p C 4-) P C
X r. *i-f 4-> Ρ X -P Qj -P 0) 4-> Ρ P C Ρ P
Q)>iPH Q) O P 4-) P 0) g QJ O X Ρ QJ 0 X P
e χ ι >, g 3P id a -ρ o ge-ρ-ρ λ3"Ρρ> •p I -p >, I p id id lie ι.ρ(ΰ·ρ i p id-u lOTiPC "ί Ή C PVP "rrlHClTJ ^ P c <d :o w o -P -p '-r I -p o - g '—· I ·ρ rj -I ·ρ id
4->Ι3Τ>Ρ) I CD^H iron! lio^dC I icji C
x; ,ιο ιΡ h -P |iA I I RJ ilo m ·^ im I I 0 (in ι ι o ;nJ 'p M-IRjRd ΝλγΙ g ->J<N'pl '"^J ~ P P νλΗ h
iJ I I C R3 I -P I -P I -rP I -P I R3 I -p I RJ
2 ID -p C 2HOC 2 -P >J-P 2H O £ Z^OE
ΙΙΛίΟ l>iP!U ΙΙΟι-Ρ I >iH-P l>iP-P
ρΛ I p -p >ιτ3 ο) -P -P e -p -p >ίό e -p >itj c
fp ·Ρ »P Rj p 13 >,P rPM-pRj fp ^3 >1 Q) iPT3>i(U
>irH I g >1-P X! >1 >iOU Id >!-P Λ <D >1·Ρ -C Φ
>!>ιΟ·Ρ >iM Id N3P C ^PrJ.P >i P (0 "P
4-) >i P C 4J QJ P Φ PP (d O 4-) 0) P >1 4JQJP>1
ID 13 13 a) QJ 0u 4-) g (DP QH QJ Oj 4-) 4-· QJQj-P-P
P -P >, Q) -P -P QJ O -P I rl Id -P -P QJ QJ -P -P QJ QJ
OPXrP Q O) 4-) C Q VC 44 g Q Oj -P g Qa4-)E
71141 60 o o o 0
ro U O U U U
O O O O O
CU ro o o lO oo I—I LT) 00 TT LD rj·
• P CM CM CM CM CM
ft U I I ( ( ( CO O en 00 ro P lti r~ ro en
CU CM CM CM I CM CM
Nl I >i I x to IS O II 11/0,¾ t
•H ex l O P uo «. o P
M ft <1) V-i P I I 33 ,Q P II
1 Ml (0 0,33 P -H λγΗ to in -H
H I OÄ -h >1 o I C -H I rC IP lie
I Γ-> 10 P Qj X3 C O -H P O t* I HH —O P
P 4-> P I -H -H to -H >1 to I rH | O -H tO P
>HC0C>1 P 33 fti! O I ,¾ CO >, ,¾ CM IOC P .¾ CO
>1 I O >1 I I |N, ft in o -P 33 O I PPP >1 o P
to -H Λ to -H n -n ft I I -H -H I -H tO 33 Λί >1 I -H
0 H | X to <0 ·Η H i—I M H fi ,¾ tofM, 0 13 P H
ε >iK o ^co'mix: cio oi -h orria -hio ttj >,m λ o ι o p p o e a o p p p m a< p o e xj p * p p p co p -pm-Po -peto flflMim clip-po P CU 33 tO CU P P >i HOii ft CP -M >ι I O XI 0*33 ,¾ Oi 3 E Ρ tfl >i C >1 O >ίΓ*—, 0* I >1·Ρ XJ Γ~ tO P P >1|M a XIII cO >1 a) to P X3 -nl ro P χ3 P I ' +J H ftx|rl«
0) I in o CM I P X) .¾ P P ,Ρ X I -P O -» « C >, ι P rH X
-ProltOI <i dl I O ΟΌΝ'Ρ P Τ3 C ^ I ¢) >, p Ό mjp
O ^ X P — £ 33 X El O Ή toi-p I —. X) CO ~ I O P
3 ι p O G limp I n in >1 co ·ρ ι ^ ι r- to tn E-ι co h l ·Ρ oom-iO co -4J >ι O -/"m i h s O oo » P tp 1 tp P P I l 33 X IcoCto Pio-H p tp m ,Q ι 10 e to •p >ι I to P r—. p | -P I 0,¾ Ό I fP P tP - P -H I a) λ;
P 33 O P P-PICM p P X O >1·Ρ M O O 33 33 <0 p P X O
ο-ρρ-ρ οροί o p ι x e p o ft o ·ρ p λ: opixi
3 P 33 P 3 >1 to P 3 iP 33 P I tp tfl O. PPII 0>i33P
P Φ >iO P >iX e p tpin r0 M- >t4J tO X <U o CM P tpin rO
P ftÄ e POOP P P - X "'PCX I O* to I X P - X
I p p p I P I P I a) 33 I I HUP O P m P I a) 33 I
en 0*33 X cnppto en g p cm oo ΕΛρ P ftO C engprM
61 71 141 υ υ o o o o o o
U u ro mUU
0 0 0 0 i—I Γ" <U Φ to -tf ιχ> Γ— rH I—I r-I I''
CM CM I—I rH CM CM
I 1 β (Ö I I
. <ti rr I—I
Oj lo r» -Η ·Η Ή i""
CO CM CM Φ Φ CM CM
o a I Οι Ο I I <0 ο Ο II IMI -H O 43
•Ha Ilia -P 0 >1Μ CM I Ή 10 -H
I I ,-H a Η ·Η N ft I I -Η Ρ >ι O I O I >1 -P rH
Ο I"' ''J β I Ό -Η β H OHfl TJI-rH I (0 -H >1 C >1 c * o xj o I .-ri x: ρ ρ o >, -Hri c ηλ c h-> φ >,
H to tfl -H £ r- ''J -H ¢)¾ c Ä Ρ I -H 10 -H Φ 42 tO
g I 4J H -H - 0 fH Λ >| Ή Ο Ο ·Η -H I -H £ I
β -Η β >, £ to 10 >, -rt & X O CLiPM rH I—I 03 I S3 0 HH «>, β I 4-> >i a -H a -Η Ί3 -p >ι I -p m m 43
rH >,42 tn -Η -Η β tO I Ό Ή a a >ι·Η >,-H -H I * P
>, >, I 44 rH H O) Jt| rH I rH. β I βΗ P H H ’P S3 β >,4-1030 >i >,43 Ο I H -H o 2^2 £ 4-) Φ m 42 >, >ι I 42 0 - Ο -H IOC £ >, β Oil
φ g - p 4-1 4-) OC Ιη β to CO rH ΟΙ -Η -Η 4-> -H 0 0 0 <N
g I K β ¢) OJiO (U -H I -P >1 tOI^-Λί Ό CIJ< a H to I
HioHA! to ε ~ 4* ε -η β >, x 'r^i o I ε rS a m x -h
Olli (O I 03 I β rH φ to Oto-ria m I -r-} β ΙΟβ
tl) I — O CN I LO rH CM I >,43 -*3 Ill-Ha * m Ή β CO I -H
4-) ^ -H tO I 'S' I I I I^T. >, I O -H '»J β Π I \)H I rH -H
O—rH^-H '—’ —^ Ο Ή Π 4-) 33 43 -HOP w~ OH -Hllfl
β I >, Ο β I ·Η 01 fi I (1)10 H I >, tfl -H I -H tO > β OP
EH 00 >ι I -H OOH^H CO £ - β 00>rPrH 00 H 4J >, -HM-H
I ΌΗ·Η I >, O -H I I 34( I 4-) β >, I >, β 10 'HtJrl •H -H I tO -H >, I tO -H IT) rH I -Η φ φ >, -H >, 0) X H >0 p p O -P P Ό rH 4-) PIICM-H P ε Λ « Ρ Τί 43 Ο Ο β β Ο 1) Μ Η Ο-ΗΙ-Η Or. O I fl OII>i O ·Η I 43 ΜΗ -Η -Η 3 aOH βΡΟΉ β -H to-Η -Η βίΠΚΟ β PI Ρ ΡΌ^ί ι-Η -Η >, Ο rH φ Ρ Ο rH rH 4* β Ρ rH I UO 43 Ή φ ΙΛ β O 1 l''- 44 ai; β t4H at) β w > ο ·η ο μη - ρ ίη a ε γ— -γ-η I I -H -H I -Η >ι·Η I >, I -H rH I ·Η 33 β I -H S I I ""Η σ\ Η Ό Μ cn a 43 Μ σιΌπιΟΛί m H h ji| οί a>n cm tn cd '-π -rH I I till
4J I O O -H
I I) o * β II I - β 0Ό-Η •Η β β CO -H -H -PI I CO -H rH rH 4-) g I β -H ».g 'g (1)0 -H * g Λίβ-ρ β | -H β ε CM β ro K) I -Ρ β rH CM β I β β •h -h rH ο β nS - r-^ tl) I -H >, ••P'·. I/O -H β rH Ρ β rH -H rH -H I CM -h' a-^r ε >, rH -H J I M β
>,Οββ rH I r-H rH - rH -Η-β Ρ I H -HIO
>β·Η s >1·Η>1 I H > ami^,, 0) -H >, firHrH
4-) rH 4^ -H >, P >, O I >i l--H| £ P >, ‘P · JS
(1) MH 1 β -ΡΟβ β-Ηβ-Η O (Ί H -HOfi -Ρ O £
g | rH 0) φ β -H -H P -H 4-) tO - >, Ό β -H -H rH P -H
•H to I 0) tflrHO-H εΟΌ-Ρ 4ί rH >, -H I HOP O Ό β (UXJlOrH β MH rH -Ρ β β rH β O I β Ρ ιη«4Η.Η4-> MH >, φ c I .—. p >-, I I β 4-) I rH β β I -Η -HP ^ I β -P Ρ 43 Φ •rl τ* -Η Η -Ρ ·*3< tO β β M1 44 β β 'Γ Ρ Ό β CO tO β β ΟβιΗ β -Η >,«) '—Ι-Ηβ 'r' I -Η 0 w Ο Η β 'r' I -Η β £ Ρ >1 :0 I >ι 43 £ Ι-^Λίβ Ito^rH Ιβββ t -—- pbtf β Ι-Ρ-Ρ -Ρ im >, β Ο μη -η ι Ο μη, ι ι β itn,rH β O lm -Η ι o to 0) φ C! \| Ό ρ β ^4 Η Η Η ---rH g ''J MH -H r-H 'VJ rH rH rH ~’ -P £ :β I -H 4-) -H I >, I β I -H I -H I I M β I >, I β 110 J2P(U£ 2 >, O £ 2 Ή O β 2 4) I ε 2>,ρε 2^β
I tl) 4-) β I Ό Ρ -H I >ι Ρ 0) llrH-H I Ό Ρ -H I--H
•H a I θ', -H -H Ό β -H >β 1) -H ^ I β -H -H Οβ C -H CO £ rH -H TT -H| rH p >1 tl) Ηβ >, rH rH -H Od) H P SO rH-β >, a - rH >,0)XI(1) >, -H 43 >i >, rH ptl) >1 0) 43 tl) >i CM r-
>, I CO >, >, a β rH >, Ρ β Ρ >>,βΗ >, a β rH >, * -H
Ρ -H P >i P d) P 0) -P >, >, >, 4-> -H p >, -P rH rH
φ ι cm β a) a-p -ρ a> a-p ε φ β λ p tua-p-p o)i>i •H O *· -H -H I φ 0) -H -H Q) O -H -H β Q) -H I φ d) -H -H >, Ω β rH Ό QHP £ D ap β QPP£ QH Ρ ε ΩΡβ 71141 62
Esimerkki 30
Seoksen, jossa oli 7,2 g 4-/M-(2,2,2-trifluorietyyli- 1- piperatsinyyli7-5-fluori-2-metyyli-indoliinia ja 6,0 g dietyylietoksimetyleenimalonaattia, annettiin reagoida läm- 5 mittämällä 30 minuuttia 160°C:ssa. Sitten siihen lisättiin 48 g polyfosforihappoa, jota oli valmistettu 24 grammasta fosforipentoksidia ja 24 grammasta fosforihappoa, ja saadun seoksen annettiin reagoida lämmittämällä tunnin ajan 150-160°C:ssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 150 10 grammaan jäävettä. Muodostunut saostuma koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saadut kiteet lisättiin 70 ml:aan 10-prosenttista natriumhydroksi-din vesiliuosta ja seoksen annettiin reagoida tunnin ajan 100-110°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin 15 happameksi väkevällä suolahapolla, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin sitten talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen DMF:stä, jolloin saatiin 440 mg 9“(2,2,2-trifluorietyyli)-l-piperatsinvvl£7-8-fluori- 2- metyyll-l,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/3,2,1-ij/kinoliini- 20 5-karboksyylihappoa, sp. 262-263°C, vaalean keltaisia rombi-sia kiteitä.
Samalla tavalla kuin edellä, mutta käyttämällä sopivia lähtöaineita, valmistettiin vastaavasti samoja yhdisteitä, joita oli saatu esimerkeissä 18-25: 71141 63 υ u u υ o ooo o o o o o ooo n CJ O m U n ro
O O O
ö m rH d) o d) O
,h h1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 m pH 00 pH i—i
• i—l CN OV pH CNiH pH
a m i i 3 i (O (O
en ro oo γη rr (N -H Γ- -H -H
0 <N CN d) 04 d) O)
I -H I
l i pH i en -H
>,1 I -H - o I -H 4J Ό I
1 >, I N 00 H N ft I O C 3 I
•H I I Ό -H ·Η III I SH - Λ 00 I ·Η M (N-rt I
3 O m -h Ό -H O O O m ShVo, rt i o -h a) - -h o OMI 3 I I Oh H 3 3 III HJ'-JjS ^ 3 -H ftH I ft 3Λί·Η >i(SH ft ιΗ Ό ·Η ΓΗΟ-Η d) Ο ·Η -Η Ό Ο ·Η I -Η Οη hoc a - - 3 >ι >ιΜ ι en 3 ε ή .η η >, β Ορ·η - rt UH I -H I ΗΝΛ Sh-CI^O -H X -H I O Sh >iÄ H I H M Λ
I O -H pH I - -H Ό -H -H a )H O -H 04 3 SH SH -H X H SH - -H
00 I rH I ·Η|Γ0.γΗ ·Η Ό -H Oh O I i—I 13« GON I SHjm .H
100 0Ή^>1 H I I te! 300 -H SHftC H I H -H -O Sh — 33 3 Sh O Sh (1) (H H x pH I 3 3 Oh O ΜΟΠ-Η -H d) O Sh •h Ό -h Ό Sh>h en ti - - -h uho-h o i .0 -P - i >ii h m
H Sh .* >1+J O AI -ΗρΗγΗρΗ I 3 Ai 3 O Vh 3 -H .h SH ' O X
Sh .3 «Ή X! i) M O a I - >1 oo Ό S, pH 0) (0 VH I - -P^VhO
ν,πΉΟ 3 E 3 Λ I -Him. Sh I 5ηΉ O Vh AS ,* OJHfH O d) I 3 Λ CO -h Op Vh I Sh Vh pH pH hJ en H G H ft ΙΟΙ Oh H - Oh e -h >1 Vh 0) ·Η I I Oh HJCMQh<0 I >i O A! 3 Ή I Qh CO I m -H ShW Oh -H 3 Oh 3
H-l Ό 04 pH 3 d) I I 3 H >,H O -H Ό pH te) I O I Oh Sh'-'J 3 VH O I M
O -H - - 3 4-)-H OI tll-P 0Λ -Hl -Λ -Hl -H I G OG 0301 -H
3 pH h oh -h I Vh tn m a: O 3 3 hohmh C O C pH φ ή -h 3H nimfl
EH o I -H IO O A! I O 8 Vj 3 O - * pH -H VH ·Η I g O H HVH^ I H
Vh -h Joo, Sh - 3 O -H 3 I Sh AS Vh pH loo Sh -ΗΌ-Η O I V >1 Vh l O -H 3
Vh rH Ή.» >-t Ifl H I C 3 OH ft I VH I \| >1 H Sh-H « 04 3 SH -pHOOICSO
>H>i0tn - vh vo -h >pi im o-η o « ΟΛΟ a; i Sh w vhivo-hh
Oh Sh pH Ai OH I I -H G; rl o I S H H y VH -H 3 O H Oh AS 3 —. I -H Ai
i-POO —oo o pH iVnen-H o >iO O 3 Ό -h ihio i h oh o HCUVhGJ hivo h1 O Λ C -H >i Vh G2 OI.* n o ΟΛ η·η V O V
— ε VH Vh C —r 3 O H 4J 4) 3 3 S oh p—. - 3 « 3 —· Sh Ό C Ό I I S>, 3 I -H >1Ή I H I -H I d> SH 3 1 - -Γ-» I H X 3 I Sh >1 -H Sh ctiohOh^ σι h λ σιΉΐοπ o g ftj·: ctipH-h omn o Vi 3 3 .AS 3 2 im I .h
| -H I m I pH
•H pH pr- | φ H
VH >1 H ~ Oh >1 0 >1 pH -H -H -H H-l 3 H >pC I PHC Op Φ .H ΙΟ SH-H -H I SH-h I ε
Vh -h g Ό -rH Vh oh Sh-h .h I
4 1 II H rH O I C ,Η I oh m O oh Vh O 3 h -H η -H i 5
I Vh I d) Ό pH Vh W rrj pH -H
Φ ^τ· -H Ό-H Oh 3 Vh -h o -Pc Sh Vh
G 1c Sh Vh -H -h 13 3. 3.h >iO
•H T*| -H 3 0 Oh l m -h pH h VH I HJ 3 3 C H <0 3 I -H I -H VH O O -H φ Ή :0^pH Vh pH hh O ή I ΟηΉ E vh +J5.0 -P vh l>, 30 in -h Sh -hi 3 ‘ρίί Ό φ I -H SH Ή Ό I ^ Oh Sh Vh m
:3 .¾ 3 4J m tn h-> -H 3 ·η O i 41 OI
►G pH -H II AS Φ pH .H 0¾ -H φ 3 —- 6
OI W p- οε 0| H r IE pH -H
7
3 -H - -H -H 3 1 VH -H -H ‘7 OI VH pH -H
8 3 pH m H 3 3 OI 3 pH pH I , 0) (N -HSH3 9
Sh Sh -Sh-h ShI OSh O-h AS I 3Sh-h
Oh >1 04 Sh-H J3 -H ε Sh Vh rH O -H 4J 3 H
10
l-P - Ό Ή 13 0-0 3 Sh 13 1-H.H
Hd) pH-H O rr O -Hd) OSh n O H" tn O
— ε ~3τ3 'r 3 οε ε -ρ ^3 -413 11 I Sh 3 IpH il Id) IpH 133
H1 (N H* CV -H rrVH Ή tN TT E tTVH 3 H
G4 71141 u u u 0 0 0 o o o 0 o o
m m m U U U U
0 0 0 0 Cl> CD CD Μ f" CTi 00 • M M M ID CO 00 Γ*
OjiH M r—I CN CM CM (M
W (0 (0 (0 I I II
t-H co r- ld m m m ui m oo γ*·
CD CD CD CM CM (N CM
H I ό M I
Ό Φ I C Ό I I I (Dll I
1 I -H OiCN -H -H I o I >ι I Ο a CN M CM
Η 0 S-l M ·* ,* p -HWja >ι I £) lie M * ,* »I
M I c Ο απχ o in Μ p OOP Μ Μ Μ aHN Mi\ Ρ -Η ·γ| rH I I ·ΠΗ -P 0 (¾ M tn nS ό Ό x I I -H I T-|' «Ο Ό M X Μ Μ Μ Μ Λ I ϋ P M M ·Η I N r-l ·Η Μ Μ Μ S-Μ ,-ν Ο I H I o Ρ Ό I (D O I r-ι CM -rt IMI Ml
φ CN -M p . ί>ι M p (Dim aim O * M ^>,M >fMO
a » μ ό a o I Mici pmi m >, * - a M M I >, M P CN >, MPM a I M PIM M D CM O DM a a I μ λ >i cd *.c a ό c ioc >1 m * >i cd * a <d ά 1 -H - L >1 g|CO L I >iM -H MpM aM CN O >i g\rO a I In Λ MMCMÖ Ρ I 'vj 8 MjCMTJ I ό M I >, - a P I vl (8 cmnIp
I - 5! CD CM o S I M M M M >iM M a CD CM O JC I O M
M M I M -HOOP W Ä O I -M cö M I M M M M >1 M-p^i: p m o m Mico m e μ φ o x: pmom po>i
>1 Φ O M OPPM JpCN M M OO-H M g m M Ο Ρ P >i OPCO
>mihm 3 ο ρ m >. *.* ,* pi,* s* ι ο μ 3 o n >< 3 ρ ,* PCM Ο >ι M 3 >ι >ι ΡΜΝΟ Ό CM|\ >iCN Ρ >, Μ 3 >, I» Μ >ι Ο ο ι ρ >ι cp m a >1 (di-Hp >i *· ·μ ρ ι ρ >, m m a,* μ ap g μ ρ tn μ ιρ ι tn g μ μ ό £> μ μ φ μ >, en μ μ ι ο ι ι ρ φ μ ρ >,,* ρ ι ο .* μρι>η ιιι g ρ a,* pi ο λ co o ces -p p o a o Ρ® tn o pomxs mmm m oio p oo tn p i opt
O O 3 I Ρ I I .* P 0 3*1 *" M * o M 3 ΟΛ I I ,* ctj M ,* I
3 3 M o P CM Γν. O P 3 M M O I >ί CN a .* M W P CMiN OM com
EH MM-ltncO »Ml I 3 MCP-W; (Ti>i*a o cp Λί fö *m'|| M I I p I M M (N M CO M cp MM L·' | pIM CO Ρ I O ,* NMOm M 10 M
M CO O I * >ι I I M CO s! i M Φ ^ Ρ Ό CO I I * >ι I I MIC
Pl im cn >, o m PIOM p g O M Silvoin cm NOM 00 M
p'»'? I —'CPI P<*MM O I M M P— I I CPCCPPM
I M ι M I M M I M o >1 3 CM O >1 I M O M I M Ό M p fl M
M H C W·, Φ >, C ^ M P >, M I Ρ >ί CMMPC \*r, tn ipM o >1 O
“ >iflM Ρ P M »- >1 P en M—.pen >ι 'O M 'J p p m g p g
I >1 >,M I (Ο M M I >1 ΪΡΡί I M >,J|| I >,NM I nJ M O I M M
w Ι3ΛΗ enPOM o C ao oo m a O o' CPm σ' PtS C οΆ
II II I I — I
φ M (M M o M CM I
an Ml I MC P Ml CM
M MM CM MM p t>i M I
a>i >i P I >i M >i >i P ~
ιρ >iO im >,m a PO M
H m P 3 MP Ό O I Φ 3 P
Il Φ M 10 M Ό Ml gM o M CM M lp M3 PC I CN M lp 3
Ml pl MM φ M Ml pl M
Φ NM Om >,ip ai mm om ip
C >1 P 31 >il MM >1 P 31 I
M PO M K. M P m M a M >i O M MKM lii M
Π5 Φ 3 IP Mi C Φ I C I >i P 3 C Pl M' C 1C
;0 g M M M M g —. M M φ M M M ι—I M M M
P M lp P >1M MMM I P g *P M P >i M CM
.C Ρ I P *—I Ρ M ι—I M φ M I p—I Ρ ι—I Mi—I
:teJ O m ICO 0 >i0 eng mm o ICO MO
P 31 (ΝΜΌ 3 >ιΌ M I ΑίΙΌ cnMO m 3 mm * tn e mcc ocn o^c * en e oc
lp M M CN P M mmm Ρ I p M M CN P M lp M
H >iC *Ct3l Meni Ό M OMI - CO I p|
P >1M CN P M PPM >1 P >1 >1M CM P M OM
PC M *~ΦΜ PetSM X! O 3 >iM w Φ M gM
IMM ia>i I P >1 13 I C >1 ,ia>i l>i «r en o M >, ^ Φ >i mm nm >, k.M >, m >, ρ ό vlap - ap »—tsp -^IcjP '-p I Id C ΙΙΦ I M φ II I M φ ΙΙφ ΙΦ rl>PM O’ M g ^ ag "5· m ^rM g ZMg z g 71141 65
Esimerkki 31
Seoksen, jossa oli 6,6 g 5-(4-hydroksi-l-piperidyy-li) -6-f luori-2-metyyli-l ,2,3,4-tetrahydrokinaldiinia (vrt. viite-esimerkki 18) ja 6,0 g dietyylietoksimetyleenimalo-5 naattia, annettiin reagoida 30 minuuttia 160°C:ssa. Sitten siihen lisättiin 48 g polyfosforihappoa, jota oli valmistettu 24 grammasta fosforipentoksidia ja 24 grammasta fosfori-happoa, ja saadun seoksen annetiin reagoida lämmittämällä 150-160°C:ssa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä reaktioseos 10 kaadettiin 150 grammaan jäävettä. Muodostunut saostuma koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatujen kiteiden joukkoon lisättiin 70 ml 10-prosent-tista natriumhydroksidin vesiliuosta ja seoksen annettiin reagoida tunnin ajan 100-110°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen 15 reaktioseos tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin sitten talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 440 mg 8-(4-hydroksi-l-20 piperidyyli)-9-fluori-5-metyyli-6,7-dihvdro-l-okso-lH,5H-bentso/1 j7kinolitsiini-2-karboksyylihappoa, sp. 244-247°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci9H21N2°4:
Laskettu (%): C 63,32, H 5,87, N 7,78 25 Saatu {%): C 63,27, H 5,77, N 7,92
Samalla tavalla kuin edellä, mutta käyttämällä sopivia lähtöaineita, valmistettiin vastaavasti samoja yhdisteitä, joita oli saatu esimerkeissä 1-17: 71 141 66 u o o 0
U U U U U ro U
O O O O O O
• f·» 00 H H (N (1) ΓΟ CU vo voin ro h m
CO CM (N IN (N ΓΜ H CN
i i i i i m i h vo oo σν o o •fl’ vo in Tf ro h tn
(N (N <N (N ΓΜ Q) <N
Il II
I ·Η|^ O I O I
>1 I ή ·γο I in h in >1
>1 I >1 I Sh,H So I I λ; UM >1 I
33 0 >1 O So1 2 3''! So 0 -HO 0)0 33 0 •h w I 33 in I pj o o 33 in i Mil cult -Mini
U X (N H *! CN (D IQ a H *! IN 0) H IN -Hr—l(N M *S IN
0)01 MOI £ -P ft MOI CUII CUII 0)01
CU I -H 0) I -H I G (0 0) I H H O H I O H CU I H
•HH fi CU-H C in Q) M CUH G CU M G H M C H H G
CU I -H H I Η I Si Η Η I -rl I 33 H I Ό H CU I H
I O -H CU O ·Μ -H I rH CU O -H >H >,H -H So-M I O ·Η h M οι I M oi h te So I M en i .G in h .e in h m tn
I Ό p H 33 P> Sh m So HOP -H -H M So-H M I Ό pJ
H SM-H I So-H >1 * in I So-H H Ό -H Sh 33 -H -H So-H
10 JB H ΉίΗ 33 SC *! H £ H >1 I H O I *—I 10 43 H
M -H O H H O -H HO H -H O Sh O S^O *! H O
0 33 G Sh33 e M I Λ Sh33 G tn » G 3 » G O 33 G
M I -H Sh I -H 0) O M Sh l -H -P vo -H X) vo -H pJ I H
33 *: p> r» *: CU in 3 p> r» *: ei*: mi*:
0) Sh '('h O 0) »•K. O -H M M 0) M'-. O 0) -H O fl -H K C 10 » h». O +J ävd-HCU £ vo -H CU ftO I Hvo-iHO, ΛΗ-rtft *! H τι CU 3 vo -n CU
O I IHft I I rH CU I I <N I I .H O, I ShH CU I SHiH CU I I rH CU
3 -H ^4 (0 Ν' -H H 3 H H I TT -H '•«A 3 Sh "4 3 m Sh'h) 3 H -H ''-J 3 eh —'H o x) 'Ή 0£ ~ ι h h o .g — pj o .g '-'pom h o je 1 Sh m -h i sh en -h i o G i So tn -h i m oi-η ι qj m -h i Sh tn -h 00SHPH ooSh-Ph OOM-H to Sh -P h m EPh ooE-Ph ooSo-Ph I P> G Sh I P> G Sh I Ό Ή I P C Sh I I G SM I 1 G Sm I p> G Sh •h 0) 0) Sh -h Q) Q) >i -H Sh tn -H a) fl) >ι ·Ηιηθ)>ι h m a) Sh h o 0) Sh m 6Λ m M g Λ in MXJ-P M ε 43 in M i 43 in M i 43 in u EP 01 oiifti o ι ι λ o-h h oii.* o — i *: o—i*: o ι i *:
3 m B O 3 m ® O G 33 H 3mB O 3 -H 3 O 3 -H B O 3 in a O
h l in 43 H l inp h l 3 h i mp HHinp ηηοίΡ h i mp
OP — - M H — »M H r» G IM — * M VM >0 - M H So » M tp — - M
I -HB 3 I H tC 3 I * -H I -H K (0 I So SC 3 I Sh G 3 I H K 3 erv h h *: Ji rl h ,ϋ σν vo *: σι h rt )ί σι 33 h *: σν Ό h ,* οιηρ ϋ
I I — I
VO I — ·Η VD
2
I VO ·Η H I
— I -H I I HI So I —
H — I e — O Sh O So O H
Hl -Hl -H -H -HM So M Ό M Hl
>i O HO M-H ΗΌ 33 33 -H 33 ShO
Sh M Sh M 033 ShSh -h Sh Pr Sh ShM
33 Ό Sh T3 3 H Sh43 M M OM 33 33 •H SH 33SH H 3 33 3 0) 3 CU 3 H Sh
M M H M H G HM (h M HM M M
0)01(0 M3 I H M PJ H 4-> CU-P 0)3
IB CU M 0) M VO*: 0)0) CU 0) 10) CUM
H H pj CUP» 10 CUP» P> H P H pj 3 CU 0) HO) — M HI I 11 CU 0)
:0IPJ CU P» H 33 CU N* H « Hrr I P
P»HI II H So I» » H » Hl M I h· H H- Sh 43 Hm Hm Sh m i h· :3 H » I » Sh 3 I s i—I » SM ' H » (4wm Hrn T3M H (N SM<N O CM oi m *S » h- hp» in». Sh- £- *:»
0 m H SH m H MO) *: H H m H H 3 H H O (N H
M » G Sm * G 0) p» O I G P»IG P I 3 P>»C
Ό H H pj H H CU I pj H H G H H M H H O) H H
Sh I H 0) I H H 0) M H 0) M H 3 M H 10 I H
3 H 3 ε -H 33 CU * εθ33 P O 3 *: O 33 3 H 33
1 M H I M H irn I 3 H I 3 H I3H I M H
<3· O 3 O 3 H» »a<H3 3Ή 3 mn3 »r03
3 G ~3C ~(M '-HG '"PC 1—' H G — 3 G
I H H | H H 1 » I I H I I H I I H | H H
mip*: inip*: inn m vo *: mvo*: invo*: muu*: 67 71 141 u o o o u U (JUU U m
0 0 0 0 0 0 O O VO 00 rH r- D
00 H· UI H· VO t" rH
(N CN (N <N CN CN rH
Il III I (0 • o oo ro vo σ\ rr a r- ro in h* in r~ ·Η
CA cn cn (N cn rs cn O
I I I
O >1 O O I I O I -H I III
a Ö» NO Oc O C 0)1 ~ 3C Sh
Cu I Tl -P a Sh W a M-H ai -H -H in Sh
113 Kl -H C 3 -P -P 3 I Ό -H ·Η rH C H * W
η ολ I ιη,ϋ h d ac d c a: h >,« αι -η >ιΚλ;
rH W -H m - O D A3 -H g a) -h I ΑΪ -P 10 -H Sh>H O
SH -P rH I κ Λ a I -H I ΛΗ r-s -H -H H ^ tl! fl I Λ
Sh C Sh — H II -H K tn lii I >1 O Ό Ή I Tl -P -H OH
+)(!)>, rt i m am >, i ac sh cio o sh-h h tn 3 <U A3 tn h o Ai i - cn ^in m -h c" c CCH D Ai Ai
g 1 Ai Sh W I rH K Ai -rt * M E--h -H -h o a 0 I
ΙΚΟ SH Ai CN I H O H K O 3 VO Ai g T3 C ·Η I CN
m in A3 «a O I -H I Λ >irH Λ Ή I f-·». m I -rl I
I - H -H I -H 0) O H Sh I H rH -H -H ΉΓ'ϋ I I -H
•H K 3 Mrt β riento Ό O 3 >iHrH Ή -ΙΉ. H O C
C Ή Ai Dl -H 0 Ai Ai -H ma; >1 >ιΜ Snvo -H I H -H
•H I I a O -H HOI H Ai I +)>ι0 >ι I pH O Tl -H -H
•H O CN -H H W T) I CN (DOM D -P W O -P -H NJ 0 C Sh W Tl γη ω i aO +j >ih i ati e d 4) a Dr-toa -hk+j-h
O Ai -h I >1 -H AC I -H rlrlrl -H g C a M Sh W a E -H -H H
ή o e Hi h toe a i e TJiOfö 3 sh-p 3 hjoh o
Hl -h Ι-ΗΟ -SP H -H 10 -H I in Λ Λ I -P C A3 ΙΙ0Ή 0 Ή -H HOC '-"Ö -H »H H Ή H· I I ·Η H< D D -H H· O' C Ai
g I en Dl -H I Sh W —’O M —’ ~ K «H — g A3 Ή — --HO
D I O -P Ail^Ai CO AC -P I Sh -P Ι·Ηΐη>ι I I I >i I VO Ai H
-p 00 H -H O -Ν', O I -H -H 00 AC -H OOH > >1 00 LT) K Sh 00 I Ν,Ό O I Ό Ή H VO ·ΓΟ a ΗΌΗ I HH I Sh K W llinw | -H -H >1
3 -H >1 O fl I ,H a HIO -H Ό O -h >i rH Ai -Hr-, -Ai HHiHaC
EH H AC C >iHNKi O r- C HIC H Ό I O H -H ® O H Sn'nI L
0 -H -H AC Ή O AC O - -H O f- -H o -H o Λ 0 Ή rH A3 O SH 0 P
33Ai I >1«·Η rH vo Ai O -Ai 3 H W H 3 Sh I H 3 -P W k : H I Ns. <3· SH -P rH Ai I Ns H DN, H Φ Ai 3 rH SH O 3 rH D -P 3
MH r- -H "H C >1 I ri Ai I 'ti VW a 0 Ai H Ό tn Ai UH g C AC
1 -ι·Η I D D >Ί O -H \·Η I H ,·Η I -H I I I -H Ai I I I D -H
OVVO^J 00 g A3 W HHN OlH N Oi ttH M OI M O M CV in A3 Ή 1 2 3
H* I I I
- λ -H rs I -H ·Η I I
Π -H e -H ο I C H -H O
s rH -H rH H -H -H D H I H
CN >ι-Η >ιΌ H -H a D r^O
- iHfl S*i Sh O Ό -Hl ai -H Sh
rH T) iH Ό AC O rH απ’ ·Η·^Ρ rHAJ
2 I -HD ·Η 3 H (J I- a- >i (0 D-H HC HH AiC rH m iro in
C H -H D-H D4J l-H I--H rH - -Η Tl -P
h oc ani ao vo Ai OM e ι cn e -hd 3
e -H -HO H 4J 10 C - -H o - -H H -P
;o r—t ή an a I H H H H C Ή -H D I
-P ή tJ it) I· ·ΗΌ ΕΐΌ -Η ι Ό avf AC l H rH!>i rH- rH >·, 3 -H rH E'HiH -H - :3 vo 3 IAC I n Sh AC -H p 3 3 P 3 am A) 1C -HD -Hs >,(0 rHOC -HOC I - •h -H en h cn cn ΌΗ >ι3·η η 3·η h m CAi Ai-P Ai - H +j ShiH Ai SHtH Ai I - •HO OD OrH-H HD -ΡΉΟ >ι ΜΗ Ο 0-Η-Η
•HH H-P HIC D-P DIH -PIH Cl C
ΗΌ Ό I Ό -H -H a I E vo *0 D vo Τ3 ·Η ·Η ·Η O S-t SH ** SH Ρ -H -H «f H I >, WISH ΕΗ-Η VWAC AC - A 03 α- Ό r-* aC 3 ^ AC It) 03
H 3 lm | OH l ro I -H 3 I -H 3 I3>H
OH H- s H rH 3 rH- TfrHH «HU H· rH CO
E -P ^ CN —· Ai e -N — >1-P — Sh -P -Ή C
ID I- Il -H |s I Sh D I>iD II -H
in+i in rH tn Γ' Ai in h intC-P m3 U mvoAi 71141 68
CJ
ο υ o o O VO *3* ro .h r-~
CM (N
O I I
• rH H· rH
O Ή rH e'en O CM (N
•H
0
•H OI II
ΓΗ α I 44 -HOI
>1 Ή DS O rH Oi -H
>1 I I am Λ 5h-P rH
Ό O -H I ' M >1 C >1 rl il C fHBas 4J O Sh M 44 -H I Η4ί 0ΛΟ 0 O Ή -H I I ε I 44 a i w h on i ib o h h +i Sn tn ι in m n
a 1 Ή >i 44 ·Η I'M
1 O rH -P O C H ffi iö rH Μ Ο ΟΙ·Η M .Η 44 I ό e ε -η ·η ο ι ι 0 So -Η 0 -HIM Ο 0(Ν tn χ: 44 α Ό ·η +J rHtni
44 ·Η t-v. a I H H 44 44 -H
0 T3 Ή (0 LO rH IOC
1 I ,·Η Xl ' >i O 00 I -H
'ΤΓ'-^.Η CO+JC I »H Ή —r ' O rH '-O Ή ·ΗΙ03 ι vo tn >, ι E44 e o -p
o 00 I -P >1 00 I K o -H M -H
-P ι -H e tn ι m Ή a ήόη O -H rH O 44 Ή I «H a H >,0
3 M >ι Λ O M -H <4 (Ö O Xl G
EH 0 Sh I .O O -h 0 Xl <+h-h-H
3 -P IB M 3 Sh tn -H M Ό 44 O
rHOmtO rH>,4JrH O I •'', Ö4 ή ε '44 ή ό e sh et'-Ha I I X I I -H o >1 I '.-h (0
av m rH cm av M 42 tn ouoXB
•H I
Ή Ί*
>i I
I >8 O ro
vo ι 13 M
10 -H ro cm M M >i
•rl Ό O Xl rH
•H >i a o ι >lB -H M -rl
>1 O a-P M -H
O OM 10 O C
β -H +J rH 44 O -H
•H M O II -H -H
O 0 -P -H ·νΤ X Ό
to a I rH - I rH
44 -H Tf >(ΓΟ LD (0 x a ' ' ie
t(0 I ro 44 CM -H -H
P5 Ή ' O ' C 44
I CM -H 8 rH -H -HO
O ' C -MIC -HM
O H -H T3 -H -H HO
44 I -H I M -H O >1 0 -H rQ in OO MH 43 1 M rH ' O »H M (0
H" O O ro rH o OM
_.3C wing gjj I -Η -H I I -H 10 inMH44 m vo 44 vo44 69
Esimerkki 32 71 1 4 1 a) Jodia (3 g) ja 20 ml pyridiiniä lisättiin 2,9 grammaan 8-(1-piperidyyli)-9-fluori-5-metyyli-2-asetyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/Ij^kinolitsiinia (ks. viite-esi- 5 merkki 26) ja seosta lämmitettiin 100°C:ssa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin 10 ml:11a kylmää pyridiiniä ja 10 ml :11a metanolia, jolloin saatiin 8-(1-piperidyyli)-9-fluori-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/lx/kinolitsiini-2-10 karbonyylimetyylipyridiniumjodidia.
b) Edellä kohdassa (a) saatu tuote lisättiin 50 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 50 ml 10-prosenttista natrium-hydroksidin vesiliuosta, ja seosta kiehutettiin tunnin ajan. Reaktion päätyttyä metanoli poistettiin tislaamalla vakuu- 15 missä, minkä jälkeen konsentraatin pH säädettiin arvoon 7 1-norm. suolahapolla, jolloin saatiin 1,5 g 8-(1-piperidyy-lij ~9_-f luori-5-metvvli-6,7-dihvdro-l-okso-lH. 5H-bentso/li7-kinolitsiini-2-karboksyylihappoa, sp. 258-261°C, valkeita rombisia kiteitä.
20 Samalla tavalla kuin edellä, mutta käyttämällä sopi via lähtöaineita, valmistettiin vastaavasti samoja yhdisteitä, joita saatiin esimerkeissä 1-17: 71141 70 u o o U U U U U ro
O OOO O
f" 00 H rH (N Q)
• rj- vo vo m ro nH
a (N (N (N (M (N rH
10 I III I <0 h vo oo σι o
vo tn n< ro -H
m cm cm cm cm <d i I I I O 10 >1 i >1 o a i i h tn >i i >1 i >i tn a >ii ι h ha: Ό 0 >i0 X X (Ö >i0 H G tu o H tn I Ό tn I OCX T3 en I Hl -H ail
H a: CM H A (N E 0)·Η ·Η A rM (UH ·Η H H (M
ooi ρ o ι ίλη hoi a ι tn aii
a I -H O I -H in I >1 Q) I H H O X I O H
•h h e ane ia>i ane a p h hhg
a 1 H -H 1 H ^in «1 -H I -H I TJ H I Ό H
i o-h a o h h -m a o h h sho -h >,h
H P tn I H M HKO IHW I X G Η£ M
I Ό X HXJ-P >ιΗ X H Ό X H -H H
•H >i -H I >ι H >ι I H I >ι -H H Ό A >ι Ό H
B £ H -H Λ H TJ 0 Π3 HAH iHl^ O I H
AHO H H O H tn A H H O 5ηΓ~- -ro gh o
0 Ό G >ιΌ G HAI >ιΌ G tn *,H G ' G
Ρ I H ΪΗ I H <1) O CM >ilH X VO M O ilO-H
flf'A X r-' A a I I -Pr-A GlOa H I A
>i *N O tl) •m"-, O H H H 0) ‘ISO (U H tn a ίΟΗ^-,Ο Ävoria s vo -h a aie £ vo -h a x h x ro aho a 1 i ih a iina i o h ι i .h a ι >, e x i >η a 'l* H X dj -<3< -H ^ Π3 rH H H TT H PJ (13 M1 ^ φ -H 00 >iPJ n5
~Ή o X '-ή O A — Ό tn -ή Oi ^ X X h —' x O X
I Sh CO H I >1 tn ·Η I Sh X I >, CO Η I 0) I >, ι o tn η
<ΰ CO Sh X Η 00 Sh X H 00 Λ h CO Sh X H 00 £ K >ι OOE-PH
X I -P G >1 I X G Sh I H H I -P G >i llintn I I G Uh O H O) tl) Sh H (U O >1 H Ό o H <|) 0) Sh H tn - A H in tl) Sh G H £ Λ tn H £ Λ tn HIG P E X tn HIKO H I Λ tn
EH OIIA OIIA O ^ h O I I A O — H Λ O— IA
G uo K O G tn K O G *· A G m K O ghih G h k O
h i in Λ h i ini m vot-v. h i tn Λ h h o G ηηιπλ
MH —* * p MH ^ » P MH I -Hi MH - p MH Sh tn A MH SH » H
I H K (0 I H K nj I H (H I H K Π3 I Sh A I I >, K ftl m H h A σ h h A σν η σι h h a σι Ό O cm oitJh a
•H
I T) I I I
I H H H I H I H I
I I E G Ό I G H G tl) H £
H I H G I I H O O I I I I H H I H a I M G
H H H H H H H -ro £ K O H H H | tl) H H I -H O -P H
tDiinc H ι tn £ ι tn λ Hiin£ a ι tn £ anne aO-PH OO-PG in * p H 0) O X G H o 4-1 G ΙΌΗΗ h h h rt a ρ h h ι k (5¾ a p h h a p h h h >, ο ό
aO H H H Ό H G «H A H HT3HG I 'O H G I X G H
I O P a >1 O H H I I Ό a rH O H H Sh o H h H H P
Hi G >1 I i GO HOMO I X G Ό I X G Ό H Ό A Sh I H H a H H H H tn I -ΓΗ H H H H H H H H ^ | a
•H Ό A H ΙΌΑΡ >i A H £ I -d A P H Ό A Ρ ShC^ -H H
tn I KH H I Sh Ό O G G Ή I N >, Sh I K. Sh O -H H
AmH>, h n» -H a h ι h h tn θ' -H a Sh r-- -n a E vo n· >, tl) 0 fciH >1 ^iH H P H H G A *iH H tn *i-H H dj I 0 Sh G H vo 'vj x shvoMh <u i tn h o vo^>»h -Ρ όΜη iH 11)4) H Ό I O tl) X I O Sh a O +) Ό X I O Sh G I O >h HH+Jd)
(13 >1-Htn£ 0) H tn >1 H PH H 0) H to >1 (U H W >, d! Sh G E
:0 X H X H £ H X X afl H p gHXX X H X X A Sh 0) H
X I Sh G rH I Sh G tl) I >ιΟ >ι I >t G tl) I Sh G tl) IXXH
X >i(U >1 <» >ιΦ E HXCa M1 >^(U E M1 >i0> E ro tl) I >i :rö -- X X Sh ~ X X -H '-'H H H ^ X X H - X X -H ~ £ K Sh X l(l)IC I tl) I H ι Ό A H I 0) I H I Q) I H I I U0 β
to EK O oo £ K >i CO I N>1 oo £ K >1 oo £ K >i coin «· O
iimx ι ι m Sh ι t- -H sh ι ι m Sh ι ι m sh iikx
H in * ρ h in - e H H X H in - G H in * e H—.HP
H I K (0 HIKO H M) N C) HIKO HIKO H H I (13
0 r-» rH a H o—>HX OI O £ O^HXH Or^rHXH OHOAH
G h ι ι t3 ghih g h tn h g h iho G h iho G Sh tn i
H H O (Ί H H H O β H H X H H H O H H H H O dl H H ^tA Π H
Ή >iffl I 53 P >itl) A P SG >i P >t(l) A53 P >it»A53 P5) O I 53
1 >ιΑ H O I >ιΑ I I >i(U >1 I >ιΑ I O I ShA I O I H I H O
oi 53 O G ·π σ Ό O cn σ> X Λ β σν τ3 O (M -n οι Ό O μ ·π σι H X β -ro 71 71 1 41 0υ
CT) o O tD 00 H
• in oo rr lo vo
n (N CM CM CM CM CM
ua i i i i 1 1 0 <n oo co to σ> ld rv en m *3* m
CM CM CM CM CM CM
I I
-H — Il
Il I—I ·Η I *H .*
H H II >ι I Hl Hl M I O
H I H I" O >itS >iiS H C-, ^ O Λ
>,a >1 - Ö MJ -H >1*1”» >ι·Η Oi M M
>1 tn >1 t£) H φ ιΗ TS (H >icH H ,* <0 TJ “ 01 I ,* g Mj H'H 4Jn HO.* h a ,* h cv, ίσο ft o o <uoo 111 O H-n in oi ä Φ M ft E oi ft hhin
0) I Λ >ι,Η I -P ft H MJ H Ι-ΡΟ. III
ftO ^ >1^ -v G 3 h G 3 mens OOH
h oi 3 +) o O ·η φ ja fttl^ ι φ ja e m e
Cu M M φ 03 Qi H J3 H I Λ H — Λ H H TS H
IOI g M-) H >iIH H I H H I H 6 >H
H I (N I G 3 >iB >1 I ® >1 H®>! 3 ja 03 I h i m φ ja 3 m >, h m >i >,m>i h h mj
h I H I Λ H H * 0) 03 * 0) >i * 03 H TS H
01 0 C H I H ft ® J* XKJi ΌΚ.* >ι I H
* ft H e ® >i 0) H O OHO ΉΗΟ >1" o ooh h m >1 Olija u i ja h i λ mj * e
JJ >i 03 H “ 03 H O M Ό O ^ QlOS-l 0)tOH
d) jG 4J H ® .* H W 3 >i 03 (tS H 03 3 Β l X
03 H -H OHO I ,* M ja X X H .* .* h H Cv 3 ts h mm i ja hoi ιοί hoi oh-h 110 ft O M I I CM M· I (M I I CM I >ιΗ 0) »3· C- C Ο03Π3 H Hl —Hl HHI Tf > “v MJ — ·* H g ,* ,* 03 I H II H —'ΙΗ *-~·ΡΟ O I to ,* IOI .* O G oo o C IOG I Φ tn
3 00 I Cv 00 I CM OM H IM H CO MH 00 g MJ O
Eh I H -rn I H I ft 3 H H 3 H I 3 H I I G H
H H,H H I H 3 >1 03 M >i 03 H >i 03 H m Cl) H
m >i^j m o e >ija h o ja mj m ja mj m i ja m 0 >i o o m h ja h h o h h o h h o ^ i ja
3 MJ 03 O 3 3 H I 3 H H 3 H OOH 3 H a H
H φ j) H H >i 03 M1 2 3 I O X I O HIO HHtnH
H g G H H JS MJ '-'C- G I C' e .* i*“ CJ H >, « >, | | φ (0 I H H I * H O * H I - H I >i E >i o» m ja G OlflH 00 tO ,* H tD ,* <7N VO .* <Ti 3 H 01
III
1 I g I I S Hl S I
H I H 3 HO imi M ® I tn I l l H
MH H H h 03 l m-o 0) m O *0 H I Jfl o) i οι e >imjh taxi h * ja ι as ja i h h h ftO JH >, G H —.HM H ·Η®ΜΗ m H M h OOH m H ft H 3 -P 0) >i H I ns x) ftH ΙίΒ I I flt) G I O >i
0.13 H H Q)ja>i HO.* H I I «* H ·~ O Mi H H (v. G H
I >1 O M g I G >i 03 I 3 H O I 3 H 01 I Ό g* H H
Hjac>i i a o >,.* cm o i oi cm o h .* cn o 3 vo ,* h 2 I H H H m m ja H 3 O I τη H * I *n >1 O I ·Η H I N>1 H TS X H I »MO H I H g 01 OH g >ι I H g H H ·ΓΤ >i
01 I ΓΜΗ H a (0 H UH G 3 .* I G 3 Ό H G 3 >,HHMJ
,¾ fv ·Γ1 >i CHrVfl φ I H H o H H H -rl I H H >i Cr'vJ φ φ o vH >i H ΙΙΟ HÖH G Ml H G MO H G M) >0 6
G MJ VO^ MJ H o CM Ή H M 03 H 3 O β H φ M 01 H φ MJ 01 H
H φ | o Φ H 01 I g H3 MJ 3 >1 ft MJ 3 H3-J3 g Φ MJ H
(β 03 H 03 g o X H 3 I >iH H JS 3 H H H >i H H H g G >i :0 3HMJH UJOCH h JS H M I >iH M Hja HM 3 I Φ >i
MJ I>,GH Ml H e I H O >i "J· ja O >i I H O >1 l mfl G
ja τΐ· >ι φ >i OH H H H Tl G H ''H G H H 3 G H ’«ί· I I O
:3 -mj ja >1 g i 03 3 oi l h h i ό h h —' i h h ΟΛ
Gl | φ | G I O MJ H J*i fv ,* H 00 I Ji H I C- ,* H ΙΗ03Μ
00 g a o oo M H M O “Cv. >1 I C~ >v_ >1 00 vtv. >( 00 H X 3 H
limja I 3 H >ι M «·Π>1 H “ ·η >1 I tOH>t I >1 O JO 3
H m “ M H >i o H 3 I HM) M tO\H MJ H I .H MJ H >ι I I H
M I a 3 M ja G H ^HVi φ O I Φ m H^ Φ M3HM3 0«H JOH o H H H ja H O g O O g O H O g OHI 10 3 H I I Ό 3 3 .* >i I >1 03 H H H 01 H O > 01 H 3ΜΟΗ-Π H H O CM H H I Cv, >i if >M>H Ji H +J H H >»+)H H φ ft G g ft >ιΒ I 3 ftC-rlMJ —' MJ G >i I >i G >ι ϋ MJ G >i ft H3 H 3
1 >,.* H O I “,Η φ I φ Φ >i O >i Φ >i Ιφφ>ι I H >iH H
o» 3 O G ·Π cmoM^ oo g Λ G h 3 ja G n E ja g <n H JS 01 G
72 ου ου 71141 o o o o
U m m U U
O O O
f~- d) Q) 10
• Γ' rH rH rH ΙΟ. (N rH ·—I (N CN
CO I 3 (0 | I
"3* 'S1 2 3 rH
n- -H -H rH ο-
<N d) d) (N <N
I I
I I I >rv
Hl -H -H > ·Γι II
HO I i—I I H OfH f- Ο d) tn — l > i K >i -h M -e
O. A -H K > — in > HO ID -H
•ho h m m -h - tn o tn ia; 0. I I >1 -X HSA! Oi-PO -H tv, I H rs >1» O >1 rH O -H CO. rH-r-i
h I I ΌΗΛ > I £1 0.00. >H
10-H Ή I H OOH I -Q 3 >vj
0 H G H O 3 -H tn 3 H I Ä X O O
ct!-h <d tn a haa iK-H id m a
•H >·Η Q.A I d) O I H in H EHO
ex td H OtN O. I m -H - > IC(0
3 -H X 0.11 ΉΗ I > K > n DX
•H T3 -H I rH -H O. I -H >rH W I Λ Ή
•“H I rH Hl β IOC X I A -HlrH
>Γ" O I P -H rHH-H d)00 H K > > - fi O fl ή ΙΌ·η E tn Λ O in >1 -hvo-h G 5., tn o >itn ·ηλ h o - tn
d) I A •HjS.+J'O tn ,C X T3 O « H KX
tn -H N, o S -H -H -H A! Ή ·Η I I Ai Ai rH O
to rH -ΓΗ Ο. « Ό H H OOH LO rH I ΙΙΛ
1 >vH Ο. 110° 110 -lm oo O H
^ >^-l (O *3· G ^ h1 r' c m-hi itntö
O —' X O X ’ - ·Η A '—1 — ·Η rH -Η ·Η Ai X
4-1 I d) »H I ID A P I ID X I >1 G GOI
O oo E 44 -H CO I V, H 00 I tv. 00 > Ή -ΗΙΓΜ
3 I I G Sh I -H •γη'Ο I -H -H I X -H -H rH I
fH *H lO <D >i ·Η *H γΗι·Η ·Η <D W H | ·Η
H I X t/1 H >"Π·£ H ShV) h E -h O O G
0 — I A O Sh O 1 O Sh O OI -H x H -H
3-h so 3 x tn o 3 x tn o 3 m h h ό -h HH mx H d) X O. H OJ X a rH | O OSHtn
Ή Sh - H x E G 0. x E G O. uh— G gXX
1 SH K 3 I I d> 3 I I d) 3 I -H -H | -H -H
»oh a: cnmxjjo σ. m ,ο .e ιπη a; σ. τ) χ 2
I I — I
•Hio ·Η d) I II
I Η Ϊ5-Ι tn I rHI 0. SC I -HO
I—I I I Sh >A cm Sh m -Hino h id i
I ·Η ,ν, > Ό O I >.11 0.--0 >4-1-H
— Ό -r\ HJ -H I -H I Ό O -H I I K Η Ή > G rH
01. · H d) HH c E -HtnGE rHrHfltÖ X d> > G r-N E (UI-H3 HAJ-H3 I I A -H d) Λ >
•H - o "H O. O -H -H d) Ο Ή -H H O I O E I C
E to tn h -HHtnc o. I tn c h bin o iKO
3 I X > at) X -H HH XH >A I -n in in Λ ·Η d) ·Η ·Η G > Ι>·ΗΤ3 a I Η Ό > Ο ·Η ε I - H Ό
G HH (D G H X H H I o H -H X I G 3 -H K 3 -H
•H > >-Q o l-HOH rH H O H <1)Ή·Η·Η H H A Ό 3 > > I Λ O Ό G > I Ό G > El -H G 0110 :0 X 4-i K H G I -H o. O > -H O. -H -H tn -h o O m -n 4J «®in e ·ηγ-α·η tnjXA-H Ό h x ό h tn I g -G tn E -A -H E -rv H A-HtVrH I > -H -H A A-H 3
:tt) 3 I K I Ό 3 ιο -H > ΟΌ·π> in > χ m IOG-H
►X I in rH 04 -H I I ι-H > I I .-H > -X O > 00 I -H G
'flll'O U· hSX UOVX rotuco. I H H H
-- O -H o — H o d) —' - O d) — E -H -H HltnO
l-Hinc-n i > tn E i 10 tn E iia-h g O X -h
oo rH a -h E CO > X ·Η 00 I X ·Η 00 ΙΠ CV > -H H -H H
I > O Ή 3 I X G rH | -H e H I I -H > Ή fl H > H > I 111 H -H d) O > -H rH d) > -H —,-H X H > O O.
HtJHX G hE-Q> h >-Q > H -h'vx d) O X G H
0 -H I -H -H O I I G -H O > I G -H O rH o E X H H H
3 H OHfl 3 in K O Ό 3XB Oti 3>tn-H H 3 A > H 0) H OH H I inXH rHd)inXJ-H H >XH O I N> X Ο.Ό G H X — - H Ό X E - H Ό X Ό G > Er-τηΧ 1 -H >·Η > I -H K to o I I K (β O I -H d) > I -ι-H d) <T\ 0.-G A Ο. οι h h A ·η oun h A ·π σι H X G σι io v g 73 711 41
Esimerkki 33 a) Jodia (3 g) ja 20 ml pyridiiniä lisättiin 2,78 gram maan 9-(1-piperidyyli)-8-fluori-2-metyyli-5-asetyyli-l,2-dihydro-6-okso-pyrrolo/3,2,l-ij7kinoliinia 3a seosta lämmi-5 tettiin tunnin ajan 100°C:ssa. Reaktion päätyttyä saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin 10 ml:11a kylmää pyridiiniä ja 10 ml:11a metanolia, jolloin saatiin 9-(l-pi-peridyyli)-8-fluori-2-metyyli-l,2-dihydro-6-okso-pyrrolo-(j>, 2,1-i j7kinoliini-5-karbonyylimetyylipyridiniumjodidia.
10 b) Edellä kohdassa (a) saatu tuote lisättiin 50 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 50 ml 10-prosenttista natrium-hydroksidin vesiliuosta ja seosta kiehutettiin tunnin ajan. Reaktion päätyttyä metanoli poistettiin tislaamalla vakuu-missa, minkä jälkeen konsentraatin pH säädettiin arvoon 7 15 1-norm. suolahapolla, jolloin saatiin 1,8 g 9-(1-piperidyyli) -8-f luori-2-metyyli-l, 2-dihydro-6-okso-pyrrolo/J?, 2,1-i j7~ kinoliini-5-karboksyylihappoa, sp. ei alhaisempi kuin 300°C, vaaleankeltaisia rombisia kiteitä.
Samalla tavalla kuin edellä, mutta käyttämällä sopi-20 via lähtöaineita, valmistettiin vastaavasti, samoja yhdisteitä, joita saatiin esimerkeissä 18-25: 74 71 141 u u
0 0 o O
0 o
ro O U co U
0 0 0 (Ui-Π I—( O) o r—I *3* 00 rH 00
H CN 0M i—I CN
• rö I I <3 I
a oo oo O' CO ·Η τί· OM -H I"
O) CN CN (I) CN
— I
•r-l Ή
H . C I
to L H I -H
1 >o P H I « C
•H I | 00 I -H
M O LO H 'g O I O -H
00)1 P C ^ MH III II
>- "5 H H Ό O CN O -H O -rl
-HOC α£ h >ifl IMC MC
Ή I -H I 7 |'n >iCH H ,* -H I Ai H
I LO -H rH 1 -H >ι -H Λί M OH CN O H
00 I H I MH OOfN 0ΙΗ I I H
100 O *> i -hi -H 3 ® o Hlö o
M C P H H P cn H rH I c Sh I C
H-OH Ό I * CU * I UH O H OOH
H >ιΛί >(H CN o an HO I P ,* 0 3 My O
>iC|N ch »a i ' a co dk a h-onq, o >,hιΗ o to >i,oo. a r'Hoj a i >ι’γο a h a -P c T3 H a e >1^ <0 rH H ·> CO H J3 H (fl I ,C H <0 0 -H I | a 4J -P O JC I >i|00, £j C H 1 J3 OO H I X3
3 Ό NH ID OOH H -H >i\l H H T) H H I Ό H H
EHH--XJ -P 6 O H m-POH Hl » rH Hl »H
H H CN H I I Η >ι O H >i H N N > C !N CN > 01 ' ’—1 LO OI M > O E O >i O * - >i H ' ' >i
P Hioo, >1 - I >i M PIPO) Uh Hioo. 0) H Hioo, M
P H Nl >, in H ajd flN ρ,ϋ P I NAI H I NAi >i >1 O M - P I O >i I >i O O H o O O H oo a >i h m on o o J3 xs h ax> εηηλ ηηηλ
l-POO ^ 3 M P I P I p 0>iOP P>iOP
ΗΟΡΛ hh ji « Tfooco h >1 p co o >p m E P P ''H Oä w 3 ιηϋ -ΡΡΡΛί Ε-ΡΡΛί I I >1 <3 I I I I IH^I I 0 >1 I IO>il oh cn axi σι oo lo in oi h o m σι g am cn g an
I I >1 I
H I I I CN I >1 I I I H I
P on I H ^ H 4-) 00OOP I I H
OMIS PH^O I P C >1 IIIE HT3
3 M h 3 >ι I cn g —. Ό H a CN O H 3 H H
H O C H a H ·> H H >1 ai H I M c H I H P
H I H c I Hf)H HCrsH Η Μ Η Ό I M 0 >i I LO H H H >N >, >iH -rH >1 p O H H CN O C a
00 I Η Ό I >1 O >1 >3 H >1 O I H P I I H H
100 H O-PHC T3 1 1 -P 3LO O >1 HLOyn P C P POOO HCNHO H I ö a M I N>1 ΟΗΌ·Η>, 3 g ΡΛ P - " E UHOHH 00-o-i>,
B H >1)1 tt >i I P P H OHCNH IP^JrH 3 PHD
H >iX3 NH X3 CN >t IÖ Ό a I Ή COTir^tH Η Φ I O
to >ιΗ·Ηη ΙΟ I aaiH H Him >, I >1-ΓΗ >, Lp >iH E
:0 C3H > PHI 13 ansi >1 Η X3 -H +J I C Ή
•P H I I >1 D P on o l>lOC CHIO OOHCNH
£3 Ό <N Η -P OOMI-H Η >ι Η Ο Η Ό H g I 3 ‘ >, :c0 H - - o -P 3 X H g 01 -P Ο Λ H I - H H I |00, >,
CIHHCNg IH0C3 y 1) P P H CN CN rH G CN C
01 - H LO in I H H 0EP3H O ' ' >1 H ·* 0 0 H
P-HprH ' I LO H C PISh^O PHim >, ΗΗΗΛΌ
MH\I>, ΙΠ 00 I H -H fl(N a I H P I NC HIOPH
>i >i O >i '10 03 >il I nfl O H O O OHptOO
a >iH c H CN P C -H jC H O I O E H H fl H UhHPAIO
I D O 03 - Η Ό H p (PM Η·η Ο >ι Ο P Ό P >ι >ι I ή H Q) P Λ h H rH >1- n-O^CE H >, p « h 0>i am g -E P P3 — >i,C I ; a '-sons -P -P P Λί 3 g -P I 13
I I >1 3 O I >ιΗ ·πH I rH I H H I Ο >ι I O I Ο Ο H H
ol cn axi -n m33 hh σι P lo h 3 cn g a m ·η en g M C C
71141 75 υ υ o u u ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ΓΟ m ΓΌ CO m φ φ φ Φ φ
• rP rP Ή γ—I rH
ftH Ή .Η Ζ! rj co φ φ (0 <ΰ 3 -Η -Η -Η ·Η ·Η φ φ φ φ Φ
•Ρ I II
I Ό ιΗ Ό I 'Ö 0Ο I I ·Ρ I I ·Ρ I >ι ·Η >ι ΙΟΟ Vi I ΛΙΠΤ3 β 1110 I ΙΟ Ή I I I -H &-Η S-. ! •Η Ό ·Η (Ν 0·ΗΗ N I ΉΗ Η Ν Ο Ή H Ή Ό ιΗ Ο 1—I >ι Λί I 0) C X I O G Α >ι I W C Ο ΟιΙ·Η& >ι Α Γ^, 0 I Ή^ΉΟ I τΙ Μ τΙ 0 >ι ·Η M ·Ρ <Η I (N I Οα >, ·Ρ -π1 a H V Ο ·Η V rP Vl ·Ρ Μ +> μ ο η μ* η ·>Η λ
CO-H Ci I o I ΗΌ I ο ΟΗΌ Φ O I Ή O I H ‘C
•H I I φ ·Η 3 VD Ο >ι -Η 3 I Ο >1 ·Η 3 VO O V ·Ρ I CM -Ρ Μ (Ν Η £ r)H I ci rP rp VO C .C Vrl I Cfl rp ·Ρ » rp -p » »-P >, Up Ο -P | >,IH I ·Η I O UP Ο -Ρ >ι >i Vp im. >, «Hold >1 I H Jrf O >ι I Ο ,* O G \ UX A ^ o >1
μι -P 00 bl i"'·, ä -P oo Vip^i CV rH 00 T3 I -PCOW
Φ Φ -P in, >i φ I >i*ri a φ l Ό -H a <w I >ι·π 0 II Η Η p an^J m g — .c ·ρ φ g —. >ι ή nt -p pv. ,3 -p a g up o o Ο -P >! ο X -H-HP I £ -P -P a I A Vl -r? -H I a -H I U £1 C a >irP O M rl Φ H -H MrH-HH-H +JHOH 1« Vl CO Vl Vp
Eh I -U Ο Λ ONI ‘Η Ο NO *H I >ι I *· ,C O I Ni Φ Η Φ Vl Cl ä NiN (N N 3 N I N >1 cm >i cm cm -P c —> a Λ!
I g P Φ Η β » » >1 rl CN » C » » rH rl-H I I
o I >1V «μ ·Ρ H lm CO M-l ·Η »im W <N -H H (TO >1 MH H 0 vn -P
tn cm a I -H M f μ ι»ΗΝ£ ·. in i VJ >, -H>ttniO
w I I in Vl -Ρ -P O O μ Ρ I O O CM -Ρ ·Ρ O tn M >1,* -H -H
0 -H οι -Ρ Φ rH .H Λ -Ρ φ ·Ρ .H Λ — Φ rH .H Ai P C O C |H
ι μ to ·ρ I vi >1 o vi i vi .h o vi i v >0 o ι·ηι·ηο m O M G ·*τ Φ >i Vi φ ττ φ >i Sh φ ·Ρ [Η*. φ >i Vp £1 h· tn vo -P rp — 3 o ·η - a-p —- a >1 sh λ; o ci. -i-> m vh -p i h £
1 rH I -H I "H φ >i I I ·Η P >1 I *H I Ή O N «J I Φ O O O
(TiM-ivor-i m a £ a LH en a φ avo μ σι a g a a; ^ v v e v
III I
I g rH -H >1 I
•H 3 I » H I >1 -H I
I -H -H H N >1 I pp I H Γ-, I
OOlfHC I H * >) I Ή I Φ O >i l-ri-H
I O O -h φ Νι/Ό Ρ Φ H l-rl ^ g H N ΦΙ-ΗγΗ ^ μ e ό cp φ a >i i ot) -ρ i o e a-π i >1
•H Ό -H -H -HP o g -H >1 O Λ -H H (M μ O P 3 H N
η Ν»ΐί v aorH-H app vt) n i v,a ai -p >i£! f»», >i IgOrH I ΦΟΦΟ >1-P >1 Vl I CM (N Φ
Sp pa ΓΡΐμ>ι pi ν^·η -p μ a φ ·ρ ή » » g
CO -rl -H I N μ >1 I CM Vl I g ΦΟΙΡίΌ I Ή ICOi -H
•H I I rP ·Ρ I >1 C -rl I >1 in 3 P 3 0 I P P l ^p φ tn CM H n HP ao rH-Hai-H μρ Mint) PP O >1 C P » » >1 >1 V| I £} >i Vl I -P C Opy I ° >lVP >1
PjJHNP NO O V >,OOC-H 3 I OP-n NO O C
φ μ I » φ P 3 Μ φ P 3 MPt) p® I C g p 3 V 0 κ> φ -n n g φ p ^ ^ p φρχρρ MH I vo p 3 φ rp μ £ p P a .H "*»1 -P g MP O I Ό gp OP V PfN I p p gp NV3 £ P N O H P I I U1P ·Η I I Ο >ι μ PI 0 rH c -H I a Φ -rj
:φ a >irp >1 Vi oo vo I Ό μ CO VO C a Ρ .η μ ο -Ρ Mooi^O
μ) I 4J O N OI I P O OI I P P I ΝιΌ CO O I O I O
rP φ μ e 3—0 C -m 3 — 0£p (M N NP P 3— Olin-rn I g Vl o P P V P g rP-ΗΜΓν,Νι - G A X U .H -P Ai I g O I >i £1 P p 3 P 3 P P 3 -H N N P P N N U-ι H O -P 3 tn cm a vm *p Ni Ni rP h p nnp*J m 3 H a -p >, i C -h
X I I Φ U N£ O C Vl >)£! I Φ (S P I P P Vl Ν,νο -P C
0 ·*Ρ O Ai ·Η +1 C ·<Ρ C Ή P C P P g -ΦΝ I p -PC I -P -P
1 μ Μ I 3 I P 3 P 3 I -Ρ Ό »-P I Vp *- —I >-( I p OPfl
CO O Ai U"> -P U1 M I £ P vf M I CM P rf O P m N M1 m V O -P
-301¾ — 4J MIN μ — -P (N - >1 N a I v-M — P ¾ C Vl I rP I -P o I Φ.'»-H N I φ »rn. >1 I ppfl.0 I Φ >i-H >i σι ή ia e -n o> μ p μ a σ μ hn e m ftPNlg οί Sh £) a: a 71141 76 u u u u 0 O 0 0 co r- σν oo m co oo r- eg eg eg eg
III I
• iH ID I"· IT) ft m co oo t"· co eg eg eg eg
I I
>i I -HI I
>ιΌ I I—I I—I I H
O C >iO I >1*0 *H »o ft -Hifi rH >ieg ft H eg ft I ft T3-H-H I +J - ft >i - ft •H « — CUfO, nj >1|C0, <0 I * rC n I i-^. -π +j^x: eg eg Ή ig eg ·Η rg i ο ·η d> Ο -h
>i »» *H I H H
•Hr-»rv>i CUrHIO >ι I Ο >i CM O >i II >1 I I rH ft gJ -H >g >i I ig Si •H -H O 01 rH -H - ft CUMSgCO -H Ig 0)
l»rlr(JC I rl eg (d -HO >ΐΛί U >,M
X >>0 O -H >, - .G M d ftO OftO
0 >1 U Λ rH >i!CO. -H OH I J3 d I Λ
ig +J ig M >i gJ ‘'-JrH d OH O M rH O M
Ό d) >i Id >i 0) Ο >ι H I (0 Id OH 01 Id
<D Si £ ft,M +) Eh >, yg oo I X X
-PÄIII <1)1001 -H I O I CO O I
O I eg o m £ eg ig ,y ig Γ^,-ι ι m ι I in d co I 01 I -Η ι ig o g-> ΐΉνο i H <o ι E-ι ·Η οι ·Η 5h Λ I >i I -h G I ·η
1 -HOC AiftftH eg >1 o C -HOC
OH I ·Η O O I <0 - G >g -Η -H ig -H
I >i co -H ig d O X eg -Η Ό -Η -Η Ό -H
H^llrH Ό r-g 01 I — 01 So pH rH 5>ί ι—I
Igfl Ο Ο >ιΉΛίιη eg g-> ,G ο ΟΛΟ
0 -H ig G .G I O I —fl-HC yg-HC
d sg Ό -H I oo I -H I ig *ϋ -H ig Tl -H
rH ο >,ΛΙ eg I vo G rsr, d) I ΟΙΛί yg ft .C r> — ^ IH ‘•'J ft eg r'-, £ eg rv
1 -H -H -H I -H o -H I -H - -Η I * -H
ooftTd-H oo .-g ig .-g ccifti-g-H ovi-i-h
I I
>1 0
>ι I Λ I
Ό O Η I ["''i
H 0) Id I IN ·Η II
ig ,* X ·Η »·ΗΙ I -H >1 d) O I Ή H H I H II o rg Si
ft I Old O I H H CN I TO >1 C
•H VO I -H ig ·Η - Si -H I I in £ Si I O
ftl-HO UHIN >i rH-HOId +JOXI
I O G O >i >i ·* -P >i ig 0) -H -H d) ι—I ig -H
rH ig -H to ft >iro* d) >ιΟΛ C G I O idd
I Ό *H £ I 4)Ng gJ 3 ο -Η -H eg )g χ -H
-H Si-H d H d) Ο Ή dirHI-ΗΌ liglO
d) 01XIO-H I EHH HygiOH-H H >iir o G X -H G G -H I O >1 ig I I O ig ig ft I to •Η ο Ό -H -H H M Ig >1 O 00 O G >1 O I -H £ cOSgiduJtJ >ι I ig C dlig-Hft dOGd
Ο ΌΙΝΙΝΗ >ι ·Η >i O H|Nflgi!H rHOl-H-H
gJ >ι -·Η ig gJ ig ftja-Η yg ·η) >ιΓν,ιΗ ήλ!·η c Λ Λ3 rH -H >o ® o I H Ό ΗΗΛ'γΙΪ», I O -H -h :<d I I I ft E d O ICH ig >ι Ή -H >o 05 I ΟΌ
JCO-HrHd -HrHOl^O +j >idi,gj l‘OG-H
'-'rg-Ή iDtg g<| I Ο l G l V. d> -H I -H ig I >i<n H X I 0 in TO eg-H CM eg £ G Ο Λ! Sh
Cn Si S>i Ooollg -01 - - ·Η -Hig pv ft
I g-> ico >i ig I vo -H d eg g-> ,-g ico. rH H flin-H
•H d)N|J -Ö ~ I G -H - id I vJ >, HSh-HH
ig£Od) >1-H0-HC eg ig -H O >1 Ο Λ I >i 0 I H E .Ci-Hig-H-H - (1)HH G gg -H H >1
deg 0·Η I >idHd I ft Si O O igO-gJ
rH I ig H eg Sh Si Ο -H fa. -H >i ig .Q -H OlegQj yg — ig >1 - CG G il \lftgJSgigO E eg - g
1 -H >1 >1 I -Η -Η -H >, I I <L· >1 Id Ή I -Ico. -H
00 rH ft G CTVTdndj^ft CTlrggft^Td OVrH^JrH
77 71141
Esimerkki 34 f \ \ Η \
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 valmistettiin 9-f luori-8-tiomorfoliini-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentsoZi~L7kinolitsiini-2-karboksvvlihappoa 9-fluori-8-bromi-5 5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij7kinoliini-2-karboksyylihaposta ja tiomorfoliinista, sp. 292-294°C, valketia rombisia kiteitä (DMF).
Esimerkki 35
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 valmistettiin 10 9-fluori-8-(1-pyrrolidinyyli)-5-metyyli-6,7-dihydro- 1-okso-lH,5H-bentso/il7kinolitslini-2-karboksyylihap-poa 9-fluori-8-bromi-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-bentso,/ij,7kinoliini-2-karboksyylihaposta ja pyr-rolidiinista, sp. 248-250°C, valkeita rombisia kiteitä 15 (DMF).
Esimerkki 36
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 valmistettiin 9-kloori-8-morfoliini-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentsoZll7kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 9-kloori-8-20 bromi-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/i j^ki-noliini-2-karboksyylihaposta ja morfoliinista, sp. 279-280°C, vaalean keltaisia rombisia kiteitä (DMF).
25 Viite-esimerkki 1
Etikkahappoanhydridiä (70/2 g lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli 50 g 3-kloori-4-fluorianilii-nia 150 ml:ssa etikkahappoa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, se kaadettiin ve-30 teen kiinteiden aineiden saostamiseksi, mitkä koottiin sitten talteen suodattamalla. Kiinteät aineet pestiin vedellä ja liuotettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaatti-kerros pestiin laimealla kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin 78 71 1 41 tislaamalla, saatiin 62 g 3-kloori-4-fluoriasetamidia, sp. 116-117°C.
Viite-esimerkki 2 3-kloori-4-fluorianiliinia (10 g) ja ftaalihappo-5 anhydridiä (10,2 g) liuotettiin 30 mlraan DMF:a ja liuosta lämmitettiin kiehuttaen kaksi tuntia. Reaktio-seokseen lisättiin vettä, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin sitten talteen suodattamalla. Kiteet liuotettiin etyyliasetaattiin ja saatu liuos pestiin natriumvetykar-10 bonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin 1,4 g N-(3-kloori-4-fluori-l-fe-nyyli)ftaali-imidiä, sp. 192-193°C.
Viite-esimerkki 3
Liuosta, jossa oli 6,5 g kaliumnitraattia 25 ml:ssa 15 väkevää rikkihappoa, lisättiin tiputtamalla 30 minuutin kuluessa 0°C:ssa liuokseen, jossa oli 10 g 3-kloori-4-fluoriasetanilidia 35 ml:ssa väkevää rikkihappoa. Lisäyksen päätyttyä saatua seosta sekoitettiin 0°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 400 mlraan jäävettä, jol-20 loin saostui kiteitä, jotka koottiin sitten talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,3 g 2-nltro-4-fluori-5-klooriasetanllldla, sp.
111-112°C.
Viite-esimerkki 4 25 Pitämällä lämpötila välillä 15-20°C 14 g N-(3- kloori-4-fluori-l-fenyyli)ftaali-imidiä liuotettiin 75 mlraan väkevää rikkihappoa ja lisättiin tiputtamalla 30 minuutin kuluessa -5°Crssa liuos, jossa oli 5,6 g kaliumnitraattia 20 mlrssa väkevää rikkihappoa. Kun reak-30 tioseosta oli sekoitettu tunnin ajan -5 - 0°Crssa, se kaadettiin 1,5 litraan jäävettä, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin talteen suodattamalla. Vedellä suoritetun pesun jälkeen kiteet liuotettiin dikloorimetaaniin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla; haihduttamalla liuo- 71141 79 tin pois saatiin 15,4 g N-(2-nitro-4-fluori-5-kloori-l-fenyyli)ftaali-imidiä; sp. 222-224°C.
Viite-esimerkki 5 12 g 2-nitro-4-fluori-5-klooriasetanilidia (vii-5 te-esimerkki 3) ja 25,8 g 4-hydroksi-piperidiiniä liuotettiin 120 ml:aan DMF:a ja liuosta sekoitettiin 70°C:ssa kaksi tuntia. Ylimääräinen 4-hydroksipiperidiini ja DMF tislattiin pois vakuumissa ja jäännökseen lisättiin 50 ml vettä, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin tallo teen suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiteyttämällä uudelleen metanoli-vesi-seoksesta ja sen jälkeen isopropa-nolista, saatiin 14,2 g 2-nitro-4-fluori-5-(4-hydroksi- 1-piperidyyli)asetanilidia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci3Hi6N3°4F: 15 Laskettu: C 52,52 H 5,43 N 14,14
Saatu: C 52,40 H 5,56 N 14,03
Viite-esimerkki 6
Liuos, jossa oli 10 g 2-nitro-4-fluori-5-(4-hydr-oksi-l-piperidyyli)asetanilidia (viite-esimerkki 5) ja 20 9,5 g kaliumhydroksidia 3 ml:ssa vettä, liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja liuosta kiehutettiin 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 50 ml vettä, jolloin saostui kiinteitä aineita. Vedellä suoritetun pesun jälkeen kiinteät aineet kiteytettiin uudel-25 leen isopropanolista, jolloin saatiin 7,8 g 2-nitro-4-fluori-5-(4-hydroksi-lrpjperidyyli)aniliinia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle cnHi4N3°3F:
Laskettu: C 51,76 H 5,53 N 16,46 Saatu: C 51,68 H 5,64 N 16,58 30 Viite-esimerkki 7
Liuokseen, jossa oli 25 g 2-nitro-4-fluori-5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)asetanilidia (viite-esimerkki 5) 250 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa, lisättiin kerralla liuos, jossa oli 57,2 g stannokloridi-dihydraattia 250
Hl 80 71141 ml:ssa väkevää suolahappoa. Lisäyksen aikana havaittiin, että reaktiolämpötila kohosi 40°C:seen. Sen jälkeen, kun seoksen oli annettu jäähtyä tunnin ajan sekoittaen, saostuneet kiinteät aineet koottiin talteen suodattamalla 5 ja liuotettiin pieneen määrään vettä. Liuos tehtiin jäissä jäähdyttäen alkaliseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla. Kaliumkarbonaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin n-heksaania, jolloin muodostui kiteitä.
10 Kiteet koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,6 g 2-amino-4-fluori-5-(4-hydroksi- 1-piperidyyli)asetanllldia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle 0·]^Ηΐ8Ν3^2Γ;
Laskettu: C 58,41 H 6,79 N 15,79 15 Saatu: C 58,63 H 6,92 N 15,93
Viite-esimerkki 8
Natriumnitriitin vesiliuos, joka oli valmistettu liuottamalla 0,77 g natriumnitriittiä 5 ml:ssa vettä, lisättiin tiputtamalla 0°C:ssa liuokseen, jossa oli 20 3,0 g 2-amino-4-fluori-5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)- asetanilidia (viite-esimerkki 7) 10 ml:ssa vettä ja 30 ml:ssa kloorivetyhappoa ja seosta sekoitettiin kaksi minuuttia. Sitten lisättiin kerralla kaksi pisaraa n-oktanolia ja 0,96 g kuparijauhetta. Kun reaktioseosta 25 oli sekoitettu 30 minuuttia, se kaadettiin veteen, tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuottimen tislaamisen jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa 30 (kloroformi:metanoli = 4:1), jolloin saatiin 0,87 g 3- H-hydroksi-l-piperidyyli^-fluorlasetanilidia. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^-jH^NjC^F:
Laskettu: C 61,89 H 6,79 N 11,11 35 Saatu: C 61,76 H 6,90 N 11,00 81 71 141
Viite-esimerkki 9 0,80 g 3-(4-hydroksi-l-piperidyyli-4-(fluoriaset-anilidia (viite-esimerkki 8) lisättiin sekoittaen liuokseen, jossa oli 0,60 g hopeasulfaattia 10 ml:ssa väkevää rikki-5 happoa. Sitten seokseen lisättiin 0,6 g bromia ja sen jälkeen sekoitettiin tunnin ajan sisälämpötilan ollessa 30-40°C. Reaktioseos kaadettiin veteen ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Suodos tehtiin alkaliseksi lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta ja uutettiin 10 dikloorimetaanilla. Konsentroinnin jälkeen uute puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnin läpi (kloroformi: metanoli = 8:1), jolloin saatiin 0,6 g 2-bromi-4-fluori-5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)asetanilidia.
Alkuaineanalyysi yhdisteen ci3HigN2°2FBr: 15 Laskettu: C 47,15 H 4,87 N 8,46
Saatu: C 47,03 H 4,94 N 8,57
Viite-esimerkki 10 0,10 2-bromi-4-fluori-5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-asetanilidia (viitenumero 9) lisättiin 5 ml:aan 47-%:ista 20 bromivetyhappoa ja seosta kiehutettiin tunnin ajan. Kun 47-%:inen bromivetyhappo oli tislattu pois, jäännös tehtiin alkaliseksi lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta, jolloin saostui valkeaa kiinteää ainetta, joka koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,07 g 25 2-bromi-4-fluori-(4-hydroksi-l-piperidyyli)aniliinia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle cnHi4N2OFBr:
Laskettu: C 45,69 H 4,88 N 9,69 Saatu: C 45,55 H 4,92 N 9,78
Viite-esimerkki 11 30 Liuos, jossa oli 11,5 g kaliumnitraattia 30 ml:ssa väkevää rikkihappoa, lisättiin tiputtamalla -5°C:ssa seokseen, jossa oli 21,0 g 5-bromi-6-fluorikinaldiinia 117 ml:ssa väkevää rikkihappoa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa viisi tuntia, se kaadettiin 2 litraan 82 71 1 41 jäävettä, jolloin saostui kiinteätä ainesta, joka koottiin sitten talteen suodattamalla. Suodos tehtiin alkaliseksi, jolloin muodostui pieni määrä kiinteätä ainesta, joka liuotettiin edellä saadun kiinteän aineksen kanssa dikloori-5 metaaniin. Kun liuos oli kuivattu natriumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois. Kiteyttämällä jäännös uudelleen iso-propanolista saatiin 22,9 g 5-bromi-6-fluori-8-nitroklnal-dlinia, sp. 135-137°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle cioH6N2°2FBr: 10 Laskettu: C 42,01, H 2,07, N 9,65
Saatu: C 42,03, H 2,21, N 9,72
Viite-esimerkki 12 5-bromi-6-kloorikinaldiinia (40 g) liuotettiin 220 ml:aan väkevää rikkihappoa. 0°C:seen jäähdyttämisen jäl-15 keen saatuun liuokseen lisättiin tiputtamalla 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 2Q,5 g kaliumnitraattia 60 ml:ssa väkevää rikkihappoa, minkä jälkeen sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 1,5 litraan jäävettä ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodat-20 tamalla. Suodos tehtiin alkaliseksi, jolloin muodostui pieni määrä kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin yhdessä aikaisemmin saadun kiinteän aineen kanssa uudelleen isopropano-lista, jolloin saatiin 42,3 g 5-bromi-6-kloori-8-nitroki-naldllnia, sp. 141-142°C.
25 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C10HgN2O2BrCl
Laskettu: C 39,83, H 2,00, N 9,29
Saatu: C 39,97, H 1,92, N 9,14
Viite-esimerkki 13 20 g 2-nitro-4-fluori-5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)ani-30 li in ia (viite-esimerkki 6) lisättiin 60-prosenttiseen rikkihappoon, jota oli valmistettu 40 ml:sta väkevää rikkihappoa ja 48 ml: sta vettä, ja seokseen lisättiin 13,2 g natrium-m-nitro-bentseenisulfonaattia. Saatu seos liuotettiin lämmittämällä 110°C:ssa ja liuokseen lisättiin 10 minuutin kuluessa ti-35 puttamalla 6,6 g krotonialdehydiä. 5 minuutin kuluttua reak- 83 71 1 41 tioseos kaadettiin 30 mitään jäävettä, jolloin saatiin 5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-6-fluori-8-nitrokinaldii-nia,johon lisättiin sitä eristämättä liuos# jossa oli 71 g stannokloridi-dihydraattia 140 mltssa väkevää kloo-5 rivetyhappoa, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Aktiivihiilen kanssa suoritetun käsittelyn jälkeen reaktioseos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, jolloin muodostui sakkaa, joka uutettiin dikioorimetaa-nilla. Liuottimen tislaamisen jälkeen jäännökseen lisät-10 tiin sen liuottamiseksi isopropanolia. Liuokseen lisättiin väkevää suolahappoa, jolloin muodostui hydrokloridi-suolaa, joka pestiin hyvin asetonilla ja liuotettiin veteen. Vesiliuos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, jolloin saostui kiinteätä ainetta, joka 15 koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 8,5 g 5-(4-hydroksl-l-piperidyyli)-6-fluori-8-aminokinaldilnia. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^gN-jOF:
Laskettu: C 65,44, H 6,59, N 15,26
Saatu: C 65,58, H 6,73, N 15,12 20 Viite-esimerkki 14 1,5 g 5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-6-fluori-8-amino-kinaldiinia (viite-esimerkki 13) lisättiin 10 ml väkevää suolahappoa ja 3 ml vettä, ja seokseen lisättiin tiputtamalla -2uC:ssa 2 ml vesiliuosta, jossa oli 0,39 g natriumnitriittiä. 3 mi-25 nuutin kuluttua seokseen lisättiin yksi pisara n-oktano-lia (vaahtoutumista estävää ainetta). Sitten seokseen lisättiin -2°C:ssa tiputtamalla 5,7 g hypofosforihapoketta (50-prosenttista vesiliuosta), joka oli jo tätä ennen jäähdytetty 0°C:seen. Sen jälkeen sekoittamista, jatkettiin 7 30 tuntia 0-5°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 0,68 g 5-(4-hydr-oksi-l-piperidyyli)-6-fluorikinaldiinia.
35 71141 84
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^I^OF:
Laskettu: C 69,21, H 6,58, N 10,76
Saatu: C 69,10, H 6,39, N 10,92
Viite-esimerkki 15 2,0 g 5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-6-fluori-8-aminokinal-diinia (viite-esimerkki 13) liuotettiin 7 ml:aan vettä ja 20 ml:aan väkevää suolahappoa ja 0°C:ssa olevaan liuokseen lisättiin tiputtamalla 3 ml vesiliuosta, johon oli liuotettu 0,53 g natriumnitriittiä. 5 minuutin kuluttua lisättiin pisara n-oktanolia (vaahtoutumista estävää ainetta) ja sitten kerralla 0,46 g kupari jauhetta lisättiin liuokseen. Vaahtoutumista havaittiin välittömästi. Vaahtoutumisen loruttua reaktioseosta sekoitettiin vielä 3 minuuttia 0-5°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin 15 vesiliuoksella, jolloin saostui kiinteätä ainetta, joka koottiin sitten talteen suodattamalla ja liuotettiin liukenemattoman aineksen poistamiseksi liuotinseokseen metanoli-kloroformi. Konsentroinnin jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnin läpi (kloroformi: 20 metanoli = 5:1), jolloin saatiin 1,62 g 5-(4-hydroksl-l-piperidyyli)-6-fluori-8-kloorikinaldllnia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^g^OClF:
Laskettu: C 61,12, H 5,47, N 9,50
Saatu: C 61,33, H 5,49, N 9,42 25 Viite-esimerkki 16 9,0 g 5-bromi-6-fluori-8-nitrokinaladiinia (viite-esimerkki 11) ja morfoliinia (13,7 g) liuotettiin 90 ml:aanDMF ja liuosta sekoitettiin 6,5 tuntia sisälämpötilan ollessa 7U°C. Ylimääräinen morfoliini ja DMF tislattiin pois vakuumissa ja 5° jäännökseen lisättiin n-heksaania ja sen jälkeen sekoitettiin riittävästi. Sitten liuokseen lisättiin isopropanolia, jolloin saostui kiinteätä ainetta, joka koottiin sitten talteen suodattamalla. Kiinteä aine liuotettiin veteen ja vesi-liuos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, 55 jolloin saostui kiinteätä ainetta, joka koottiin talteen suo- 85 71 141 dattamalla, jolloin saatiin 3,3 g 5-morfoliini-6-fluori- 8-nitrokinaldiinia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle :
Laskettu: C 57,73 H 4,84 N 14,43 5 Saatu: C 57,62 H 4,98 N 14,29
Viite-esimerkki 17
Stannokloridi-dihydraattia (5,7 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,8 g 5-morfoliini-6-fluori-8-nitrokinal-diinia (viite-esimerkki 16) 30 ml:ssa etikkahappoa, ja seok-10 seen lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen 20 ml väkevää suolahappoa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, laimennettiin vedellä ja tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, jolloin muodostui sakkaa, joka uutettiin sitten dikloorimetaanilla, 15 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 1,30 g 5-morfoliini-6-fluori-8-aminokinal-diinia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H16N3OF 5 Laskettu: C 64,35 H 6,17 N 16,08 20 Saatu: C 64,51 H 6,03 N 16,89
Viite-esimerkki 18 3,7 g 5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-6-fluorikinaldii- nia (viite-esimerkki 14) liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 100 ml etikkahappoa ja 10 ml etyyliasetaattia, ja seok- 25 seen lisättiin 1 g 5-prosenttista palladium-hiiltä, joka seos sijoitettiin sitten lasilla vuorattuun autoklaaviin.
Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vetykaasupai- 2 neen ollessa 5 kg/cm 3 tuntia. Vetykaasun poistamisen jälkeen reaktioseos otettiin autoklaavista. Katalyytin poistamisen 30 jälkeen sisältö konsentroitiin kuiviin, liuotettiin 100 ml:aan kloroformia ja neutraloitiin 50 ml:11a 5-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta. Kloroformikerros erotettiin ja pestiin kahdesti 100 ml:11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin 20 ml heksaania ja 35 0,5 g aktiivihiiltä ja seosta lämmitetiin liuoksen muodosta- 71141 86 tamiseksi. Aktiivihiilen poistamisen jälkeen heksaani-kerros jäähdytettiin, jolloin saostui kiteitä, jotka koottiin sitten talteen,jolloin saatiin 3,4 grammaa 5-(4-hydroksi-l-piperidyyli)-6-fluori-l,2,3,4-tetrahvd-5 rokinaldiinia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci4H2iN2OF:
Laskettu: C 66,64, H 8,39, N 11,10
Saatu: C 66,78, H 8,51, N 11,02
Viite-esimerkki 19 10 Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 18 valmis tettiin 5-morfoliinl-6-fluorl-1,2,3,4-tetrahydrokinaldii-nia 5-morfoliini-6-fluori-8-kloori-l,2,3,4-tetrahydrokinal-diinista.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^Hj^NjOF: 15 Laskettu: C 67,18, H 7,65, N 11,19
Saatu: C 67,32, H 7,78, N 11,27
Viite-esimerkki 20
Valmistettiin liuos, jossa oli 145 g 2-bromi-4-fluo-ri-5-morfoliinianiliinia 1 litrassa metyleenikloridia ja 20 liuos jäähdytettiin kuivajääasetonihauteessa lämpötilaan, joka ei ollut korkeampi kuin -50°C. Liuokseen lisättiin edellä mainitussa lämpötilassa tiputtamalla 60 g tert.-butyylihypokloriittia, minkä toimenpiteen vaikutuksesta reaktioseos muuttui heterogeenisesta seoksesta homogeeni-25 seksi liuokseksi. Liuokseen lisättiin sitten tiputtamalla 67 g metyylitio-2-oropanonia ja seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa kuin edellä 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla 80 ml trietyyliamiinia. Lisäyksen päätyttyä seoksen lämpötila kohotettiin hitaasti huoneen 30 lämpötilaan. Huoneen lämpötilan saavuttamisen jälkeen lisättiin litra vettä metyleenikloridikerroksen erottamiseksi, joka kerros kuivattiin sitten natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 150 g 2-metyyli-3-metyylitio-5-fluorl-4-morfOliini-7-broml-lndo- 35 Ui· 87 711 41
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci4Hi6N2OSFBr:
Laskettu: C 46,81, H 4,49, N 7,80
Saatu: C 46,97, H 4,34, N 7,72
Viite-esimerkki 21 5 Liuos, jossa oli 800 g 2-bromi-4-fluori-5-morfolii- nianiliinia 4 litrassa kuivaa metyleenikloridia, jäähdytettiin -60°C:seen ja siihen lisättiin edellä mainitussa lämpötilassa liuos, jossa oli 350 g tert.-butyylihypokloriit-tia 500 ml:ssa metyleenikloridia ja sitten samassa lämpö-10 tilassa tiputtamalla liuos, jossa oli 680 g etyylitio-2-propanonia litrassa dikloorimetaania. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin reagoida samassa edellä mainitussa lämpötilassa 2 tuntia, ja sitten reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 325 g trietyyliamiinia lit-15 rassa metyleenikloridia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseok-sen lämpötila kohotettiin hitaasti huoneen lämpötilaan, sitten reaktioseokseen lisättiin 5 litraa vettä metyleeni-kloridikerroksen erottamiseksi, joka kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Vakuumissa suoritetun konsentroinnin 20 jälkeen saatiin 0,95 kg 2-metyyli-3-etyylitio-4-morfOliini- 5-fluori-7-bromi-indolia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^H^g^OSFBr:
Laskettu: C 48,96, H 4,86, N 7,50 Saatu: C 48,38, H 4,75, N 7,36 25 Viite-esimerkki 22
Raney-nikkeliä (1,5 kg) lisättiin liuokseen, jossa oli 214 g 2-metyyli-3-metyylitio-4-morfoliini-5-fluori-7-bromi-indolia (viite-esimerkki 20) 3 litrassa etanolia ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktion päätyttyä reak-30 tioseos jäähdytettiin ja Raney-nikkeli poistettiin suodattamalla. Konsentroimalla suodos saatiin 101 grammaa 2-metyyli-4-morfOliini-5-fluori-indolia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^2Hj5N2OF:
Laskettu: C 66,65, H 6,45, N 11,96 35 Saatu: C 66,53, H 6,55, N 11,83 71141 88
Viite-esimerkki 23
Raney-nikkeliä (400 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 58 g 2-raetyyli-3-metyylitio-4-morfoliini-5-fluori-7-bromi-indolia litrassa dioksaania ja seoksen annettiin 5 reagoida huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktion päätyttyä Raney-nikkeli poistettiin suodattamalla, ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 33 g 2-metyyli-4-morfoliinj-5-fluori-7-bromi-indolia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle c13H14N2OFBr: 10 Laskettu: C 49,86, H 4,51, N 8,95
Saatu: C 49,92, H 4,63, N 8,82
Viite-esimerkki 24
Liuokseen, jossa oli 24 g 2-metyyli-l-morfoliini-5-fluori- 7-brcmi-indo.lia (viite-esimerkki 23) 200 ml:ssa etanolia, lisättiin 1 g 15 palladium-hiiltä ja sitten 15 ml 20-prosenttista natrium-hydroksidin vesiliuosta. Tätä seosta pelkistettiin kata-lyyttisesti huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Reaktio keskeytettiin kun vetyä oli absorboitunut teoreettinen määrä (noin 1,7 litraa), ja katalyytti poistettiin 20 suodattamalla, minkä jälkeen konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnin läpi (Wako gel C-200; eluentti: kloroformi:n-heksaani = 5:1), jolloin saatiin 11,8 g 2-metyyli—4-morfoliini-5-fluori-indolia.
25 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^^OF:
Laskettu: C 66,65, H 6,45, N 11,96 Saatu: C 66,53, H 6,38, N 11,78
Viite-esimerkki 25 138 g 2-metyyli-5-fluari-4-morfoliini-indolia (viite-esimerk-30 ki 22) liuotettiin 1,5 litraan etikkahappoa. Tähän liuokseen lisättiin 200 g metallista tinaa ja seosta kiehutettiin etik-kahapossa. Kiehutuksen aikana lisättiin tunnin kuluessa tiputtamalla 1,5 litraa väkevää suolahappoa. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin reagoida 2 tuntia samassa läm-35 pötilassa kuin edellä. Reaktion päätyttyä liuotin tislat- - 89 71 141 tiin pois vakuumissa. Jäännökseen lisättiin litra vettä ja liuoksen pH säädettiin arvoon 13 20-prosenttisella nat-riumhydroksidin vesiliuoksella, minkä jälkeen lisättiin litra eetteriä. Sekoittamisen jälkeen liukenematon aines 5 poistettiin suodattamalla. Suodoksesta fraktioitiin eette-rikerros ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Poistamalla eetteri tislaamalla saatiin 75 g 2-metyyli-4-morfoliini-5-fluori-indolia.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^^OF: 10 Laskettu: C 66,08, H 7,25, N 11,86
Saatu: C 66,13, H 7,46, N 11,71
Viite-esimerkki 26
Vedetöntä piperidiiniä (8 g) lisättiin 5,3 grammaan 8-kloori-9-fluori-5-metyyli-2-asetyyli-6,7-dihydro-l-okso-15 1H,5H-benso/Ij7kinolitsiinia. Tähän lisättiin 70 ml heksa- metyylifosforitriamidia ja seoksen annettiin reagoida 140°C: ssa öljyhauteessa 6 tuntia. Reaktion päätyttyä ylimääräinen liuotin ja piperatsiini poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännökseen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia, jol-20 loin saostui vaaleankeltaisia kiteitä. Näin saadut kiteet eristettiin suodattamalla ja niiden joukkoon lisättiin 300 ml vettä, minkä jälkeen saadun liuoksen pH säädettiin 1-norm suolahapolla arvoon 2. Liuos lämmitettiin ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin 50 ml:ksi ja tehtiin alkaliseksi 25 10-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella, jolloin saatiin 3,0 g 8-(1-piperidyyli)-9-fluori-5-metyyli-2-asetyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/l jyTcinolitsiinia. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H25N2OF:
Laskettu: C 73,14, H 7,67, N 8,53 30 Saatu: C 73,36, H 7,76, N 8,41
Viite-esimerkki 27 2-amino-4-fluori-5-(4-hydroksi-l-piperatsinyyli)-asetanilidia (1,94 g) liuotettiin 7 ml:aan vettä ja 20 ml: aan bromivetyhappoa. Liuokseen lisättiin pisaroittain 0,53 g 35 natriumnitriittiä 3 ml:ssa vesiliuosta 0°C:ssa. Viiden minuutin kuluttua seokseen lisättiin yksi pisara n-oktanolia 71141 90 (vaahtoamisen estoainetta) ja sen jälkeen yhdellä kertaa 0,46 g kuparijauhetta. Tällöin seokseen muodostui vaahtoa. Kun vaahtoaminen oli lakannut, reaktioseosta sekoitettiin edelleen 3 minuuttia 0-5°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin 5 vedellä ja tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, jolloin saostui kiteitä, jotka kerättiin suodattamalla ja liuotettiin epäpuhtauksien poistamiseksi liuotin-seokseen, joka sisälsi metanolia ja kloroformia. Liuos konsentroitiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla 10 se silikageelipylväskromatografisesti. Tällöin saatiin 1,6 g 2-bromi-4-fluori-5-(4-hydroksi-l-piperatsinyyli)asetanili-dia, sp. 126-127°C.

Claims (4)

91 71 1 41
1. Menetelmä uusien antibakteerisina aineina käyttökelpoisten 6, 7-dihydro-1-okso-bentso/li7kinolitsiini-2-5 karboksyylihappojen ja 1,2-dihydro-6-okso-pyrrolo£3,2,1-ij7~ kinoliini-5-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R2 0 (I> 'CH2»jsR1
15 R 1 > jossa R on vety tai alempi alkyyli; R^ on vety tai halogee- 3 ni; R merkitsee 1-pyrrolidinyyliä, joka voi olla substi-tuoitu hydroksimetyyliryhmällä, 1,2,5,6-tetrahydro-1-pyri-20 dyyliä, 1-piperatsinyyliä, joka on substituoitu oksoryhmäl-lä tai alempi halogeenialkyyliryhmällä, morfoliinoa, tio-morfoliinoa tai piperidyyliä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, alemmalla alkyyliryhmällä, alemmalla al-koksiryhmällä, bentsyyliryhmällä, alemmalla alkanoyylioksi-25 ryhmällä, aminoryhmällä, di(alempi alkyyli)aminoryhmällä, asetyyliaminoryhmällä, oksoryhmällä tai karbamoyyliryhmällä, 3 ja n on 1 tai 2; edellyttäen, että kun n on 2, R ei saa olla 1-piperatsinyyliryhmä, jossa on substituenttina alempi halogeeni-alkyyliryhmä; sekä sen farmaseuttisesti hyväksyt-30 tävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava (II) η2 ? 71141 92 Ji y (id
5 X 12. jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja X merkitsee halogeenia, alempaa alkaanisulfonyylioksia tai aryy-lisulfonyyliä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla 10 on kaava (III) R3H (III) 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä; tai (b) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava (Ib) 15 R11 ,Ib,
20 R3y-J (CH2^r1 12 1 11 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, R ja
25 R12 merkitsevät kumpikin vetyä tai alempaa alkyyliä, Y mer kitsee aromaattista heterosyklistä rengasta, jossa on ter-tiäärinen typpiatomi, jonka välityksellä se on sitoutuneena, tai trialkyyliamiini-ryhmää, ja Z merkitsee anionia; tai 30 (c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I') R? \ COOH ^ ji JJ (i·) 3 ^
35 R CH2^r1 93 71141 12 3 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, yhdiste, jolla on kaava (V)
5 RS^y*AyRl ™ 12 3 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saate-10 taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VI) 0 x. 6 / C--O R° R80CH=<^ (VI)
15. CT R7 6 7 8 jossa R , R ja R merkitsevät alempaa alkyyliä, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII)
20 R9OCH = C(COOR10)2 (VII) 9 10 jossa R ja R merkitsevät alempaa alkyyliä, ja saatu yhdiste syklisoidaan ja mahdollisesti hydrolysoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -25 n e t t u siitä, että valmistettava yhdiste on 9-fluori- 8-(4-hydroksi-1-piperidyyli)-5-metyyli-6,7-dihydro-1-okso-1H, 5H-bentso/*ij7kinolitsiini-2-karboksyylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 9-fluori- 30 8-(4-asetoksi-1-piperidyyli)-5-metyyli-6,7-dihydro-1-okso- 1H, 2H-bentso£Lj_7kinolitsiini-2-karboksyylihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 9-fluori- 8-morfoliino-5-metyyli-6,7-dihydro-1 -okso-1H, 5H-bentso,/i jj- 35 kinolitsiini-2-karboksyylihappo. 71141 94
FI813526A 1980-11-10 1981-11-09 Foerfarande foer framstaellning av nya som antibakteriella aemnen anvaendbara 6,7-dihydro-1-oxo-benzo/ij/-kinolizin-2-karboxylsyror och 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij/-kinolin-5-karboxylsyror FI71141C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15865280 1980-11-10
JP55158652A JPS5781486A (en) 1980-11-10 1980-11-10 Benzo(ij)quinolidine-2-carboxylic acid derivative
JP56063170A JPS57176987A (en) 1981-04-24 1981-04-24 Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative
JP6317081 1981-04-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI813526L FI813526L (fi) 1982-05-11
FI71141B true FI71141B (fi) 1986-08-14
FI71141C FI71141C (fi) 1986-11-24

Family

ID=26404260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813526A FI71141C (fi) 1980-11-10 1981-11-09 Foerfarande foer framstaellning av nya som antibakteriella aemnen anvaendbara 6,7-dihydro-1-oxo-benzo/ij/-kinolizin-2-karboxylsyror och 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij/-kinolin-5-karboxylsyror

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4399134A (fi)
KR (1) KR880001625B1 (fi)
AT (2) AT395150B (fi)
AU (1) AU546358B2 (fi)
CA (1) CA1179341A (fi)
CH (1) CH648845A5 (fi)
DE (2) DE10075035I2 (fi)
DK (1) DK160940C (fi)
ES (2) ES8301981A1 (fi)
FI (1) FI71141C (fi)
FR (1) FR2493849A1 (fi)
GB (1) GB2086905B (fi)
IT (1) IT1171646B (fi)
NL (1) NL193457C (fi)
NO (1) NO156828C (fi)
PH (1) PH16685A (fi)
PT (1) PT73957B (fi)
SE (1) SE448542B (fi)
SU (2) SU1366055A3 (fi)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
US4380543A (en) * 1981-11-06 1983-04-19 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
PH22140A (en) * 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
US4443447A (en) * 1982-10-25 1984-04-17 Riker Laboratories, Inc. Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
JPS5978189A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
US4472406A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
JPS59137482A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
JPS59155381A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法
US4473568A (en) * 1983-03-01 1984-09-25 Warner Lambert Company Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines
US4472407A (en) * 1983-03-17 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US4562195A (en) * 1984-02-02 1985-12-31 Warner-Lambert Company Reversing amnesia with saturated tricyclic nitrogen-containing diones
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4550103A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids
CA1253154A (en) * 1985-05-24 1989-04-25 Atsushi Takagi Benzo¬ij|quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
US5210193A (en) * 1986-01-17 1993-05-11 American Cyanamid Company Piperazine derivatives
US4940710A (en) * 1986-01-17 1990-07-10 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4948894A (en) * 1989-02-21 1990-08-14 American Cyanamid Company 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids
KR900014383A (ko) * 1989-03-29 1990-10-23 원본미기재 피롤로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 사용한 항균제
US6034100A (en) * 1993-03-10 2000-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting cytokine secretion
EP0688218B1 (en) * 1993-03-10 1999-11-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Interleukin-1 inhibitor
ES2319699T3 (es) * 1996-05-20 2009-05-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Remedio para la rosacea.
DE19718065A1 (de) * 1997-04-29 1998-11-05 Henkel Kgaa Reinigungsmittel für nachvernetzende Polyurethan-Hotmelts
WO2000068229A2 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Wockhardt Limited (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents
US6750224B1 (en) 1999-05-07 2004-06-15 Wockhardt Limited Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
DE19962470A1 (de) * 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
US6608078B2 (en) * 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
WO2001085728A2 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i, j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
AU7866601A (en) * 2000-05-08 2001-11-20 Shiv Kumar Agarwal Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) * 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP2005511743A (ja) * 2001-12-13 2005-04-28 ウォックハート・リミテッド 新世代の三重標的化したキラルな広域スペクトラム抗菌性の７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体、その調製方法、組成物、および医薬としての使用
WO2003099815A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
EP1918289A3 (en) 2002-05-28 2009-08-19 Wockhardt Limited Crystalline nadifloxacin arginine salt form
AU2003302305A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-22 Sachin S Bhagwat Benzoquinolizine-2-carboxylic acid-containing compositions
JP2006513188A (ja) * 2002-12-31 2006-04-20 ウックハート リミテッド ベンゾキノリンジカルボン酸抗菌薬の組成物
JP5255183B2 (ja) 2003-09-04 2013-08-07 ウォックハート リミテッド ベンゾキノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩四水和物
PT1954697E (pt) * 2005-10-21 2010-05-17 Glaxo Group Ltd Compostos tricíclicos peri-condensados úteis como agentes antibacterianos
EP2701699B1 (en) * 2011-04-28 2019-10-16 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9790184B2 (en) 2012-07-27 2017-10-17 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2014100438A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
MX2015011760A (es) 2013-03-15 2016-06-10 Melinta Therapeutics Inc Metodos para tratar infecciones en pacientes obesos y con sobrepeso usando antibioticos.
MX363708B (es) 2013-10-14 2019-03-29 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos de quinolina selectivamente sustituidos.
PL3057964T3 (pl) 2013-10-14 2020-05-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selektywnie podstawione związki chinolinowe
US12128018B2 (en) 2018-01-12 2024-10-29 KDAc Therapeutics, Inc. Combination of a selective histone deacetylase 3 (HDAC3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793524A (fr) * 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
US4001243A (en) * 1972-11-02 1977-01-04 Riker Laboratories, Inc. Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3917609A (en) * 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
US4416884A (en) * 1978-04-12 1983-11-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
JPS6019910B2 (ja) * 1979-10-11 1985-05-18 大塚製薬株式会社 ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法
DE2953973C2 (fi) 1978-04-12 1989-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp
JPS5540616A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Preparation of benzo-hetero-compound
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS55149284A (en) * 1980-05-02 1980-11-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Piperazinylbenzo heterocyclic derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
KR880001634B1 (ko) * 1980-12-18 1988-09-03 오쯔까 세이야꾸 가부시끼가이샤 벤조 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
IT8149656A0 (it) 1981-11-09
NL8105075A (nl) 1982-06-01
DE3144455A1 (de) 1982-06-24
DK160940C (da) 1991-10-21
AT393383B (de) 1991-10-10
AT395150B (de) 1992-09-25
FR2493849A1 (fr) 1982-05-14
IT1171646B (it) 1987-06-10
DE10075035I2 (de) 2002-03-28
KR880001625B1 (ko) 1988-09-02
GB2086905A (en) 1982-05-19
ES507493A0 (es) 1983-02-01
US4399134A (en) 1983-08-16
NO156828C (no) 1987-12-02
SU1277896A3 (ru) 1986-12-15
PT73957B (en) 1983-04-18
AU546358B2 (en) 1985-08-29
PH16685A (en) 1983-12-13
NO156828B (no) 1987-08-24
ES8401035A1 (es) 1983-12-01
CA1179341A (en) 1984-12-11
DE10075035I1 (de) 2001-02-22
ATA474881A (de) 1992-02-15
FR2493849B1 (fi) 1984-12-28
FI71141C (fi) 1986-11-24
US4552879A (en) 1985-11-12
PT73957A (en) 1981-12-01
DK160940B (da) 1991-05-06
SE448542B (sv) 1987-03-02
ATA288789A (de) 1991-03-15
NL193457C (nl) 1999-11-02
DE3144455C2 (fi) 1990-10-04
CH648845A5 (de) 1985-04-15
KR830007643A (ko) 1983-11-04
AU7733581A (en) 1982-08-05
SE8106642L (sv) 1982-06-14
NL193457B (nl) 1999-07-01
GB2086905B (en) 1984-12-05
NO813726L (no) 1982-05-11
DK495281A (da) 1982-05-11
SU1366055A3 (ru) 1988-01-07
FI813526L (fi) 1982-05-11
ES516523A0 (es) 1983-12-01
ES8301981A1 (es) 1983-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71141B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya som antibakteriella aemnen anvaendbara 6,7-dihydro-1-oxo-benzo/ij/-kinolizin-2-karboxylsyror och 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij/-kinolin-5-karboxylsyror
FI66379B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav
FI70216C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 1-etyl-6-fluor-7-(3-substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraderivat anvaendbara som antibakteriella medel
FI71155C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido/1,2,3-de/ /1,4/bensoxazin-6-karboxylsyraderivat
IE922099A1 (en) 7-azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic¹acid derivatives
HU200452B (en) Process for production of derivatives of quinoline and medical compositions containing them as active substance
US5254685A (en) Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same
CN113227045A (zh) 取代的杂环稠合的γ-咔啉的合成
WO2006134491A2 (en) New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation
EP3898581A1 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis
US7713965B2 (en) 7-substituted 3-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
JP2000513378A (ja) キノロンカルボン酸誘導体
US5399553A (en) Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same
IE61624B1 (en) Tricyclic compounds
US5089621A (en) Diazabicyclo amine compounds which are intermediates for anti-bacterial compounds
FI70219B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening
EP0315827A1 (en) Derivatives of quinolinecarboxylic acid
US5556861A (en) 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
KR100245982B1 (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
JP2007536372A (ja) 微生物感染症の治療に有用なカルバミン酸エステル結合マクロライド
EP1891037A1 (en) Gemifloxacin process and polymorphs
FI66612C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antimicrobica anaendbara piperazinylbensoheterocykliska foereningar
CS235545B2 (cs) Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu
KR20070031900A (ko) 미생물 감염의 치료에 유용한 에스테르 연결된마크롤라이드

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO,_. LTD.