DK155048B

DK155048B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,8-naphthyridinforbindelser

Info

Publication number: DK155048B
Application number: DK408580AA
Authority: DK
Inventors: Jun-Ichi Matsumoto; Yoshiyuki Takase; Yoshiro Nishimura
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co; Bellon Labor Sa Roger
Priority date: 1979-09-28
Filing date: 1980-09-26
Publication date: 1989-01-30
Also published as: EP0027752A1; US4341784A; DK408580A; ES8107217A1; HU183218B; JPS6113717B2; FI70216C; SU1060112A3; DE3065949D1; FI70216B; PL127762B1; DK155048C; AU534288B2; FI803042A; ZA806007B; AU6257080A; ES495376A0; JPS5649382A; EP0027752B1; DD155990A5

Description

i

DK 155048 B

o

Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,8-naphthyridinderivater, der har stærkt antibakterielle virkninger.

De ifølge opfindelsen tilvejebragte forbindelser har føl-5 gende formel 0

F GQOE

YYff [1] 10 hvori R betyder hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, eller ikke--toksiske pharmaceutisk acceptable salte deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, 15 at a) en forbindelse med formlen 0 ,ΛΛΓ <a> 20 1 , c2h5 hvori Y betyder halogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsulfo-nyloxy eller arylsulfonyloxy, og R. betyder hydrogen eller 25 ^ lavere alkyl, omsættes med en forbindelse med formlen \

nN

4 N-Λ 30 J_/H <b> hvori R2 betyder hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, og R har den ovenfor nævnte betydning, og når reaktionsproduktet, i hvilket R^ betyder lavere alkyl og/el- ler R9 betyder amino-beskyttelsesgruppen, er dannet, behand-35 ^ les dette med en syre eller base, og/eller det spaltes reduktivt, eller 2

O

DK 155043 B

b) en forbindelse med formlen R^/"2vvVCOOEl λ TTT (ο 5 ^ N ' L/ C2H5 Θ hvori A betyder en fluor-indeholdende anion, og og R2 har den ovenfor nævnte betydning, dekomponeres, og, når et reaktionsprodukt, hvori R, betyder lavere alkyl og/eller R^ 10 . ^ betyder ammobeskyttelsesgruppen, er opnået, behandles dette med en syre eller base, og/eller det spaltes reduktivt, eller c) en forbindelse med formlen

15 Rv O

/ L C°0R' 1 R'<T \—. T lf \f (e) L C2H5 20 hvori R'^ betyder hydrogen eller lavere alkyl, R'2 betyder hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, forudsat at R* ^ og R'2 ikke betyder hydrogenatomer samtidig, og R har den ovenfor nævnte betydning, behandles med en syre eller base og/eller spaltes reduktivt, 25 og en således dannet forbindelse eventuelt omdannes til et ikke-toksisk pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Saltene af naphthyridinforbindelserne [I] dannes mellem naphthyridinforbindelserne [I] og syrer eller baser. Syrerne kan være forskellige uorganiske og organiske syrer, og eksempler på 30 . egnede syrer er saltsyre, eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, lacto- bionsyre og methansulfonsyre. Baserne kan være enhver uorganisk eller organisk base, der er i stand til at danne salte med carb- oxylgruppen hos forbindelserne [I], og eksempler på egnede baser er metalhydroxider, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, og 35 metalcarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonater.

DK 155048 B

3

O

Særligt foretrukne salte af forbindelserne [I] er hydro-chloriderne eller methansulfonaterne. .. =

Afhængigt af omstændighederne kan naphthyridinforbindel-serne [I] dannes som hydrater. Disse hydrater er også omfattet 5 af de her omhandlede naphthyridinforbindelser, som er vist ved formel [I].

Det er formålet med denne opfindelse at tilvejebringe hidtil ukendte naphthyridinforbindelser med stærkt antibakteri-elle virkninger mod Gram-positive bakterier og Gram-negative 10 bakterier, deriblandt Pseudomonas aeruginosa, ved at anvise fremgangsmåder til fremstilling af disse hidtil ukendte forbindelser.

De herved tilvejebragte naththyridinforbindelser kan indgå som aktive stoffer i pharmaceutiske sammensætninger.

15 De her omhandlede forbindelser som vist ved formel [I] omfatter bl.a. følgende: 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo--1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-methylamino-l-pyrrolidinyl)-20 -4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, l-ethyl-6-(3-ethylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4--oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-n-propylamino-l-pyrroli-dinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 25 og saltene af ovennævnte forbindelser, f.eks. deres hydrochlo-rider og methansulfonater. Af disse foretrækkes især følgende forbindelser: 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro--4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre med følgende formel, og 30 dets hydrochlorid (skal henvises til som forbindelse 1) 0

pvvVe00H

2j”\ iUtJ'

35 U

O

4

DK 155048 B

l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methylamino-l-pyrrolidi-nyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre med -følgende formel og dets hydrochlorid (skal henvises til som forbindelse 2)

* C00H

ch3nh ^ ΥΎΊ) U °2h5

De her omhandlede forbindelser udviser fortrinlige anti-10 bakterielle virkninger og har et bredt antibakterielt spektrum ved in vitro-forsøg. Endvidere viser disse forbindelser en fortrinlig forsvarsvirkning mod infektion in vivo over for systemiske infektioner forårsaget af Gram-positive og Gram-negative bakterier, deriblandt Pseudomonas aeruginosa, fordi deres stærke an-15 tibakterielle virkninger in vitro også afspejler sig fint ved in vivo forsøg.

Selv om de her omhandlede forbindelser udviser sådanne overlegne antibakterielle virkninger, er deres akutte orale toksicitet (især de akutte orale toksiciteter for forbindelser- 20 ne 1 og 2) kun meget svag. Det har også vist sig, at forbindelse 2 har lavere akut toksicitet ved intravenøs injektion end forbindelse 1.

De her omhandlede forbindelser er især nyttige som orale antibakterielle midler mod systemiske infektioner.

25

Japansk offentliggørelsesskrift nr. 126697/74 [hvis sammendrag er anført i Central Patents Index udgivet af Derwent Publications Ltd., under tilgængelighedsnummer (forkortes Der.nr.) 2017 W/12] omhandler 6-ikke-substituerede 1,8-naphthy-ridin derivater med følgende formel 30 0 ~ jW00*2

~ V

hvori Y betyder alkylen med 4-6 carbonatomer, som kan være substitueret med hydroxy eller lavere alkanoyloxy, eller alkylen 35

O

5

DK 1 55048 B

med 4-5 carbonatomer, som er afbrudt af oxygen eller =N-R (hvori R betyder hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl eller aralkyl), og R^ og R2 hver især betyder hydrogen eller lavere alkyl.

Som det klart fremgår af den angivne formel, har 1,8-5 -naphthyridinderivaterne, der er anført i det japanske offentliggørelsesskrift, ingen substituenter ved 6-stillingen i naphthyridinkernen.

Blandt de i dette japanske skrift omhandlede forbindelser har forbindelsen af følgende formel 10 ^ r^W0011

P

I. j i esft 15 (skal undertiden henvises til som forbindelse A) strukturelt størst lighed med de her omhandlede forbindelser, idet 7-stil-lingen er substitueret med en pyrrolidinylgruppe.

UAKUGAKU ZASSHI (Japan), bind 99, nr. 2, side 155-164 20 (februar 1979) beskriver forskellige 1,8-naphthyridinderiva- ter. Blandt disse forbindelser har 6-chlor-l,8-naphthyridinfor-bindelsen med følgende formel

Π ^ JUCOOH

25 r\SO

(skal undertiden henvises til som forbindelse B) strukturelt størst lighed med de her omhandlede forbindelser, idet 6-stil-30 lingen er substitueret med halogen, og 7-stillingen er substitueret med en pyrrolidinylgruppe.

De her omhandlede forbindelser har dog meget højere an-tibakterielle virkninger end de strukturelt lignende forbindelser A og B, som det fremgår af de efterfølgende eksempler.

35 Forbindelserne med formlen [I] og deres salte fremstil les ifølge opfindelsen ved at udføre mindst én af følgende fremgangsmåder A-C.

DK 155048 B

O

6

Fremgangsmåde A; Substituering med pyrrolidin-derivater

Forbindelserne med formel [I] fremstilles-ved at omsætte en forbindelse med følgende formel ΥϊΥ”* ω έ2»5 hvori Y betyder halogen, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsulfonyl-10 oxy eller arylsulfonyloxy, og betyder hydrogen eller lavere alkyl, med en forbindelse med følgende formel

R

o» 15 hvori R har den i formel [I] anførte betydning, og R2 betyder hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, og når et reaktionsprodukt er opnået, i hvilket R^ er lavere alkyl og/eller R9 er en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, 20 ^ ved at behandle reaktionsproduktet med en syre eller base og/eller ved reduktivt at spalte reaktionsproduktet til at omdanne R^ og R2 til et hydrogenatom.

Beskyttelsesgruppen for aminogruppen udtrykt ved R2 i formel (b) betegner en gruppe, som kan afspaltes ved behand- 25 ling med en base eller syre eller ved reduktiv spaltning. Eksempler på beskyttelsesgruppen R2, som kan elimineres ved behandling med syrer eller baser, omfatter acylgrupper, såsom formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzyloxycarbonyl, t-butoxy- carbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, ethoxy-30 carbonyl og β-(p-toluensulfonyl)ethoxycarbonyl, tri-lavere alkyl silylgrupper, såsom trimethylsilyl og t-butyldimethylsilyl, halogenethoxycarbonylgrupper, såsom β,β,β-trichlorethoxycarbo-nyl og β-iodethoxycarbonyl, o-nitrophenylsulfenyl, trityl, te- trahydropyranyl og diphenylphosphinyl.

Eksempler på beskyttelsesgruppen R2» der kan elimineres ved reduktiv spaltning, omfatter arylsulfonylgrupper, såsom 35

O

7

DK 1 55048 B

p-toluensulfonyl, methylgrupper substitueret ved phenyl eller benzyloxy, såsom benzyl, trityl eller benzyloxymethyl, arylme-thylcarbonylgrupper såsom benzyloxycarbonyl eller p-methoxy-benzyloxycarbonyl.

5 Forbindelserne med formel (a) er hidtil ukendte forbin delser og kan fremstilles ud fra kendte forbindelser med følgende formel 10 hvori Y har den ovenfor anførte betydning, ved f.eks. at følge reaktionsskema 1 i dansk patentansøgning nr. 3556/79, eller ved fremgangsmåden beskrevet i referenceeksempel 1 nedenfor.

Ovennævnte substitueringsreaktion udføres ved at omsætte 15 forbindelserne (a) og (b) med eller uden et opløsningsmiddel, og om ønsket, i en forseglet reaktionsbeholder. Det foretrækkes at udføre reaktionen i nærværelse af en base som syre-acceptor, som natriumbicarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, tri-ethylamin, pyridin eller picolin. Forbindelserne (a) og (b) an-20 vendes i reglen i støkiometriske mængder. Endvidere kan forbindelse (b) anvendes i overskud derudover for også at få det til at udgøre en syre-acceptor.

Den foretrukne reaktionstemperatur ligger på ca. 20-150°C.

Det til denne reaktion anvendte opløsningsmiddel må væl-25 ges i overensstemmelse med det anvendte udgangsmateriales egenskaber. Eksempler på opløsningsmidler er aliphatiske alkoholer, såsom ethanol eller propanol, aromatiske kulbrinter, såsom benzen og toluen, halogenalkaner, såsom dichlorethan eller chloroform, ethere, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller diphenylether, 30 acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid og vand. De kan enten bruges alene eller i forbindelse med hinanden.

Ifølge denne udskiftningsreaktion dannes der en forbindelse som et resultat af substitueringen af forbindelse (b) for substituenten Y i 7-stillingen af forbindelsen (a). Undertiden 35 dannes der et reaktionsprodukt, i hvilket betyder hydrogen, som et salt med syre-acceptoren i reaktionssystemet.

O

8

DK 155048 B

Når R^ betyder en lavere alkylgruppe og/eller R2 betyder en beskyttelsesgruppe for amino-gruppen, behandles substitueringsreaktionens reaktionsprodukt derpå med en syre eller : base i nærværelse eller fraværelse af vand, og/eller behandles 5 reduktivt til fjernelse af beskyttelsesgruppen for at omdanne og/eller R2 til et hydrogenatom.

Behandlingen til eliminering af beskyttelsesgruppen kan anvendes på den efter substitueringsreaktionen opnåede reaktionsblanding eller på det fra reaktionsblandingen isolerede produkt.

10

Behandlingen med en syre eller base sker ved at bringe substitueringsreaktionsproduktet i forbindelse med en syre eller base ved en temperatur på ca. 0-150°C.

Eksempler på syren er uorganiske syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre og phosphorsyre, organiske syrer, så-15 som eddikesyre, trifluoreddikesyre, myresyre og toluensulfon-syre, og Lewis-syrer, såsom bortrifluorid og aluminiumchlorid. Eksempler på basen er alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid og bariumhydroxid, alkalimetalcarbonater, såsom na-triumcarbonat og kaliumcarbonat, alkalimetalalkoxider, såsom 20 natriummethoxid og natriumethoxid, natriumacetat, natriumhy-drid og zink.

Behandlingen med en syre eller base udføres i nærværelse eller fraværelse af vand afhængigt af typen af amino-beskyt-telsesgruppen R2· F.eks. udføres denne behandling sædvanligvis i nærværelse af vand, når R2 betyder en acyl-gruppe, såsom formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbo-nyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl eller ethoxy-carbonyl, en tri-lavere alkyl-silyl-gruppe, såsom trimethyl- silyl eller t-butyldimethylsilyl, trityl eller tetrahydropyra-30 = nyl.

Opløsningsmidlet er sædvanligvis vand, men afhængigt af slutforbindelsens egenskaber kan der anvendes et opløsningsmiddel, såsom ethanol, dioxan, ethylenglycoldimethylether, benzen eller eddikesyre sammen med vand. Reaktionstemperaturen ligger

35 Q Q

sædvanligvis på ca. 0-150 C, fortrinsvis på ca. 30-100 C.

DK 155048 B

9

O

Når 1*2 betyder β- (p-toluensulf onyl) ethoxycarbonyl eller o-nitrophenylsulfenyl, β,β,β-trichlorethoxycarboifyl, β-iodethoxy-carbonyl eller diphenylphosphinyl, udføres behandlingen med en syre eller base sædvanligvis i fraværelse af vand. Denne reak-5 tion kan f.eks. udføres ved at bringe en forbindelse, i hvilken 1*2 betyder β-(p-toluensulfonyl) ethoxycarbonyl, i forbindelse med et alkalimetalalkoxid, såsom natriummethoxid eller na-triumethoxid i en alkohol, såsom methanol eller ethanol ved 0-80°C. Når 1*2 betyder o-nitrophenylsulfenyl, udføres denne be-10 handling ved at bringe førnævnte forbindelse i kontakt med iseddike ved en temperatur på 0-80°C.

Ved syre- eller basebehandlingen, når R·^ betyder lavere alkyl, kan også omdannes til et hydrogenatom ved at tilsætte vand til reaktionssystemet og ved at opvarme det til ca. 30-100°C. 15 Ifølge syre- eller basebehandlingen kan R^ og/eller R2 i substitutionsreaktionsproduktet, i hvilket R·^ betyder lavere alkyl og/eller R2 betyder en aminobeskyttelsesgruppe, der kan spaltes fra ved syre- eller basebehandling, fordelagtigt elimineres, hvilket giver den her omtalte 1,8-naphthyridinforbindel- 20 se udtrykt ved formel [I]. Den fremkomne forbindelse opnås som en fri forbindelse eller undertiden som et additionssalt med basen eller syren, der er brugt til elimination af R1 og/eller r2·

Den reduktive spaltning udføres i reglen på følgende 25 måde, selvom reaktionsbetingelserne varierer afhængigt af typen af beskyttelsesgruppen R2.

Når f.eks. R2 betyder en methylgruppe substitueret med phenyl eller benzyloxy (f.eks. benzyl, trityl eller benzyloxy- methyl) eller en arylmethoxycarbonylgruppe, såsom benzyloxy-30 carbonyl eller p-methoxybenzyloxycarbonyl, udføres reduktionsreaktionen ved at behandle forbindelsen med en hydrogenstrøm i et indifferent opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator, såsom platin, palladium, Raney-nikkel eller lignende.

Den katalytiske hydrogenolyse forløber ved stuetempera-35 tur. Om ønsket, kan den dog udføres ved forhøjet temperatur på 10

DK 155048 B

o op til 60°C. Egnede opløsningsmidler til denne reaktion er ethylenglycol, dioxan, dimethylformamid, ethanol -og eddikesyre.

Når R2 betyder en benzyl-, trityl-, benzyloxycarbonyl-eller p-toluensulfonylgruppe, kan en sådan gruppe afspaltes med 5 metallisk natrium i flydende ammoniak, i reglen ved -50- -20°C. Således, i overensstemmelse med denne reduktive spaltning, opnås den her omhandlede 1,8-naphthyridinforbindelse [I] ud fra substitutionsreaktionsproduktet, i hvilket R^ betyder hydrogen og R2 betyder en aminobeskyttelsesgruppe, der kan afspaltes ved 10 reduktiv fraspaltning.

Som det allerede klart fremgår, anvendes syre- eller basebehandlingen hensigtsmæssigt på substitutionsreaktionsproduktet, i hvilket R·^ betyder en lavere alkylgruppe, og R2 betyder en aminobeskyttelsesgruppe, afhængigt af, om aminobeskyttelses-15 gruppen R2 kan fraspaltes ved en syre- eller basebehandling eller ved en reduktiv fraspaltning. F.eks. kan reaktionsproduktet, hvori R·^ betyder lavere alkyl, og R2 betyder en aminobeskyttelsesgruppe, der kan afspaltes ved reduktiv spaltning, først behandles med en syre eller base og derefter underkastes reduktiv 20 spaltning og så behandles med en syre eller base.

Fremgangsmåde B: Fluorering via diazoniumsalt

Forbindelserne med formel [I] opnås også ved at dekomponere en forbindelse med følgende formel ;>>5yxVC00El ^ έ2=5 30 hvori A betyder en fluor-indeholdende anion, og Rj^og R2 har den ovenfor nævnte betydning, og når et reaktionsprodukt, i hvilket Rj^ betyder lavere alkyl og/eller R2 betyder en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, er opnået, at behandle reaktionsproduktet med en syre eller base og/eller ved reduktivt at spal-35 te reakt ions produktet til omdannelse af R.^ og R2 til et hydrogenatom.

11

DK 155048 B

o

Eksempler på den fluor-indeholdende aniongruppe A er BF4 , SiFg , PFg og SbFg . =

Denne dekomponeringsreaktion, kendt som Schiemann-reaktio-. nen, kan udføres ved at opvarme diazoniumsaltet (c) (dvs. ter-5 misk sønderdeling), eller ved at bestråle diazoniumsaltet (c) med lys (dvs., photolytisk dekomponering).

Den termiske dekomponering udføres ved at opvarme diazoniumsaltet (c) til ca. 50-170°C i et fortyndingsmiddel eller et organisk opløsningsmiddel. Fortyndingsmidlet bruges sædvanlig-10 vis i forholdet 3:5 til diazoniumsaltet (c). Fortyndingsmidlet er f.eks. sand, bariumsulfat eller natriumfluorid. Eksempler på det organiske opløsningsmiddel er de, der ikke deltager i den foreliggende reaktion, såsom petroleumsether, cyclohexan, heptan, benzen, toluen, xylen, biphenyl, tetrachlormethan, ethylacetat, 15 chloroform, dioxan eller quinolin.

Den photolytiske dekomponering udføres ved at udsætte diazoniumsaltet (c) for bestråling med lys af bølgelængder på ca. 2500 S - 4000 S ved ca. 5-50°C, sædvanligvis ved 25-35°C, i et organisk opløsningsmiddel af den her ovenfor illustrerede type. 20 Slutforbindelsen, i hvilken R-^ betyder lavere alkyl og/eller R2 betyder en aminobeskyttelsesgruppe, underkastes endvidere syre- eller basebehandlingen og/eller reduktion ved samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor med hensyn til fremgangsmåde A.

25 Diazoniumsaltet (c) opnås ved at omsætte en forbindelse med følgende formel 0 ν^ΎΎΤ (a) ο» _/Αι,Λ v hvori R, R1 og R2 har den ovenfor nævnte betydning, med et diazoteringsmiddel i nærværelse af en fluor-indeholdende anion- -producerende forbindelse.

Eksempler på diazoteringsmidlet er salpetersyrling, nitriter, såsom natriumnitrit, organiske salpetersyrlingderiva- 35

O

12

DK 155048 B

ter, såsom isoamylnitrit, og nitrosylsvovlsyre. Eksempler på den fluor-indeholdende, anion-producerende forbindelse omfatter syrer eller saltene deraf, såsom HBF^, I^SiFg, HPFg og HSbFg- 5 Denne reaktion udføres ved at omrøre forbindelse (d) og diazoteringsmidlet under afkøling i vand, et organisk opløsningsmiddel eller en blanding deraf med vand i nærværelse af den fluor-indeholdende anion-producerende forbindelse. Den nødvendige mængde af den fluor-indeholdende, anion-producerende 10 blanding til reaktionen er sædvanligvis 3,5-5 ækvivalenter til forbindelse (d), og diazoteringsmidlet bruges i svagt overskud i forhold til forbindelsen (d). Når et uorganisk middel, såsom natriumnitrit eller nitrosylsvovlsyre, bruges som diazoterings-middel, udføres denne diazoteringsreaktion i vandig opløsning.

15 Når isoamylnitrit anvendes som diazoteringsmiddel, kan denne reaktion passende udføres i et organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril eller eddikesyre.

Diazoniumsaltet (c), der således opnås, med eller uden isolation, udsættes for den førnævnte sønderdelingsreaktion til 20 opnåelse af det ønskede produkt [I].

Udgangsforbindelsen (d), der anvendes ved fremgangsmåde B, kan f.eks. fremstilles ved at omsætte ethyl 6-amino-7--chlor-l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat som beskrevet i YAKUGAKU ZASSHI (JAPAN), bind 99, nr. 2, si-25 de 155-164 (februar 1979) med forbindelsen (b) på samme måde som ved fremgangsmåde A.

Fremgangsmåde C: Syre- eller basebehandling og reduktiv spaltning Forbindelserne med formel [I] opnås også ved at behand-30 le forbindelser med følgende formel fi>. ΓνΓνν·ΟΟΟΒι' H2''^VxJLljl (<0 cx 35 £ ?

DK 155048 B

13

O

hvori R'^ betyder hydrogen eller lavere alkyl, R'2 betyder hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppenforudsat at R'^ og R'2 ikke er hydrogen på samme tid, og R har den ovenfor nævnte betydning, med en syre eller base og/eller ved reduktion.

5 Syre- eller basebehandlingen og den reduktive behandling kan udføres på samme måde som beskrevet med hensyn til fremgangsmåde A.

Udgangsforbindelsen (e) kan fremstilles ved f.eks. at anvende en forbindelse med formel (a), i hvilken R^ betyder lavere alkyl eller en forbindelse med formel (b), i hvilken R2 betyder 10 en aminobeskyttelsesgruppe i overensstemmelse med substitueringsreaktionen ved fremgangsmåde A.

De her omhandlede forbindelser, der er fremstillet ved ovennævnte fremgangsmåde, kan isoleres og renses ved sædvanlige metoder. Forbindelserne [I] kan opnås i fri tilstand eller i 15 form af et salt, afhængigt af valget af udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser. Forbindelserne [I] kan omdannes til pharmaceu-tisk acceptable salte ved at behandle dem med en syre eller en base. Syren kan være en af forskellige organiske og uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, 20 lactobionsyre og methansulfonsyre.

Eksempler på egnede baser er metalhydroxider, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, og metalcarbonater, såsom natriumeller kaliumcarbonat.

De her omtalte, hidtil ukendte 1,8-naphthyridinderiva-25 ter har, som det vil fremgå af følgende eksempler, fortræffelige antibakterielle virkninger og lav toksicitet. Som følge deraf kan disse forbindelser bruges som medicin til behandling eller forebyggelse af bakterielle infektioner hos varmblodede dyr, deriblandt mennesket.

30 Den daglige dosis af forbindelse [I] eller dets her om handlede salt skal ved indgivelsen til mennesker afpasses efter alder, kropsvægt og tilstanden hos den patient, der skal behandles, indgivelsesmåden, antallet af indgivelser, osv. Den ligger i reglen på 1,6-120 mg/kg legemsvægt/dag, fortrinsvis 3-85 mg/kg 35 legemsvægt/dag for voksne og børn. (Sædvanligvis ligger den daglige dosis for voksne på 0,1-7 g, fortrinsvis 0,2-5 g.) 14

DK 155048 B

O

De her omhandlede forbindelser kan anvendes som medicin, f.eks. i form af pharmaceutiske fremstillinger, der indeholder disse i blanding med et organisk eller uorganisk pharma-ceutisk acceptabelt fast eller flydende hjælpestof, der er egnet 5 til oral eller topisk indgivelse.

Pharmaceutisk acceptable hjælpestoffer er substanser, der ikke reagerer med de her omhandlede forbindelser. Eksempler er vand, gelatine, lactose, stivelse, cellulose (fortrinsvis mikro-krystallinsk cellulose), carboxymethylcellulose, methylcellulose, 10 sorbitol, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, benzyl-alkohol, gummiarter, propylenglycol, polyalkylenglycoler, me-thylparaben og andre kendte medicinske hjælpestoffer. De pharmaceutiske præparater kan være pulvere, granuler, tabletter, salver, stikpiller, cremer, kapsler osv. De kan være steriliseret, 15 og/eller indeholde hjælpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings- eller befugtningsmidler. De kan endvidere indeholde andre terapeutisk værdifulde substanser i overensstemmelse med formålet med den medicinske behandling.

De her omhandlede pharmaceutiske præparater, f.eks. tablet- 20 ter og kapsler, kan indeholde ca. 50-700 mg, sædvanligvis 100-500 mg, af den her omhandlede forbindelse, pr. tablet eller kapsel. Disse mængder er ikke kritiske og kan varieres i henhold til, om den krævede mængde af den her omhandlede forbindelse indgives ad én eller flere gange.

25

Fremgangsmåderne til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser [I] og deres her omhandlede salte og deres pharma-kologiske virkninger er illustreret i det efterfølgende.

Referenceeksempel 1 viser en fremgangsmåde til fremstilling af udgangsforbindelsen.

30 - Eksemplerne 1-7 illustrerer fremgangsmåder til fremstil ling af forbindelserne [I] eller deres her omhandlede salte.

Referenceeksempel 2 viser en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse (C), som er hidtil ukendt, og som falder uden for opfindelsens rammer.

Eksemplerne A-C viser de pharmakologiske virkninger af forbindelserne [I] og deres her omhandlede salte i sammenligning 35 15

O

DK 155048 B

med saltene af forbindelser, der falder uden for denne opfindelses rammer, som kontroller. =

Eksempler D og E viser fremstilling af pharmaceutiske præparater, der indeholder de her omhandlede forbindelser [I].

5

Referenceeksempel 1 (1) . 82 g Ethyl-l-ethyl-7-methoxy-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthy-ridin-3-carboxylat sættes til en blanding af 200 ml rygende salpetersyre og 330 ml koncentreret svovlsyre, hvorefter blandingen 10 opvarmes til 80°C i 2 timer under omrøring. Blandingen hældes i 500 ml isvand. Bundfaldet samles, skylles med vand og tørres. Omkrystallisation fra ethanol giver 93,5 g ethyl-l-ethyl-l,4-di-hydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, smeltepunkt 223,5-227°C.

15 (2) . En suspension af 20 g ethyl-l-ethyl-1,4-dihydro-7-methoxy--6-nitro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat i 400 ml eddikesyre opvarmes til 70°C. Til denne suspension tilsættes portionsvis 40 g reduceret jernpulver. Blandingen opvarmes til 70°C i en ti- 20 me under omrøring, og derefter tilsættes 500 ml ethanol. Blandingen filtreres for at fjerne uopløselige materialer, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til bundfaldet tilsættes 500 ml vand, og blandingen får lov til at stå natten over i køleskab. Det fremkomne bundfald samles ved filtrering 25 og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver 14,8 g ethyl--6-amino-l-ethyl-l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylat, smeltepunkt 250-252°C.

(3) . En opløsning af 12,0 g ethyl-6-amino-l-ethyl-l,4-dihy-30 dro-7-methoxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat i 120 ml ethanol og 60 ml vandig 42% tetrafluorborsyre afkøles til 0°C.

Til opløsningen, der holdes på 0-3°C, tilsættes 6,0 g isoamyl-nitrit. Blandingen omrøres i 30 minutter ved den samme temperatur og fortyndes så med 600 ml ether, hvilket giver et bund-35 fald, som samles og vaskes med ether, hvilket giver 12,8 g 3-ethoxycarbonyl-l-ethyl-l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-l,8-

O

16

DK 155048 B

-naphthyridin-6-diazonium-tetrafluorborat, der dekomponerer ved 142-147°C.

(4) . En suspension af 10 g 3-ethoxycarbonyl-l-ethyl-l,4-di- 5 hydro-7-methoxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-6-diazonium-tetrafluor- borat i 300 ml xylen opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter, Efter fordampningen af xylenen, optages bundfaldet i chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med vand, og opløsningsmidlet afdestilleres. Råproduktet chromatograferes på 10 silcagel med chloroform som eluent, hvilket giver 3,6 g ethyl--l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylat, smeltepunkt 181-182°C.

(5) . En suspension af 3,0 g ethyl-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihy-15 dro-7-methoxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat i 40 ml 10% natriumhydroxid opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer med omrøring. Blandingen syrnes med 20% saltsyre, hvilket giver 2,3 g l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-6-carboxylsyre, smeltepunkt over 300°C.

20 (6) . En blanding, der indeholder 16 g l-ethyl-6-fluor-7-hy-droxy-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og 160 ml phosphorylchlorid, opvarmes under tilbagesvaling i 20 mi-25 nutter med omrøring. Efter fordampningen af overskudsphospho-rylchloridet under reduceret tryk, udrives bundfaldet med isvand, og blandingen omrøres i 20 minutter. Det endelige bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra acetonitril, hvilket giver 14 g 7-chlor-l-30 -ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl- syre, smeltepunkt 265-267°C.

Eksempel 1

En blanding, der indeholder 2,7 g 7-chlor-l-ethyl-6-35 -fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 0,01 g triethylamin, 2,56 g 3-acetylaminopyrrolidin og 100 ml

O

- . 17

DK 155048 B

acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen koncentreres til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blandes med vand, neutraliseres med eddikesyre og afkøles. Bundfaldet opsamles, vaskes i rækkefølge med vand og ethanol og tør-5 res, hvilket giver 3,2 g 7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-1--ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-syre, smeltepunkt 283-284°C, efter omkrystallisation fra dimethyl formamid- ethanol .

a) En blanding af 1,81 g 7-(3-acetylamino-l-pyrrolidi- 10 nyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3- -carboxylsyre i 20 ml 20% saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer med omrøring. Blandingen koncentreres til tørhed under reduceret tryk, og derefter tilsættes ethanol til remanensen. Efter afkøling af blandingen opsamles det frem-15 komne faste stof og omkrystalliseres fra ethanol/vand, hvorved fås 1,64 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihy-dro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid (forbindelse 1), smeltepunkt 285-290°C (dekomponering).

b) En opløsning af 0,88 g 7-(3-acetylamino-l-pyrrolidi-20 nyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3- -carboxylsyre i 15 ml 10% natriumhydroxid opvarmes til tilbagesvaling i 5 timer med omrøring. Opløsningen neutraliseres med 20% saltsyre, hvilket giver et bundfald, som opsamles, vaskes successivt med vand og ethanol, opløses i 10% eddikesyre og 25 indstilles til pH 7,5-8,0 med 10% vandig ammoniak. Der opnås 0,70 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro--4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, smeltepunkt 259-262°C (sønderdeling).

30 Eksempel 2 I stedet for 3-acetylaminopyrrolidin lades 3-benzyloxy-carbonylaminopyrrolidin reagere med 7-chlor-l-ethyl-6-fluor--l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre på samme måde som beskrevet i eksempel 1, hvilket giver 7-(3-benzyloxy-35 carbonylamino-l-pyrrolidinyl)-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- -1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, som anvendes i næste trin:

O

18

DK 155048 B

a) En opløsning af den således fremstillede forbindelse (0,908 g) i 10 ml 10% natriumhydroxid opvarmes til 70-80°C i 1,5 timer under omrøring. Reaktionsblandingen neutraliseres med 10% saltsyre, og det fremkomne bundfald opsamles, vaskes succes- 5 sivt med vand og ethanol og tørres derefter. Der opnås 0,60 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo--l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, smeltepunkt 259-262°C (dekomponer ing) .

b) En suspension af 1,36 g 7-(3-benzyloxycarbonyl-amino- 10 -1-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthy- ridin-3-carboxylsyre i 50 ml eddikesyre rystes kraftigt med 136 mg 5% palladium-trækul under hydrogen-atmosfære. Efter absorberingen af hydrogen er ophørt, filtreres blandingen til fjernelse af palladium-trækullet, og filtratet koncentreres til 15 tørhed under reduceret tryk. Remanensen fortyndes med vand og indstilles til pH 8 med 10% ammoniak, hvilket giver et bundfald, som opsamles og tørres, hvilket giver 0,797 g 7-(3-amino-l-pyrro-lidinyl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3--carboxylsyre, smeltepunkt 259-262°C (sønderdeling).

20

Eksempel 3

En blanding, der indeholder 2,7 g 7-chlor-l-ethyl-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 1,01 g triethylamin, 1,72 g 3-aminopyrrolidin og 100 ml ace-25 tonitril opvarmes under tilbagesvaling i 1,5 timer. Efter afkøling af blandingen, opsamles det fremkomne bundfald, og suspenderes i 20 ml vand. Suspensionen indstilles til pH 7,5-8,0 med eddikesyre. Bundfaldet opsamles, vaskes med vand og tørres, hvilket giver 2,85 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-ethy1-6-30 -fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, smel tepunkt 259-262°C (dekomponering).

Eksempel 4

En blanding, der indeholder 5,41 g 7-chlor-1-ethy1-6-35 -fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 4,26 g 3-(N-acetylmethylamino)pyrrolidin, 6,06 g triethylamin 19

DK 155048 B

O

og 100 ml ethanol, opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer med omrøring. Reaktionsblandingen koncentreres til "“tørhed under reduceret tryk. Til remanensen tilsættes 70 ml vand og 15 ml eddikesyre. Efter afkøling af blandingen, opsamles bundfaldet, 5 vaskes med vand og omkrystalliseres fra dimethylformamid. Der opnås 7,4 g 7-[3-(N-acetylmethylamino)-1-pyrrolidinyl]-1-ethyl--6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, smeltepunkt 287-289°C.

- Den således fremstillede 3,0 g N-acetylmethylaminofor-10 bindelse opløses i 30 ml 10% natriumhydroxid. Opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer og indstilles derefter til pH 7-8 med eddikesyre. Bundfaldet opsamles, vaskes med vand og opløses i 1 N natriumhydroxid. Opløsningen indstilles igen til pH 7-8 med eddikesyre, hvilket giver et bundfald, som op-15 samles, vaskes med vand og tørres. Der opnås 1,92 g 1-ethyl--6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-methylamino-l-pyrrolidinyl)-4-oxo--l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, smeltepunkt 242-242,5°C.

Den således opnåede methylaminoforbindelse (1,0 g) opløses i 5 ml 1 N saltsyre. Til den varme opløsning tilsættes 20 45 ml ethanol, og blandingen afkøles. Det fremkomne bundfald opsamles og tørres, hvilket giver 0,97 g l-ethyl-6-fluor-1,4--dihydro-7-(3-methylamino-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naphthy-ridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid (forbindelse 2), smeltepunkt ca. 270°C (dekomponering).

25 3-(N-Acetyl-n-propylamino)pyrrolidin lades reagere med 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3--carboxylsyre på samme måde som beskrevet ovenfor, hvilket giver 7-[3-(N-acetyl-n-propylamino)-1-pyrrolidinyl]-l-ethyl-6- -fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre. Ef-30 terfølgende hydrolyse af denne forbindelse med saltsyre giver l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-N-propylamino-l-pyrro-lidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid, smeltepunkt ca. 270°C (dekomponering).

35 20

O

DK 155048 B

Eksempel 5

En blanding, der indeholder 2,99 g ethylr^-chlor-l--ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxy-lat, 2,13 g 3-(N-acetylmethylamino)pyrrolidin, 1,52 g tri-5 ethylamin og 30 ml chloroform, opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer med omrøring. Efter afkøling af blandingen tilsættes 20 ml 5% saltsyre under omrøring. Chloroformiåget skilles fra, og opløsningsmidlet afdampes. Til remanensen tilsættes 20 ml acetonitril, og blandingen afkøles. Det fremkomne bundfald 10 opsamles og omkrystalliseres fra acetonitril, hvilket giver 3,51 g ethyl-7-[3-(N-acetylmethylamino)-1-pyrrolidinyl]-1--ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxy-lat, smeltepunkt 212-213°C.

En opløsning af 2,02 g af den således fremstillede for-15 bindelse i 20 ml af 10% natriumhydroxid, opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer med omrøring. Blandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 4, hvilket giver 1,22 g l-ethyl-6-fluor--1,4-dihydro-7-(3-methylamino-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8--naphthyridin-3-carboxylsyre, smeltepunkt 242-242,5°C.

20

Eksempel 6

En blanding, der indeholder 1,78 g ethyl-l-ethyl-7--ethyl-sulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3--carboxylat, 2,13 g 3-(N-acetylmethylamino)pyrrolidin og 70 ml 25 acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling af blandingen opsamles det fremkomne bundfald og omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved fås 1,58 g ethyl-7--Ϊ 3-(N-acetylmethylamino)-1-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor--l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, smelte-30 punkt 212-213°C.

Den således opnåede forbindelse hydrolyseres ved at behandles med saltsyre på samme måde som beskrevet i eksempel la. Der opnås l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methylamino-l-pyrro-lidinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid 35 (forbindelse 2), smeltepunkt ca. 270°C (dekomponering).

O

21

DK 155048 B

Eksempel 7

Til en opløsning, der holdes ved 0-3°C, 3,59 g ethyl- -7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-6-amino-l-ethyl-l,4-dihydro--4~oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat i 70 ml 1 N saltsyre til-5 sættes gradvist en opløsning af 0,90 g natriumnitrit i 11 ml vand under omrøring. Vandig hexafluorphosphorsyre (65%) tilsættes til denne opløsning, indtil dannelsen af et diazonium-salt er fuldstændig. Bundfaldet opsamles og tørres, hvilket giver 4,7 g diazoniumsalt.

10 Diazoniumsaltet (4 g) suspenderes i 150 ml toluen, og suspensionen opvarmes til 80-100°C i 15 minutter under omrøring. Det fremkomne bundfald opsamles og blandes med vand. Den vandige blanding udtrækkes med chloroform. Udtrækket tørres, og chloroformen afdestilleres. Det krystallinske, faste stof op-15 samles og omkrystalliseres fra methanol-ethylacetat, hvilket giver 1,77 g ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl, smeltepunkt 266-269°C.

Den således fremstillede blanding af forbindelsen (1,5 g) 20 og 7,5 ml 20% saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen koncentreres til tørhed under reduceret tryk. Til remanensen tilsættes 10 ml ethanol. Det fremkomne faste stof opsamles og opløses i 5 ml vand. Opløsningen behandles med 0,1 g trækul og filtreres. Til filtratet tilsættes 8 ml etha-nol, og blandingen afkøles i et isbad, hvilket giver 1,2 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo--l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid (forbindelse 1), smeltepunkt 285-290°C (dekomponering).

30 _ Referenceeksempel 2

En blanding, der indeholder 1,0 g 7-chlor-l-ethyl-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 1,31 g pyrrolidin og 80 ml acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen koncentreres til tør-35 hed under reduceret tryk. Remanensen blandes med 25 ml 5% saltsyre, og blandingen opvarmes på dampbad i adskillige minutter 22

O

DK 1 55048 B

og afkøles derefter. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med vand og omkrystalliseres fra chloroform-ethylacetat, hvilket giver 1,0 g l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pyrro-lidinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, smeltepunkt 299-300°C.

5

Eksempel A

Den minimale inhiberende koncentration (mik. pg/ml) af følgende forbindelser in vitro måles ved agarfortyndingsmetoden ifølge Chemotherapy, bind 22, nr. 16, side 1126 (1974).

10 Resultaterne fremgår af tabel 1.

Forbindelse 1 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro--4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid 15 0

v Λ « COQH

¥νΥΐΤ -HOI °1*5 20

Forbindelse 2 l-Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-methylamino-l-pyrrolidi-nyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid 0

» 000H

»"'nxxy i2E5

Forbindelse A

30 1-Ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)-1,8-naphthy- ridin-3-carboxylsyre (forbindelse omhandlet i japansk offentliggørelsesskrift 126697/74) 0

35 nj6O

_/ i „ " °S?5 ....... 23

DK 155048 B

o

Forbindelse B

6-Chlor-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-py£rolidinyl)-1,8--naphthyridin-3-carboxylsyre [forbindelse omhandlet i YAKUGAKU ZASSHI (Japan) 93 (2), "5 155-156 (febr. 1979)] °1γχΛ^00Η ~7 10

Forbindelse C

l-Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)-1,8--naphthyridin-3-carboxylsyre (forbindelse opnået ved fremgangsmåden beskrevet i 15 referenceeksempel 2) 0

^-v^*N/C00H

qXO

02=5 20

Forbindelse D

1-Ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylsyre (Nalidixinsyre) (forbindelse omhandlet i US patent nr. 3.149.104) 25 0

Λ " C00H

rfT

έ2Η5

30 Forbindelse E

8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre (Piromidinsyre) (forbindelse omhandlet i US patent nr. 3.770.742)

3= M.~iycooH

^ tr ^ °2»5 0 _________ 24

DK 155048 B

ιΛ ΙΛ LT\ ΙΑ LT\

p£) OJ OJ OJ OJ C\1 O O LT\ i—liHrH rH rH O O OJ

OJ OJ

A

5 « ιΛίΟίΛΟΟΟΟΟ 1 OJOJOJOlTnOOO to h OJ OJ ai dj Λ Λ Λ ρ ρ ' - 1 fy

Φ (Τ' (Τ' (Τ' LfNtOlOO W

S rOOJfOK'\OJOJHC'- P

g K r, r »V *- ► k » β

10 ti_________

T1 rH OJ OJ LT\ OJ

w K ^ ^

2 pq rovOvDOJLDOOO

Z H O ιΛ ΙΛ

* OJ

<U ^ Λ __^___ PO ^ ΙΑ iS\

1 c i—i rH OJ lS\ OJ

^ C ff\ K\ (D OJ (D OOO

cs rH O O O

δ OJ OJ OJ

H t7> Λ ^ ^ β---------

mc (TCOODOOCOiOrOLO

n ,¾ rOiCs"t>'CNDv-0JHLrN

fr< u OJ ·%·*·*« ·* t* f^rv#v

Eh-η oooooudiah 20 >--------- Η (Τ' (Τ' ΙΟ LD <T> φ OJrOiK'iOJOJHlAtO* Ή ρ-^ ^ ^ ^ β ΟΟΟΟΟίΟιΗΟ Φ Ρ Μ ------ ^ ο, , dATq.x s od-mej^)

η m I

P rH / --------

25 C Φ H

J φ ·ΰ / o oj n 5 / 00 Xl . »

Ρ n to +5 ft <! O

H £ / -H * -Η (Τ' (Λ •^q/OpeO vDra T r? / -H c CO OJ Φ ·> M / θ m co a Ιβωωωαι-Ηφφ 5 /©ΡΡΡΡΗβίώ M /τ3©φφφ©Φο /•h β β β β o bo !>s 30 /ftPPPP©pft.

ν' / φ co ro co co co i>i

/ ft ft B

I K CO CQ CQ CQ P

/ P ppp p cq ca ·η / ΟΟΟΟϋΡΡβ / O OOO OOO©

/ OOOOOOO-P

/ O O O O Oct· o o o / Ο Ο Ο Ο OIN Ο O © I Φ rH i—1 (H rH iH D- O 0,0 / *H {>s t>s i>sO -Pro -P Φ ΛΓ { β ,βαΟ Λ Pi Λ ρίιΓ\ ftO- ft β

Jb 1 Φ ft ft ft ftrH ft ©£; © r-5 |p ro · © ro ©i © i β(Μ β β 1 ^ ρβ ρ Ρ ΡΟ Ρβ ρ I ρ ο « CQ β CQ CO CQi-a 02β CQ ft 02 Ο 03_____J_ 25

DK 155048 B

° ---------------

A A A LA

Et) LAoTcvTiA A CM CM A A O O -O A O

CM Η H CM cm η h cm cm o o "a cvj a Η Η

A O A AAA A AAA

t- A HAH H CM H A CM CM CM CM

3 K *>·»·»

CVJ A H A A O A CM φ OOOOO

rH t—I o o

CM CM

ID 03 CO 00 «Τ' O A Ο O A A A Φ ω

A O- A- A- A A (—1 A A r—I Η Η IA A

•s «w f, #. k r> k tv ft #v *

Ο HOOO Ο H A Η H A A A Η O

10

cq OOOO AOOOO OOOOO

A A A A CMAOOA OOOOO

Η H (H rH rH rH rH

λα λ λ a λ λ

A A A

H CM CM

15 *. ·.

< AOAO OOOOO OOOOO

CM A A O OOOOOOO

Λ CM CMCM CM CM CM OJ CM

+j ααααΑλΑλ (0_______________ tQ--------- +J O' ON CO ID ID ο ΰ

U CMCMHCMHCMrHAAA-AAAA

o CM ·«.►»·» ·»·*·>*>·“'. »-·«·»»**>

H OOOO OOOOO Ο Η Η Ο H

Z,UH A A0O0OCA<A

H CM H O rH HHHCMO A (A A CM A

»H r* c* ·* rv rv κ ^ ω oooo ooooo ooooo 9 v v B--------------

Iote-raeq^eq aAf^eSau-mecrg -1---1-1-1-1-1-1-J--1-1-1-

CM

A ho

rH O A

CM O ^ -ΟΙ I A ,· A P A

O 03 A H CM β ^ H

H H CD 1 c I O CO

OO0CQ Pi PhCOCOPh A

1-3 H it 3 H CD CQ CO Η O CM

K 1Λ Η ·Η CO CO CO CD Ο O Cl HIlfH-HCMit-HCOC β CO O Ph

SPiPH^-P βϋ-H-HCW

0 H -H-HOCOEjD bOCD CQ

•rl ·Η ·Η ·Η C C C g O Pi C O -Η *H

rH Η H .3 CD CD CD 3 H Pi Pi CQ Η H

ΟΟΟΛ-Ρ C C CD O CD CD CD C Ή O O O p> G X X G CO CO O CO ,Ο

H CD CD CD ft Pi Pi 60 CO

COCOCO HH CD CQ CO CQ CO Pi Pi

H-H-Hcoro CnHcO-PCOøroeOH ,G .G .G Η Η ΗΟβ-Ηβ B S

o o u η i—i H co ro h co o ’I~- o ®

•Η Η H <D CD 0> Η H CD jD S ·Η S ·Η CQ CQ

U Pi P G O 00 Η Η H O OH 0+3 2 2

CD CD CD O OH CD CD JOD Pi ΗΛ H CO CD CD

G ,G ,d 0 B 60 60 ,Q CD 303 1++3+3

O O O Η Η · Η H CD +3 CD3<D Pi O O

CQ CQ CO CO CO Pi G .G · Η G CQ CQ CQ CD Pi Pi WWW-CQCQCtQCQMWPHE+PLiCQPiPi W_______________ 0

DK 155048 B

26 Følgende fremgår af resultaterne vist i tabel I.

1) De her omhandlede forbindelser 1 og 2. udviser meget høje antibakterielle virkninger mod Gram-positive og Gram-negative bakterier, deriblandt Pseudomonas aeruginosa.

5 2) De her omhandlede forbindelser 1 og 2 udviser langt bedre in vitro antibakterielle virkninger mod Gram-negative bakterier, deriblandt Pseudomonas aeruginosa, end forbindelse A (6-ikke-substitueret 1,8-naphthyridinderivat), forbindelse B (6-chlor-l,8-naphthyridinderivat) og forbindelse D og E, 10 som er kommercielt tilgængelige syntetiske antibakterielle midler.

Eksempel B

(In vivo terapeutisk effektivitet) 15 Forbindelserne 1, 2 og C opløses hver især i afioniseret vand eller suspenderes i en 0,2% vandig opløsning af CMC. Hver opløsning indgives oralt til mus, der er inficeret med hver en prøveorganisme under de nedenfor beskrevne betingelser, og de opnåede 50%'s effektive doser (ED5q) fremgår af tabel II.

20 Forsøgsbetingelser.

Mus:

Hanmus (ddY), der vejer ca. 20 g.

Infektion: (1) Staphylococcus aureus nr. 50774: g 25 Intravenøs infektion med ca. 5 x 10 celler pr. mus suspenderet i saltvand.

(2) Streptococcus pyogenes 65-A: 7

Intraperitoneal infektion med ca. 3 x 10 celler pr. mus suspenderet i Barins hjerneinfusionsmedium.

30 (3) Escherichia coli P-5101: - 7

Intraperitoneal infektion med ca. 3 x 10 celler pr. mus suspenderet i tryptosoyaudtræk med 4% mucin.

(4) Pseudomonas aeruginosa nr. 12: 3

Intraperitoneal infektion med ca. 5 x 10 celler pr.

35 mus suspenderet i tryptosoyaudtræk med 4% mucin.

Medicinbehandling:

To gange, ca. 5 minutter og 6 timer efter infektion.

DK 155048 B

O

27

Observation:

Staphylococcus aureus nr. 50774 — i 14-.dage Streptococcus pyogenes 65-A "j

Escherichia coli P-5101 · --- i 7 dage 5 Pseudomonas aeruginosa nr. 12^

Tabel II

In vivo effektivitet mod systemiske infektioner i mus 10 bakterie Staphylo- Strepto- coccus coccus Escherichia Pseudomonas aureus pyogenes coli aeruginosa . . nr. 50774 65-A P-5101 nr. 12 forbin- νΛο--*—1---- delse po po po po 15 1__3,0 21,0 1,7__3,7 2 4,8 42,0 1,4 6,5 C >50 >100

Bemærk tallene i tabellen viser RD^q (mg/kg). EDj-0 vær-20 dier udregnes i overensstemmelse med Behrens-Kaerber-metoden (Arch. Exp. Path. Pharm., 162, 480 (1931)). po: oral indgivelse.

Følgende konklusioner kan drages af resultaterne vist i tabel II.

25 1) De her omhandlede forbindelser 1 og 2 udviser kraf tige terapeutiske virkninger på systemiske infektioner med Gram-positive bakterier og Gram-negative bakterier.

2) De her omhandlede forbindelser 1 og 2 udviser bedre terapeutiske virkninger mod systemiske infektioner med Gram-po-30 sitive bakterier, deriblandt Pseudomonas aeruginosa, end forbindelse C (6-fluor-l,8-naphthyridinderivat).

Eksempel C (akut toksicitet)

En opløsning, der indeholder hver af de her omhandlede 35 forbindelser 1 og 2 i forskellige koncentrationer, gives oralt til hanmus (ddY) i en dosis af 0,1 ml pr. 10 g legemsvægt. Antallet af døde mus opgøres efter 7 dage, og værdien af den mid-deldødbringende dosis (LD^q, mg/kg) udregnes i overensstemmelse

«»λΛ Ti a η V· n w» w TT ~ι η <·ΐ........ ι~ι m m w 3 * .» 1 ^ a £ 2 <u> « £ i. 1 TTT

O

28

DK 155048 B

Tabel III

Akut oral toksicitet i mus ... =

Forbindelse LD50 5 1 2.000 2 2.000 Af resultaterne, der er vist i tabel III, fremgår det, at de her omhandlede forbindelser 1 og 2 har lav oral toksicitet.

10 Eksempel D

Forbindelse 1 eller 2 250 g

Stivelse 50 g

Lactose 35 g

Talkum 15 g 15 De ovennævnte komponenter blandes og granuleres og fyldes i 1.000 kapsler i overensstemmelse med traditionelle metoder.

Eksempel E

Forbindelse 1 eller 2 250 g 20 Stivelse 54 g

Calcium-carboxymethylcellulose 40 g

Mikrokrystallinsk cellulose 50 g

Magnesiumstearat 6 g

De ovennævnte komponenter blandes, granuleres og laves til 25 tabletter på i og for sig kendt måde. Således dannes 1.000 tabletter, der hver vejer 400 mg.

30 35

Claims

0 DK 155048 B Patentkrav.

1· Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,8-naphthy- ridinforbindelser med formlen 5 0 Fv yv. Λ j^COOH BNH>^ JMlu 1 ϊτ'ίϊ^ϊΓ 10 hvori R betyder hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, eller ikke-toksiske pharmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen 0

15 FY;nA/ C00E1 iW ^5 hvori Y betyder halogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio, la-20 vere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsulfo-nyloxy eller arylsulfonyloxy, og R^ betyder hydrogen eller lavere alkyl, omsættes med en forbindelse med formlen

25 R* '(b) hvori R2 betyder hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for ami-nogruppen, og R har den ovenfor nævnte betydning, og når reak-30 tionsproduktet, i hvilket R^ betyder lavere alkyl og/eller R2 betyder amino-beskyttelsesgruppen, er dannet, behandles dette med en syre eller base, og/eller det spaltes reduktivt, eller b) en forbindelse med formlen .pv_ © 0 (c) »ft 35 0 0 DK 1S5048 B hvori A betyder en fluor-indeholdende anion, og R^ og R2 har den ovenfor nævnte betydning, dekomponeres eg, når et reaktionsprodukt, hvori R^ betyder lavere alkyl og/eller R2 betyder aminobeskyttelsesgruppen, er opnået, behandles det-5 te med en syre eller base, og/eller det spaltes reduktivt, eller c) en forbindelse med formlen v FwvcooB,i

10 E 2 βιΛν* (e> K H5 hvori R'betyder hydrogen eller lavere alkyl, R*2 betyder hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, for-15 udsat at R'^ og R'2 ikke betyder hydrogenatomer samtidig, og R har den ovenfor nævnte betydning, behandles med en syre eller base og/eller spaltes reduktivt og en således dannet forbindelse eventuelt omdannes til et ikke-toksisk pharmaceutisk acceptabelt salt deraf. 20

2. Fremgangsmåde ifølge krav la),kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen W00H 25 ΟΙ-'Ί'ΤΤ 42»5 omsættes med en forbindelse med formlen ENH^ hvori R har den ovenfor nævnte betydning, og den dannede forbindelse om nødvendigt omdannes til et ikke-toksisk pharmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 35 O DK 155048 B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af et syreadditionssalt af en forbindelse med formlen EM Lr*V hvori R betyder hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, kendetegnet ved, at ovennævnte forbindelse omsættes med en syre. 10

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at syren er saltsyre.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at der fremstilles 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)- -l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carb-15 oxylsyre eller et ikke-toksisk pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at saltet er hydrochloridet.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendeteg- 20 net ved, at der fremstilles 1-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro--7-(3-methylamino-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3--carboxylsyre eller et ikke-toksisk pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet 25 ved, at saltet er hydrochloridet. 30 35