AT393383B - Verfahren zur herstellung von neuen benzoheterozyklischen verbindungen - Google Patents

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Description

AT 393 383 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen benzoheterozyklischen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, die als bakteriostatisches Mittel geeignet sind.
Es ist bekannt, daß gewisse Arten von polyheterozyklischen Verbindungen bakteriostatische Aktivitäten auf weis«). Beispielsweise werden in US-PS 3 917 609 substituierte Derivate von 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo-[3,2,l-ij]chinoline beschrieben, die als Bakteriostatika oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung geeignet sind.
Aus den US-Pätentschriften 3 896131,3 985882,3 969463,4001243und4014 877, der GB-A2057440und der japanischen Offenlegungsschrift 30 964/81 sind 6,7'Dihydtü-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizmderivate mit bakteriostatischen Aktivitäten bekannt
Aus der GB-A 2 020 279 sind 6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäurcderivate und l^-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3^,l-ij]chinolin-5-karbonsäurederivate mit bakteriostatischen Aktivitäten und l,2-DihydiO-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chinolin-5-karbonsäurederivatemitbakteriostatischen Aktivitäten bekannt.
Die «findungsgemäß hergestellten piperazinylbenzoheterozyklischen Verbindungen sind von solchen Chinolin-und Chinolizinverbindungen verschieden. Sie weis«) bakteriostatische Aktivität und niedrige Toxizität auf und sind sehr wirksam gegenüber solchenBakterien,diesonst gegenüber Antibiotika, wiePenicillin, Ampicillin,Streptomycin, etc., resistent sind.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen benzoheterozyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin bedeuten: ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R;? ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R , wenn η = 1 ist, eine Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann; eine 1,2,5,6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe; eine 1-Piperazinylgruppe substituiert mit ein« Oxo- oder einer niedrig-Halogenalkylgruppe; eine Gruppe d« Formel
/ \ —N Z
(R4J m worinR^ Wasserstoffatome oder Hydroxygruppen sind,Zein Sauerstoff-, ein Schwefelatomod«eineMetiiyl«igruppe ist und m = 1 oder 2 ist; wenn n = 2 ist, Er eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Gruppe der Formel /“λ
TU (R ) ist, worin Z, und m die oben genannte Bedeutung haben, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Hexylgruppe. -2-
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Der Begriff "Halogen" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom.
Der Ausdruck "Niedrighalogenalkyl” bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Trifluormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Tribrommethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluoroethylgruppe, eine 2,2,2-Trichloroethylgruppe, eine 2-Chloroethylgruppe, eine 1,2-Dichloroethylgruppe, eine 3,3,3-Trichloropropylgruppe, eine 3-Fluoropropylgruppe, eine 4-Chlorobutylgruppe, eine 3-Fluoropropylgruppe, oder eine Pentafluoroethylgruppe.
Der Ausdruck"l-Piperazmylgruppe,diemiteinerOxogruppe oder einer Niedrighalogenalkylgruppe substituiert ist", bedeutet eine l-Piperazinylgruppe, die mit einer Oxogruppe oder einer geradkettigen oder verzweigten Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie eine 3-Oxo-l-piperazinylgruppe, eine 4-Trifluoromethyl-l-piperazmylgruppe, eine 4-Trichloromethyl-l-piperazinylgruppe, eine 4-Tribromomethyl-l-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Trichloroethyl)-l-piperazinylgruppe, eine 4-(2,2,2-Tribromoethyl)-l-piperazinylgruppe, eine 4-(l,2-Dichloroethyl)-l-piperazinylgruppe, etc.
Beispiele für eine l-Pynolidinylgruppe, die mit einer Hydroxymethylgruppe substituiert sein kann, schließen eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine 2-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinylgruppe und eine 3-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinylgruppe ein.
Beispiele für die Gruppe der allgemeinen Formel r~\ Γ Σ
V m (R4) sind eine l-Piperidylgruppe,eine4-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine3-Hydroxy-1-piperidylgruppe,eine2-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine 3,4-Dihydroxy-l-piperidylgruppe, eine 2,3-Dihydroxy-l-piperidylgruppe, eine 3,5-Dihydroxy-l-piperidylgruppe, eine 4-Methyl-l-piperidylgruppe, eine Morpholingruppe, eine 3- Hydroxythiomorpholingruppe, eine Thiomorpholingruppe, eine 2-HydroxymoiphoIingruppe.
Bevorzugt ist, daß die durch R * angegebene Gruppe eine Niedrigalkylgruppe ist. Von den Alkylgruppen werden die Methylgruppe und die Ethylgruppe bevorzugt, wobei eine Methylgruppe ganz besonders bevorzugt ist Als Substituent für R^ wird ein Halogenatom bevorzugt Von den Halogenatomen sind Chlor und Fluor bevorzugt wobei Fluor ganz besonders bevorzugt ist Vorzugsweise ist n = 2.
Bevorzugte Beispiele für den Substituenten sind eine 1-Piperidylgruppe, eine Morpholingruppe und eine Thiomorpholingruppe, die jeweils mit ein oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein können und wobei eine 4- Hydroxy-l-piperidylgruppe, eine 3-Hydroxy-l-piperidylgruppe, eine 2-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe besonders bevorzugt sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der Formel (V)
(V) worin R*, R^ und R^ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
-3- (VI)
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• 7 Q worin R , R' und R° eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) R9OCH=C(COOR10)2 (VII) worin R9 und R^ jeweils eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, umsetzt und die erhaltene Verbindung
(Vffl) oder (ix) worin die Substituenten die oben angeführte Bedeutung haben, einer Zyklisierungsreaktion und gegebenenfalls einer Hydrolyse unterwirft und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt
Es entspricht nachfolgendem Reaktionsschema:
Reaktionsschema 1
-4- 10 10 15 20 25 30 35 40 45 50
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In den obigen Formeln haben R*, R^, R^ und n die vorher angegebenen Bedeutungen und R*\ R^, R^, R^ und R*® bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VI) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Die Menge der zu verwendenden Verbindung der Formel (VI) beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 MoleproMolderVerbindungderFormel(X).DieReaktionstemperatur liegt im allgemeinenbei Raumtemperatur bis etwa 150 °C, vorzugsweise 60 bis 120 °C und die Umsetzung kann im allgemeinen in etwa0,5 bis 6 Stunden unter Erhalt der Verbindungen der Formel (VE) beendet werden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VH) kann in analoger Weise wie die der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) erfolgen, wobei sich dann leicht die Verbindung der Formel (IX) bildet.
Die Zyklisierungsreaktion der Verbindung der Formel (VE) oder (IX) kann unter Verwendung verschiedener üblicher Zyklisierungsreaktionen vorgenommen werden, z. B., indem man unter Erhitzen zyldisiert oder mit einer sauren Substanz, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzentrierte Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, zyklisiert Wird die Zyklisierung durch Erhitzen vorgenommen, so kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff und Ethan, die beide einen hohen Siedepunkt haben, z. B. Tetrahydronaphthalin, Diphenylether, Diethylenglykoldimetbylether,beieinerTemperatur von im allgemeinen 100 bis 250 °C und vorzugsweise 150 bis200°Cbewirkt werden. Wird dieZyklisierungmiteiner sauren Substanz durchgeführt, so kann die Umsetzung in Gegenwart von 1 Mol bis zu einer Überschußmenge und vorzugsweise von 10 bis 20 Molen der sauren Substanz pro Mol der Verbindung der Formel (VE) oder (IX) bei einer Temperatur von im allgemeinen 100 bis 150 °C während etwa 0,5 bis 6 Stunden erfolgen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) können pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren bilden und solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind in die Erfindung eingeschlossen. Pharmazeutisch annehmbare Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, können anorganisch oder organisch sein, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure,Phosphorsäure,Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bemsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Carboxylate durch Umsetzen der Karbonsäure mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung überführt werden. Geeignete basische Verbindungen sindanorganischeBasen.wieNatriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumbikarbonat und organische Basen, wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Ethylamin, Dimethylamin, Triethylamin und Anilin.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können aus den jeweiligen Reaktionsmedien nach Beendigung isoliertwerden undkönnen in üblicherweise, z.B. durchLösungsextraktion, Verdünnung, Ausfällen,Umkristallisieren, Säulenchromatografie oder präparative Dünnschichtchromatografie und dergleichen gereinigt werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) und deren Salze weisen eine hervorragende breite bakteriostatische Aktivität gegen sowohl gram-positive als auch gram-negative Bakterien in niedrigen Konzentrationen auf und haben eine geringe Toxizität und zeigen geringe Nebenwirkungen. Sie sind nicht nur als Medikamente für die Therapie von Krankheiten bei Mensch und Tier, einschließlich Fischen, wie sie durch verschiedene Bakterien verursacht werden, geeignet, sondern sindauchals Sterilisierungsmittel oder Antiseptika für äußere Anwendungen bei medizinischen Werkzeugen und Vorrichtungen, etc., geeignet
Sie sind brauchbare Verbindungen, die insbesondere eine starke bakteriostatische Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien, wie Staphylococcen, und anaerobe Bakterien aufweisen und die eine ausgezeichnete bakteriostatische Aktivität auch gegenüber solchen Bakterien zeigen, die gegenüber üblichen Antibiotika, wie Penicillin oder Cephalosporin resistent sind oder eine Resistenz entwickelt haben.
Weiterhin werden die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht durch die Galle ausgeschieden und infolgedessen ist ihre Toxizität niedrig, während die Aktivität über einen langen Zeitraum anhält.
Bei der Verwendung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen als therapeutische Mittel kann man diese Verbindungen in pharmazeutische Zusammensetzungen, zusammen mit üblichenpharmazeutisch annehmbaren Trägem,formulieren. Geeignete Trägersindbeispielsweise Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, wie sie üblicherweise bei der Herstellung solcher Arzneimittel, je nach der Art da Dosierungsform, verwendet werden.
Verschiedene Dosierungsformen da therapeutischen Mittel als bakteriostatische Mittel können, je nach don -5- 55
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Zweck der Therapie, gewählt werden. Typische Dosienmgsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen (Lösungen, Suspensionen, etc.).
Bei der Herstellung von Tabletten aus pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der Formel (Γ) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiven Bestandteil enthalten, können zahlreiche bekannte Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träg»* sind Exzipientien, wie Laktose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glukoselösungen, Harnstoff, Stärke, Kalziumkaibonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glukose, Stärkelösung, Gelatinelösung, CarboxymethylzeUulose,Shellak,MethylzeUulose,Kaliumphosphat,Polyvinylpyrrolidon; Zerfallmittel,wietrockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminarienpulver, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumkarbonat, Tween (Fettsäureester von Polyoxyethylensorbit, hergestellt von Adas Powder Co.), Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonogylzerid, Stärke und Laktose; Zerfallinhibitoren, wie weißer Zucker, Stearinsäure, Glycerylester, Kakaobutterund hydrierteÖle; Absorptionsbeschleuniger, wiequatemäreAmmoniumbasenundNatriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie Glyzerin und Stärke; Adsorbentien, wie Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure; und Schmiermittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Macrogol (Handelsname für Polyethylenglykol der Shinetsu Chemical Industry, Co., Ltd.) und festes Polyethylenglykol.
DieTablettenkönnen gegebenenfalls beschichtet odermitZucker oder Gelatine überzogen sein oder als enterisch beschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten oder Tabletten aus zwei oder mehr Schichten vorliegen.
Bei der Verarbeitung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Pillen können zahlreiche übliche Träger verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Exzipientien, wie Glukose, Laktose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk, und Bindemittel, wie Gummiarabikumpulver, Tragacanthpulver, Gelatine und Ethanol, und Zerfallsmittel, wie Laminarien und Agar.
Bei der Herstellung von S uppositorien können zahlreiche für diesen Zweck bekannte Träger verwendet werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und semisynthetische Glyzeride.
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für injizierbare Zubereitungen werden die gebildeten Lösungen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert und zu Blut isotonisch eingestellt Bei der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Lösungen oder Suspensionen können alle für diesen Zweck bekannten Verdünnungsmittel verwendet werden. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbit und Sorbitester. Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin können in therapeutische Mittel, z. B. bei Mitteln zur Behandlung von Nephritis, in einer zur Herstellung von isotonischen Lösungen ausreichenden Menge eingearbeitet werden. Die bakteriostatischen pharmazeutischen Zusammensetzungen können darüber hinaus übliche Auflösungshilfen, Puffer, Schmerzmittel und Konservierungsmittel und gewünschtenfalls auch Farbstoffe, Parfüms, Geschmackstoffe, Süßungsmittel und weitere Arzneimittel enthalten.
Die Menge der Verbindung der Formel (I) oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon als aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen für bakteriostatische Mittel ist nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich variieren. Eine geeignete wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon liegt im allgemeinen bei etwa 1 bis 70 Gew.% und vorzugsweise 5 bis 50 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung.
Hinsichtlich der Anwendung der therapeutischen Mittel besteht keine besondere Beschränkung und sie können daher über die geeigneten Routen, entsprechend den jeweiligen Zubereitungsformen als therapeutisches Mittel zugeführt werden. Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln weiden oral verabreicht. Injizierbare Zubereitungen werden intravenös verabreicht und zwar entweder allein oder mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glukose oder Aminosäuren. Gewünschtenfalls kann das therapeutische Mittel auch einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Suppositorien werden rektal verabreicht und Cremes werden auf die Haut aufgetragen.
Die Dosierung des bakteriostatischen Mittels wird dem jeweiligen Zweck, den Symptomen, etc., angepaßt.
Eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung liegt bei etwa 0,2 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag bei drei oder vier täglichen Dosierungen. <Tt Bakteriostatische Aktivität ü) Testmethode
Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgenden Testverbindungen gegenüber verschiedenen Testorganismen wurde durch die Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten (Heart Infusion Agar, hergestellt von Difco Co.) (siehe Chemotherapy, 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)) bestimmt und die minimalen Inhibierungs- -6-
AT 393 383 B konzentrationen (mcg/ml) die dabei erhalten wurden, werden in Tabellen 1,2 und 3 gezeigt
Eine Probe jedes Testorganismus wurde so hergestellt daß die Population des Organismus 1 x 10° Zellen/ml (O.D. 660 pm=0,07 bis 0,16) und 1 x 10® Zellen/ml (erhalten, indem man die obige 1x10** Zellen/ml-Zubereitung um das 100-fache verdünnte) herstellte. (2) Testorganismen
Nr. 1 Escherichia coliNIHJ JC-2(IFO 12734) Nr. 2 Klebsiella pneumoniae Nr; 3 Proteus rettgeri NIH96 Nr. 4 Pseudomonas aeruginosa E-2 Nr. 5 Pseudomonas putida 12996 Nr. 6 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 Nr. 7 Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) Nr. 8 Shigella sonnei EW 33 Nr. 9 Serratia marcescens IFO12648 Nr. 10 Staphylococcus aureus EDA 209 P Nr. 11 Streptococcus pyogenes üDS-23 Nr. 12 Bacillus subtilis PCI 219 Nr. 13 Bacillus anthracis Nr. 14 Bacillus cereus ATCC 11778 Nr. 15 Bacillus cereus IFO 3001 Nr. 16 Bacillus cereus IFO 3446 Nr. 17 Bacillus pumilus IFO3813 Nr. 18 Bacillus circuluns ATCC 8241 Nr. 19 Staphylococcus aureus ATCC 12692 Nr. 20 Staphylococcus aureus Newmann Nr. 21 Staphylococcus aureus Smith Nr. 22 Staphylococcus aureus IFO 3761 Nr. 23 Staphylococcus aureus IFO 3060 Nr. 24 Staphylococcus aureus No. 80 Nr. 25 Staphylococcus aureus E-46 Nr. 26 Staphylococcus aureus B-70 Nr. 27 Staphylococcus aureus B-5 Nr. 28 Staphylococcus aureus 7447 Nr. 29 Staphylococcus aureus No. 286 Nr. 30 Staphylococcus aureus 90124 Nr. 31 Staphylococcus aureus 50774 Nr. 32 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Nr. 33 Staphylococcus epidermidis IFO 3762 Nr. 34 Micrococcus luteus ATCC 4698 Nr. 35 Micrococcus lysodeikdcus IAM1313 Nr. 36 Micrococcus flavus ATCC 10240a Nr. 37 Sarcina lutea PCI 1001 Nr. 38 Corynebacterium diphteriae Nr. 39 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 Nr. 40 Peptococcus asaccharolyticus WAL 3218 Nr. 41 Bacteroides thetaiotaomicron WAL 2926 (31 Testverbindungen Verbindung 1: 9-Fhior-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure -7-
AT 393 383 B
Verbindung 2; 9-Huor-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chmolizin-2-karbonsäure Verbindung 3: 9-Fluor-8-(l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH^H-benzo[ij]-chmolizin-2-karbonsäure Verbindung 4: 9-(l-Pyrrolidinyl)-8-fluor-2-methyl-l^-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3^,l-iilchinolin-5-karbonsäure Verbindung 5: 9-Morpholin-8-fluor 3-methyl-13-dihydro-6-ox(>pyrrolo[33,l-ij]chinolin-5-carbonsäure Verbindung 6: 9-(4-Trifluoromethyl-l-piperazinyl) -8-fluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pynolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure-hydrochlorid
Verbindung 7 (Vergleich): l-Ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-karbonsäure
Tabelle 1
Minimale Inhibierungskonzentration Qjg/ml)
Testor- Testverbindung garusmus Nr. OO o »—4 X H Verbindung 1 lxlO6 lxlO8 Verbindung 7 lxlO6 1 0,39 0,39 3,13 3,13 2 0,39 039 1,56 1,56 3 0,2 0,1 1,56 1,56 4 6,25 635 >100 >100 5 6,25 635 >100 >100 6 3,13 3,13 >100 >100 7 0,1 0,05 3,13 3,13 8 0,2 03 3,13 3,13 9 1,56 0,78 3,13 3,13 10 <0,05 <0,025 50 50 11 0,78 0,39 >100 >100 12 0,024 0,024 13 0,05 0,05 14 0,10 0,10 15 0,10 0,10 16 0,10 0,10 17 0,024 0,024 18 0,024 0,024 19 0,05 0,05 20 0,05 0,024 21 0,05 0,05 22 0,10 0,024 23 0,10 0,05 24 0,05 0,024 25 0,05 0,05 -8-
AT393 383 B
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Testor- Testverbindung ganismus -
Nr. Verbindung 1 Verbindung 7 1 x 108 1 x 106 1 x 108 1 x 106 26 0,05 0,024 27 0,024 0,024 28 0,05 0,05 29 0,10 0,05 30 0,10 0,10 31 0,05 0,05 32 0,05 0,05 33 0,39 030 34 0,20 0,10 35 0,20 0,10 36 039 030 37 0,39 039 38 0,05 0,05 40 1,56 0,78 41 635 1,56
Tabelle 2
Minimale Inhibierungskonzentration Qjg/ml)
Testorganismus Verbindung 2 Veibindung 3
Nr. oo o lxlO6 lxlO8 1x10* 1 03 0,1 1,56 1,56 2 03 03 1,56 1,56 3 0,1 0,05 1,56 136 4 635 3,13 25 12,5 5 635 3,13 25 25 6 3,13 3,13 12,5 12,5 7 0,1 0,05 0,39 0,39 8 0,1 0,1 0,78 0,78 9 0,78 039 12,5 635 10 0,05 0,025 0,05 0,05 11 0,78 0,78 1,56 0,78 -9-
AT393 383 B
Minimale Inhibienmgskonzentration (pg/ml)
Testor- ganismus Nr. Verbindung 4 Verbindung 5 Verbindung 6 lxlO8 039 030 0,05 1 lxlO6 030 030 0,024 lxlO8 030 030 0,05 2 lxlO6 030 0,10 0,012 lxlO8 0,10 0,05 0,012 3 lxlO6 0,05 0,05 <0,006 lxlO8 136 1,56 0,39 4 lxlO6 1,56 136 0,39 lxlO8 136 136 039 6 lxlO6 136 1,56 0,39 lxlO8 0,10 0,024 <0,006 7 lxlO6 0,10 0,024 <0,006 lxlO8 0,05 0,024 0,012 8 lxlO6 0,024 0,024 <0,006 lxlO8 0,78 039 03 9 lxlO6 039 030 0,1 lxlO8 0,024 0,024 0,05 10 lxlO6 0,024 0,024 0,024 lxlO8 0,78 0,78 0,78 11 lxlO6 0,78 ' 0,78 039 lxlO8 136 136 039 39 lxlO6 136 136 039 -10-
AT 393 383 B
Nachstehende Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiel 1 (a) 12 g 4-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-5-fluor -2-methylindolin und 8 g Isopropylidenylmethoxy-methylen-malonat wurden bei Raumtemperatur erhitzt und dann 30 Minuten unter Erwärmen auf 100 °C gerührt, wobei sich das Gemisch verfestigte. 13 g zyklisches Isoprqpylidenyl N- {4-[4-(2,2,2-Trifluor ethyl)-l-piperazinyl]- 5- fluor-2-methyl- 1-indolinyl} -aminomethylenmalonat
Elementaranalyse für C22H25N3O4F
Berechnet (%): C 63,76 H 6,08 N 10,14 Gefunden (%): 63,83 6,17 1032 (b) 50 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 25 g Phosphorpentoxid und 25 gPhosphorsäure, und 13,0 g zyklisches Isopropylidenyl-N-{4-[4-(233-trifluoethyl)-l-pipeiazinyl]-5-fIuor-2-methyl-l-indolinyl}aminomethylen-malonat, erhalten gemäß (a), wurden 1 Stunde unter Erwärmen auf 100 °C gerührt Nach Abkühlen auf 80 °C wurden 60 ml Wasser zum Auflösen des Produktes zugegeben und die Lösung wurde mit einer 20 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und anschließend mit 200 ml Chloroform zweimal extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat in einem Exikator getrocknet und zur Trockene konzentriert Die Kristalle wurden zu 40 ml DMF und 0,5 g Aktivkohle gegeben und das Gemisch wurde in der Wärme gelöst. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurde die Mischung gekühlt wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Man erhielt so 540 mg 9-[4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l-piperazinyl]-8-fluor -2-methyl-l,2-dihydro- 6- oxo-pyxrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure. F 287-289 °C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Beispiele 2 bis 15
In analoger Weise zu Beispiel 1 wurden nachstehende Verbindungen unter Verwendung des jeweils geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt
Beispiel 2 9-(l-Pyrroüdinyl)-8-fluor-2-methyl-13-dihydio-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure. F nicht niedriger als 300 °C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für
Berechnet (%): C 64,55 H 5,42 N 8,86
Gefunden (%): 64,28 5,57 8,72
Beispiftü. 9-(l 3,5,6-tetrahydro- 1-pyridyl) -8-fluor -2-methyl-1,3-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure. F. 243-245 °C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für CjgHjyF^Oj
Berechnet (%): C 65,85 H 5,22 N 8,53
Gefunden (%): 65,63 534 8,41
Beispiel 4 9-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-8-fluor-2-methyl-13-dihydro-6-oxo-pyrrolo[33,l-ijJchinolin-5-karbonsäure. F 228-231 °C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C^gH^E^C^
Berechnet (%): C 62,42 H 5,53 N 8,09
Gefunden (%): 62,25 5,67 7,92 -11-
AT 393 383 B
Beispiels 9-Thiomorpholino-8-fhior-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ii]chinolin-5-karbonsäure. F nicht niedriger als 300 °C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C^H^F^O^S
Berechnet (%): C 58,61 H 4,92 N 8,04
Gefunden (%): 58,52 5,11 7,92
Beispiel 6 9-Morpholino-8-fluor -2-methyl-1 ,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3 ,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure. F 277-280 °C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für
Berechnet (%): C 61,44 H 5,16 N 8,43
Gefunden (%): 61,23 529 822
Beispiel 7 9-(3-Oxo-1 -piperazinyl)-8-fluor -2-methyl-1 ,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1 -ij]chinolin-5-karbonsäure. F nicht niedriger als 300 °C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für Cj-yHjgFN^O^
Berechnet (%): C 59,13 H 4,67 N 12,17
Gefunden (%): 59,01 4,69 12,02
Beispiel 8 9-(4-Trifluor methyl-l-piperazinyl)-8-fluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pynolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbon-säure-hydrochlorid. F nicht niedriger als 300 °C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für CjgHjgClF^NgOg
Berechnet (%): C 49,61 H 4,16 N 9,65
Gefunden (%): 49,75 432 9,42
Beispiel 9 9-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-8-fluor-2-elhyl-l,2-dihydro-6-oxo-pynolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure-hydrochlorid. F nicht niedriger als 300 °C, weiße Kristalle.
Elementaranalyse für
Berechnet (%): C 50,72 H 4,45 N 934
Gefunden (%): 50,57 4,63 922
Beispiel 10 9-[4-(2,2,2-Trifhiorethyl)-l-piperazmyl]-8-fhior-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2.1-ij]chinolin-5-karbonsäure-hydrochlorid. F nicht niedriger als 300 °C, weiße Kristalle.
Elementaranalyse für C19H20CIF4N3O3
Berechnet (%): C 50,72 H 4,45 N 934
Gefunden (%): 50,62 4,71 9,21 -12-
AT393 383 B
Beispiel 11 9-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-8-fluor-l^-dihydro-6-oxo-pyrrolo[312,l-ij]chinolin-5-karbonsäure-hydrochlorid. F nicht niedriger als 300 °C, weiße Kristalle.
Elementaranalyse für
Berechnet (%): C 48,40 H 3,80 N 9,96
Gefunden (%): 48,27 3,93 9,51
Beispiel 12 8- Fluor -9-(3-hydroxy-1 -piperidyl)-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1 -ij]chinolin-5-karbonsäure. F 251 bis 253 °C.
Elementaranalyse für ¢18^21^03^
Berechnet (%): C 65,05 H 6,37 N 8,43
Gefunden (%): 65,16 6,50 8,21
Beispiel 13 9- (2-Hydroxymethyl-1 -pyiTolidinyl)-8-fluor -2-methyl-1 ,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3 ,2, l-ij]chinolin-5-karbonsäure. F 235-237 °C, weiße rhombische Kristalle (DMF)
Elementaranalyse für CjgHig^C^F
Berechnet (%): C 62,42 H 5,53 N 8,09
Gefunden (%): 62,27 536 8,16
Beispiel 14 9-[4-(23,2-Trifluor ethyl)-l-piperazinyl]-8-fluor-2-methyl-13'dihydro-6-oxo-pynolo[33,l-ij]chinolin-5-karbonsäure. F 287-289 °C, hellgelbe rhombische Kristalle (DMF).
Elementaranalyse für C^Hj^N^O^F^
Berechnet (%): C 55,21 H 4,63 N 10,17 Gefunden (%): 55,18 4,78 1036
Beispiel 15 9-Moipholino-8-fluor -2-ethyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[33,l-ii]chinolin-5-karbonsäure. F 275-278 °C hell gelbe rhombische Kristalle (DMF).
Beispiel 16
(a) Ein Gemisch aus 93 g 4-[4-(2,2,2-Trifluor ethyl-l-piperazinyl]-5-fluor -2-methylindolin und 9 g Diethylethoxymethylenmalonat wurde 30 Minuten auf 160 °C erhitzt, wobei sich das Gemisch verfestigte. Beim Umkristallisieren aus DMF erhielt man 13 g N-{4-[4-(2,2,2-Trifluor ethyl)-l-piperazinyl]-5-fluor -2-methyl-1-indolinyl}aminomethylenmalonaL
Elementaranalyse für C22H25N3O4F
Berechnet (%): C 63,76 H 6,08 N 10,14 Gefunden (%): 63,89 6,19 10,02 (b) 70 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 35 g Phosphorpentoxid und 35 g Phosphorsäure, und 13,0 g Diethyl-N- {4-[4-(23,2-Trifluor ethyl)- 1-piperazinyl] -5-fluor -2-methyl-1 -indolinyl) aminomethylenmalonat, erhalten in (a), wurden auf 140 bis 150 °C während 1 Stunde «wärmt und umgesetzt Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 200g Eiswasser gegossen und mit einer 10N wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 6 bis 7 eingestellt Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und zu 60 ml konzentrierter Salzsäure gegeben -13-
AT393 383 B und anschließend wurde das Gemisch dann 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Erwärmen gab man 100 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Beim Umkristallisieren erhielt man 558 mg 9-[4-(2,2,2-trifluor ethyl)-l-piperazinyl]-8-fluor--2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure. F 287 - 289 °C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Beispiele 17 bis 30
In analoger Weise zu Beispiel 16 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 2 bis 15 jeweils unter
Anwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Beispiel
Ein Gemisch aus 7,2 g 4-[4-(2,2,2-Trifluor ethyl-l-piperazinyl]-5-fluor -2-methylindolin und 6,0 g Diethylethoxymethylenmalonat wurde 30 Minuten bei 160 °C unter Erwärmen umgesetzt. Dann wurden 48 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 24 g Phosphoipentoxid und 24 g Phosphorsäure, zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde durch Erwärmen auf 150 bis 160 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 150 g Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Kristalle wurden zu 70 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 bis 110 °C umgesetzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde diese mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus DMF umkristallisiert, wobei man 440 mg 9-[4-(2,2,2-Trifluor ethyl)- l-piperazinyl]-8-fluor -2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karbonsäure erhielt. F 287-289 °C, hellgelbe rhombische Kristalle.
Beispiele 32 bis 45
In analoger Weise zu Beispiel 31 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 2 bis 15 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien helgestellt
Beispiel 46 (a) 10g5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinaldinund8gIsopiüpylidenylmethoxy- methylenmalonat wurden bei Raumtemperatur vermischt und dann 30 Minuten bei 100 °C unter Rühren erhitzt, wobei sich das Gemisch verfestigte. Beim Umkristallisieren des Feststoffes erhielt man 14,5 g zyklisches Isopropylidenyl-N-[5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor-2-methyl-1^3,4-tetrahydro-l-chinaldinyl]aminomethylen-malonat
Elementaranalyse für C22H27N2O5F
Berechnet (%): C 63,15 H 6,50 N 6,70
Gefunden (%): 63,28 6,63 6,57 (b) 50 g Polyphosphorsäure, die aus 25 g Phosphoipentoxid und 25 g Phosphorsäure hergestellt worden war, und 14,0gzyklischesIsopropylidenyl-N-[5-(4-hydioxy-l-piperidyl)-6-fluor-2-methyl-l^,3,4-tetrahydro-l-chinaldinyl]-aminomethylenmalonat, erhalten gemäß (a), wurden 1 Stunde unter Rühren auf 100 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 80 °C wurden 60 m-Wasser zugegeben, wobei sich das Produkt löste, und die erhaltene Lösung wurde mit einer 20 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit200 ml Chloroform zweimal extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat in einem Exikator getrocknet und dann zur Trockene konzentriert Zu den gebildeten Kristallen wurden 40 ml Ethanol-Wasser und 0,5 g Aktivkohle gegeben und das Gemisch wurde unter Auflösen erwärmt Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurde die Mischung gekühlt wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Man erhielt 600 mg 8-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-9-fluor -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizm-2-karbonsäure. F 244-247 °C.
Elementaranalyse für Cj^HjjC^^F
Berechnet (%): C 63,32 H 5,87 N 7,78
Gefunden (%): 63,25 5,79 7,90 -14-
AT 393 383 B
Beispiele 47 bis 53
In analoger Weise zu Befiel 46 wurden nachstehende Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 47 9-Fluor-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ii]chinolizin-2-karbonsäure. F 244-247 °C.
Elementaranalyse für CigE^jl^C^F
Berechnet (%): C 63,32 H 5,87 N 7,78
Gefunden (%): 63,28 5,76 7,89
Beispiel 48 9-Fluor -8-(l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH3H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure. F 258-261 °C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für CigE^^OgF
Berechnet (%): C 66,26 H 6,15 N 8,14
Gefunden (%): 6631 6,02 8,23 B?igpisli2 9- Fluor-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ii]chinolizm-2-karbonsäure. F 279-280 °C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für CjgHjg^FC^
Berechnet (%): C 62,42 H 533 N 8,09
Gefunden (%): 6235 5,68 8,03
Beispiel 50 8- (4-Hydroxy-l-piperidyl>5-melhyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH3H-benzQ[ij]chinolizm-2-karbonsäure. F 238-240 °C.
Elementaranalyse für Ci9H22^2^4
Berechnet (%): C 66,65 H 6,48 N 8,18
Gefunden (%): 66,74 630 8,15
Beispiel 51 10- Chlor-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6,7-dihydio-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure. F 253-256 °C.
Elementaranalyse für CjgHjgC^^Cl
Berechnet (%): C 59,59 H 538 N 7,72
Gefunden (%): 59,42 5,12 7,84
Beispiel 52 9- Chlor-8-(l-piperidyl)-6,7-dihydio-l-oxo-lH3H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure. F 246-248 °C.
Elementaranalyse für C19H21O3N2CI
Berechnet (%): C 63,24 H 5,87 N 7,76
Gefunden (%): 63,12 5,95 7,68 -15-
AT393 383 B
Beispiel 53 9-Moipholino-8-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karbonsäure. F 271-274 °C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für CigHfp^C^Cl
Berechnet (%): C 59,59 H 5,28 N 7,72
Gefunden (%): 59,53 535 7,61
Beispiel 54
(a) 7,6 g 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 9 g Dielhylethoxy-methylenmalonat wurden vermischt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 160 °C erwärmt, wobei rieh das Gemisch verfestigte. Beim Umkristallisieren erhielt man 113 g Diethyl-N-[5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor -2-methyl-l,23,4-tetrahydro-l-chinaldinyl]aminomethylenmalonaL
Elementaranalyse für ¢22^31^2¾^
Berechnet (%): C 63,58 H 6,19 N 6,45
Gefunden (%): 63,67 6,25 638 (b) 65 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 32,5 g Phosphorpentoxid und 32,5 g Phosphorsäure, und 11,3 g Diediyl-N-[5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor-2-methyl-l,23,4-tetrahydro-l-chinaldinyl]aminomethylenmalonat, erhalten gemäß (a), wurden 1 Stunde bei 140 bis 150 °C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in 200 g Eis wasser gegeben und mit einer 10N wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 6 bis 7 eingestellt Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und zu 60 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und dann wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt Nach dem Erwärmen wurden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren ausEthanol-Wassererhieltman480mg8-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[i]]chinolizin-2-karbonsäure. F 244-247 °C.
Elementaranalyse für C29H22N2O4F
Berechnet (%): C 63,32 H 5,87 N 7,78
Gefunden (%): 6336 5,75 7,91
Beispiele 55 bis 61
In analoger Weise zu Beispiel 54 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispiele 47 bis 53 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt
Beispiel 62
Ein Gemisch aus 6,6 g 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor -2-methyl-133,4-tetrahydrochinaldin und 6,0 g Diethylethoxymethylenmalonat wurde 30 Minuten bei 160 °C umgesetzt. Dann wurden 48 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 24 g Phosphorpentoxid und 24 g Phosphorsäure, zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde durch Erwärmen auf 150 bis 160 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 150 g Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden zu 70 ml einer 70 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 bis 110 °C umgesetzt Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure alkalisch gemacht und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert mit Wasser gewaschen und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert wobei man 440 mg 8-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-9-fluor -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizm-2-karbonsäure erhielt F 244-247 °C.
Elementaranalyse für C19H21N2O4F
Berechnet (%): C 63,32 H 5,87 N 7,78
Gefunden (%): 6337 5,77 7,92 -16-

Claims (1)

  1. AT 393 383 B Beispiele 63 bis 79 In analoger Weise zu Beispiel 62 wurden die gleichen Verbindungen, die gemäß Beispielen 1 bis 17 erhallen worden waren, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. 5 Beispiele 80.81 In gleicher Weise wie in den Beispielen 46,54 und 62 wurden hergestellt: 9-Fluor-8-thiomorpholino-5-methyl-6,7-dihyro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylsäure (Schmelzpunkt 292-294 °C) 10 und 9-Fluor-8-(l-pyrroUdinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[iflchinolizm-2-carboxylsäure (Schmelzpunkt 248-250 °Q 15 20 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen benzoheterozyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel 25 30
    35 40 worin bedeuten: R* ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R^, wenn η = 1 ist, eine Pyrrolidinylgruppe, die mit einer Hy droxymethylgruppe substituiert sein kann; eine 1,2,5,6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe; eine 1-Piperazinylgruppe substituiert mit einer Oxo- oder einer niedrig-Halogenalkylgruppe; eine Gruppe der Formel 45 50 nΛ—Χ* 4<R4) m worin R4 Wasserstoffatome oder Hydroxygruppen sind, Z ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder eineMethylengruppe ist und m = 1 oder 2 ist; wenn n = 2 ist, R3 eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Gruppe der Formel -17- V, AT 393 383 B ΛΛ m (R ) ist, worin Z, und m die oben genannte Bedeutung haben; oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    (V) worin R^, R^ und R^ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R*\ R^ und eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel m R9OCH = C(COOR10)2 worin R9 und R1^ jeweils eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, umsetzt und die erhaltene Verbindung
    oder -18- (IX) AT393 383 B
    worin die Substituenten die oben angeführte Bedeutung haben, einer Zyklisierungsreaktion und gegebenenfalls einer Hydrolyse unterwirft und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt. -19-
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
US4380543A (en) * 1981-11-06 1983-04-19 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
PH22140A (en) * 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
US4443447A (en) * 1982-10-25 1984-04-17 Riker Laboratories, Inc. Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
JPS5978189A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
US4472406A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
JPS59137482A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
JPS59155381A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法
US4473568A (en) * 1983-03-01 1984-09-25 Warner Lambert Company Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines
US4472407A (en) * 1983-03-17 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US4562195A (en) * 1984-02-02 1985-12-31 Warner-Lambert Company Reversing amnesia with saturated tricyclic nitrogen-containing diones
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4550103A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids
AU585981B2 (en) * 1985-05-24 1989-06-29 Tokyo Tanabe Company Limited Benzo (IJ) quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and processes for preparing the same
US5210193A (en) * 1986-01-17 1993-05-11 American Cyanamid Company Piperazine derivatives
US4940710A (en) * 1986-01-17 1990-07-10 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4948894A (en) * 1989-02-21 1990-08-14 American Cyanamid Company 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids
KR900014383A (ko) * 1989-03-29 1990-10-23 원본미기재 피롤로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 사용한 항균제
US6034100A (en) * 1993-03-10 2000-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting cytokine secretion
ATE186642T1 (de) * 1993-03-10 1999-12-15 Otsuka Pharma Co Ltd Interleukin-1 inhibitor
EP0908181B8 (de) * 1996-05-20 2009-04-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Heilmittel fuer rosazea
DE19718065A1 (de) * 1997-04-29 1998-11-05 Henkel Kgaa Reinigungsmittel für nachvernetzende Polyurethan-Hotmelts
US6750224B1 (en) 1999-05-07 2004-06-15 Wockhardt Limited Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment
EP1175217B8 (de) * 1999-05-07 2009-03-18 Wockhardt Limited (s)-benzochinolizincarbonsäuren und ihre verwendung als antibakterielle mittel
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
DE19962470A1 (de) * 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
AU7866701A (en) * 2000-05-08 2001-11-20 Shiv Kumar Agarwal Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo (i, j) quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
WO2001085095A2 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms
US6608078B2 (en) * 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6964966B2 (en) * 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
EP1453824A1 (de) * 2001-12-13 2004-09-08 Wockhardt Limited Triple-targeting chirale breitspektrumantimicrobielle piperidino-quinolon-carbonsäurederivate der neuen generation, ihre herstellung, zusammensetzungen und gebrauch als medikamente
US6664267B1 (en) * 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
EP1918289A3 (de) 2002-05-28 2009-08-19 Wockhardt Limited Kristalline Form eines Fluorchinolon-Argininsalzes
WO2004058262A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-15 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid-containing compositions
AU2003303367A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-22 Noel J. De Souza Compositions of benzoquinolizine carboxylic acid antibiotic drugs
WO2005023805A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
DK1954697T3 (da) * 2005-10-21 2010-06-14 Glaxo Group Ltd Peri-kondenserede tricykliske forbindelser, der er anvendelige som antibakterielle midler
CA2834548C (en) 2011-04-28 2021-06-01 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP2877444B1 (de) 2012-07-27 2020-09-02 The Broad Institute, Inc. Histondeacetylase-hemmer
US9914717B2 (en) 2012-12-20 2018-03-13 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
SI3057964T1 (sl) 2013-10-14 2020-03-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selektivno substituirane spojine kinolina
JP6483666B2 (ja) 2013-10-14 2019-03-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的に置換されたキノリン化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2914258A1 (de) * 1978-04-12 1979-10-25 Otsuka Pharma Co Ltd Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und mittel, welche diese enthalten

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793524A (fr) * 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
US4001243A (en) * 1972-11-02 1977-01-04 Riker Laboratories, Inc. Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3917609A (en) * 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
US4416884A (en) * 1978-04-12 1983-11-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
JPS6019910B2 (ja) * 1979-10-11 1985-05-18 大塚製薬株式会社 ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法
JPS5540616A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Preparation of benzo-hetero-compound
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS55149284A (en) * 1980-05-02 1980-11-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Piperazinylbenzo heterocyclic derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
AT380250B (de) * 1980-12-18 1986-04-25 Otsuka Pharma Co Ltd Verfahren zur herstellung benzoheterocyclischer verbindungen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2914258A1 (de) * 1978-04-12 1979-10-25 Otsuka Pharma Co Ltd Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und mittel, welche diese enthalten

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Publication number Publication date
FR2493849A1 (fr) 1982-05-14
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PT73957A (en) 1981-12-01
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DE10075035I2 (de) 2002-03-28
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ES516523A0 (es) 1983-12-01
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NL193457B (nl) 1999-07-01
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CH648845A5 (de) 1985-04-15
DK160940C (da) 1991-10-21
ATA474881A (de) 1992-02-15
KR880001625B1 (ko) 1988-09-02
NO156828B (no) 1987-08-24
ES507493A0 (es) 1983-02-01
FI813526L (fi) 1982-05-11

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