HU183218B - Process for producing new naphtridine derivatives - Google Patents
Process for producing new naphtridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU183218B HU183218B HU802356A HU235680A HU183218B HU 183218 B HU183218 B HU 183218B HU 802356 A HU802356 A HU 802356A HU 235680 A HU235680 A HU 235680A HU 183218 B HU183218 B HU 183218B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- hydrogen
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, kiváló antibakteriális hatású naftiridin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással tehát az I általános képletű naftiridinszármazékok — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilcsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóik állíthatók elő.
Az utóbb említett sók valamely szabad formájú I általános képletű naftiridin-származék és sav vagy bázis reagáltatása útján állíthatók elő. E célra savként különböző szervetlen vagy szerves savakat, például sósavat, ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, lakliobiosavat vagy metánszulfonsavat használhatunk. Bázisként az I általános képletű vegyületek karboxiícsoportjával sót képező szervetlen vagy szerves bázisokat, így többek között fém-hidroxidokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, vagy pedig fém-karbonátokat, például nátriumvagy kálium-karbonátot használhatunk.
Az I általános képletű vegyületek sói közül különösen előnyösek a hidrokloridok és a metánszulfonátok.
A körülményektől függően az I általános képletű vegyületek hidrátokat képezhetnek. Ezeket a hidrátokat természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Az I általános képletű vegyületek igen nagy antibakteriális hatást mutatnak mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal. — beleértve a PseudOmonas aeruginosa specieszt is — szemben. így az I általános képletű vegyületek szokásos módon előállított gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
A találmány szerinti eljárással tehát a következő vegyületek állíthatók elő:
3-karboxi-7-(-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6-fluor-l,4dihídro-4-oxo-l ,8-naftiridin;
3-karboxi-l-etil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-[3-(metil-amino)-l-pirrolidinil]-4-oxo-l ,8-naftiridin;
3-karboxi-l-etil-7-[3-(etíl-amino)-l -pirroIidiniI]-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin;
3-karboxi-l-etiI-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[3-(izopropíl-amino)-l-pirrolidinil]-l ,8-naftiridin;
3-karboxi-l-etií-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[3-(n-propil-amino)-i -pirrolidinil]-1,8-naftiridin, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói, például hidroklorid- és metánszulfonátsói. Ezek közül a vegyületek közül a következők az előnyösek:
a II képletű 3-karboxi-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6-fIuor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin és Ha képletű hidrokloridsója; továbbá a III képletű 3-karboxi-7-[3-(metil-amino)-l-pirrolidinil]-4-oxo-l ,4-dihidro-l-etil-6-fiuor-l,8-naftiridin és Illa képletű hidrokloridsója.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek in vivő kísérletekben is kiváló antibakteriális aktivitást és széles antibakteriális hatásspektrumot mutatnak. Ugyanakkor ezek a vegyületek kiváló fertőzés-elhárító hatást mutatnak in vitro Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok - beleértve a Pseudomonas aeruginosa specieszt is — okozta szisztémikus fertőzések esetén, ami egyértelműen bizonyítja erős in vitro antibakteriális aktivitásukat is.
A fentiekben említett kiváló antibakteriális aktivitásukkal egyidejűleg a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, de különösen a Ha és a Illa képletű vegyület akut toxicitása igen csekély. Megállapítottuk ugyanakkor, hogy intravénás beadás esetén a Illa képletű vegyület akut toxicitása kisebb, mint a Ila képletű vegyületé.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fentieket figyelembe vévé különösen előnyösen hasznosíthatók orális beadással szisztémikus fertőzések kezelésére.
A 126697/74 számú japán közrebocsátási iratban (kivonata megtalálható a Derwent Publications Ltd. londoni cég által kiadott Central Patents Index kiadványban Der. No. 2017 W/12 szám alatt) a IV általános képlettel jellemezhető, a 6-helyzetben helyettesítetlen 1,8-naftiridin -származékokat
-2183 218 — a képletben
Y jelentése adott esetben hidroxil- vagy rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal helyettesített, 4-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy pedig láncában oxigénatommal vagy =N—R általános képletű csoporttal (amelyben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénlácú alkil-, rövidszánláncú alkanoil- vagy aralkilcsoport) megszakított, 4 vagy 5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, továbbá
Rt és β.2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek — ismertetnek. Ezek a vegyületek tehát egyértelműen eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől, hiszen a naftiridingyűrű 6-os helyzetében nem hordoznak helyettesítőt..
A IV általános képletű vegyületek közül az V képletű vegyület áll szerkezetileg a legközelebb a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekhez, hiszen a 7-es helyzetben pirrolidinilcsoporttal van helyettesítve.
A Yakugaku Zasshi (Japán), 99 (2). 155-164 (1979. február) szakirodalmi publikációban különböző 1,8naftiridin-származékokat ismertetnek. Ezek közül a VI képletű,. a 6-os helyzetben klóratommal helyettesített csoport áll szerkezetileg a legközelebb a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekhez, hiszen a 6-os helyzetben halogénatommal és a 7-es helyzetben pirrolidinilcsoporttal van helyettesítve.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek azonban sokkal nagyobb antibakteriális hatást fejtenek ki, mint a szerkezetileg rokon ismert V vagy VI képletű vegyület, mint ezt a későbbiekben még be fogjuk mutatni.
Az I általános képletű vegyületek és sóik a következőkben ismertetett A—C eljárások közül legalább eggyel állíthatók elő.
A. eljárás
Pirrolidin-származékokkal történő helyettesítés
Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (a) általános képletű vegyületet - a képletben
Y jelentése halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénlácú alkiltio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi vagy aril-szulfoniloxicsoport, és
Rj hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent valamely (b) általános képletű vegyülettel — a képletben R jelentése az I általános képletnél megadott, míg R2 hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot jelent reagáltatunk, és ha termékként Rj helyén rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy R2 helyén amino-védőcsoportot hordozó vegyületet kapunk, akkor ezt a vegyületet savval vagy bázissal kezeljük és/vagy reduktív hasításnak vetjük alá Rj és R2 hidrogénatommá való alakítása céljából.
A (b) általános képletű vegyületek esetén tehát R2 jelentésében amino-védőcsoportként olyan védőcsoportok jöhetnek szóba, amelyek egy bázissal vagy savval végzett kezelés vagy reduktív hasítás útján eltávolíthatók. A bázissal vagy savval végzett kezelés útján eltávolítható védőcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az acilrsoportokat, például a formil-, acetil-, trifluoracetil-, benziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-.etoxi-karbonil- vagy a )3-(f-toluol-szulfonil)-etoxi-karbonilcsoportot; a tri (rö' idszénláncú)alkil-szililcsoportokat, például a trimetil-szi il- vagy a terc-butil-dimetil-szililcsoportot; a halogén etoxi-karbonilcsoportokat, például a β,βj3-triklór-etcxi-karbonil- yagy a 0-jód-etoxi-karbonilcsoportot; a 2-n tro-fenil-szulfenilcsoportot; a tritilcsoportot; a tetrahid opiranilcsopo<tot és a difenil-foszfinilcsoportot.
A reduktív hasítással eltávolítható védőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk aril-szulfonilcsoportokat, így például a p-toluol-szulfonilcsoportot; fenil- vagy berziloxicsoporttal helyettesített metilcsoportokat, így például a benzil-, tritil vagy benziloxi-metilcsoportot; az iril-metil-karbonilcsoportokat, így például a benziloxi karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonilcsoportokat \z (a) általános képletű vegyületek új vegyületek, és az smert VII általános képletű vegyűletekből — a képletbe! Y jelentése az (a) általános képletnél megadott — állí hatók elő például a 7902760 számú norvég közrebocsátási iratban közölt 1. reakcióvázlat (Reaction Scl eme 1) szerint vagy a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. referenciapéldában leírt módon.
A fenti helyettesítési reakció gyakorlati végrehajtás^ sor ín valamely (a) általános képletű vegyületet valamely (b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, adott esetber oldószerben és kívánt esetben lezárt reakcióedényber. Előnyös a reagáltatás végrehajtása savmegkötőanyagként egy bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin, piridin vagy pikolin jelenlétében. Az (a) és a (b) általános képletű vegyületeket rendszerint a sztöchiometrikusan szükséges mennyiségekben használjuk, de használható a (b) ált:dános képletű vegyület feleslegben véve is, amikor feli slege szolgál savmegkötőanyagként.
A reagáltatást előnyösen 20 UC és 150 UC közötti hő nérsékleten hajtjuk végre.
A reagáltatáshoz adott esetben használt oldószer miiőségét a reaktánsok tulajdonságaitól függően választjul meg. Oldószerként használhatunk például alifás alkoho okat, így például etanolt vagy propánok; aromás szénhidrogéneket, például benzolt vagy toluolt; halogénezett alkánokat, például diklór-etánt vagy kloroformot: étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt vagy difenil-étert; acetonitrilt; dimetil-szulfoxidot; dimetil-formamidot és vizet. Használhatjuk továbbá ezeknek az olc ószereknek az elegyeit is.
E helyettesítési reakció eredményeképpen az (a) áltilános képletű vegyület 7-helyzetű Y-szubsztituense a (b) általános képletű vegyületnek megfelelő pirrolidilcscportra cserélődik. Néha valamely, R, helyén hidrogét atomot hordozó I általános képletű vegyület a reakciórendszerben levő savmegkötőanyaggal sót képez.
Ha R, rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy R2 amino-védőcsoportot jelent, akkor a helyettesítési reakció termékét egy savval vagy bázissal kezeljük adott esetben víz jelenlétében és/vagy reduktív hasításnak vetjük alá Rj és/vagy R2 hidrogénatommá alakítása céljából.
Az észterezőcsoport és/vagy védőcsoport eltávolításának művelete végrehajtható közvetlenül a helyettesítési reakció eredményeképpen kapott reakcióelegyben, vagy pedig az abból elkülönített reakcióterméken.
-3183 218
A savval vagy bázissal végzett kezelést úgy hajtjuk végre, hogy a helyettesítési reakció terméket 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten egy savval vagy bázissal érintkeztetjük.
Az e célra alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, így például a sósavat, hidrogén-broinidot, kénsavat vagy a foszforsavat; szerves savakat, például az ecetsavat, trifluorecetsavat, hangyasavat vagy a toluol-szulfonsavat; és Lewis-savakat, például a bór-trifluoridot vagy az alumínium-kloridot.
Az e célra alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidroxidokat, például a nátriumhidroxidot vagy a bárium hidroxidot; alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot és a kálium-karbonátot; alkálifém-alkoholátokat, például a nátrium-metilátot vagy a nátrium-etilátot; a nátrium-acetátot; nátrium-hidridet és a cinket.
A savval vagy bázissal végzett kezelést — mint említettük — az R2 helyén levő amino-védőcsoport típusától függően adott esetben víz jelenlétében hajtjuk végre, így például ezt a kezelést általában víz jelenlétében végezzük akkor, ha R2 acilcsoportot, így például formil-, acetil-, trifluoracetil-, benziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, 4-metoxi-benZiloxi-karbonií-, viniloxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoportot; tri (rövidszénláncú) alkil-szililcsoportot, így például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szililcsoportot; tritilcsoportot vagy tetrahidropiranilcsoportot jelent.
Oldószerként tehát rendszerint vizet használunk, azonban a képződött termék tulajdonságaitól függően a vízzel együtt olyan oldószereket is használhatunk, mint például az etanol, dioxán, etilénglikol-dimetiléter, benzol vagy az ecetsav. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 150 °C, előnyösen 30 °C és 100 °C közötti lehet.
Ha R2 jelentése 0-(p-toluol-szulfonil)-etoxi-karbonil-, 2-nitro-fenil-szulfenil-, f3,0,j3-trilór-etoxi-karbonil-, (3-jőd-etoxi-karbonil- vagy difenil-foszfinilcsoport, akkor a savval vagy a bázissal végzett kezelést rendszerint víz távollétében hajtjuk végre. A reagáltatást ilyenkor például úgy hajthatjuk végre, hogy egy, R2 helyén )3-(p-toluo!-szulfonil)-etoxi-karbonilcsoporíot tartalmazó I általános képletű vegyületet egy alkálifém-alkoholáttal, például nátrium-metiláttal vagy nátrium-etiláttal reagáltatunk alkoholban, például metanolban vagy etanolban 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Ha R2 jelentése 2-nitro-fenilcsoport, akkor a kezelést úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő terméket jégecettel érintkeztetjük 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Ha R2 jelentése β,β,β-triklór-etoxi-karbonil- vagy β-jód-etoxi-karbonilcsoport, akkor a reagáltatást végrehajthatjuk úgy is, hogy a megfelelő terméket cinkporral kezeljük ecetsavban vagy metanolban 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. A savas vagy bázikus kezelés során az R! helyén rövidszénláncú alkilcsoportot hordozó termék R2 helyén hidrogénatomot hordozóvá alakítható, ha a rendszerhez vizet adunk, továbbá 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hevítjük.
A fentiekben ismertetett módon savval vagy bázissal végrehajtott kezelés tehát előnyösen használható R] helyén rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy R2 helyén amino-védőcsoportot hordozó reakciótermékek átalakítására a megfelelő I általános képletű végtermékké.
A reduktív hasítást általában a következőképpen hajtjuk végre, bár természetesen a reakciókörülmények a konkrét esetben az R2 jelentésében szereplő védőcsoport típusától függnek.
így például ha R2 jelentése fenil- vagy benziloxicsoporttal helyettesített metilcsoport (például benzil-, tritil- vagy benziloxi-metilcsoport) vagy pedig egy aril-metoxi-karbonilcsoport, így például benziloxi-karbonilvagy 4-metoxi-benziloxi-karbonilcsoport, akkor a redukálást úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet hidrogéngáz-árammal kezeljük közömbös oldószerben katalizátor, például platina, palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében.
A katalitikus hidrogénezést szobahőmérsékleten hajtjuk végre, kívánt esetben azonban megemelt hőmérsékleten, legfeljebb 60 °C-on is végrehajtható. Ehhez a reakcióhoz oldószerként például etilén-glikolt, dioxánt, dimetil-formamidot, etanolt és ecetsavat használhatunk.
Ha R2 jelentése benzil-, tritil-, benziloxi-karbonilvagy p-toluol-szulfonilcsoport, akkor egy ilyen csoport lehasítható fémnátriummal cseppfolyós ammóniában, rendszerint -50 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten.
így tehát a reduktív hasítás során valamely I általános képletű 1,8-naftiridin-származékot a helyettesítési reakció olyan termékéből kapjuk, amely R, helyén hidrogénatomot és R2 helyén reduktív hasítással eltávolítható amino-védőcsoportot hordoz.
Szakember számára érthető, hogy a savas vagy bázikus kezelést és a reduktív hasítást annak megfelelően alkalmazzuk a helyettesítési reakcióban kapott, R, helyén rövidszénláncú alkilcsoportot és R2 helyén amino-védőcsoportot hordozó termékre, hogy az R2 helyén levő amino-védőcsoport savas vagy bázikus kezeléssel vagy pedig reduktív hasítással távolítható el. így például valamely R( helyén rövidszénláncú alkilcsoportot és R2 helyén reduktív hasítással eltávolítható amino-védőcsoportot hordozó terméket először savval vagy bázissal kezelhetünk és ezután vethetjük alá reduktív hasításnak, vagy pedig éppen ellenkezőleg először vethetjük alá reduktív hasításnak és ezután kezelhetjük savval vagy bázissal.
B. eljárás
Fluorozás diazóniumsón át
Az I általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (c) általános képletű vegyületet — a képletben A fluortartalmú aniont jelent, míg R( és R2 jelentése a korábban megadott - lebontásnak vetünk alá, és ha reakciótermékként Rj helyén rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy R2 helyén amino-védőcsoportot tartalmazó vegyületet kapunk, akkor azt savas vagy bázikus kezelésnek és/vagy reduktív hasításnak vetjük alá a megfelelő, R! és R2 helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyület előállítása céljából.
Az A fiuortartalmú anionra példaképpen a BF4, SiF%, PFé és az SbFé ionokat említhetjük.
Ezt a Schiemann-reakció néven ismeretes lebontási reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (c) általános képletű diazóniumsót hevítünk, vagyis hőbontást hajthatunk végre, vagy pedig valamely (c) általános képletű diazóniumsót fénybesugárzásnak vethetünk alá, vagyis fotolitikus lebontást hajthatunk végre.
A hőbontás gyakorlati végrehajtása során valamely (c) általános képletű diazóniumsót 50 °C és 170 °C
-4183 218 közötti hőmérsékleten egy hígítószerben vagy egy szerves oldószerben hevítünk. A hígítószert a (c) általános képletű diazóniumsó mennyiségére vonatkoztatva 3—5-szörös feleslegben használjuk. Hígítószerként használhatunk például homokot, bárium-szulfátot vagy nátrium-fluoridot. A jelen reakcióban részt nem vevő és így hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a petrolétert, ciklohexánt, heptánt, benzolt, toluolt, xilolt, bifenilt, tetraklór-metánt, etil-acetátot, kloroformot, dioxánt vagy a kinolint.
A fotoiitikus lebontás gyakorlati végrehajtása során a (c) általános képletű diazóniumsót 2500 A és 4000 A közötti hullámhosszú fénnyel sugározzuk be 5 °C és 50 °C, célszerűen 25 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten az előzőekben említett típusú oldószerek valamelyikében.
Az így kapott, R( helyén rövidsz.énlácú alkilcsoportot és/vagy R2 helyén amino-védőcsoportot hordozó terméket ezután savas vagy bázikus kezelésnek és/vagy redukálásnak vetjük alá az A. eljárásnál ismertetett módon.
A (c) általános képletű diazóniumsók előállíthatók valamely (d) általános képletű vegyület — a képletben R, Rj és R2 jelentése a korábban megadott - egy diazotálószerrel való reagáltatása útján, fluortartalmú aniont leadó vegyület jelenlétében.
Az e célra alkalmazható diazotálószerekre példaképpen megemlíthetjük a salétromssavat; nitriteket, például a nátrium-nitritet; a salétromossav szerves származékait, például az izoamil-nitritet, továbbá a nitrozíl-kénsavat. A fluortartalmú aniont leadó vegyületekre példaképpen megemlíthetünk savakat vagy ezek sóit, így például a HBF4, H2SíF6, HPF6 és a HSbF6 képletű savakat, valamint ezek sóit.
Ezt a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy a (d) általános képletű vegyületet és a diazotálószert hűtés közben vízben, egy szerves oldószerben vagy ezek Hegyében a fluortartalmú aniont leadó vegyület jelenlétében keverjük, Az utóbbit rendszerint a (d) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 3,5-5 mólekvivalensnyi mennyiségben, míg a diazotálószert a (d) általános képletű vegyületre vonatkoztatva kis feleslegben használjuk. Ha diazotálószerként egy szervetlen vegyületet, például nátrium-nitritet vagy nitrozíl-kénsavat használunk, akkor a diazotálási reakciót vizes oldatban hajtjuk végre. Ha diazotálószerként izoamil-nitritet használunk, akkor a reagáltatást egyszerűen végrehajthatjuk egy szerves oldószerben, például etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben vagy ecetsavban.
A (c) általános képletű diazóniumvegyületek úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő (d) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett diazotálószerek valamelyikével reagáltatjuk fluormentes sav, például sósav, kénsav, foszforsav vagy salétromsav jelenlétében, majd ezután a diazóniumsót fluortartalmú aniont leadó vegyülettel reagáltatjuk. így például egy, A helyén BFJ iont tartalmazó (c) általános képletű diazóniumvegyület egyszerűen előállítható úgy, hogy a megfelelő (d) általános képletű vegyületet nátrium-nitrittel reagáltatjuk vizes sósavoldatban, majd a kapott diazóniumkloridszánnazékot tetrafuorobórsavval (HBF4) reagáltatjuk.
Az így kapott (c) általános képletű diazóniumsót ezután — adott esetben végrehajtott elkülönítését követően — a korábbiakban ismertetett lebontási reakcióba visszük a megfelelő I általános képletű vepyület előállítása céljából.
A B. eljárás értelmében alkalmazott (d) általános kéoletű kiindulási vegyületek előállíthatók például úgy, hogy a Yakugaku Zasshi (Japán), 99 (2). 155-164 (1979. február) szakirodalmi helyen ismertetett 3-etoxi-kr rbonil-6-amíno-7-klór-1-etíi-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftir dint az A. eljárásnál ismertetett módszerrel megegyező módon valamely (b) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
C. eljárás
Savas vagy bázikus kezelés és reduktív hasítás
Az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely (e) általános képletű vegyületet — a képletben
R jelentése a korábban megadott,
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
R, jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R) és Ri egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő — egy savval vagy bázissal kezelünk és/vagy redukálunk. Ezeket a műveleteket az A. eljárásnál ismertetett módon hajthatjuk végre.
Az (e) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az A. eljárásnál ismertetett módon valamely, R, helyén amino-védőcsoportot hordozó (b) általános képletű vegyületből indulunk ki.
A fentiekben ismertetett változatok szerint előállítható I általános képletű vegyületek szokásos módon kilöníthetők el és tisztíthatok. A kiindulási anyagok m nőségétől és a reakciókörülményektől függően az I általános képletű vegyületek szabad formában vagy sóik fo májában képződhetnek. A szabad formájú I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókká ak kíthatók egy savval vagy bázissal végzett kezelés útján. E célra savként a legkülönbözőbb szervetlen és szerves salakat, például sósavat, ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, laktobionsavat és metán-szulfonsavat használhatunk.
A hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetjük a fém-hidroxidokat, így például a nátrium-h droxidot vagy a kálium-hidroxidot, továbbá a fémkarbonátokat, például a nátrium- vagy a kálium-karbonátot.
A találmány szerinti eljárással előállítható új I általános képletű 1,8-naftiridin-származékoknak kiváló az antibakteriális aktivitásuk és alacsony a toxicitásuk, mint ez a kiviteli példákból ki fog tűnni. így ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk melegvérű állatok (beleértve az embert) baktériális fertőzéseinek kezelésére vagy megelőzésére.
Valamely I általános képletű vegyület vagy sója napi dózisa embernél történő alkalmazás esetén többek között olyan tényezőktől függ, mint a kezelendő személy kora, testsúlya és állapota, továbbá a beadás módja és gyakorisága. Rendszerint felnőttek és gyermekek esetén a napi dózis 1,6—120 mg/testsúlykg, előnyösen 3—85 mg/kg, illetve felnőttek esetén az összdózis napi 0,1-7 g előnyösen 0,2-5 g.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek
-5183 218 olyan gyógyászati készítmények formájában használhatók fel, amelyekben a hatóanyag egy szerves vagy szervetlen, gyógyászatilag elfogadható, szilárd vagy folyékony, célszerűen orális vagy topikális beadásra alkalmas segédanyaggal van összekeverve.
Gyógyászatilag elfogadható segédanyag alatt a jelen esetben olyan anyagokat értünk, amelyek nem reagálnak a találmány szerinti eljárással előállítható vegyűletekkel. Példaképpen a vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, cellulózt (előnyösen mikrokristályos cellulózt), karboximetil-cellulózt, metil-cellulózt, szorbitot, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, benzilalkoholt, gyantákat, propilén-glikolt, polialkilén-glikolokat, 4-hidroxi-benzosav-metilésztert és egyéb ismert gyógyszergyártási segédanyagokat említhetünk. A gyógyászati készítmények elkészíthetők például porok, granulák, tabletták, kenőcsök, kúpok, krémek vagy kapszulák formájában. Ezek a készítmények sterilizálhatok és/ vagy olyan adalékanyagokat tartalmazhatnak, mint a konzerváló-, stabilizáló vagy nedvesítőszerek. A gyógyszeres kezelés céljától függően tartalmazhatnak más gyógyhatású anyagot is.
A találmány értelmében előállítható gyógyászati készítmények, például tabletták és kapszulák egységenként 50—700 mg, célszerűen 100—500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Ezek a hatóanyagmennyiségek azonban nem lényeges paraméterek, és például attól függően változhatnak, hogy a szükséges hatóanyagmennyiséget egyszerre vagy többszöri adagolással kívánjuk beadni.
A találmányt közelebbről a következő referenciaés kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1. referenciapéldában egy kiindulási vegyület előállítását ismertetjük. Az 1—7. példák az I általános képletű vegyületek vagy sóik előállítását ismertetik, A 2. referenciapéldában a C jelzésű vegyület előállítását ismertetjük. Ez a vegyület egy új vegyület, azonban a találmány oltalmi körén kívül esik. Az A—C. példákban a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik farmakológiai aktivitását mutatjuk be, a találmány oltalmi körén kívül eső vegyületek farmakológiai hatásával való összehasonlításban. AD. és az E. példában a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek valamelyikét hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
1. referenciapélda (1) 200 ml füstölgő salétromsav és 330 ml tömény kénsav elegyéhez hozzáadunk 82 g 3-etoxi-karbonil-7-metoxi-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridint, majd az így kapott keveréket 80 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml jéghideg vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 93,5 g mennyiségben a 223,5—227 °C olvadáspontú 1-etil-1,4-dihidro-3-etoxi-karbonil-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-l ,8-naftiridint kapjuk.
(2) 20 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7-metoxi-6-nitro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-natiridin 400 ml ecetsawal készült szuszpenzióját 70 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk kis adagokban 40 g redukált vasport. Ezután a keveréket 70 °C-on tartjuk keverés közben 1 órán át, majd 500 ml etanolt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szűrés6 nek vetjük alá az oldhatatlan rész eltávolítása céljából, majd a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 500 ml vizet adunk, majd az így kapott keveréket egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 14,8 g mennyiségben a 250—252 °C olvadáspontú 3-etoxi-karbonil-l-etil-7-metoxi-6-amino-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridint kapjuk.
(3) 12,0 g 3-etoxi-karbonil-6-amino-l-etil-7-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin 120 ml etanol és 60 ml 42 %-os vizes tetrafluorobórsav-oldat elegyével készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd 0 °C és 3 °C között tartva hőmérsékletét 6,0 g izoamil-nitritet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet ugyanebben a hőmérséklettartományban 30 percen át keveijük, majd 600 ml dietiléterrel hígítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd dietiléterrel mossuk, 12,8 g mennyiségben a 142—147 °C-on elbomló 3-etoxikarbonil-l-etil-l,4-díhidro - 7 - metoxi - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin - 6 - diazóniumtetrafluoroborátot kapva.
(4) 10 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7-metoxi-4-oxo-l,4dihidro -1,8-naftiridin-6-diazóniumtetrafluoroborát 300 ml xilollal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a xilol elpárologtatása után a maradékot kloroformmal felveszszük. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A nyers maradékot szilikagélen, eluálószerként kloroformot használva kromatográfiásan tisztítjuk, 3,6 g mennyiségben a 181-182°C olvadáspontú 3-etoxi-karbonil-l -etil-6-fluor-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-naftiridint kapva.
(5) Keverés közben 3,0 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-6-fluor-7-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l ,8-naftiridin 40 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alakaimazásával 2 órán át forraljuk, majd 20 %-os sósavoldattal megsavanyítjuk, 2,3 g mennyiségben a 300 °C fölötti olvadáspontú l-etil-6-fluor-3-karboxi-7-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridint kapva, (6) Keverés közben 16 g l-etil-6-fluor-3-karboxi-7-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin és 160 ml foszforil-klorid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk, majd csökkentett nyomáson a fölös foszfor-kloridot lehajtjuk, a maradékot pedig jeges vízzel eldörzsöljük. A kapott vizes elegyet 20 percen át keveijük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. így 14 g mennyiségben a 265-267 °C olvadáspontú 3-karboxi-7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridint kapjuk.
1. példa
2,7 g 2-karboxi-7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin, 1,01 g trietil-amin, 2,56 g 3-acetilamino-pirrolidin és 100 ml acetonitril keverékét visszafolyató, hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízzel összekeverjük, majd ecetsawal semlegesítjük és lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel és etanollal egymás után átmossuk és szárítjuk, 3,2 g mennyiségben 7-[3-(acetil-amino)-l-pirrolidinil]-3-karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-oxo-l,8-naftiridint kapva, amelynek olvadáspontja
-6dimetil-formamid és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után 283—284 °C.
a) Keverés közben 1,81 g 7-[3-(acetil-amino)-lpirrolidinil] - 3 - karboxi - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin és 20 ml 20 %-os sósavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékhoz etanolt adunk. A keverék lehűtésekor kiváló csapadékot elkülönítjük, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, 1,64 g mennyiségben a 285290 °C olvadáspontú (bomlik) 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-3-karboxi-l-etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridinhidrokloridot, vagyis a Ila képletű vegyületet kapva.
b) Keverés közben 0,88 g 7-[3-(acetil-amino)-l-pirrolidinil]-3-karboxi-l-etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin 15 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 20 %-os sósavoldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot elkülönítése után vízzel és etanollal egymás után mossuk, ezután pedig 10 %-os ecetsavban oldjuk és a kapott oldat pH-ját 10 %-os vizes ammónium-hidroxidoldattal 7,5-8,0 értékre beállítjuk. így 0,7 g mennyiségben a 259-262 °C olvadáspontú (bomlik) 7-(3-amino-1 -pirrolidinil)-3-karboxi-1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridint kapjuk.
2. példa
Az 1. példában ismertetett módon járunk el, de a 3-karboxi-7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridint 3-acetil-amino-pirrolidin helyett 3-benzil-oxi-karboníl-amino-pirrolidinnel reagáltatjuk. így 7-[3-(benzil - oxi - karbonil - amino) - 1 - pirrolidinil j - 3 - karboxi-1 -etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8 naftiridint kapunk, amelyet közvetlenül felhasználhatunk a következő lépésekben.
(a) Keverés közben az említett védett köztitermékből 0,908 g-nak 10 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát 70—80 °C-on melegítjük 1,5 órán át, majd ezután a reakcióelegyet 10 %-os sósavoldattal semlegesítjük és a kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel és etanollal egymás után átmossuk és szárítjuk. így 0,6 g mennyiségben kapunk 259—262 °C olvadáspontú (bomlik) 7 -(3-amino-1 -pirrolidinil)-3-karboxi-1 -e tii-6-fluor-i ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridint.
(b) Hidrogén-atmoszférában 1,36 g 7-[3-(benzil-oxi - karbonil - amino) -1 - pirrolidinil] - 3 - karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin50ml ecetsavval készült szuszpenzióját 136 mg 5 % fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében intenzíven keverjük. Miután a hidrogéngáz abszorbeálódása befejeződik, a reakcióelegyet a szénhordozós palládiumkatalizátor eltávolítása céljából szűrésnek vetjük alá, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A máradékot vízzel hígítjuk, majd a kapott vizes elegy pH-ját 10 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat felhasználásával 8-ra beállítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd szárítjuk, 0,797 g mennyiségben kapva 259—262 °C olvadáspontú (bomlik) 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-3-karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridint.
183 218
3. példa
2,7 g 7-klór-3-karboxil-l-etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4oxo 1,8-naftiridin, 1,01 g trietil-amin, 1,72 g 3-amino-pirrolidin és 100 ml aeetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, a kivált csapadékot elkülönítjük és 20 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját ecetsawal 7,5— 8,0- a beállítjuk. A szuszpenzióból a csapadékot ezután elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 2,85 g mennyiségben kapva 259—262 °C olvadáspontú (bomlik) 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-3-karboxi-l-etil-6-fluor1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridint.
4. példa
Keverés közben 5,41 g 7-klór-3-karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin, 4,26 g 3-(N-acetilN-n:etil-amino)-pirrolidin, 6,06 g trietil-amin és 100 ml etaiiol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 70 ml vizet és 15 ml ecetsavat adunk, majd az így kapott keveréket lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. így 7,4 g mennyiségben a 287— 289 °C olvadáspontú 7-{3-(N-acetil-N-metil-amino)-l-pirrolilínil] - 3 - karboxi - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro4-o to-Ι ,8-naftiridint kapjuk.
Az ilyen módon előállított N-acetil-N-metil-aminovegyületből 3,0 g-ot feloldunk 30 ml 10 %-os nátrium-hicroxid-oldatban, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk és ezután pHját ecetsawal 7—8 értékre beállítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és n nátrium-hidroxid-oldatbar feloldjuk. A kapott oldat pH-ját ismét beállítjuk ecetsawal 7-8 értékre, majd a kivált csapadékot elkülön tjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 1,92 g mennyiségben a 242-242,5 °C olvadáspontú 1 -etil-6-fluor-3-ka boxi-7-[3-(metil-amino)-l-pirrolidinil]-l,4-dihidro-4oxr-1,8-naftiridint kapjuk.
íz ilyen módon előállított metil-amino-származékból 0,1 g-ot feloldunk 5 ml n sósavoldatban, majd a felforr ósított oldathoz 45 ml etanolt adunk és a kapott elepyet lehűtjük. Az ekkor képződött csapadékot elkülönítjük, majd szárítjuk, 0,97 g mennyiségben a 270 °C körüli olvadáspontú (bomlik) l-etil-fluor-3-karboxi-7-[3-(nctil-amino)-l -pirrolidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-hidrokloridot, vagyis a Illa képletű vegyületet kapva.
íz előzőekben ismertetett módon 3-(N-acetil-N-n-propil-amino)-pirrolidint 3-karboxi-7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridinnel reagáltatva 7-[3-(N- ai etil - N - n - propil - amino) - I - pirrolidinil] - 1 - etil6-f uor-3-karboxi-l,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridint kapunk. Az utóbbi vegyület ezután sósawal végrehajtott hidrolizálása eredményeképpen a 270 °C körüli olvadáspontú (bomlik) 7-[3-(n-propil-amino)-l-pirrolidinil]-3-karboxi - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo -1,8-naftiridin-hidrokloridot kapjuk.
-7183 218
5. példa
Keverés közben 2,99 g 3-etoxi-karbonil-7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin, 2,13 g 3-(N-acetil-N-metil-amino)-pirrolidin, 1,52 g trietil-amin és 30 ml kloroform keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és keverés közben 20 ml 5 %-os sósavoldatot adunk hozzá. A kloroformos fázist ezután elválasztjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 20 ml acetonitrilt adunk, majd az így kapott keveréket lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd acetonitrilből átkristályosítjuk, 3,51 g mennyiségben a 212—213 °C olvadáspontú 3-etoxi-karbonil - 7 - [3 - (N - acetil - N - metil - amino) -1 - pirrolidinil] - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 1,8naftiridint kapva.
E vegyületből 2,02 g 20 ml 10 %-os nátrium-hidroxidoldattal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd a 4. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 1,22 g mennyiségben a 242-242,5 °C olvadáspontú 3-karboxi-l-etil- 6 - fluor - 7 - [3 - (metil - amino) - 1 - pirrolidinil] - 4-oxo-l,8-naftiridint kapjuk.
6. példa
1,78 g 3-etoxikarbonil-l-etil-7-etil-szulfonil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin, 2,13 g 3-(N-acetil-N-metil-amino)-pirrolidin és 70 ml acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,58 g mennyiségben a 212—213 °C olvadáspontú 3-etoxi-karbonil-7-[3-(N-acetil-amino)-l-pirrolidinil]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo1,8-naftiridint kapjuk.
Az így kapott vegyületet ezután a 4. példában ismertetett módon sósavval végzett kezelés útján hidrolizáljuk. így a 270 °C körüli (bomlik) olvadáspontú 3-karboxi-1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-7 -[3 -(metil-amino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-l,8-naftiridin-hidrokloridot, vagyis a Illa képletű vegyületet kapjuk.
7. példa
Keverés közben 3,59 g 3-etoxi-karbonil-7-[3-(acetil- amino) -1 - pirrolidinil] - 6 -amino - 1 - etil - 1,4 - dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin 70 ml n sósavval készült, illetve 0—3 °C hőmérsékleten tartott oldatához kis adagokban hozzáadjuk 0,9 g nátrium-nitrit 11 ml vízzel készült oldatát, majd ezután az így kapott reakcióelegyhez addig adunk 65 %-os vizes hexafluorofoszforsav-oldatot, míg a diazóniumsó képződése befejeződik. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd szárítjuk, 4,7 g mennyiségben a megfelelő diazóniumsót kapva.
g diazóniumsót 150 ml toluolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót keverés közben 80-100 °C-on melegítjük 15 percen át. A képződött csapadékot elkülönítjük, majd vízzel keverjük össze. A kapott vizes keveréket kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot megszárítjuk és szárazra pároljuk. A kivált kristályos csapadékot elkülönítjük, majd metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, 1,77 g mennyiségben a 266-269 °C olvadáspontú 3-etoxi-karbonil-7-[3-(acetil-amino)-l -pirrolidinil]-1 -etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridint kapva.
Az utóbbi vegyületből 1,5 g és 7,5 ml 20 %-os sósavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml etanolt adunk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és 5 ml vízben oldjuk. Az oldathoz 0,1 g aktív szenet adunk, majd szűrést végzünk. A szűrlethez 8 ml etanolt adunk, majd a kapott keveréket jeges fürdőben lehűtjük. így 1,2 g mennyiségben a 285—290 °C olvadáspontú (bomlik) 7-(3-amino-1- pirrolidinil) - 3 - karboxi - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-hidroklorid, vagyis a Ha képletű vegyület különíthető el.
2. referenciapélda
1,0 g 3-karboxi-7-klór-l -etil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-1,8-naftiridin, 1,31 g pirrolidin és 80 ml acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml 5 %-os sósavoldattal keverjük össze, majd vízfürdőn néhány percen át forraljuk és ezután lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és végül kloroform és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 1,0 g mennyiségben 299—300 °C olvadáspontú 3-karboxi-l-etil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-7-(l -pirrolidinil)-!, 8-naftirídint (C. vegyület) kapjuk.
A. példa
A találmány szerinti Ila és Illa képletű vegyületek, továbbá a 126697/74 számú japán közrebocsátási iratból ismert V képletű 3-karboxi-l-etil-l,4-dihidro4-oxo-7-(l-pirrolidinil)-l ,8-naftiridin, a Yakugaku Zasshi (Japán), 99 (2). 155-156 (1979. február) szakirodalmi helyen ismertetett VI képletű 3-karboxi-6-klór-l-etil-l,4dihidro-4-oxo-7-(l-pirrolidinil)-l ,8-naftiridin, a 2. referenciapélda szerint előállítható C jelzésű 3-karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-pirrolidinil)-4-oxo-l,8-naftiridin, a 3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert VIII képletű 3-karboxi-l-etil-l,4-dihidro-7-metiI-4-oxo-l,8-naftiridin és a 3 770 742 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert IX képletű 6-karboxi-8-etil-5,8-dihidro - 5 - oxo -2-(1- pirrolidinil - pirido[2,3 - ri] - pirimidin pg/ml dimenzióban kifejezett minimális koncentrációját (továbbiakban: MIC-értékét) in vitro, a Chemotherapy 22 (16). 1126 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett agar-hígításos módszerrel határozzuk meg és az
1. táblázatban adjuk meg.
183 218 1. táblázat baktériumtörzzsel szembeni in vitro antibakteriális hatás
| Baktérium | Ila | Illa | V | Vegyület VI | c | VIII | IX |
| Staphylococcus epidermidis* No. 8 | 0,2 | 0,39 | 3,13 | 3,13 | 0,39 | 25 | 12,5 |
| Staphylococcus aureus No. 80* | 0,39 | 0,79 | 3,13 | 6,25 | 0,2 | 25 | 12,5 |
| Staphylococcus aureus Smith* | 0,39 | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 0,39 | 25 | 12,5 |
| Staphylococcus aureus 209P* JC-1 | 0,2 | 0,78 | 12,5 | 12,5 | 0,39 | 100 | 12,5 |
| Staphylococcus aureus* No.50774 | 0,2 | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 0,2 | 50 | 12,5 |
| Streptococcus faecalis* P—2473 | 3,13 | 6,25 | >200 | >200 | 6,25 | >200 | >200 |
| Streptococcus pyogenes 65A* | 1,56 | 3,13 | >200 | 50 | 3,13 | >200 | 200 |
| Corynebacterium pyogenes C-21* | 0,39 | 1,56 | >200 | 50 | 0,78 | >200 | 25 |
| Escherichia coli NIHJ JC—2** | 0,2 | 0,2 | 25 | 50 | 1,56 | 12,5 | 25 |
| Escherichia coli P—5101** | 0,1 | 0,2 | 50 | 50 | 0,78 | 3,13 | 12,5 |
| Escherichia coli P—140a** | <0,05 | 0,1 | 3,13 | 50 | 0,78 | 1,56 | 12,5 |
| Salmonella typhimurium S-9** | 0,1 | 0,2 | 50 | 50 | 0,78 | 3,13 | 25 |
| Salmonella enteritidis No. 1891** | 0,1 | 0,1 | 6,25 | 25 | 0,39 | 3,13 | 25 |
| Shigella flexneri 2a** | 0,1 | 0,2 | >200 | 50 | 1,56 | 6,25 | 12,5 |
| Shigella flexneri 4a P—330** | 0,1 | 0,1 | 6,25 | >100 | 3,13 | 3,13 | 12,5 |
| Klebsiella pneumoniae No. 13** | 0,2 | 0,39 | >200 | >100 | 1,56 | 12,5 | 25 |
| Enterobacter cloacae P-2540** | <0,05 | 0,39 | >200 | 50 | 1,56 | 6,25 | 25 |
| Pseudomonas aeruginosa Tsuchiijima | 0,78 | 0,78 | >200 | >100 | 3,13 | 200 | 100 |
| Pseudomonas aeruginosa No.12** | 0,78 | 1,56 | >200 | >100 | 3,13 | 200 | 100 |
| Serratia marcescens IFO3736** | 0,39 | 1,56 | >200 | >100 | 3,13 | 6,25 | 50 |
| Proteus morganii Kono** | 0,2 | 0,39 | >200 | >100 | 1,56 | 6,25 | 25 |
| Proteus mirabilis P—2381 ** | 0,39 | 1,56 | >200 | >100 | 6,25 | 6,25 | 50 |
* Gram-pozitív ** Gram- negatív
Az 1. táblázatban közölt eredményekből a következő 50 következtetések vonhatók le:
1) A találmány szerinti Ila és Illa képletű vegyületek rendkívül nagy mértékű antibakteriális hatást fejtenek ki Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, beleértve a Pseudomonas aeruginosa specieszt is. 55
2) A találmány szerinti Ila és Illa képletű vegyületek in vitro antibakteriális hatása Gram-negatív baktériumokkal (beleértve a Pseudomonas aeruginosa specieszt) szemben jóval kedvezőbb, mint az összehasonlításképpen vizsgált V képletű vegyületé (6-helyzetben 60 helyettesítetlen 1,8-naftiridin-származék) és VI képletű vegyületé (6-helyzetben klóratommal helyettesített 1,8-naftiridin-származék).
B. példa
In vivő terápiás hatékonyság
A Ila, Illa és a C vegyületek mindegyikét különkülcn feloldjuk ionmentesített vízben vagy szuszpendáljuk 0,2 %-os vizes karboximetil-cellulóz-oldatban. Az így kapott folyadékok mindegyikét orálisan beadjuk olyan egereknek, amelyeket a következőkben ismertetett mócon a kísérleti mikroorganizmusok valamelyikével előzetesen megfertőztünk. A kapott ED50-értékeket a
2. tíblázatban adjuk meg.
-9183 218
Kísérleti körülmények
Kísérleti állatok: ddY törzsbeli, 20 g körüli súlyú hím egerek.
Fertőzés:
(1) Staphylococcus aureus No. 50774 - intravénás fertőzés egerenként mintegy 5·108, fiziológiás sóoldatban szuszpendált sejttel (2) Streptoeoccus pyogenes 65-A — intraperitoneális fertőzés egerenként mintegy 3· 107, agy-szív-infúziós táptalajban szuszpendált sejttel (3) Escherichia coli P—5101 - intraperitoneális fertőzés egerenként mintegy 9· 106, 4 % mucint tartalmazó tripto-soy táptalajban szuszpendált sejttel (4) Pseudomonas aeruginosa No· 12 — intraperitoneális fertőzés egerenként mintegy 5·103,4 % mucint tartalmazó tripto-soy táptalajban szuszpendált sejttel gyógyszerelés: kétszer, mégpedig a fertőzés után 5 perccel és 6 órával.
Megfigyelés:
A Staphylococcus aureus No 50774 esetén 14 napon át, míg a másik három mikroorganizmus esetén 7 napon ál.
adunk ddY törzsbeli hím egereknek, 10 g testsúlyra 0,1 ml dózisban. 7 nap elteltével megszámoljuk az elpusztult egereket, majd a mg/kg dimenzióban kifejezett LD50-értéket a korábban említett Behrens-Kaerber módszer szerint kiszámítjuk. A kapott eredményeket a
3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
Akut orális toxicitás egerekben,
Kísérleti vegyület LD50 (mg/kg)
Ha képletű > 2000
Illa képletű > 2000
A 3. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti Ila és Illa képletű vegyületek orális toxieitása alacsony
D. példa
2. táblázat tn vivő hatékonyság orális beadással egerek szisztémíkus fertőzésével szemben
Komponens
Ila vagy Illa képletű vegyület keményítő laktóz talkum
Mennyiség g-ban 250
Baktérium
| Vegyület | Staphylo- coccus aureus No.50774 | Strepto- coccus pyogenes 65-A | Esclieri- clüa coli Γ-5101 | Pseudomonas aeruginosa No. 12 |
| 11a | 3,0 | 21,0 | 1,7 | 3,7 |
| Illa | 4,8 | 42,0 | 1,4 | 6,5 |
| C | — | — | >50 | >100 |
Megjegyzés: a táblázatban megadott, mg/kg dimenzióban kifejezett ED50·értékeket az Arch. Exp. Path. Pharm., 162. 480 (1931) irodalmi helyen ismertetett Behrens-Kaerber módszerrel számítjuk ki.
A 2. táblázatban megadott eredményekből a következő következtetések vonthatók le:
1. A találmány szerinti Ila és a Illa képletű vegyületek hatékonyak Gram-pozitiv és Gram-negativ baktériumok okozta szisztémíkus fertőzések kezelésében.
2. A Ila és a lila képletű vegyületek hatékonyabbak a C vegyületnél Gram-negativ baktériumok (beleértve a Pseudomonas aeruginosa specieszt) okozta fertőzések kezelésében.
C. példa
Akut toxicitás
A Ha és a lila képletű vegyületek valamelyikét tartalmazó oldatot különböző koncentrációkban orálisan beA fenti komponenseket összekeveijük, szemcsézzük és szokásos módon 1000 kapszulába töltjük.
E. példa
Komponens Mennyiség g-ban
Ha vagy Illa képletű vegyület 250 keményítő 54 kalcium-karboximetil-cellulóz 40 mikrokristályos cellulóz 50 magnézium-sztearát 6
A fenti komponenseket összekeverjük, szemcsézzük és ismert módon tablettákká alakítjuk. így 1000 db 400 nrg súlyú tablettát kapunk.
Claims (4)
1. Eljárás az I általános képletű 1,8-naftiridin-származékok — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilcsoport valamint gyógyászati55 lag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (a) általános képletű vegyületet — a képletben
Y jelentése halogénatom vagy rövidszénláneú alkoxi·, rövidszénláncú alkiltio·, rövidszénláncú alkil-szulfi60 nil·, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi vagy aril-szulfoniloxicsoport, és
Rí hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — valamely (b) általános képletű vegyülettel - a képletben 65 R jelentése a tárgyi körben megadott, míg R2 hidrogén10
-10183 218 atomot vagy amino-védőcsoportot jelent — reagáltatunk, és ha termékként R, helyén rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy R2 helyén amino-védőcsoportot hordozó vegyületet kapunk, akkor ezt a vegyületet savval vagy bázissal kezeljük és/vagy reduktív hasításnak vetjük alá, 5 vagy b i) valamely (d) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése a tárgyi körben és Rt, illetve R2 jelentése az a) eljárásnál megadott — fluortartalmú aniont leadó vegyület jelenlétében diazotálunk, a kapott 10 diazóniumsót előnyösen hőkezeléssel vagy fénybesugárzással lebontásnak vetjük alá, és ha termékként R, helyén rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy R2 helyén amino-védőcsoportot hordozó vegyületet kapunk, akkor ezt a vegyületet savval vagy bázissal kezeljük és/vagy 15 reduktív hasításnak vetjük alá, vagy b2) valamely (c) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a tárgyi körben és R!, illetve R2 jelentése az a) eljárásnál megadott, míg A- fluortartalmú aniont jelent — előnyösen hőkezeléssel vagy fénybesugár- 20 zással lebontásnak vetünk alá, és ha termékként R, helyén rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy R2 helyén amino-védőcsoportot hordozó vegyületet kapunk, akkor ezt a vegyületet savval vagy bázissal kezeljük és/vagy reduktív hasításnak vetjük alá, vagy
c) valamely (e) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, R’i hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot és R 2 hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy egyidejű jelentésük hidrogénatomtól eltérő — savval vagy bázissal kezelünk és/vagy reduktív ha átásnak vetünk alá, és kívánt esetben az a)-c) eljárások valamelyike szerint előállított I általános képletű vegyületet megfelelő savval vagy bázissal végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként Y helyén klóratomot és R( helyén hidrogénatomot hordozó (a általános képletű vegyületet és R2 helyén hidrogénatomot hordozó (b) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savaddíciós só képzéshez sósavat használunk.
4. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1-3 igénypontok szerint előállított I általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy me il-, etil- vagy propilcsoport — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan
25 használt segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12622379A JPS5649382A (en) | 1979-09-28 | 1979-09-28 | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183218B true HU183218B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=14929790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU802356A HU183218B (en) | 1979-09-28 | 1980-09-26 | Process for producing new naphtridine derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4341784A (hu) |
| EP (1) | EP0027752B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5649382A (hu) |
| AR (1) | AR226320A1 (hu) |
| AU (1) | AU534288B2 (hu) |
| CA (1) | CA1147731A (hu) |
| CS (1) | CS215139B2 (hu) |
| DD (1) | DD155990A5 (hu) |
| DE (1) | DE3065949D1 (hu) |
| DK (1) | DK155048C (hu) |
| ES (1) | ES8107217A1 (hu) |
| FI (1) | FI70216C (hu) |
| HU (1) | HU183218B (hu) |
| PH (1) | PH15907A (hu) |
| PL (1) | PL127762B1 (hu) |
| SU (1) | SU1060112A3 (hu) |
| YU (1) | YU42983B (hu) |
| ZA (1) | ZA806007B (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4382937A (en) * | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
| JPS57146775A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| JPS5925391A (ja) * | 1982-07-30 | 1984-02-09 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルナフチリジン誘導体およびその塩 |
| US5281612A (en) * | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4777175A (en) * | 1982-09-09 | 1988-10-11 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| FR2559484B2 (fr) * | 1983-07-06 | 1986-09-26 | Provesan Sa | Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament |
| CS274601B2 (en) | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
| JPS60260577A (ja) * | 1984-06-06 | 1985-12-23 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| JPS60112790A (ja) * | 1983-11-21 | 1985-06-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルナフチリジン誘導体 |
| NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3409922A1 (de) * | 1984-03-17 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4604401A (en) * | 1984-07-20 | 1986-08-05 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents III |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| US4851535A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-25 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nicotinic acid derivatives |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
| US4954507A (en) * | 1986-10-08 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents |
| ZA877471B (en) * | 1986-10-08 | 1988-04-05 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents |
| US4962108A (en) * | 1987-07-31 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Antibacterial quinoline compounds |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US5585491A (en) * | 1988-01-25 | 1996-12-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial agents |
| KR910003630B1 (ko) * | 1988-06-17 | 1991-06-07 | 한국과학기술원 | 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법 |
| US5151267A (en) * | 1988-07-15 | 1992-09-29 | University Of Saskatchewan | Bovine herpesvirus type 1 polypeptides and vaccines |
| US5585264A (en) * | 1988-07-15 | 1996-12-17 | University Of Saskatchewan | Nucleotide sequences encoding recombinant bovine herpesvirus type-1 GI, GIII and GIV polypeptides |
| IE76284B1 (en) * | 1988-09-22 | 1997-10-08 | Abbott Lab | Amino acid quinoline and naphthyridine derivatives |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| US5527910A (en) * | 1992-12-30 | 1996-06-18 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria |
| JPH08213881A (ja) * | 1995-02-02 | 1996-08-20 | Fujitsu Ltd | 周波数制御回路 |
| US5994365A (en) * | 1997-02-25 | 1999-11-30 | Diazans Limited | Substituted diazaanthracene compounds having pharmaceutical utility |
| HUP0100051A3 (en) * | 1997-09-15 | 2002-08-28 | Procter & Gamble | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| US6387928B1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| JP4876165B2 (ja) * | 2006-03-28 | 2012-02-15 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | キノロン中間体を調製するための水素化物還元法 |
| JP2009531418A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-03 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | キノロン中間体調製のためのカップリング方法 |
| WO2007110834A2 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | Malate salts, and polymorphs of (3s,5s)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid |
| AR096135A1 (es) | 2013-05-02 | 2015-12-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de la quinolona |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| US3673193A (en) * | 1970-05-11 | 1972-06-27 | Sterling Drug Inc | 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylates and derivatives thereof |
| US3786043A (en) * | 1972-06-19 | 1974-01-15 | Sterling Drug Inc | 7-methyl-4-chloro (or -4-lower-alkoxy)-1,8-naphthyridine-3-carboxylates |
| JPS5637232B2 (hu) * | 1973-04-17 | 1981-08-29 | ||
| US4024255A (en) * | 1973-04-05 | 1977-05-17 | Allen & Hanburys Limited | Tetrazole containing naphthyridine-3-carboxamides |
| JPS587626B2 (ja) * | 1974-02-13 | 1983-02-10 | 大日本製薬株式会社 | ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ |
| HU173573B (hu) * | 1975-02-18 | 1979-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 1,8-naftridina |
| DE2607012A1 (de) * | 1976-02-18 | 1977-08-25 | Schering Ag | Neue 1,5-naphthyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL51092A0 (en) * | 1976-12-10 | 1977-02-28 | Abic Ltd | Naphthyridine derivatives and their preparation |
| JPS543095A (en) * | 1977-06-09 | 1979-01-11 | Daito Koeki | Preparation of 1*88naphthyridine derivative |
| SE444566B (sv) * | 1977-09-20 | 1986-04-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
-
1979
- 1979-09-28 JP JP12622379A patent/JPS5649382A/ja active Granted
-
1980
- 1980-09-15 US US06/187,081 patent/US4341784A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-16 YU YU2364/80A patent/YU42983B/xx unknown
- 1980-09-18 AR AR282579A patent/AR226320A1/es active
- 1980-09-18 CS CS806311A patent/CS215139B2/cs unknown
- 1980-09-19 AU AU62570/80A patent/AU534288B2/en not_active Ceased
- 1980-09-25 PH PH24631A patent/PH15907A/en unknown
- 1980-09-26 ES ES495376A patent/ES8107217A1/es not_active Expired
- 1980-09-26 FI FI803042A patent/FI70216C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-26 CA CA000361099A patent/CA1147731A/en not_active Expired
- 1980-09-26 DE DE8080401369T patent/DE3065949D1/de not_active Expired
- 1980-09-26 SU SU802986385A patent/SU1060112A3/ru active
- 1980-09-26 DK DK408580A patent/DK155048C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-26 HU HU802356A patent/HU183218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-09-26 EP EP80401369A patent/EP0027752B1/en not_active Expired
- 1980-09-26 DD DD80224152A patent/DD155990A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-27 PL PL1980226951A patent/PL127762B1/pl unknown
- 1980-09-29 ZA ZA00806007A patent/ZA806007B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS215139B2 (en) | 1982-07-30 |
| FI803042A (fi) | 1981-03-29 |
| FI70216B (fi) | 1986-02-28 |
| EP0027752B1 (en) | 1983-12-21 |
| SU1060112A3 (ru) | 1983-12-07 |
| PH15907A (en) | 1983-04-15 |
| EP0027752A1 (en) | 1981-04-29 |
| ZA806007B (en) | 1981-10-28 |
| FI70216C (fi) | 1986-09-15 |
| PL127762B1 (en) | 1983-11-30 |
| DK155048C (da) | 1989-06-26 |
| ES495376A0 (es) | 1981-10-01 |
| DE3065949D1 (en) | 1984-01-26 |
| DK408580A (da) | 1981-03-29 |
| YU236480A (en) | 1983-02-28 |
| DD155990A5 (de) | 1982-07-21 |
| PL226951A1 (hu) | 1981-10-16 |
| CA1147731A (en) | 1983-06-07 |
| JPS5649382A (en) | 1981-05-02 |
| AU6257080A (en) | 1981-04-09 |
| AR226320A1 (es) | 1982-06-30 |
| US4341784A (en) | 1982-07-27 |
| YU42983B (en) | 1989-02-28 |
| JPS6113717B2 (hu) | 1986-04-15 |
| ES8107217A1 (es) | 1981-10-01 |
| AU534288B2 (en) | 1984-01-19 |
| DK155048B (da) | 1989-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU183218B (en) | Process for producing new naphtridine derivatives | |
| CA1340285C (en) | Novel quinolonecarboxylic acid derivatives having at 7-position a piperidin-1-yl substituent | |
| US5371090A (en) | Naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| FI71141C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya som antibakteriella aemnen anvaendbara 6,7-dihydro-1-oxo-benzo/ij/-kinolizin-2-karboxylsyror och 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij/-kinolin-5-karboxylsyror | |
| EP0357047B1 (en) | Spiro compounds | |
| HU179927B (en) | Process for preparing naphthyridine derivatives | |
| CS246065B2 (en) | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production | |
| GB2057440A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| KR890005199B1 (ko) | 트리플루오로 퀴놀린-3-카복실산 | |
| EP0470578B1 (en) | Novel tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same | |
| HUT56367A (en) | Process for producing quinoline compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| WO2006134491A2 (en) | New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation | |
| EP0516861A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative | |
| IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| EP0364943B1 (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| EP0305744A2 (en) | Quinoline, naphthyridine and benzoxazine-carboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents | |
| EP0203795B1 (en) | Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same | |
| US4317820A (en) | β-Lactam series compound and antibacterial pharmaceutical composition containing the same | |
| US4755513A (en) | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| EP0390135B1 (en) | Pyrroloquinoline derivatives, antimicrobial agents using the same and process for preparing the same | |
| JPS5976091A (ja) | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体 | |
| KR830000337B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| PL120154B1 (en) | Process for preparing ovel derivatives of 1,8-naphtiridine | |
| CS235545B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |