CS215139B2 - Method of making the new 1,8-naphtyridine derivatives - Google Patents
Method of making the new 1,8-naphtyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS215139B2 CS215139B2 CS806311A CS631180A CS215139B2 CS 215139 B2 CS215139 B2 CS 215139B2 CS 806311 A CS806311 A CS 806311A CS 631180 A CS631180 A CS 631180A CS 215139 B2 CS215139 B2 CS 215139B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- naphthyridine
- hydrogen
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000005058 1,8-naphthyridines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 1,8-naphthyridine compound Chemical class 0.000 abstract description 50
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XYGUDUHZSJWYPM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-4,7-dioxo-8h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(O)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 XYGUDUHZSJWYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVGQZGSRNOYAGE-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-pyrrolidin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCCC1 DVGQZGSRNOYAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMDSGHDGURILEZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCC(NC)C1 UMDSGHDGURILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KONLZZQLTABAAC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-oxo-7-pyrrolidin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=C1N1CCCC1 KONLZZQLTABAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTFSMUHLEWLNLW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-[3-(propylamino)pyrrolidin-1-yl]-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(NCCC)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2CC OTFSMUHLEWLNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUXFWBQJKQSLT-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCC(NC)C1 SDUXFWBQJKQSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZSNQPBPUONNY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethyl-4-oxo-7-pyrrolidin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(Cl)=C1N1CCCC1 LVZSNQPBPUONNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQOKIGGJZABQQ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-acetamidopyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCC(NC(C)=O)C1 VMQOKIGGJZABQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDVLIDLHOSQHC-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCC(N)C1 BQDVLIDLHOSQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLUCAEFRANXBKF-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCC(N)C1 ZLUCAEFRANXBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYJAEQCLXAHFQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 LJYJAEQCLXAHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- AXNYRMQBGYUUGM-UHFFFAOYSA-N CCN1C=CC(=O)C2=C(C(=C(C=C21)Cl)F)C(=O)O Chemical compound CCN1C=CC(=O)C2=C(C(=C(C=C21)Cl)F)C(=O)O AXNYRMQBGYUUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000147000 Shigella flexneri 2a Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N aminoacetone Chemical compound CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- DSOICHFMGRBFCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCNC1 DSOICHFMGRBFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FTVDNLKUHAZFLG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6-fluoro-7-methoxy-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound COC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 FTVDNLKUHAZFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDESOPVYUOKSCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-7-ethylsulfonyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 NDESOPVYUOKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCOIWFIRVIXEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound COC1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=N1 BOCOIWFIRVIXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N piromidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCCC1 RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004444 piromidic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových · 1,8-naftyridinových derivátů obecného vzorce I,
7- (3-amino- l-pyrrolidiny 1 j - 1-ethyl -6-fluor-l,4-dihydro-4-exo-l,8--naftyridin-3-kíarboxylová kyselina následujícího vzorce
R znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich netoxických farmaceuticky přijatelných solí.
Soli naftyridínových sloučenin obecného vzorce I cG vyrábějí z naftyridinových sloučenin obecného vzorce I a z kyselin nebo bází. Kyselinami mohou být různé anorganické a organické kyseliny. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, octová, mléčná, jantarová, laktobionová a methansulfonová. Bázemi mohou být jakékoliv anorganické nebo organické báze, které jsou schopné tvořit soli s karboxylovou skupinou sloučenin obecného· vzorce I. Přikladete vhodných bází jsou hydroxidy kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, a uhličitany kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Zvláště výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou hydrochloridy a methansulfonáty.
Naftyridiinové sloučeniny v závislosti na podmínkách mohou vytvářet hydráty. Rovněž tyto, hydráty jsou zahrnuty mezi naftyridinovými sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Mezi sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu patří následující sloučeniny:
7- (3-amino-l-pynrolidinyl ] -l-ethyl-6-f luor-
-l^-dihydro^-oxo-l^-naftyridin^-karboxylová kyselina, l-ethy l-6-f luor-l,4-dihy dro-7 - (3-methylainino-Vpyrrolidinyl j -4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-ethyl-7- [ 3-e-thy lamino- l-pynrolidiny 1) -fyflnor-l,4-dihydrc)-4-oxo-l,8-naftyridm-3-kiar>boxylová kyselina, l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydr o-4-oxo-7- (3-isopiopylamino-l-pyrr olidiny 1 ] -1,8-naftyr idin^-karboxylová kyselina, a její hydrochlorid (na tuto sloučeninu je odkazováno jako na sloučeninu 7), l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-methylamino-l-pyrrolidinyl) -4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina následujícího vzorce
a její hydrochlorid (na tuto sloučeninu je odkazováno jako na sloučeninu 2).
Sloučeniny · podle tohoto vynálezu mají vynikající antibakteriální účinnosti a široké lrntifoalk:eriální spektrum při testech in vivo. Dále mají tyto sloučeniny vynikající ochranný účinek in vivo· proti systémovým infekcím, které jsou způsobeny grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, včetně Pseudomonas aeruginosa, .protože jejich .silné antibakteriální účinnosti in vitro jsou dobře přijímány.
Ačkoli mají sloučeniny podle tohoto vynálezu takové výborné antibakteriální účinnosti, jejich orální toxicita (zvláště akutní orální toxicita sloučenin 1 a 2) je velmi nízká. Bylo též nalezeno, že sloučenina 2 má nižší akutní toxicitu ve formě intravenózní injekce než sloučenina 1.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvláště užitečné jako orální antibakteriální činidla při systémových infekcích.
Japonský patentový vykládací spis číslo· 126 697/74 [jehož abstrakt je uveden v Centrál Patent Index publikovaném Derwent Publications Ltd. pod č. (ve zkratce Der. č.J 2017 W 12] popisuje 6-nesubistituovainé 1,8-naftyridinové deriváty následujícího obecného vzorce
l-ethyl-6-f luor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (3-propylamino-l-pyгrolidlιny1) -1,8-naftyridin-3-ka'rboxylová kyselina a soli shora uvedených sloučenin, jako jsou například hydrochloridy a m-ethansulfonáty. Z těchto sloučenin jsou výhodné následující sloučeniny:
v němž Y znamená alkylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována hydroxylovou nebo· nižší alkanoyloxyiskupinou, nebo alkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, mezi které je vložen atom kyslíku nebo skupina =N—R (kde R znamená atom vodíku, nižší alkylovou, nižší alkanoylovou nebo aralkylovou skupinu] a Ri a Rz nezávisle na sobě · znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
Ják je ze shora uvedeného vzorce jasně vidět, 1,8-naftyridinové deriváty popsané v japonské publikaci nemají žádný substituent v · poloze 6 naftyridinového jádra.
Ze sloučenin, které jsou v japonské publikaci popsány, lstrukitu.rně nejpodobnější sloučeninám podle tohoto vynálezu je sloučenina následujícího vzorce
(někdy je na nl odkazováno jako · na sloučeninu A), neboť v poloze 7 je substituována pyrrolidiny lovou skupinou.
Yaku.gaku Zaisishi (Japan) 99(2), 155 až 164 (únor 1979) popisuje · různé 1,8-naf tyr^idinové deriváty. Z těchto sloučenin se strukturně nejvíce podobá sloučeninám podle tohoto vynálezu 6-chlor-l,8-naftyridinová sloučenina následujícího vzorce
(někdy je na ni odkazováno jako na sloučeninu B), protože poloha 6 je substituována atomem halogenu a poloha 7 je substituována pyrirolidinylovou skupinou.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají však mnohem vyšší antibakteriální účinnosti než strukturně podobné známé sloučeniny A a B, jak bude ukázáno dále v příkladech.
Pod-stiata výroby nových · 1,8-naftyridinových derivátů shora uvedeného obecného· vzorce I způsobem podle · vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce II,
v němž znamená
Y atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylsulfonyloxyskupinu, a
Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III,
d!l) v němž
R má shora uvedený význam, a
Rž znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoiskupiny, a jestliže se získá reakční produkt, v němž Rl znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 · atomy uhlíku a/nebo Rz znamená chránící skupinu aminoskupiny, pak se na reakční produkt působí kyselinou nebo bází a/nebo se produkt redukčně rozštěpí a výsledná sloučenina se popřípadě převede na její netoxickou farmaceuticky přijatelnou sůl.
Chránící skupina aminové skupiny Rz v obecném vzorci III znamená skupinu, kterou lze odštěpit zpracováním s bází nebo s kyselinou, anebo reduktivním štěpením. Mezi příklady chránící skupiny Rz, která je schopna eliminace zpracováním s kyselinami nebo bázemi, patří acylové skupiny, jako je například formylová, acetylová, trifluoracetylová, benzyloxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, p-methoxybenzyloxykarbonylová, vinyloxykarbonylová, ethoxykarbonylová a ^-(iptoluensulfonyljethoxyka.rbonylová skupina, trH-nižší alkyljsilylové skupiny, jako například trimethylsilylová a terc.butyldimethyisilylová skupina, halogenethoxykarbonylové skupiny, jako je například (,β,/Mrichlorothooykarbonylová a íSjodethoxykarbonylová skupina, o-nitrofenklsulfenylová skupina, tritylová skupina, tetraOydroρyranylová skupina a eifenySt fosfinylová skupina.
Mezi příklady chránicí skupiny Rz, kterou lze · eliminovat reduk^vním štěpením, patří arylsulfonylové skupiny, jako je například p-toluensulfonylová skupina, methylové skupiny substituované fenylovou nebo benzyloxyskupinou, jako· jsou například skupiny benzylová, tritylová nebo benzyloxy• methylová, a arylmetOylkrτbonylové skupiny, jako jsou například benzyloxykarbonylová nebo p-methoxybenzkloxykarbonylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové sloučeniny. Mohou se vyrábět ze známých sloučenin následujícího vzorce
v němž Y znamená, jak shora uvedeno, jestliže se postupuje například podle reakčního schématu 1 norského vykládacího patentového spisu č. 7 902 760 nebo způsobem popsaným v dále uvedeném referenčním příkladu 1.
Shora uvedená substituce se provádí tak, že ss spolu zpracují -sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, jestliže je to žádoucí, pracuje se v zatavené reakční nádobě. Zpracování se s výhodou provádí za přítomnosti báze jako akceptoru kyselin, jako je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin, pyridin nebo pikolin. Obvykle se používá ^Ochrome-trické množství sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III. Sloučenina obecného vzorce III se může používat v nadbytku, jestliže slouží také jako akceptor kyseliny.
Výhodnou reakční teplotou je teplota v rozmezí alsi od 20 °C asi do 150 °C.
Rozpouštědlo, které se používá v této reakci, by mělo být vybráno podle vlastností použitých výchozích materiálů. Příklady rozpouštědel jsou alifatické alkoholy, jako je ethanol nebo propanol, aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen, halogenalkany, jako je dichlorethan nebo chloroform, ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo difenylether, acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid a voda. Tato rozpouštědla se mohou používat buď samotná, nebo ve vzájemné kombinaci.
Touto substitucí se vyrobí sloučenina, .která vzniká substitucí substituentu Y v - poloze 7 sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III. Reakční produkt, v němž Ri znamená atom vodíku, vytváří někdy -s akceptorem -kyseliny přítomným v reakčním systému sůl.
Jestliže Ri znamená nižší alkylovou skupinu a/nebo· R2 znamená chránící skupinu aminové skupiny, pak se reakční produkt substituce zpracovává s kyselinou nebo bází za přítomnosti nebo bez přítomnosti vody. A/nebo -se chránicí skupina odstraní reduktivně, takže se Rl a/nebo R2 převede na atom vodíku.
Proces, ve kterém se odstraňuje chránicí skupina, lze aplikovat na reakční směs, která se získá substitucí, nebo na produkt, který se z reakční směsi izoluje.
Reakční produkt substituace se zpracovává s kyselinou nebo bází tak, že se tento produkt uvede do- kontaktu s kyselinou nebo bází při teplotě asi 0 °C až asi 150 °C.
Příklady kyselin jsou anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná, organické kyseliny, jako je například kyselina octová, trifluoroctová, mravenčí a toluensulfonová, a Lewisovy kyseliny, jako je například fluorid boritý nebo chlorid hlinitý. Příklady bází jsou hydroxidy alkalických kovů, jako- je například hydroxid sodný a hydroxid - barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoxidy alkalických kovů, jako je například methoxid sodný a ethoxid sodný, octan sodný, hydrid sodný a zinek.
Zpracování s kyselinou nebo bází se provádí za přítomnosti nebo bez přítomnosti vody, což závisí na typu chránicí skupiny R2 -aminové skupiny. Například toto zpracování se obvykle provádí za přítomnosti vody, jestliže Rz znamená acylovou skupinu, jako je například formylová, acetylová, trifluoracetylová, benzyloxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, p-methoxybenzyloxykarbonylová, vinyloxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová - skupina, tri-(nižší alkyl j-silylovou skupinu, jako je například trimethylsilylová nebo terc.butyldimethylsilylová skupina, - - tritylovou skupinu - nebo tetrahydropyranylovou skupinu.
Rozpouštědlem je obvykle voda. V závislosti na 71а!зГпс^есЬ -výsledné sloučeniny se jako rozpouštědlo- může použít ethanol, dioxan, dlmeřhyle-ther ethylenglykolu, benzen nebo- kyselina octová s vodou. Reakční teplota je obvykle asi 0· °C až asi 150 °C, s výhodou asi 30 °C až asi 100 °C.
Jestliže R2 znamená /Hp-tOluehsulfonyl)ethoxykarbonylovou, o-nitro-fenyl-sulfenylovou, /,/t,/Mhichlorethoxykarbonylovou, βtjodethoxykarbonylovou nebo- difenylfosfinylovou skupinu, pak se zpracování s kyselinou nebo s bází provádí obvykle za nepřítomnosti vody. Toto zpracování -se může provádět například tak, že -se sloučenina, v níž R21 znamená βt(.p-toluensulfonnl Jethohnkarbonylovou skupinu, uvede do kontaktu s alkoxidem alkalického kovu, jako- je například methoxid -sodný nebo ethoxid sodný, v alkoholu, j*ako je například methanol nebo ethanol, při 0 °C až 80 °C. Jestliže R2 znamená o-nitrb-fenyl-sulfenylovou skupinu, pak se toto zpracování provádí - tak, že -se shora uvedená - sloučenina uvede do kontaktu s ledovou kyselinou octovou při teplotě 0 °C až 80 °C. J^istliže Rz znamená β,β,β4rlchlor-ethohykaгbonyl·ovou nebo β-jodethohykarbonylbvou skupinu, pak -se shora uvedená sloučenina zpracuje se zinkovým prachem v kyselině octové nebo- v metanolu při -teplotě 0 °C až 80 °C. Při zpracování s- kyselinou nebo s bází se může také Ri, jestliže Ri znamená nižší alkylovou skupinu, převést na- atom vodíku tím, že -se k reakčnímu systému přidá voda, a tím, že se celý systém. zahřeje asi na 30 °C až asi 100 °C.
Jestliže lze kyselým nebo bazickým zpracováním odštěpit Ri a/nebo R2- v produktu substituce, v němž Ri znamená nižší alkylovou skupinu a/nebo R? znamená chránící skupinu aminové skupiny, pak s výhodou dochází к eliminaci za vzniku 1,8-naftyridinové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu. Výsledná sloučenina se získá jako volná sloučenina nebo jako adiční sůl s bází nebo s kyselinou, které byly použity při eliminaci substituentu Ri a/nebo R2.
Reduktilvní štěpení se provádí obvykle způsobem dále uvedeným, ačkoliv reakční podmínky se mohou lišit podle typu chránící skupiny R2.
Například, jestliže Ra znamená methylovou skupinu substituovanou fenylovou skupinou neibo benzyloxyskupinou (například benzylovou, tritylovou nebo benzyloxymethylovou skupinou) nebo arylmethoxykarbonylovou skupinu, jako je například benzyloxykarbonylová nebo p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, pak se redukce provádí tak, že se sloučenina zpracuje s proudem vodíku v inertním rozpouštědle za přítomnosti katalyzátoru, jako je například platina, paládium, Raneyův nikl nebo pod.
Katalytická hydrogenolýza probíhá zia teploty místnosti. Jestliže však je to žádoucí, může se provádět za zvýšené teploty až na 60 °C. Pro tuto reakci jsou vhodnými rozpouštědly ethylenglykol, dioxan, dimethylformamid, ethanol a kyselina octová.
Jestliže R2 znamená benzylovou, tritylovou, benzyloxykarbonylovou nebo p-toluensulfonovou skupinu, pak se takováto skupina může odštěpit kovovým sodíkem v kapalném amoniaku, obvykle za teploty —50c Celsia až —20 °C.
Tímto reduktivním štěpením se vyrábějí 1,8-naftyridrnové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu z produktu substituce, v němž znamená Ri atom vodíku a R2 chrániči skupinu aminové skupiny, přičemž Ri a R2 jsou skupiny, které lze reduktivně odštěpit.
Jak je již jasné, kyselé nebo bazické zpracování nebo reduktivní štěpení se patřičně aplikuje na produkt substituce, v němž znamená Ri nižší alkylovou skupinu a R2 chrániči skupinu aminové skupiny, podle toho, zda chránící skupina aminové skupiny R2 je odštěpitelná kyselým nebo bazickým zpracováním, anebo reduktivním štěpením. Například reakční produkt, v němž znamená Ri nižší alkylovou skupinu a R2 chránící skupinu aminové skupiny schopné odštěpení reduktivníím štěpením, se může zpracovat nejdříve s kyselinou nebo bází a potom podrobit redukčními štěpení. Nebo naopak: nejdříve se může podrobit reduktivnímu štěpení a potom zpracovat s kyselinou nebo bází.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vyrobené shora uvedeným způsobem se mohou izolovat a čistit obvyklými postupy. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět buď jako volné sloučeniny, nebo ve formě solí.
To závisí na výběru výchozích materiálů a na podmínkách reakce. Sloučeniny obecné10 ho vzorce I se zpracováním s kyselinou nebo bází mohou převést na farmaceuticky přijatelné soli. Kyselinami mohou být různé organické a anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, octová, mléčná, jantarová, laktobionová a methansulfonová.
Příklady vhodných bází jisou hydroxidy kovů, jako je například hydroxid sodný nebo draselný, a uhličitany kovů, jako je například uhličitan sodný nebo draselný.
Jak bude dále ukázáno v příkladech, nové 1,8-naftyridinové deriváty podle vynálezu mají výtečné antibakteriální účinnosti a nízkou toxicitu. Tyto sloučeniny lze používat jako léky při léčení nebo prevenci bakteriálních infekcí teplokrevných živočichů včetně člověka.
Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli podle tohoto vynálezu při podávání člověku by měla být upravena tak, aby odpovídala věku, tělesné hmotnosti a stavu toho kterého léčeného pacienta, způsobu podávání, počtu podávání atd. Obvyklou denní dávkou je 1,6 až 120 mg/kg tělesné hmotnosti/den, s výhodou 3 až 85 mg/kg tělesné hmotnosti/den pro dospělé a děti (pro dospělé je obvyklou denní dávkou 0,1 až 7 g, s výhodou 0,2 až 5 g).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat jako léky, například ve formě farmaceutických prostředků, které je obsahují ve směsi s organickými nebo anorganickými farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo kapalnými pomocnými činidly (adjuvanty), které jsou vhodné pro orální nebo místní podávání.
Farmaceuticky přijatelnými adjuvanty jsou 'sloučeniny, které nereagují se sloučeninami podle tohoto vynálezu. Jsou to například voda, želatina, laktóza, škrob, celulóza (s výhodou mikrokrystalická celulóza), karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, sorbitol, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, benzylalkohol, gumy, propylenglykol, polyalkylenglykoly, methylparaben a jiné známé medicinální adjuvanty. Farmaceutickými prostředky může být prášek, granule, tablety, masti, čípky, krémy, tobolky atd. Mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat doplňková činidla, jako jsou například ochranná, stabilizační nebo smáčecí činidla. Dále mohou obsahovat jiné terapeuticky cenné sloučeniny podle účelu léčení.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu, například tablety a tobolky, mohou obsahovat asi 50 až asi 700 mg, obvykle 100 až 500 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu v jedné tabletě nebo v jedné tobolce. Tato množství nemají podstatný význam. Mohou se lišit podle toho, jestli se požadované množství sloučeniny podle tohoto vynálezu podává najednou nebo po částech.
Způsoby výroby nových sloučenin obecného vzorce I a jejich solí podle vynálezu a jejich farmakologické účinnosti jsou ilustrovány níže.
V referenčním příkladu 1 je uveden postup výroby výchozí sloučeniny obecného vzorce II.
Příklady 1 až 6 ilustrují postupy výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí podle tohoto vynálezu.
V referenčním příkladu 2 je uveden postup výroby sloučeniny C, který je nový a který je mimo rozsah tohoto vynálezu.
V příkladech A až C jsou uvedeny farmakologické aktivity sloučenin obecného vzorce I a jejich solí podle vynálezu a srovnání !se sloučeninami mimo rozsah vynálezu, které jsou brány jako sloučeniny kontrolní.
Referenční příklad 1
1. Ke směsi dýrnavé kyseliny dusičné (200 ml) a koncentrované kyseliny sírové (330 ml) se přidá ethylester l-ethyl-7-methoxy-l,4^dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-kairboxylové kyseliny (82 g). Směs se zahřívá za míchání 2 hodiny na 80 °C. Potom se reakční směs vlije do 500 ml směsi ledu s vodou. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší. Rekrystaluje se z ethanolu. Vyrobí se 93,5 g ethylesteru l-ethyl-l,4-dihydro-7-methoxy-6-nit'ro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 223,5 až 227 °C.
2. Suspenze 20 g ethylesteru l-ethyl-1,4-dihydro-7-methoxy-6-mtro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny ve 400 ml kyiseliny octové se zahřívá na 70 °C. К této suspenzi se po dávkách přidá 40 g práškovaného železa. Směs se zahřívá jednu hodinu na 70 3C za míchání. Potom se přidá 500 ml ethanem. Směs se zfiltruje, aby se odstranil nerozpustný materiál. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. К odparku se přidá 500 ml vody a směs se nechá Stát přes noc v ledničce. Vysrážená sloučenina se odsaje a překrystaluje z ethanolu. Vyrobí se 14,8 g ethylesteru 6-amino-l-e,thyl-l,4-dihydiro-7-methoxy-4-oxo-l,8-tnaftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 250 až 252 °C.
3. Roztok 12,0 g ethylesteru 6-aimino-l-ethyl-l,4-di;hydro-7-methoxy-4-oxo-l,8-naftyridin-3-lkarboxylové kyseliny ve 120 ml ethanolu a 60 ml vodné 42'% kyseliny tetrafluorborité se ochladí na 0°C. К roztoku, který se udržu je na 0 až 3 °C, se přidá 6,0 g isoaimylnitiritu. Směs se míchá 30 minut za stejné teploty, potom se zředí 600 ml etheru. Získaná sraženina se odsaje a promyje etherem. Vyrobí se 12,8 g 3-etlioxykarbonyl-l-ethyl-l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-l,8naftyridin-6-diazonium-tetrafluorboritanu, který se rozkládá při 142 až 147 °C.
4. Suspenze 10 g 3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-l,8-naftyridm-B-diazonium-tetrafluoirboritanu ve 300 ml xylenu se vaří 30 minut pod zpětným chladičem. Po odpaření xylenu se zbytek extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se promyje vodou a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový produkt se chromatogra fuje na silikagelu, eluce chloroformem. Vyrobí se 3,6 g ethylesteru l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-imethoxy-4-oxo-l,8-naftyridin-3-kairboxylové kyseliny, t. t. 181 až 182 °C.
5. Suspenze 3,0 g ethylesteru l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-l,8-:naftyridin-3-ikarboxylové kyseliny ve 40 ml 10% hydroxidu sodného se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem za míchání. Směs se okyselí 20% kyselinou chlorovodíkovou. Vyrobí se 2,3 g l-ethyl-6-fluo’r-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. nad 300 °C.
6. Směs, která obsahuje 16 g l-ethyl-6-fluor-7-hydroxy-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-kiairboxylové kyseliny a 160 ml folsforylchloridu, se vaří 20 minut pod zpětným chladičem za míchání. Nadbytek fosforylchloridu se za sníženého tlaku odpaří. Odparek se smíchá se směsí ledu a vody a tato směs se 20 .minut míchá. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší a reikrýstaluje z acetonitrilu. Vyrobí se 14 g 7-chlo'r-l-eithyl-6-fluor-l,4-diihydro-4-oxo-1, e-naftyridin-S-karboxylové kyseliny, t. t. 265 až 267 °C.
Příklad 1
Siměs, která obsahuje 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxio-l,8-naftyridin-3-kiarboxyloivou kyselinu (2,7 g), triethylamin (1,01 g), 3-acetylaiminopyrrolidin (2,56 g) a acetonitril (100 ml), se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Odparek se smíchá s vodou, zneutralizuje se kyselinou octovou a ochladí. Sraženina se odsaje, promyje se postupně po sobě vodou, ethanolem a vysuší se. Vyrobí se tak 3,2 g 7-(3-acetylamino-lHpyrrolidinyl)-l-ethyl-6-f luor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-kar1boxylové kyseliny, t. t. 283 až 284 °C po rekrystalizacl ze směsi dimethylformamidu s ethanolem.
a) Směls 7- (S-aceitylamino-l-pyrrolidinyl) -l-ethyl-6-f luor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-.kairboxylové kyseliny (1,81 g) ve 20% kyselině chlorovodíkové (20 ml) se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem za míchání. Směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha. К odparku se přidá ethanol. Po ochlazení směsi se výsledná pevná látka odsaje a rekrystaluje ze směsi ethanolu s vodou. Vyrobí se 1,64 g hydrochloridu 7-(3-ammo-l-pyrrolidiny 1) -l-ethyl-6-f luor-1,4-diihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny ((sloučenina 1), t. t. 285 °C až 290э Celsia (rozikl.).
b) Roztok 7- (3-acetylamino-l-pyrrolidinyl) -l-ethyl-6-f luor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (0,88 g) v 10% hydroxidu sodném (15 ml) se vaří 5 hodin za míchání pod zpětným chladičem. Roztok se zneutralizuje 20% kyselinou chlorovodíkovou. Získá se sraženina, která se odsaje, promyje se postupně vodou a ethano215139 lem, rozpustí se v 10% kyselině octové a pH se upraví vodným 10% amoniakem na hodnotu 7,5 až 8,0. Vyrobí se tak 0,70 g 7- (3-amino-l-pyrriolidinyl) -l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-k'arboxylové kyseliny, t. t. 259 až 262 CC (rozkl.).
Příklad 2
Místo 3-acetylaminopyr.rolidmu se nechá se 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-ka'rboxylovou kyselinou zreagovat 3-benzyloxykarbonylaminrpyrrrlidin stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1. Vyrobí se 7-(3-benzyloxykarbonylaminr-l-pyrrolldmylj-l-ethyl-6-flurr-l,4-dihydrr-4-rxo-l,8-naftyridin-3-karbrxylová kyselina, která se použije v následujícím stupni:
a) Roztok takto vyrobené sloučeniny (0,908 -g) v 10·% hydroxidu sodném (10 ' ml) se zahřívá 1,5 hodiny na 70 . až 80 °C za míchání. Reakční směs se zneutralizuje 10% kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se odsaje, postupně po - sobě se promyje vodou a ethanolem a nakonec se vysuší. Vyrobí se 0,60 g 7-(3-ami·no-l-pyrrrlidinyl)-l-ethyl-6-flurr-l,4-dlhydrΌ-4-oxr-l,8-naftyridin^-karboxylové kyseliny, - t. t. 259 až 262° Celsia (rozkl.).
b) Suspenze 7-(3-benzylrxykaгbonylaminr-l-pyrrrlidinyl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-di'hydrr-4-rχo-l,8-na.ftyгidin-3-kaгbrxylové kyseliny (1,36 g) v kyselině octové (50 ml) se intenzívně třeipe ve vodíkové atmosféře s 5% paládiem na uhlí (136 mg). Když se- absorpce vodíku zastaví, směs se zfiltruje, ' aby se odstranilo paládium na uhlí. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Odparek se zředí vodou. pH roztoku - se upraví 10% amoniakem na 8. Sraženina se odsaje a vysuší. Vyrobí se 0,797 g lidinyl) -l-ethyl-6-f lurr-l,4-dibydro-4-rxr-l,8-naftyridin-3-karbrxylrvé kyseliny, t. t. 259 až 262 °C (rozkl.).
Příklad 3
Směs, která obsahuje 7-chlrr-l-ethyl-6-fluor-l,4-dibydτo-4-rxr-l,8-naftyridin-3-karboxylovou kyselinu (2,7 g), triethylamin (1,01 g), 3^aminrpyrrrlidin (1,72 g) a acetonitril (100 ml), se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sraženina odsaje, suspenduje se ve vodě (20 ml) a pH suspenze se upraví na hodnotu 7,5 až 8,0- přidáním kyseliny octové. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší. Vyrobí se 2,85 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-etbyl-6-fluor-l,4-dibydrr-4-rxr-l,8-naftyridin-3-karb>rxylová -kyselina, t. t. 259 až 262 °C (rozkl.).
Příklad 4
Směs, která obsahuje /-chlor-l-ethyl-Slflurr-l,4-dihydro-4-rxo-l,8-naftyridin-3-karboxylovou kyselinu (5,41 g), 3-(N-acetylmefthylaimino (pyrrolidin (4,26 g), triethy lamin (6,06 g) a ethanol - (100 ml), se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem za míchání. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha. K odparku se přidá voda (70 ml) a kyselina octová (15 ml). Po ochlazení -směsi se sraženina odsaje, promyje vodou a rekrystaluje z dimethylformaimidu. Vyrobí se 7,4 g 7-[3-(N-acetylmethylamino)-1-py·rrrlidinyl j-l-ethyl-6-f luor-l,4-dihydrr-4-oxo-l,8-naftyridm-3-karbrxylové kyseliny, t. t. 287- až 289 °C.
Takto vyrobená N-acetylmethylaminová
Sloučenina (3,0 g) se rozpustí v 10% - hydroxidu sodném (30 ml). Roztok se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. pH - roztoku se pak upraví přidáním kyseliny octové na 7 až- 8. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a rozpustí se v 1 N hydroxidu sodném pH tohoto roztoku se upraví opět - ledovou 'kyselinou octovou na hodnotu 7 až 8. Získaná sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší. Vyrobí se 1,92 g l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydrr-7-(.3-methylaminr-l-pyrrrlidinyl) -4-oxo-l,8-naf tyridin-3-karbrxylové kyseliny, t. t. -242 až 242,5 °C.
Takto vyrobená methylaminová sloučenina (1,0 g) se rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové (5 ml). K horkému roztoku se přidá 45 ml ethanolu. Směs se ochladí. Výhledná sraženina se odsaje- a vysuší. Vyrobí se 0,97 g hydrochloridu l-ethyl-6-flurr-l,4-dihydro-7- (3-,m·ethylamino--.-ιpyrrrlidinyl )-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (sloučenina 2), t. t. asi 270°C (rozkl.).
3-(N-acetylpropy lamino jpyrгrlidin se zpracuje se 7-chlor-l-ethyl-6-flurr-l,4-dihydrr-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylovru - kyselinou stejným způsobem, jako je -shora popsáno. Vyrobí se 7-[3-(N-acetyl-propylamino)-1-pyr·™^^ j-l-ethyl-B-fluor-l^-dihydrr-4-oχo-l,8-!naftyridin-3-karbrxylrvá kyselina. Následnou hydrolýzou této sloučeniny kyselinou chlorovodíkovou se vyrobí hydrochlorid l.-ethyl-6-fluor-l,4dlLhydro-4-rxr-7- (3-N-?ropylamino-l-pyrr oli-iny!)-1,8-naftyrldin-3-karboxylová kyselina, t. t. asi 270 cc (rozkl.).
Příklad 5
Směs, která obsahuje ethylester 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l,4-diilydro-4-rxo-l,8-naftyridin-3Jkarbrxylové kyseliny (2,99 g), 3-(N-ιacetylmethylamiιno)ρyrrrlidin (2,13 g), triethylamin (1,52 g) a chloroform (30 ml) se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem za míchání. Po ochlazení směsi se k ní přidá 5% kyselina chlorovodíková (20 ml) za míchání. Chloroformová vrstva se oddělí a rozpouštědlo se oddestiluje. K odparku se přidá 20 ml acetonitrilu a směs se ochladí. Výsledná sraženina sé - odsaje a rekrystaluje se z acetoni-trilu. Vyrobí se 3,51 g ethylesteru 7- [ 3- (N-acetylmethy lamino) -1-ργΓΐΌ1ΐ-ίηγ1 j 215130
-l-et'hyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-ikarboxylové kyseliny, t. t. 212 až 213 °C.
Roztok 2,02 g takto vyrobené sloučeniny ve 20 ml 10% hydroxidu sodného se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem za míchání. Směs se zpracuje, jak je shora popsáno v příkladu 4. Vyrobí se 1,22 g l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7- (3-;methylamino-l-pyrrolidinyl )-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 242 až 242,5 °C.
Příklad 6
Směs, která obsahuje ethylester 1-ethyl-7-ethylsulfonyl-6-íluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (1,78 gramu), 3- (N-acetylmethylamino Jpyrrolidin (2,13 g) a acetonitril (70 ml], se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení směsi se výsledná sraženina odsaje a reikrystaluje z acetonitrilu. Vyrobí se 1,58 g ethylesteru 7- [ 3-N-acetylmethylamino) -l-(pyrrolidinyl]-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 212 až 213 °C.
Takto vyrobená sloučenina se hydrolyzuje tak, že se zpracuje s kyselinou chlorovodíkovou stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu la. Vyrobí se hydrochlorid 1-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7- (3-'methylamino-1-pyrrolidinyl j -4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (sloučenina 2), t. t. asi 270 °C (rozkl.).
Referenční příklad 2
Směs, která obsahuje 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafityridin-3-karboxylovou kyselinu (1,0 g), pyrrolidin (1,31 g) a acetonitril (80 ml), se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se simíchá s 5% kyselinou chlorovodíkovou (25 ml). Směs se zahřívá několik minut na vodní lázni. Potom se ochladí. Výsledná sraženina se odsaje, promyje vodou a rekrystaluje se ze směsi chlorform— ethylacetát. Vyrobí se 1,0 g l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pyrrolidinyl )-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 299 až 300 °C.
Příklad A
Byly měřeny minimální inhibiční koncentrace (MÍC v ^g/ml) následujících sloučenin in vttro agarovou zřeďovaní metodou podle Chemotherapy 22(16), 1126 (1974). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Sloučenina 1
Hydrochlorid 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-S-karboxylové kyseliny
СгН5
Sloučenina 2
Hydrochlorid l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7- (3-methylamino-l-pyr,rolidlnyl) -4-oxo-l,8-naftyridin-3-kanboxylové kyseliny
Sloučenina A l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-pyrrolidinyl) -1,8-naf tyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina, která je popsána v japonském vykládacím patentovém spisu číslo 126 697/74).
COOH
Sloučenina В
6-chlor-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl) -1,8-naf tyridin-3-karboxylová kyselina [sloučenina, která je popsána v Yakugaku Zasshi (Japan) 99(2), str. 155 až 156 (únor 1979)].
COOH
Sloučenina E
Sloučenina С l-ethyl-6-f luor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-pyrrolidinyl)-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (sloučenina, která byla vyrobena postupem popsaným v referenčním příkladu 2).
8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2- (1-pyrrolidinyl jpyrido [ 2,3-d]ipyrimidin-6-karboxylová kyselina (kyselina piromidová) (sloučenina, která je popsána v USA pa tentu č. 3 770 742).
Sloučenina D l-ethvl-l,4-dihydro-7-met'hyl-4-oxo-l,8-naftyridm-3-karboxylová kyselina (kyselina naliidixová) (sloučenina, která je popsána v USA patentu č. 3 149 104].
С/ДTABULKA I
Antibakteriální účinnost in vitro na 22 druhů bakterií
Sloučenina
| Bakterie | 1 | 2 | A | В | c | D | E |
| grampozitivní bakterie: Staiphylococcus epidermidis č. 8 | 0,2 | 0,39 | 3,13 | 3,13 | 0,39 | 25 | 12,5 |
| Staphylococcus aureus č. 80 | 0,39 | 0,78 | 3,13 | 6,25 | 0,2 | 25 | 12,5 |
| Staphylococcus aureus Smith | 0,39 | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 0,39 | 25 | 12,5 |
| Staphylococcus aureus 209P JC-1 | 0,2 | 0,78 | 12,5 | 12,5 | 0,39 | 100 | 12,5 |
| Staphylococcus aureus č. 50774 | 0,2 | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 0,2 | 50 | 12,5 |
| Streptococcus faecallS P-2473 | 3,13 | 6,25 | > 200 | > 200 | 6,25 | > 200 | > 200 |
| Streptococcus ipyogenes 65A | 1,56 | 3,13 | > 200 | 50 | 3,13 | > 200 | 200 |
| Corynebacterium pyogenes C-21 | 0,39 | 1,56 | > 200 | 50 | 0,78 | > 200 | 25 |
| gramnegativní bakterie: Escherichia coli NIHJ JC-2 | 0,2 | 0,2 | 25 | 50 | 1,56 | 12,5 | 25 |
| Escherichia coli P-5101 | 0,1 | 0,2 | 50 | 50 | 0,78 | 3,13 | 12,5 |
| Escherichia coli P-140a | < 0,05 | 0,1 | 3,13 | 50 | 0,78 | 1,56 | 12,5 |
| Salmonella typhimurium S-9 | 0,1 | 0,2 | 50 | 50 | 0,78 | 3,13 | 25 |
| Salmonella enteritidis č. 1891 | 0,1 | 0,1 | 6,25 | 25 | 0,39 | 3,13 | 25 |
| Shigella flexneri 2a | 0,1 | 0,2 | > 200 | 50 | 1,56 | 6,25 | 12,5 |
| Bakterie | 1 | 2 | A | В | c | D | E |
| Shigella flexneri 4a P-330 | 0,1 | 0,1 | 6,25 | > 100 | 3,13 | 3,13 | 12,5 |
| Klebsiella •pneurnoniae č. 13 | 0,2 | 0,39 | > 200 | > 100 | 1,56 | 12,5 | 25 |
| Enterobacter cloacae P-2540 | < 0,05 | 0,39 | > 200 | 50 | 1,56 | 6,25 | 25 |
| Pseudomonas aeruginosa Tsuchiijima | 0,78 | 0,78 | > 200 | > 100 | 3,13 | 200 | 100 |
| Pseudomonas aeruginosa č. 12 | 0,78 | 1,56 | > 200 | > 100 | 3,13 | 200 | 100 |
| Serratia marceScens IFO 3736 | 0,39 | 1,56 | > 200 | > 100 | 3,13 | 6,25 | 50 |
| Próteus morgani Kono | 0,2 | 0,39 | > 200 | > 100 | 1,56 | 6,25 | 25 |
| Próteus mirabilis P-2381 | 0,39 | 1,56 | > 200 | > 100 | 6,56 | 6,25 | 50 |
Z výsledků, které jsou uvedeny v tabulce I, je vidět následující:
1. Sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu vykazují velmi vysoké antibakteriální účinnosti na grampositivní i gramnegativní bakterie, včetně Pseudomonas aeruginosa.
2. Sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu vykazují daleko lepší antibakteriální účinnost in vitro na gramnegativní bakterie včetně Pseudomonas aeruginosa ve srovnání se sloučeninou A (6-nesubstituovaný 1,8-naftyridinový derivát), sloučeninou В (6-chlor-l,8-naftyridi:nový derivát) a sloučeninami D a E, což jsou komerčně dostupná syntetická antibakteriální činidla.
Příklad В
Terapeutická účinnost in vivo
Každá ze sloučenin 1, 2 a C se rozpustí v deionizované vodě nebo se suspenduje v 0,2% vodném roztoku karboxymethylcelulózy. Roztoky se orálně podávají myším, na které byla přenesena infekce testovanými organismy za níže popsaných podmínek. V tabulce II jsou uvedeny získané střední efeiktivní dávky (EDso).
Experimentální podmínky:
myši: myší samci (ddY) o hmotnosti asi 20 g.
Infekce:
1. Staphylococcus aureus č. 50 774: intravenčizní infekce asi 5 x 108 buněk na myš, ve formě suspenze v solném roztoku.
2. Streptococcus pyogenes 65-A: intraperitoneální infekce asi 3 x 107 buněk na myš jako sterilní suspenze heart infusion broth).
3. Escherichia coli P-5101: intraperitoneální infekce asi 9 x 106 buněk na myš jako suspenze v sójovém médiu s tryptikázou se 4 % mucinu.
4. Pseudomonas aeruginosa č. 12: intraperitoneální infekce asi 5 x 103 buněk na myš jako suspenze v sójovém médiu s tryptikázou se 4 % mucinu.
Medikace: dvakrát, aisi po 5 minutách a po 6 hodinách od infekce.
Pozorování:
Staphylococcus aureus č. 50 774 — po 14 dnech,
Streptococcus pyogenes 65-A — po 7 dnech, Escherichia coli P-5101 — po 7 dnech, Pseudomonas aeruginosa č. 12 — po 7 dnech.
TABULKA II
Úcinnoist in vivo na systémovou infekci u myší bakterie:
cesta:
sloučenina
| Staphylococcus | Streptococcus | Escherichia | Pseudomonas |
| aureus | pyogenes | coli | aeruginosa |
| č. 50 774 | 65-A | P-5101 | č. 12 |
| po | PO | po | po |
| 3,0 | 21,0 | 1,7 | 3,7 |
| 4,8 | 42,0 | 1,4 | 6,,5 |
| — | 50 | 100 |
Poznámka:
Čísla v tabulce udávají RDso (mg/kg). Hodnoty EDso byly vypočteny Behrens-Kaerberovou metodou [Arch. Exp. Path. Pharm. 162, 480 (1931)], „po“ znamená orální · podávání.
Z výsledků, které jsou uvedeny v tabulce II, lze vyvodit následující závěry:
1. Sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu vykazují silné terapeutické účinky na systémové infekce grampos'itivními a gramnegativnlmi bakteriemi.
2. Sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu vykazují lepší terapeutické účinky na systémové infekce gramnegativními bakteriemi včetně Pseudomonas aeruginosa než sloučenina C (O-fluor-l^-naftyridinový derivát).
Příklade
Akutní toxicita
Roztoky různých koncentrací sloučenin 1 a 2 podle tohoto vynálezu se orálně podávají myším samcům (ddY) v dávce 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti. Po 7 dnech se spočítají mrtvé myši. Behrens-Kaerberovou metodou se vypočte střední lethální dávka (LDso, mg/kg). Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
TABULKA III
Akutní orální toxicita u myší
| sloučenina | LD50 (mg/kg) |
| 1 | >2000 |
| 2 | >2000 |
Z výsledků, které jsou uvedeny v tabulce III, je vidět, že sloučeniny 1 a 2 podle tohoto vynálezu mají nízkou orální toxicitu.
Claims (5)
1. Způsob výroby nových 1,8-naftyridinových derivátů obecného vzorce I,
1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, v němž
R znamená atom· vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich netoxicikých farmaceuticky přijatelných solí, · vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
CLHf> (II) v němž znamená
Y atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylsulfonyloxyskupinu a
Rt atom vodíku nebo alkylovou skupinu s v ně-mž
R má shora uvedený význam a
R2 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminové skupiny, a jestliže se získá reakční produkt, v němž Ri znamená alkylovou skupinu · s 1 až 4 atomy uhlíku a/ /nebo R2 znamená chránící skupinu aminové skupiny, pak se na reakční produkt působí kyselinou nebo bází a/nebo se produkt redukčně rozštěpí a výsledná sloučenina se popřípadě převede na její netoxickou farmaceuticky přijatelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž Ri znamená atom vodíku a Y má význam uvedený v bodě 1, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž R a R2 znamenají atom· vodíku.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného· vzorce II, v němž Ri znamená atom vodíku a Y má význam uvedený v bodě 1, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž znamená R alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a R2 atom vodíku.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačující · se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž Ri znamená atom
23 24 vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a Y má význam uvedený v bodě 1, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž znamená R atom vodítku a R2 atom vodíku nebo chránící skupinu aminoiskupiny, s výjimkou případu, kdy Ri a R2 znamenají atom vodíku, načež se na reakční produkt působí kyselinou nebo bází a/nebo se reakční produkt redukčně rozštěpí.
5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obec ného vzorce II, v němž Ri znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a Y má výiznam uvedený v bodě 1, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž znamená R alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a R2 atom vodíku nebo chránicí skupinu aminoskupiny, s výjimkou případu, kdy Ri a R2 znamenají atomy vodíku, načež se na reakční produkt působí kyselinou nebo bází, a/nebo se reakční produkt redukčně rozštěpí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12622379A JPS5649382A (en) | 1979-09-28 | 1979-09-28 | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215139B2 true CS215139B2 (en) | 1982-07-30 |
Family
ID=14929790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS806311A CS215139B2 (en) | 1979-09-28 | 1980-09-18 | Method of making the new 1,8-naphtyridine derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4341784A (cs) |
| EP (1) | EP0027752B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5649382A (cs) |
| AR (1) | AR226320A1 (cs) |
| AU (1) | AU534288B2 (cs) |
| CA (1) | CA1147731A (cs) |
| CS (1) | CS215139B2 (cs) |
| DD (1) | DD155990A5 (cs) |
| DE (1) | DE3065949D1 (cs) |
| DK (1) | DK155048C (cs) |
| ES (1) | ES495376A0 (cs) |
| FI (1) | FI70216C (cs) |
| HU (1) | HU183218B (cs) |
| PH (1) | PH15907A (cs) |
| PL (1) | PL127762B1 (cs) |
| SU (1) | SU1060112A3 (cs) |
| YU (1) | YU42983B (cs) |
| ZA (1) | ZA806007B (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57146775A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| US4382937A (en) * | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
| JPS5925391A (ja) * | 1982-07-30 | 1984-02-09 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルナフチリジン誘導体およびその塩 |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4777175A (en) * | 1982-09-09 | 1988-10-11 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US5281612A (en) * | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
| FR2559484B2 (fr) * | 1983-07-06 | 1986-09-26 | Provesan Sa | Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament |
| CS274601B2 (en) * | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
| JPS60260577A (ja) * | 1984-06-06 | 1985-12-23 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| JPS60112790A (ja) * | 1983-11-21 | 1985-06-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルナフチリジン誘導体 |
| NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3409922A1 (de) * | 1984-03-17 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4604401A (en) * | 1984-07-20 | 1986-08-05 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents III |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| US4851535A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-25 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nicotinic acid derivatives |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
| ZA877471B (en) * | 1986-10-08 | 1988-04-05 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents |
| US4954507A (en) * | 1986-10-08 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| US4962108A (en) * | 1987-07-31 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Antibacterial quinoline compounds |
| US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US5585491A (en) * | 1988-01-25 | 1996-12-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial agents |
| KR910003630B1 (ko) * | 1988-06-17 | 1991-06-07 | 한국과학기술원 | 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법 |
| US5585264A (en) * | 1988-07-15 | 1996-12-17 | University Of Saskatchewan | Nucleotide sequences encoding recombinant bovine herpesvirus type-1 GI, GIII and GIV polypeptides |
| US5151267A (en) * | 1988-07-15 | 1992-09-29 | University Of Saskatchewan | Bovine herpesvirus type 1 polypeptides and vaccines |
| IE76284B1 (en) * | 1988-09-22 | 1997-10-08 | Abbott Lab | Amino acid quinoline and naphthyridine derivatives |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| US5527910A (en) * | 1992-12-30 | 1996-06-18 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria |
| JPH08213881A (ja) * | 1995-02-02 | 1996-08-20 | Fujitsu Ltd | 周波数制御回路 |
| US5994365A (en) * | 1997-02-25 | 1999-11-30 | Diazans Limited | Substituted diazaanthracene compounds having pharmaceutical utility |
| US6387928B1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| AU735186B2 (en) | 1997-09-15 | 2001-07-05 | Warner Chilcott Company, Llc | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| KR101030202B1 (ko) * | 2006-03-28 | 2011-04-22 | 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 | 퀴놀론 중간체의 제조를 위한 수소화물 환원 방법 |
| BRPI0709220A2 (pt) * | 2006-03-28 | 2011-07-12 | Procter & Gamble | processo de acoplamento para preparo de intermediários de quinolona |
| WO2007110834A2 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | Malate salts, and polymorphs of (3s,5s)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid |
| AR096135A1 (es) | 2013-05-02 | 2015-12-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de la quinolona |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| US3673193A (en) * | 1970-05-11 | 1972-06-27 | Sterling Drug Inc | 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylates and derivatives thereof |
| US3786043A (en) * | 1972-06-19 | 1974-01-15 | Sterling Drug Inc | 7-methyl-4-chloro (or -4-lower-alkoxy)-1,8-naphthyridine-3-carboxylates |
| JPS5637232B2 (cs) * | 1973-04-17 | 1981-08-29 | ||
| US4024255A (en) * | 1973-04-05 | 1977-05-17 | Allen & Hanburys Limited | Tetrazole containing naphthyridine-3-carboxamides |
| JPS587626B2 (ja) * | 1974-02-13 | 1983-02-10 | 大日本製薬株式会社 | ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ |
| HU173573B (hu) * | 1975-02-18 | 1979-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 1,8-naftridina |
| DE2607012A1 (de) * | 1976-02-18 | 1977-08-25 | Schering Ag | Neue 1,5-naphthyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL51092A0 (en) * | 1976-12-10 | 1977-02-28 | Abic Ltd | Naphthyridine derivatives and their preparation |
| JPS543095A (en) * | 1977-06-09 | 1979-01-11 | Daito Koeki | Preparation of 1*88naphthyridine derivative |
| SE444566B (sv) * | 1977-09-20 | 1986-04-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
-
1979
- 1979-09-28 JP JP12622379A patent/JPS5649382A/ja active Granted
-
1980
- 1980-09-15 US US06/187,081 patent/US4341784A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-16 YU YU2364/80A patent/YU42983B/xx unknown
- 1980-09-18 CS CS806311A patent/CS215139B2/cs unknown
- 1980-09-18 AR AR282579A patent/AR226320A1/es active
- 1980-09-19 AU AU62570/80A patent/AU534288B2/en not_active Ceased
- 1980-09-25 PH PH24631A patent/PH15907A/en unknown
- 1980-09-26 CA CA000361099A patent/CA1147731A/en not_active Expired
- 1980-09-26 DK DK408580A patent/DK155048C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-26 EP EP80401369A patent/EP0027752B1/en not_active Expired
- 1980-09-26 ES ES495376A patent/ES495376A0/es active Granted
- 1980-09-26 HU HU802356A patent/HU183218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-09-26 DD DD80224152A patent/DD155990A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-26 DE DE8080401369T patent/DE3065949D1/de not_active Expired
- 1980-09-26 SU SU802986385A patent/SU1060112A3/ru active
- 1980-09-26 FI FI803042A patent/FI70216C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-27 PL PL1980226951A patent/PL127762B1/pl unknown
- 1980-09-29 ZA ZA00806007A patent/ZA806007B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3065949D1 (en) | 1984-01-26 |
| FI803042A7 (fi) | 1981-03-29 |
| PH15907A (en) | 1983-04-15 |
| FI70216C (fi) | 1986-09-15 |
| PL226951A1 (cs) | 1981-10-16 |
| AU6257080A (en) | 1981-04-09 |
| JPS5649382A (en) | 1981-05-02 |
| AU534288B2 (en) | 1984-01-19 |
| AR226320A1 (es) | 1982-06-30 |
| JPS6113717B2 (cs) | 1986-04-15 |
| ZA806007B (en) | 1981-10-28 |
| PL127762B1 (en) | 1983-11-30 |
| DK408580A (da) | 1981-03-29 |
| HU183218B (en) | 1984-04-28 |
| FI70216B (fi) | 1986-02-28 |
| EP0027752B1 (en) | 1983-12-21 |
| YU236480A (en) | 1983-02-28 |
| EP0027752A1 (en) | 1981-04-29 |
| DK155048C (da) | 1989-06-26 |
| US4341784A (en) | 1982-07-27 |
| YU42983B (en) | 1989-02-28 |
| CA1147731A (en) | 1983-06-07 |
| SU1060112A3 (ru) | 1983-12-07 |
| ES8107217A1 (es) | 1981-10-01 |
| DK155048B (da) | 1989-01-30 |
| ES495376A0 (es) | 1981-10-01 |
| DD155990A5 (de) | 1982-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS215139B2 (en) | Method of making the new 1,8-naphtyridine derivatives | |
| US4359578A (en) | Naphthyridine derivatives and salts thereof useful as antibacterial agents | |
| US4017622A (en) | Piperazine derivatives | |
| US4292317A (en) | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| FI87457C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| HU198198B (en) | Process for production of new derivatives of quinoline and medical preparatives containing them as active substance | |
| US20030181719A1 (en) | Novel heterocyclic antibacterial compounds | |
| GB2057440A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives | |
| US4429127A (en) | Quinoline carboxylic acid derivative | |
| US3962443A (en) | Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof | |
| US5045549A (en) | Substituted 4-pyridone 3-carboxylic acid derivatives, method for their production and their pharmaceutical compositions | |
| JPH04502317A (ja) | 抗菌性キノロン化合物 | |
| IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| EP0203795B1 (en) | Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same | |
| EP1401829B1 (en) | Novel heterocyclic antibacterial compounds | |
| EP0339406A1 (en) | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same | |
| FI70219B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening | |
| KR830000337B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| AU2002327182A1 (en) | Novel heterocyclic antibacterial compounds | |
| KR830000325B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR830000336B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR830000335B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| PL120154B1 (en) | Process for preparing ovel derivatives of 1,8-naphtiridine | |
| CS235545B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu |