DD155990A5 - Verfahren zur herstellung von 1,8-naphthyridin-verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,8-Naphthyridinverbindungen der allgemeinen Formel, in der r fuer Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Propyl steht, oder ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze. Diese neuen Verbindungen sind als anti/bakterielle Mittel verwendbar.
Description
Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridinverbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Naphthyridinderivate mit hoher antibakterieller Aktivität.
Charakteristik der bekannten Lösungen:
Bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirkenden Mitteln werden Verbindungen erhalten, die keine ausreichend hohe antibakterielle Aktivität gegen grampositive Bakterien und gramnegative Bakterien haben und deren Toxizität zu hoch ist.
Ziel der Erfindung:
Der vorliegenden Erfindung liegt das Ziel zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von.neuen Naphthyridinverbindungen mit hoher antibakterieller Aktivität gegen grampositive Bakterien und gramnegative Bakterien mit Einschluß von Pseudomas aeruginosa zur Verfügung zu stellen. Ein weiteres Ziel ist es, ein Arzneimittel zu schaffen, das eine solche neue Naphthyridinverbindung enthält.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridinverbindungen der allgemeinen Formel
152
RNH
in der R für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl steht, sowie deren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen, das gekennzeichnet ist dadurch, daß man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
COORn
in der Y für Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht und R^ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R, R
>
in der R2 für Wasserstoff oder .eine Schutzgruppe für die Aminogruppe steht und R die obige Bedeutung hat, umsetzt, und wenn ein Reaktionsprodukt erhalten wird, bei dem R^ für Niedrigalkyl steht und/oder R2 die Amino-Schutzgruppe ist, dieses Reaktionsprodukt mit einer Säure oder Ease
behandelt und/oder es reduktiv spaltet, _. —
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel
152
COOR,
in der A ^ für ein f luorhaltiges Anion steht und R-, und Rp die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und wenn ein Reaktionsprodukt erhalten wird, bei dem R^ für Niedrigalkyl steht und/oder R2 die Amino-Schutzgruppe ist, dieses Reaktionsprodukt mit einer Säure oder Base behandelt und/oder es reduktiv spaltet, oder
(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOR1.
in der R'.j für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, Rf 2 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe steht, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R1.. und R'2 zur gleichen Zeit Wasserstoffatome sind, und R die obige Bedeutung hat, mit einer Säure oder Base behandelt und/ oder sie reduktiv spaltet,
und daß man gegebenenfalls die resultierende Verbindung in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Zubereitung mit antibakterieller Wirkung, die gekennzeichnet dadurch ist, daß sie eine 1,8-Naphthyridinverbindung der allgemeinen Formel
1 02
RNH
in der R für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl steht, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
Somit werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel
enh.
(I)
in der R für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl steht, und die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Verfügung gestellt. ......
Die Salze der Naphthyridinverbindungen (I) werden aus den Naphthyridinverbindungen (I) und Säuren oder Basen gebildet. Die Säuren können verschiedene anorganische und organische Säuren sein. Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Lactobionsäure und Methansulfonsäure. Die Basen können alle beliebigen anorganischen oder organischen Basen sein, die dazu imstande sind, mit der Carboxylgruppe der Verbindungen (I) Salze zu bilden. Beispiele für geeignete Basen sind Metallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und Metallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
224 152 - 5 -
Besonders bevorzugte Salze der Verbindungen (I) sind die Hydrochloride oder Methansulfonate.
Je nach den Bedingungen können die Naphthyridinverbindungen (I) als Hydrate gebildet werden. Auch diese Hydrate sollen von den Naphthyridinverbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung umfaßt werden.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden Verbindungen:
7-(3-Aminö-1-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1 ,e-naphthyridin^-carbonsäure,
1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methylaraino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carbonsäure,
1-Äthyl-7-(3-äthylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure,
1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7~(3-isopropylamino-1-pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-n-propylamino-1-pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und die Salze der obigen Verbindungen, wie die Hydrochloride und Methansulfonate. Von diesen werden die folgenden Verbindungen bevorzugt.
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carbonsäure der folgenden Formel und ihr Hydrochlorid (hierin als "Verbindung 1" bezeichnet)
eooH
224 1 b2
1-Äthyl-6-fluor-1^-dihydro-^-O-methylamino-i-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure der folgenden Formel und ihr Hydrochlorid (hierin als "Verbindung 2" bezeichnet) -
CH^NH >. .ι- ,ι Ji
, COOH
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten und ein breites antibakterielles Spektrum bei in vitro-Tests. Diese Verbindungen zeigen weiterhin einen ausgezeichneten infektionsbekämpfenden Effekt in vivo bei systemischen Infektionen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien mit Einschluß von Pseudomonas aeruginosa bewirkt werden.
Während die erfindungsgemäßen Verbindungen überlegene antibakterielle Aktivitäten haben, ist ihre akute orale Toxizität (insbesondere die akute orale Toxizität der Verbindungen 1 und 2) sehr schwach. Es wurde weiterhin festgestellt, daß die Verbindung 2 eine niedrigere akute Toxizität bei intervenöser Injektion als die Verbindung 1 hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut als orale antibakterielle Mittel für systemische Infektionen geeignet. ......
In der JA-OS 126697/74 [die Zusammenfassung ist im Central Patents Index von Derwent Publications Ltd. unter der Zugangsnummer (abgekürzt als Der.Nr.) 2017 W/12 veröffentlicht] werden 6-unsubst.-1,8-Naphthyridinderivate der folgenden Formel
Iö2 - 7 -
'λ COOR,
:
^ hl
in der Y für Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy substituiert sein kann, oder Alkylen mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, das durch Sauerstoff oder =N-R (wobei R die Bedeutung Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl oder Aralkyl hat) unterbrochen sein kann, steht und R^ und R^ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen, beschrieben.
Aus der obigen Formel wird ersichtlich, daß die in dieser Druckschrift beschriebenen 1,8-Naphthyridinderivate keinen Substituenten in 6-Stellung des Naphthyridinkerns haben.
Unter den Verbindungen dieser Druckschrift ist die Verbindung der folgenden Formel
(die manchmal als"Verbindung A" bezeichnet wird) struktu rell den erfindungsgemäßen Verbindungen am ähnlichsten, da die 7-Stellung durch eine Pyrrolidinylgruppe substitu iert ist.
YAKUGAIOJ ZASSHI (Japan), Band 99, Nr. 2, Seiten 155-164 (Februar 1979) beschreibt verschiedene 1,8-Naphthyridinderivate. Unter diesen Verbindungen ist die 6-Chlor-1,8-naphthyridin-Verbindung der folgenden Formel
254.152
Cl
(die manchmal als "Verbindung B" bezeichnet wird) strukturell den erfindungsgemäßen Verbindungen am ähnlichsten, da die 6-Stellung durch Halogen und die 7-Stellung durch eine Pyrrolidinylgruppe substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben jedoch erheblich höhere antibakterielle Aktivitäten als die strukturell ähnlichen, bekannten Verbindungen A und B, wie sich aus den folgenden Beispielen ergibt.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man mindestens eines der folgenden Verfahren A bis C durchführt.
Die Verbindungen der Formel (I) werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der folgenden Formel
in der Y für Halogen, Niedrigalkyloxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht und R^ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, mit einer Verbindung der folgenden Formel
24152 - 9 -
in der R die oben im Zusammenhang mit der Formel (i) angegebene Bedeutung hat und Rp für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe steht, umsetzt, und wenn ein Reaktionsprodukt erhalten wird, in dem R. Niedrigalkyl und/oder Rp eine Schutzgruppe für die Aminogruppe ist, das Reaktionsprodukt mit einer Säure oder Base behandelt und/oder das Reaktionsprodukt reduktiv spaltet, um R. und Rp in ein Wasserstoffatom umzuwandeln.
Die Schutzgruppe für die Aminogruppe, ausgedrückt durch Rp in der Formel (b), bedeutet eine Gruppe, die durch Behandlung mit einer Base oder Säure oder durch reduktive Spaltung abgespalten werden kann. Beispiele für die Schutzgruppe R2» die durch Behandlung mit Säuren oder Basen abgespalten werden kann, sind Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und ß-(p-Toluolsulfonyl)-äthoxycarbonyl; Triniedrigalkylsilylgruppen, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilylj Halogenoäthoxycarbonylgruppen, wie ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl und ß-Jodäthoxycarbonyl; o-Nitrophenylsulfenyl; Trityl; Tetrahydropyranyl; und Diphenylphosphinyli *
Beispiele für die Schutzgruppe Rp, die durch reduktive Spaltung abgespalten werden kann, sind Arylsulfonylgruppen, wie p-Toluolsulfonyl; Methylgruppen, substituiert durch Phenyl oder Benzyloxy, wie Benzyl, Trityl oder Benzyloxymethyl; Arylmethylcarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl oder p-Methoxybenzyloxycarbonyl.
152
- ίο -
Die Verbindungen der Formel (a) sind neue Verbindungen und können aus bekannten Verbindungen der folgenden Formel
O2N
Cl
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, beispielsweise nach dem Reaktionsschema 1 der offengelegten Unterlagen der norwegischen Patentanmeldung 7902760 oder nach der Methode im folgenden Referenzbeispiel 1, hergestellt werden.
Die obige Austauschreaktion wird durchgeführt, indem man die Verbindungen (a) und (b) gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder ohne Verwendung eines Losungsmittels in einem abgeschlossenen Reaktionsgefäß miteinander umsetzt. Es wird bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart einer Base als Säureakzeptor, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin, Pyridin oder Picolin, durchzuführen. Gewöhnlich werden die Verbindungen (a) und (b) in stöchiometrischen Mengen verwendet. Weiterhin kann die Verbindung (b) im Überschuß eingesetzt werden, damit sie gleichfalls als Säureakzeptor dient.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 20 bis etwa 1500C.
Das bei der Reaktion verwendete Lösungsmittel sollte entsprechend den Eigenschaften der verwendeten Ausgangsmaterialien ausgewählt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole, wie Äthanol oder Propanol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; Halogenalkane, wie Dichloräthan oder Chloroform; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diphenyläther; Acetonitril; Dimethylsulfoxid; Dimethylformamid und Wasser.
2 2 4 1 5 2 11 -
Diese können entweder allein oder in Kombination verwendet werden. ·
Gemäß dieser Austauschreakt^Lon wird eine Verbindung gebildet, die durch Ersatz des Substituenten Y in 7-Stellung der Verbindung (a) durch die Verbindung (b) erhalten wird. Manchmal bildet ein Reaktionsprodukt, bei dem R1 für Wasserstoff steht, mit dem Säureakzeptor in dem Reaktionssystem ein Salz.
Wenn R. eine Niedrigalkylgruppe und/oder R2 eine Schutzgruppe für die Aminogruppe ist, dann wird das Reaktionsprodukt der Austauschreaktion sodann mit einer Säure oder Base in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser behandelt und/ oder reduktiv von der Schutzgruppe befreit, um R. und/oder Ro in ein Wasserstoffatom umzuwandeln.
Der Vorgang der Eliminierung der Schutzgruppe kann auf das erhaltene Reaktionsgemisch nach der Austauschreaktion oder auf das Produkt, das aus dem Reaktionsgemisch isoliert worden ist, angewendet werden.
Die Behandlung mit einer Säure oder Base wird so durchgeführt, daß man das Reaktionsprodukt der Austauschreaktion mit einer Säure oder Base bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 15O0Cf behandelt. .
Beispiele für geeignete Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure und Toluolsulfonsäure; und Lewis,säuren, wie Brotrifluorid und Aluminiumchlorid. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallalk-
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oxide, wie Natriummethoxid und Natriumäthoxid; Natriumacetat; Natriumhydrid; und Zink.
Die Behandlung mit einer Säure oder Base wird in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, je nach dem Typ der Amino-Schutzgruppe R2, durchgeführt. So wird z.B. die Behandlung im allgemeinen in Gegenwart von Wasser durchgeführt, wenn R2 eine Acylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl; eine Triniedrigalkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl; Trityl; oder Tetrahydropyranyl ist.
Das Lösungsmittel ist gewöhnlich Wasser, doch kann, je nach den Eigenschaften der resultierenden Verbindung, ein Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Benzol oder Essigsäure, zusammen mit Wasser verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann gewöhnlich etwa 0 bis etwa 1500C, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 100°C,sein.
Wenn R2 für ß-Cp-Toluolsulfonyl)-äthoxycarbonyl oder o-Nitrophenylsulfenyl, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl, ß-Jodäthoxycarbonyl oder Diphenylphosphinyl steht, dann wird die Behandlung mit einer Säure oder Base im allgemeinen in Abwesenheit von Wasser durchgeführt. Diese Reaktion kann z.B. so durchgeführt werden, daß man eine Verbindung, bei der Rp für ß-(p-Toluols.ulfonyl)-äthoxycarbonyl steht, mit einem Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid oder Natriumäthoxid, in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol,bei 0 bis 800C kontaktiert. Wenn R2 für o-Nitrophenylsulfenyl steht, dann wird diese Behandlung so durchgeführt, daß man die genannte Verbindung mit Eisessig bei einer Temperatur von 0 bis 800C kontaktiert. Wenn R2 für ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl oder ß-Jodathoxycarbonyl steht, dann kann die Reaktion auch so durchgeführt werden, daß man die genannte
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Verbindung mit Zinkstaub in Essigsäure oder Methanol bei einer Temperatur von 0 bis 80°C behandelt. Auch bei der Behandlung mit der Säure oder Base kann, wenn R1 für Niedrigalkyl steht, R1 in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden, indem man Wasser in das Reaktionssystem gibt und dieses auf etwa 30 bis etwa 1000C erhitzt.
Bei der Säure- oder Base-Behandlung können R1 und/oder Rp bei der Austauschreaktion, wenn R1 für Niedrigalkyl und/ oder R2 für eine Amino-Schutzgruppe steht, die durch die Säure- oder Base-Behandlung abgespalten werden kann, vorteilhafterweise eliminiert werden, um die 1,8-Naphthyridinverbindung gemäß der Erfindung der Formel (I) zu erhalten. Die resultierende Verbindung wird als freie Verbindung oder manchmal als Additionssalz mit der Base oder Säure, die bei der Eliminierung von R1 und/oder Rp ver- · wendet worden ist, erhalten.
Die reduktive Spaltung wird im allgemeinen in folgender Weise durchgeführt, obgleich die Reaktionsbedingungen je nach dem Typ der Schutzgruppe Rp unterschiedlich sein können.
Wenn z.B. Rp"eine Methylgruppe, die durch Phenyl oder Benzyloxy substituiert ist (z.B. Benzyl, Trityl oder Benzyloxymethyl), oder eine Arylmethoxycarbonylgruppe, wie Benzyloxycarbonyl oder p-Methoxybenzyloxycarbonyl, ist, dann wird die Reduktionsreaktion durch Behandlung der Verbindung mit einem Wasserstoffstrom in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Palladium, Raneynickel oder dergl., durchgeführt.
Die katalytische Hydrogenolyse erfolgt bei Raumtemperatur. Gewünschtenfalls kann sie bei erhöhter Temperatur von bis
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zu 600C durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Äthylenglykol, Dioxan, Dimethylform- " amid, Äthanol und Essigsäure.
Wenn Rp für eine Benzyl-, Trityl-, Benzyloxycarbonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe steht, dann kann eine derartige Gruppe mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak, gewöhnlich bei -50 bis -200C, abgespalten werden.
Bei dieser reduktiven Spaltung wird die erfindungsgemäße 1,8-Naphthyridinverbindung aus dem Austauschreaktionsprodukt, bei dem R^ für Wasserstoff und R? für eine Amino-Schutzgruppe, die dazu imstande ist, durch reduktive Spaltung abgespalten zu werden können, steht, erhalten.
Es wird ersichtlich, daß die Säure- oder Basebehandlung oder die reduktive Spaltung in geeigneter Weise auf das Produkt der Austauschreaktion, bei dem R^ für eine Niedrigalkylgruppe steht und Rp eine Amino-Schutzgruppe ist, angewendet wird, jenachdem, ob die Amino-Schutzgruppe R2 durch die Säure- oder Base-Behandlung oder durch die reduktive Spaltung abgespalten werden kann. So kann z.B. das Reaktionsprodukt, bei dem R^ für Niedrigalkyl steht und Rp eine Amino-Schutzgruppe ist, die durch reduktive Spaltung abgespalten werden kann, zuerst mit einer Säure oder Base behandelt werden und -sodann der reduktiven Spaltung unterworfen werden. Umgekehrt kann man auch so vorgehen, daß man das Produkt zuerst der reduktiven Spaltung unterwirft und es sodann mit einer Säure oder Base behandelt.
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Verfahren B »
Die Verbindungen der Formel (l) werden auch erhalten, indem man eine Verbindung der folgenden Formel
;' τ? δΘ © 0 i - w ·· JJOOR 1
in der A^ für ein fluorhaltiges Anion steht und R1 und Rp die oben angegebenen Bedeutungen haben, zersetzt,und wenn ein Reaktionsprodukt erhalten wird, bei dem R^ für Niedrigalkyl steht und/oder R^ eine Schutzgruppe für die Aminogruppe ist, das Reaktionsprodukt mit einer Säure oder Base behandelt und/oder reduktiv das Reaktionsprodukt spaltet, um R^ und Rp in ein Wasserstoffatom umzuwandeln.
Beispiele für fluorhaltige Anionengruppen A^ sind SiFg"", PF6" und SbFg.
Diese Zersetzungsreaktion, die als Schiemann-Reaktion be~ kannt ist, kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Diazoniumsalz (c) erhitzt (d.h. eine thermische Zersetzung durchführt) oder daß man das Diazoniumsalz (c) mit Licht bestrahlt (d.h. eine photolytische Zersetzung durchführt).
Die thermische Zersetzung wird so durchgeführt, daß man das Diazoniumsalz (c) auf etwa 50 bis etwa 1700C in einem Verdünnungsmittel oder organischen Lösungsmittel erhitzt. Das Verdünnungsmittel wird gewöhnlich in der 3- bis ^fachen Menge des Diazoniumsalzes (c) verwendet. Das Verdünnungsmittel ist z.B. Sand, Bariumsulfat oder Natrium-
224152
fluorid. Beispiele für organische Lösungsmittel sindsolche, die an der Reaktion nicht teilnehmen, wie Petroläther, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Biphenyl, Tetrachlormethan, Äthylacetat, Chloroform, Dioxan oder Chinolin.
Die photolytische Zersetzung wird durchgeführt, indem man das Diazoniumsalz (c) mit Licht einer Wellenlänge von etwa 2500 bis etwa 4000 & bei etwa 5 bis etwa 500C, gewöhnlich bei 25 bis 350C, in einem organischen Lösungsmittel des oben angegebenen Typs bestrahlt.
Die resultierende Verbindung, bei der R^ für Niedrigalkyl steht und/oder Rp eine Amino-Schutzgruppe ist, wird weiterhin der Säure- oder Base-Behandlung und/oder der Reduktion nach der gleichen Verfahrensweise, wie oben im Zusammenhang mit dem Verfahren A beschrieben, unterworfen·
Das Diazoniumsalz (e) wird erhalten, indem man eine Verbindung der folgenden Formel
yXK
in der R, R^ und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Diazotierungsmittel in Gegenwart einer ein fluorhaltiges Anion ergebenden Verbindung umsetzt.
Beispiele für solche Diazotierungsmittel sind Salpetrigesäure,. Nitrite, wie Natriumnitrit, organische Derivate der Salpetrigesäure, wie Isoamylnitrit, und Nitrosylschwefelsäure. Beispiele für ein fluorhaltiges Anion ergebende Verbindungen sind Säuren oder Salze davon, wie HBF^, H HPF6 und HSbF6.
22 4 15 2
.„_
Diese Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß man die Verbindung (d) und das Diazotierungsmittel unter Kühlung in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon mit Wasser in Gegenwart der das fluorhaltige Anion ergebenden Verbindung rührt. Die für die Reaktion erforderliche Menge der das fluorhaltige Anion ergebenden Verbindung beträgt gewöhnlich 3,5 bis 5 Äquiv. zu der Verbindung (d), und das Diazotierungsmittel wird im geringfügigen Überschuß zu der Verbindung (d) verwendet. Wenn ein anorganisches Mittel, wie Natriumnitrit oder Nitrosylschwefelsäure, als Diazotierungsmittel verwendet wird, dann wird diese Diazotierungsreaktion in wäßriger Lösung durchgeführt. Wenn Isoamylnitrit als Diazotierungsmittel verwendet wird, dann kann die Reaktion geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie' Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Essigsäure, durchgeführt werden.
Das Diazoniumsalz (c) kann auch dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung (d) mit dem gleichen Diazotierungsmittel, wie oben angegeben, in Gegenwart einer fluorfreien Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, umsetzt und danach das Diazoniumsalz mit einer ein fluorhaltiges Anion ergebenden Verbindung umsetzt. So kann z.B. leicht eine Diazoniumverbindung (c),
Θ
.. für BF^ steht, hergestellt werden, indem man die Verbindung (d) mit Natriumnitrit in einer wäßrigen Salzsäurelösung umsetzt, um das entsprechende Diazoniumchloridderivat zu bilden, und indem man es mit Tetrafluorborsäure (HBF^) zur Umsetzung bringt.
Das so erhaltene Diazoniumsalz (c) kann mit oder ohne Isolierung der obengenannten Zersetzungsreaktion unterworfen werden, wodurch das gewünschte Produkt (I) erhalten wird.
2 2 A 1 5 2
Die bei dem Verfahren B verwendete Ausgangsverbindung (d) kann z.B. dadurch hergestellt werden, daß man Äthyl-6-amino-7-chlor-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, beschrieben in Yakugaku Zasshi (Japan), Band 99, Nr. 2, Seiten 155-164 (Februar 1979), mit der Verbindung (b) in der gleichen Weise wie beim Verfahren A umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (I) werden auch dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der folgenden Formel
J,. V R
(e)
in der R1 1 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, R2 1 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Aminosäure steht, mit der Maßgabe, daß nicht beide Gruppen R^1 und R2 1 zur gleichen Zeit Wasserstoff sind, und R die oben angegebene. Bedeutung hat, mit einer Säure oder Base behandelt und/oder einer Reduktion unterwirft. Die Säure- oder Base-Behandlung und die reduktive Behandlung können in der gleichen Weise, wie oben im Zusammenhang mit dem Verfahren A beschrieben, durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindung (e) kann dadurch hergestellt werden, daß man z.B. eine Verbindung der Formel (a), bei der R1 für Niedrigalkyl steht, oder eine Verbindung der Formel (b), bei der R2 für eine Amino-Schutzgruppe steht, ent- —-sprechend der Austauschreaktion beim Verfahren A verwendet.
Die bei dem obigen Verfahren hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Methodai isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen (I) können im freien Zustand oder in Form eines Salzes,je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und der Reaktionsbedingungen, erhalten werden. Die Verbindungen (I) können in pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden, indem sie mit einer Säure oder einer Base behandelt werden. Die Säure kann eine Vielzahl von organischen und anorganischen Säuren sein, wie z.B. Salzsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure Lactobionsäure und Methansulfonsäure.
Beispiele für geeignete Basen sind Metallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und Metallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Die neuen erfindungsgemäßen 1,8-Naphthyridinderivate, wie sie in den Beispielen beschrieben werden, haben eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität und eine niedrige Toxizität. Demgemäß können diese Verbindungen als Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen von Warmblütlern mit Einschluß des Menschen verwendet werden.
Die Tagesdosis der Verbindung (I) oder ihres Salzes bei der Verabreichung an den Menschen sollte entsprechend dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Anzahl der Verabreichungen etc. eingestellt werden. Gewöhnlich beträgt sie 1,6 bis 120 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise 3 bis 85 mg/kg Körpergewicht/Tag, für Erwachsene und Kinder. (Gewöhnlich beträgt die Tagesdosis für Erwachsene 0,1 bis 7 g, vorzugsweise 0,2 bis 5g.)
2 2A 152 - 20 -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel, z.B. in Form pharmazeutischer Zubereitungen, verwendet werden, die den Wirkstoff im Gemisch mit einem organischen oder anorganischen pharmazeutisch annehmbaren, festen oder flüssigen Hilfsstoff, der für die orale oder topische Verabreichung geeignet ist, enthalten.
Pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe sind Substanzen, die sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht umsetzen. Beispiele sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Cellulose (vorzugsweise mikrokristalline Cellulose), Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Sorbit, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Gummis, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Methylparaben und andere bekannte, medizinische Hilfsstoffe. Die pharmazeutischen Zubereitungen können Pulver, Granulate, Tabletten, Salben, Suppositorien, Cremes, Kapseln etc. sein. Sie können sterilisiert sein und/oder Additive, wie Konservierungsstoffe, Stabilisierungs- oder Befeuchtungsmittel, enthalten. Sie können weiterhin andere, therapeutisch verwendbare Substanzen, je nach dem Zweck der Medikation, enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung, z.B. Tabletten und Kapseln, können etwa 50 bis etwa 700 mg, im allgemeinen 100 bis 500 mg, der erfindungsgemäßen Verbindung pro Tablette oder Kapsel enthalten. Diese Mengen sind nicht kritisch und können, .jenachdem ob die erforderliche Menge der Verbindung auf einmal oder in Teilmengen verabreicht wird, variiert werden.
Nachstehend werden die Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen (I) und ihrer Salze gemäß der Erfindung sowie ihre pharmakologisehen Aktivitäten beschrieben.
2 2 4 15 2 _ 21 _
Ausführungsbeispiele:
Referenzbeispiel 1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung.
Die Beispiele 1 bis 7 beschreiben Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) oder ihrer Salze gemäß der Erfindung.
Referenzbeispiel 2 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (e), die neu ist und die außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegt.
Die Beispiele A bis C zeigen die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen (I) und ihrer Salze im Vergleich zu denjenigen von Verbindungen außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung als Vergleichsverbindungen.
Die Beispiele D und E beschreiben die Herstellung von Arzneimitteln, die die Verbindungen (i) gemäß der Erfindung enthalten.
(1) Äthyl-i-äthyl-7-methoxy-i,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (82 g) wurde zu einem Gemisch aus rauchender Salpetersäure (200 ml) und konz. Schwefelsäure (350 ml) gegeben'. Dann wurde das Gemisch 2 h unter Rühren auf 800C erhitzt. Das Gemisch wurde in 500 ml Eis-Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Äthanol lieferte 93,5 g Äthyl-1-äthyl-1,A—o nitro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 223,5 bis
227°C.
2.2*152
(2) Eine Suspension von 20 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in · 400 ml Essigsäure wurde auf 70°C erhitzt. Zu dieser Suspension wurden portionsweise 40 reduziertes Eisenpulver gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rühren auf 70°C erhitzt. Sodann wurden 500 ml Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, um unlösliche Stoffe zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 500 ml Wasser gegeben und das Gemisch wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 14,8 g Äthyl-6-amino-i-äthyl-i,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 250 bis 252°C erhalten wurden.
(3) Eine Lösung von 12,0 g Äthyl-6-amino-i-äthyl-i,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in 120 ml Äthanol und 60 ml wäßriger 42%iger Tetrafluorborsäure wurde auf 00C abgekühlt. Zu der bei 0 bis 3°C gehaltenen Lösung wurden 6,0 g Isoamylnitrit gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und sodann mit 600 ml Äther verdünnt, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde, der gesammelt und mit Äther gewaschen wurde. Auf diese Veise wurden 12,8 g 3-Äthoxycarbonyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-6-diazonium-tetrafluorborat (bei 142 bis 147°C Zersetzung) erhalten.
(4) Eine Suspension von 10 g 3-Äthoxycarbonyl-i-äthyl-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-6-diazoniumtetrafluorborat in 300 ml Xylol wurde 30 min am Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen des Xylols wurde der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde mit
Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, Das Rohprodukt wurde auf Silikagel mit Chloroform als EIutionsmittel chromate geniert, wodurch 3,6 g Äthyl-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 181 bis 182°C, erhalten wurden.
(5) Eine Suspension von 3,0 g Äthyl-1-äthyl-6-fluor-
1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in 40 ml 1Obiger Natriumhydroxidlösung wurde 2 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit 20?£Lger Salzsäure angesäuert, wodurch 2,3 g 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-6-carbonsäure, Fp. oberhalb 3000C, erhalten wurden.
(6) Ein Gemisch, enthaltend 16 g 1-Äthyl-6-fluor-7-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 16O ml Phosphorylchlorid, wurde 20 min unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen von überschüssigem Phosphorylchlorid bei vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Eis-Wasser verrührt und das Gemisch wurde 20 min gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch 14 g 7-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 265 bis 267°C, erhalten wurden.
Ein Gemisch, enthaltend 7-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (2,7 g), Triäthylamin (1,01 g), 3-Acetylaminopyrrolidin (2,56 g) und Acetonitril (100 ml), wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Das. Gemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt, mit Essigsäure neutralisiert und abgekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Äthanol ge-
waschen und getrocknet, wodurch 3,2 g 7-(3-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 283 bis 284°C, nach der Umkristallisation aus Dimethylformamid-Äthanol erhalten wurden.
(a) Ein Gemisch aus 7-(3-Acetylamino-i-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (1,81 g) in 20%iger Salzsäure (20 ml) wurde 3 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und Äthanol wurde zu dem Rückstand gegeben. Nach Abkühlen des Gemisches wurde der resultierende Feststoff gesammelt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, wodurch 1,64 g 7-(3-Amino-i-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid (Verbindung 1), Fp. 285 bis 290°C (Zers.), erhalten wurden.
(b) Eine Lösung von 7-(3-Acetylamino-i-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (0,88 g) in 10%iger Natriumhydroxidlösung (15 ml) wurde 5 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit 20&Lger Salzsäure neutralisiert, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde, der gesammelt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen, in 1Obiger Essigsäure gelöst und mit 1Obiger wäßriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8,0 eingestellt wurde. Auf diese Weise wurden 0,70 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 259 bis 2620C (Zers.), erhalten.
Anstelle von 3-Acetylaminopyrrolidin wurde 3-Benzyloxycarbonylaminopyrrolidin mit 7-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-
Λ 152
dihydro-4-oxo-1,e-naphthyridin-^-carbonsäurejWie in Beispiel 1 beschrieben, zur Umsetzung gebracht. Auf diese Weise wurde 7-(3-Benzyloxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhalten, die in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(a) Eine Lösung der so hergestellten Verbindung (0,908 g) in 10^iger Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde 1,5 h unter Rühren auf 70 bis 800C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1Obiger Salzsäure neutralisiert und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und sodann getrocknet. Auf diese Weise wurden 0,60 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-flucr-1,4-dihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp.259 bis 262°C (Zers.), erhalten.
(b) Eine Suspension von 7-(3-Benzyloxycarbonylamino-1~pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (1,36 g) in Essigsäure (50 ml) wurde heftig mit 5% Palladium-Holzkohle (136 mg) in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach beendigter Absorption von Wasserstoff wurde das Gemisch filtriert, um Palladium-Holzkohle zu entfernen, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit 1Obiger Ammoniaklösung auf einen· pH von 8 eingestellt, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde, der gesammelt und getrocknet wurde. Auf diese Weise wurden 0,797 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 259 bis 262°C (Zers.), erhalten.
Ein Gemisch, enthaltend 7-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyri,din~3-carbonsäure (2,7 g) > Tri-
1^2
äthylamin (1,01 g), 3-Aminopyrrolidin (1,72 g) und Acetonitril (100 ml), wurde 1,5 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches wurde der resultierende Niederschlag gesammelt und in Wasser (20 ml) suspendiert. Die Suspension wurde mit Essigsäure auf einen pH von 7,5 bis 8,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 2,85 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 259 bis 2620C (Zers.), erhalten wurden.
Ein Gemisch, enthaltend 7-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (5,41 g), 3-(N-Acetylmethylamino)-pyrrolidin (4,26 g), Triäthylamin (6,06 g) und Äthanol (100 ml), wurde 2 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser (70 ml) und Essigsäure (15 ml) gegeben. Nach Abkühlung des Gemisches wurde der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 7,4 g 7-[3-(N-Acetylmethylamino)-1-pyrrolidinyl]-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 287 bis 2890C, erhalten.
Die auf diese Weise erhaltene N-Acetylmethylaminoverbindung (3»0 g) wurde in 10&Lger Natriumhydroxidlösung (30 ml) auf gelost. Die Lösung wurde 6 h am Rückfluß erhitzt und sodann mit Essigsäure auf einen pH von 7 bis 8 eingestellt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in 1N Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Die Lösung wurde erneut mit Essigsäure auf einen pH von 7 bis 8 eingestellt, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Auf diese Weise
152
wurden 1,92 g 1-Äthyl-6-fluor-1.^-dihydro-?-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-OXO-1 ,e-naphthyridin^-carbonsäure» Fp. 242 bis 242,5°C, erhalten.
Die Methylaminoverbindung (1,0 g) wurde in 1N Salzsäure (5 ml) aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 45 ml Äthanol gegeben und das Gemisch wurde abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wodurch 0,97 g 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (Verbindung 2), Fp. etwa 2700C), erhalten wurden.
3-(N-Acetyl-n-propylamino)-pyrrolidin wurde mit 7-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, zur Umsetzung gebracht. Es wurde 7-[3-(N-Acetyl-n-propylamino )~1-pyrrolidinyl]-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhalten. Die nachfolgende Hydrolyse dieser Verbindung mit Salzsäure lieferte 1-Äthyl 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-N-propylamino-1-pyrrolidinyl) -1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid, Fp.etwa 2700C (Zers.).
Ein Gemisch, enthaltend Äthyl-7-chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (2,99 g), 3-(N-Acetylmethylamino)-pyrrolidin (2,13 g), Triäthylamin (1,52 g) und Chloroform (30 ml), wurde 4 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches wurde 5%ige Salzsäure (20 ml) unter Rühren zugesetzt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Acetonitril gegeben und das Gemisch wurde abgekühlt. Der resultierende Nieder-
224 152 _28_
schlag wurde gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch 3f51 g Äthyl-7-[3-(N-acetylmethylamino)-i-pyrrolidinyl ]-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 212 bis 213°C, erhalten wurden.
Eine Lösung von 2,02 g der so hergestellten Verbindung in 20 ml 1Obiger Natriumhydroxidlösung wurde 6 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde wie in Beispiel 4 aufgearbeitet, wodurch 1,22 g 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 242 bis 242,50C, erhalten wurden.
Ein Gemi sch, enthaltend Äthyl-1-äthyl-7-äthylsulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (1|78 g), 3-(N-Acetylmethylamino)-pyrrolidin (2,13 g) und Acetonitril (70 ml), wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches wurde der resultierende Niederschlag gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch 1,58 g Äthyl-7-[3-(N-acetylmethylamino)-i-pyrrolidinyl ]-1-äthyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 212 bis 213°C, erhalten wurden.
Die so erhaltene Verbindung wurde wie in Beispiel 1 (a) durch Behandlung mit Salzsäure hydrolysiert. Auf diese Weise wurde 1-Xthyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-OXO-1,e-naphthyridin-S-carbonsäurehydrochlorid (Verbindung 2), Fp. ca. 2700C (Zers.), erhalten.
Zu einer bei 0 bis 3°C gehaltenen Lösung von Äthyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-amino-i-äthyl-i,4-dihydro-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (3,59 g) in 1N Salz-
1 52
säure wurde allmählich eine Lösung von Natriumnitrit (0,90 g) in 11 ml "Wasser unter Rühren gegeben. Wäßrige Hexafluorphosphorsäure (65%ig) wurde zu dieser Lösung gegeben, bis die Bildung eines Diazoniumsalzes vollständig war. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wodurch 4,7 g Diazoniumsal ζ erhalten wurden.
Das Diazoniumsalz (4 g) wurde in 150 ml Toluol suspendiert und die Suspension wurde 15 min unter Rühren auf 80 bis 10O0C erhitzt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser vermischt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der kristalline Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, wordurch 1,77 g Äthyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 266 bis 269°C erhalten wurden/ " '""" """ " ""'" "" "
Ein Gemisch der so erhaltenen Verbindung (1,5 g) und von 2O?6iger Salzsäure (7,5 ml) wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Äthanol gegeben. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und in 5 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit 0,1 g Holzkohle behandelt und filtriert. Zu dem Filtrat wurden 8 ml Äthanol gegeben und das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, wodurch 1,2 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid (Verbindung 1), Fp. 285 die 2900C (Zers.), erhalten wurden.
Ein Gemisch, enthaltend 7-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (1,0 g),
22 Al 5 2 -30-
Pyrrolidin (1,31 g) und Acetonitril (80 ml),wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5&Lger Salzsäure (25 ml) vermischt und das Gemisch wurde mehrere Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und sodann abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Chloroform-Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,0 g 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-0X0-7-(1-pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 299 bis 3000C, erhalten wurde.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK/ug/ml) der folgenden Verbindungen in vitro wurden nach der Agar-Verdünnungsmethode [Chemotherapy, Band 22, Nr. 16, Seite 1126 (1974)] gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. ....
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin^3-carbonsäure-hydrochlorid
| - | I j | 0 | .HCl | |
| H2N, | WC00H 1 T | |||
| Ϊ"^Ν^ | ||||
| .1 | ||||
| O2H5 | ||||
1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methylamino-i-pyrrolidinyl) -4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid
| CH7. | F | V | / |
| H" | |||
" COOH
i:.aN.ij
224 152
1-Äthyl-1,4-dihydrö-4-oxo-7-(i-pyrrolidinyl)-1,8-naph-
thyridin-3-carbonsäure
(Verbindung, beschrieben in der JA-OS 126697/74)
COOH
6-Chlor-i-äthyl-i,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)-1,8-
naphthyridin-3-carbonsäure
[Verbindung, beschrieben in Yakugaku Zasshi (Japan), 99
(2), 155-156 (Februar 1979)]
| 0 | IJ | XiOOH | |
| L ..0In | ι» | ||
| TT | |||
| I / | ι /S | ||
1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(i-pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
(Verbindung, erhalten nach der Verfahrensweise gemäß Referenzbeispiel 2)
,COOH
22A 152
Verbindung D , .
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carborisäure (Nalidixinsäure) : . .. (Verbindung, beschrieben in der US-PS 3 149 104)
: i U
CH,
" COOH
. S* ;
Verbindung E
;,;. J^'":':'"' '""r'"""".'~.
8-Äthyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-6-carbonsäure (Pyromidinsäure) (Verbindung, beschrieben in der US-PS 3 770 742)
Tabelle 1 Antibakterielle Aktivität in vitro gegen 22 Bakterienstämme
| " .^.-Verbindung Bakterien " __ | 1 | 2 | A | B | C | D | E |
| Grampositive Bakterien |
| Staphylococcus epidermidis No. 8 | - | 0,2 | 0,39 | 3,13 | 3,13 | 0,39 | 25 · | 12,5 |
| Staphylococcus aureus No. 80 | 0,39 | 0,78 | 3,13 | 6,25 | 0,2 | 25 | 12,5 | |
| Staphylococcus aureus' Smith | 0,39 | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 0,39 | 25 | 12,5 | |
| Staphylococcus aureus 209? JC-I | 0,2 | 0,78 | 12,5 | 12,5. | 0,39 | 100 | 12,5 | |
| Staphylococcus aureus , No. 50774 | 0,2 | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 0,2 | 50 | 12,5 | |
| Streptococcus faecalis P-2473 | 3,13 | 6,25 | >200 | >200 | 6,25 | >200 | >200 | |
| Streptococcus pyogenes 65-A. | 1,56 | 3,13 | >200 | 50 | 3,13 | >200 | 200 | |
| Corynebacterium pyogenes C-21 | 0,39 | I7 56 | >200 | 50 | o;78 | >200 | 25 I |
VjJ V»
Bakterien
Gramnegative Bakterien
| Escherichia coli NIHJ JC-2 . | V i · ! ! ) ( I j | 0;2 | 0,2 | 25 | 50 | 1,56 | 12,5 | 25 |
| Escherichia coli P-5101 .. | 0,2 | 50 | 50 | 0,78 | 3,13 | 12,5 | ||
| • Escherichia coli P-140a | <0,05 | 0,1 | 3,13 | 50 . | 0,78 | 1,56 | 12,5 | |
| Salmonella typhimurium S-9 | 0,1 | 0,2 | 50 | 50 | 0;78 | 3,13 | 25 | |
| Salmonella enteritidis No. 1891 | 0,1 | 0,1 | 6,25 | 25 | 0,39 | 3,13 | 25 | |
| Shigella flexneri 2a | L 0,1 | 0,2 | >200 | 50 | 1,56 | 6,25 | 12,5 | |
| .Shigella flexneri 4a P-330" | 0,1 | 0,1 | 6,25 | >100 | 3,13 | 3,13 | 12,5' | |
| Klebbiella pneumoniae No. 13 | 0?2 | 0,39 | >200 | >100 | 1,56 | 12,5 | 25 | |
| Enterobacter cloacae P-2540 | <0?05 | 0,39 | >200 | 50 | 1,56 | 6,25 | 25 | |
| Pseudomonas aeruginosa Tsuchii.iima | 0,78 | O';78 | >200 | >100 | 3,13 | 200 | 100 . | |
| Pseüdomonas aeruginosa No. 12 | 0,78 | 1>56 | >200 | >100 | 3,13 | 200 | 100 | |
| Serratia marcescens IFO 3736 | 0,39 | 1,56 | >200 | >100 | 3,13 | 6,25 | 50 | |
| Proteus morganii Kono | 0,2 | 0,39 | >200 | >100 | 1,56 | 6,25 | 25 | |
| Proteus mirabilis P-2381 | O;39 | 1,56 | >200 | >100 | . 6,56 | 6,25 | 50 |
2 2 4 1 5 2 - 35 -
Aus den Ergebnissen der Tabelle 1 ist folgenden ersichtlich.
. (1) Die Verbindungen 1 und 2 gemäß der Erfindung zeigen eine sehr hohe antibakterielle Aktivität gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien mit Einschluß von Pseudomonas aeruginosa.
(2) Die Verbindungen 1 und 2 gemäß der Erfindung zeigen eine erheblich bessere in vitro antibakterielle Aktivität gegen gramnegative Bakterien mit Einschluß von Pseudomonas aeruginosa als die Verbindung A (6-unsubst.-1,8-Naphthyridinderivat), Verbindung B (6-Chlor-1,8-naphthyridinderivat) und Verbindungen D und E, die handelsübliche, synthetische, antibakterielle Mittel sind.
Beispiel B (Therapeutische Aktivität in vivo)
Die Verbindungen 1, 2 und C wurden in entionisiertem Wasser gelöst oder in einer 0,2%igen wäßrigen Lösung von CMC suspendiert. Die einzelnen Lösungen wurden oral Mäusen verabreicht, die bei den unten beschriebenen Bedingungen mit den einzelnen Testorganismen infiziert worden waren. Die erhaltenen mittleren Wirkungsdosen (ED50) sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Versuchsbedingungen Mäuse:" . ·-;
Männliche Mäuse (ddY) mit einem Gewicht von etwa 20 g
Infektion:
(1) Staphylococcus aureus Nr. 50774
Intravenöse Infektion mit etwa 5 χ 10 Zellen/Maus, suspendiert in Kochsalzlösung.
(2) Streptococcus pyogenes 65-A
Intraperitoneale Infektion mit etwa 3 χ 10' Zellen/Maus, suspendiert in einer Barin-Herz-Infusionsbrühe.
224152
(3) Escherichia coli P-5101
Intraperitoneale Infektion mit etwa 9 x 10 Zellen/Maus, suspendiert in Trypto-So j abrühe mit U% Mucin.
(4) Pseudomonas aeruginosa Nr. 12
Intraperitoneale Infektion mit etwa 5 χ 1O^ Zellen/Maus, suspendiert in Trypto-Sojabrühe mit h% Mucin.
Medikation:
Zweimal, etwa 5 min und 6 h nach der Infektion. Beobachtungszeitraum:
Staphylococcus aureus Nr.50774 14 Tage
Streptococcus pyogenes 65-A )
Escherichia coli P-5101 ) 7 Tage
Pseudomonas aeruginosa Nr.12 )
Tabelle 2 Aktivität in vivo gegen systemische Infektionen bei Mäusen
| Staphylo coccus aureus Nr.50774 | Strepto coccus pyogenes 65-A | Bakterien | Pseudomonas aeruginosa Nr. 12 | |
| v\ | po | po | kscherichia coli P-5101 | po |
| \ veg Ver-\ bind Λ | 3,0 - 4,8 | 21,0 42,0 | po | 3,7 6,5 >100 |
| 1 2 C | 1,7 1,4 >50 | |||
Fußnote: Die Zahlen in der. Tabelle zeigen die RD5Q-Verte (mg/kg). Die ED^Q-Werte wurden entsprechend der Behrens-Kaerber-Methode [Arch.Exp.Path.Pharm., 162, 480 (1931)] errechnet.
po: orale Verabreichung.
Aus den Ergebnissen der Tabelle 2 können die folgenden ~" Schlußfolgerungen gezogen werden.
152
(1) Die Verbindungen 1 und 2 gemäß der Erfindung zeigen kräftige therapeutische Effekte auf systemische Infektionen mit grampositiven Bakterien und gramnegativen Bakterien.
(2) Die Verbindungen 1 und 2 gemäß der Erfindung zeigen bessere therapeutische Effekte gegen systemische Infektionen mit gramnegativen Bakterien mit Einschluß von Pseudomonas aeruginosa als die Verbindung C (6-Fluor-1,8-naphthyridinderivat).
Beispiel C
(Akute Toxizität)
Lösungen der Verbindungen 1 und 2 gemäß der Erfindung mit verschiedenen Konzentrationen wurden oral männlichen Mäusen (ddY) mit einer Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht verabreicht. Nach 7 Tagen wurde die Anzahl der toten Mäuse bestimmt. Der Wert der mittleren, letalen Dosis (LDc0» mg/kg) wurde nach der Behrens-Kaerber-Methode errechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. _
Akute orale Toxizität bei Mäusen Verbindung - .
1 > 2000
2 >2000
Aus den Ergebnissen der Tabelle 3 wird ersichtlich,daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 eine niedrige orale Toxizität haben.
Verbindung 1 oder 2 250 g
Stärke 50 g
Lactose 35 g
Talk - 15 g.
2.2* I52 - 38 -
Die obigen Komponenten vmrden auf herkömmliche Weise vermischt, granuliert und in 1000 Kapseln eingefüllt.
Verbindung 1 oder 2 250 g Stärke 54 g
Calciumcarboxymethylcellulose 40 g mikrokristalline Cellulose 50 g Magnesiumstearat 6 g
Die obigen Komponenten wurden in üblicher Weise vermischt, granuliert und zu Tabletten verformt. Auf diese Weise wurden 1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 400 mg erhalten.
Claims (3)
1· Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridinverbindungen der allgemeinen Formel
COOH
in der R für V/asserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl
steht, sowie ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch an nehmbaren Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
steht, sowie ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch an nehmbaren Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOR
in der Y für Halogen, Hiedrigalkoxy, Miedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Medrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht und R1
für Wasserstoff oder Hiedrigalkyl steht,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
für Wasserstoff oder Hiedrigalkyl steht,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
58 187 11
224
40 -
in der Rp für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe steht und R die obige Bedeutung hat, umsetzt, und wenn ein Reaktionsprodukt erhalten wird, bei dem R1 fürHiedrigalkyl steht und/oder R« die Amino-Schutzgruppe ist, das Produkt mit einer Säure oder Base behandelt und/oder reduktiv spaltet, oder
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel
0OR.
r;
in der.A ".für ein fluorhaltiges Anion steht und R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zersetzt, und wenn ein Reaktionsprodukt erhalten wird, bei dem R. für Niedrigalkyl steht und/oder R2 die Araino-Schutzgruppe ist,das Produkt mit einer Säure oder Base behandelt und/oder reduktiv spaltet, oder
(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel
0OR'
in der R1.. für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, Rrp für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe steht, mit der Maßgabe, daß nicht beide Gruppen RV1 und Rfp zur gleichen Zeit Wasserstoffatome sind, und R die obige Definition hat, mit einer Säure oder Base behandelt und/oder reduktiv spaltet, oder ·
58 187 11
22 4 152 - 41 -
(D) eine Verbindung der Formel
COOR
in der R. für Wasserstoff oder Medrigalkyl steht und R2 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe steht,
diazotiert, die resultierende Diazoniunrverbindung zersetzt, und wenn ein Produkt erhalten wird, bei dem R1 für Hiedrigalkyl steht und/oder R2 die Amino-Schutzgruppe ist, dieses mit einer Säure oder Base behandelt und/oder reduktiv spaltet, - —-
und daß man gegebenenfalls die resultierende Verbindung in ihr nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt. . '
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man bei der Alternative (A) eine Verbindung der Pormel
0OH
mit einer Verbindung der Pormel
HH
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und
58 187 11
22 4 I52 - 42 -
daß man die erhaltene Verbindung erforderlichenfalls in ihr nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umwandelt·
3· Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Säure Salzsäure ist·
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