Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych naftyrydyny-1,8 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe etylowa lub grupe propylowa, a takze nietoksycznych farmakologicznie dopusz- * czalnych soli tych zwiazków. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja silne dzialanie przeciwbakteryjne wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym równiez wobec Pseudomonas aeruginosa.W wylozeniowym japonskim opisie patentowym J0 nr 126697/74 (skrót w Der. Publ. na: 2017 W/12) ujawniono pochodne naftyrydyny-1,8 o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza grupe alkilenowa o 1—6 atomach wegla ewentualnie podstawiona gru¬ pa hydroksylowa lub nizsza grupa alkanoiloksylowa *5 albo grupe alkilenowa o 4—5 atomach wegla zawie¬ rajaca w lancuchu atom tlenu lub grupe o wzorze =N-R, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkanoilowa lub niz¬ sza grupe aryloalkilowa, a Hi i % sa jednakowe 20 lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa. Jak wynika ze wzoru 2, pochodne te nie zawieraja w pozycji 6 zadnego podstawnika.Zwiazkiem ujawnionym w cytowanym opisie, któ-" rego budowa jest najbardziej zblizona do budowy » zwiazków o wzorze 1 jest zwiazek o wzorze 3, w którego czasteczce atom wegla w pozycji 7 jest podstawiony grupa pirolidynylowa. Zwiazek ten zwany jest w niniejszym opisie zwiazkiem A.W Yukugaku Zasshi, 99, nr 2, str. 155—164 (1979) 30 2 opisano rózne pochodne naftyrydyny-1,8, a miedzy innymi zwiazek o wzorze 4 zawierajacy w pozy¬ cji 6 atom chloru, najbardziej zblizony pod wzgle¬ dem budowy do zwiazków o wzorze 1 i zwany tu zwiazkiem B.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja znacznie silniejsze dzialanie przeciwbakteryjne od zwiazkóV A i B, 00 dokladnie omówiono w dalszej czesci opisu.Solami zwiazków o wzorze 1 sa zarówno sole za¬ sad, jak i kwasów. Kwasamd tworzacymi sole moga byc rózne kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak kwas solny, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas 4-(P-D-galaktozydo)-D-glikono- wy i kwas metanosulfonowy. Zasadami tworzacy¬ mi sole moga byc zasady nieorganiczne i organicz¬ ne zdolne do utworzenia soli z grupa karboksylowa, takie jak wodorotlenki metali, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy i weglany metali, np. weglan sodowy lub potasowy. Szczególnie korzystnymi so¬ lami zwiazków o wzorze 1 sa chlorowodorki i meta- nosulfoniany.Pochodne naftyrydyny-1,8 o wzorze 1 moga w pewnych warunkach tworzyc wodziany, które sa równiez objete zakresem wynalazku.Przykladami zwiazków o wzorze 1 sa: kwas 7-(3-aminopirolidynylo-l)-l-etylo-6-fluoro-l,4- -dihydro-4-keto-l,8-naftyrydynokaTboksylowy-3 o wzorze 5 (zwany tu zwiazkiem 1), kwas l-etylo-6-fluoxo-l,4-dihydro-7-(3-metyloama- nopirolidynylo-l)-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksy- 127 768127 762 3 4 lowy-3 o wzorze 6 (zwany tu zwiazkiem 2), kwas l-etylo-7-(3-etyloaminopirolidynylo-l)-6-fluo- ro-l,4-dihydro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylo- wy-3, kwas l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-keto-7-(3-izo- .propyloaminopirolidynylo-l)-l,8-naftyrydynokarbo- ksylowy-3 oraz kwas l-etylo-6-fluoroHl,4-diihydro-4-keto-7-(3-n- -prOipyloaminopiTolidynylo-l)-l,8-naf tyrydynokar- boksylowy-3, jak równiez sole powyzszych zwiazków, takie jak chlorowodorki i metanosulfoniany. Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorze 5 i 6 (zwiazek 1 i 2) oraz ich chlorowodorki.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja bardzo silne dziala¬ nie przeciwbakteryjne wobec bardzo wielu bakterii w testach in vitro, a ponadto wykazuja doskonale dzialanie zwalczajace zakazenia ogólnoustrojowe wywolane in.. vivo przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, w tym równiez Pseudomonas aeruginosa.Doskonalemu dzialaniu przeciwbakteryjnemu zwiazków o wzorze 1 towarzyszy bardzo niska tok¬ sycznosc przy podawaniu doustnym (zwlaszcza w przypadku zwiazków 1 i 2). Stwierdzono równiez, ze przy podawaniu dozylnym toksycznosc zwiazku 2 jest nizsza od toksycznosci zwiazku 1.Zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie korzystne jako doustne srodki przeciwbakteryjne przeznaczone do leczenia* zakazen ogólnoustrojowych.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 7, w którym Y oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfinylowa, nizsza gru¬ pe alkilosulfonylowa, nizsza grupe alkilosulfonylo- ksylowa lub nizsza grupe arylosulfonyloksylowa, a Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ra oznacza atom wodoru lub grupe zabezpiecza¬ jaca grupe aminowa, po czym jesli w powstalym zwiazku Rf oznacza nizsza grupe alkilowa i/lub Ra oznacza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, to wówczas na zwiazek ten dziala sie zasada lub kwa¬ sem i/lub prowadzi sie odszczepianie redukcyjne w celu przeprowadzenia podstawników Ri i R« w atomy wodoru.Grupa Ra zabezpieczajaca grupe aminowa jest grupa, która mozna odszczepic dzialajac zasada lub kwasem albo stosujac odszczepianie redukuja¬ ce. Przykladami grup zabezpieczajacych R^ ulega¬ jacych odszczepieniu pod wplywem kwasu lub za¬ sady sa grupy acylowe, takie jak grupa formylowa, acetylowa, trójfluoroacetylowa, benzyloksykarbony- lowa, IJI-rz.'butQ'ksykarbonylawa, p-metoksyberizylo- ksykarbonylowa, winyloksykarbonylowa, etoksykar- bonylowa; i: P-,(p;rtolu^ipsulfonylo)etoksykarbonylo- wa, grupy trójalkilosililowe' zawierajace nizsze rod¬ niki alkilowe, takie jak grupa trójmetylosililowa i III-rz.-butylpdwumetylosililowar grupy chlorowco- etoksykarbonylpwe, takie ¦ jak grupa 0, 0, j3-trójchlo- roetoksykarbonylowa i f-jodoetoksykarbonylowa, grupa o-nitrofenylosulfenylowa, grupa tritylowa, grupa tetrahydropiranylowa- i grupa dwufenylofos- finylowa.Przykladami grup zabezpieczajacych Ra, które mozna usuwac droga odszczepienia redukujacego sa grupy arylosulfonylowe, takie jak grup& p-tolu- enósulfonylowa, grupy metylowe podstawione gru- 5 pa fenylowa lub benzyloksylowa, takie jak grupa benzylowa, tritylowa lub benzyloksymetyloma i gru- _py arylometylokarbonylowe, takie jak grupa ben- zyloksykarbonylowa lub p-metoksybenzyloksykar- bonylowa.Zwiazki o wzorze 7 sa zwiazkami nowymi, które mozna wytwarzac ze znanych zwiazków o wzorze 9, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, np. spo¬ sobem podanym na schemacie 1 w. wylozeniowym norweskim opisie (patentowym nr 7J902760. lub spo¬ sobem opisanym w przykladzie I, podanym; w dal¬ szej czesci niniejszego opisu. ; . . . .: Opisana powyzej reakcje podstawienia prowadzi sie poddajac zwiazek o wzorze 7 reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 8 bez rozpuszczalnika lub w roz¬ puszczalniku, ewentualnie w szczelnie zamknietym naczyniu reakcyjnym. Reakcje korzystnie prowadzi " sie w" obecnosci zasady stanowiacej srodek wiaza¬ cy kwas, takiej jak wodoroweglan sodowy, weglan sodowy, weglan potasowy, trójetyloamina, pirydyna lub pikolina. Na ogól stosuje sie stechiometryczne ilosci zwiazku o wzorze 7 i zwiazku o wzorze 8, przy czym zwiazek o wzorze 8 mozna równiez sto¬ sowac w nadmiare, a wówczas pelni on role srod¬ ka wiazacego kwas. Korzystna temperatura reakcji wynosi okolo 20—150°C. Dobór rozpuszczalnika za¬ lezy od rodzaju wyjsciowych zwiazków. Jako roz¬ puszczalniki mozna stosowac alkohole alifatyczne, np. etanol lub propanol, aromatyczne weglowodo¬ ry, np. benzen lub tolusen, chlorowcoalkany, np. dwuchloroetan lub chloroform, etery, np. tetrahy- drofuran, dioksan lub eter . fenylowy, acetonitryl, dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid i wode.Rozpuszczalniki te mozna stosowac osobno lub w mieszaninach.W reakcji podstawienia, zachodzi podstawienie podstawnik* Y w pozycji 7 zwiazku o wzorze 7 zwiazkiem o wzorze 8. Czasem produkt reakcji, w którego ; wzorze Rr oznacza atom wodoru tworzy sól ze srodkiem wiazacym kwas obecnym w srodo¬ wisku reakcji.W przypadku gdy Rx oznacza nizsza grupe alki¬ lowa i/lub Rz oznacza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, produkt reakcji, podstawienia poddaje sie dzialaniu zasady lub kwasu, ewentualnie w obec¬ nosci wody i/lub odszczepiariiu redukcyjnemu w celu przeprowadzenia podstawnika Rx i/lub R* w atom wodoru.Reakcje usuwania grupy zabezpieczajacej mozna prowadzic w mieszaninie reakcyjnej, w której za¬ chodzila reakcja podstawienia, albo tez mozna jej poddawac produkt wyodrebniony z tej mieszaniny reakcyjnej. Dzialanie kwasem lub zasada prowadzi sie, kontaktujac produkt reakcji podstawienia < z za¬ sada lub kwasem w temperaturze okolo 0-^150°C.Przykladami odpowiednich kwasów sa kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fos¬ forowy, kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas trójfluorooctowy, kwas mrówkowy i kwas to- luenosulfonowy oraz kwasy Lewisa, takie jak trój- fluorek boru i chlorek glinowy. Przykladami' odpo- 20 25 30 35 40 45 50 ¦65 §0127 762 5 I wiednich zasad sa wodorotlenki metali alkalicz¬ nych, takie jak wodorotlenek sodowy i barowy, weglany metali alkalicznych, takie jak weglan so¬ dowy i potasowy, alkoholany metali alkalicznych, takie jak metanolan sodu i etanolan sodu, octan sodowy oraz wodorek sodu i cynk.Reakcje z zasada lub kwasem prowadzi sie bez wody lub w obecnosci wody w zaleznosci od Todza- ju zabezpieczajacej grupy R* Przykladowo, reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci wody, gdy Ra oznacza grupe acylowa, taka jak grupa formylowa, acetylowa, trójfluoroacetylowa, benzyloksykarbony- lowa, Ill-rz.butoksykarbonylowa, p-metoksybenzylo- ksykarbonylowa, winyloksykarbonylowa lub eto- ksykaTbonylowa, grupe trójalkilosililowa zawieraja¬ ca nizsze rodniki alkilowe, taka jak grupa trójme- tylosililowa lub 111-rz.butylodwumetylosililowa, gru¬ pe tritylowa lub grupe tetrahydropiranylowa. Jako rozpuszczalnik: stosuje sie na ogól wode, lecz w za¬ leznosci od wlasciwosci otrzymanego zwiazku mozna wode mieszac z takimi rozpuszczalnikami jak eta¬ nol, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowe¬ go, benzen lub kwas octowy. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj okolo 0—150°C, korzystnie okolo 3(V-400°C.Gdy R« oznacza grupe p-(p-toluenosiulfonylo)eto- ksykarbonylowa, o-nitrofenylosulfenylowa, p, p, p- -trójchloroetoksykarbonylowa, P-jodoetoksykarbony- lowa lub dwufenylofosfinylowa, to wówczas reakcje z zasada i kwasem prowadzi sie zazwyczaj bez uzy¬ cia wody. Reakcje te mozna np. prowadzic kontrak¬ tujac zwiazek, w którym R* oznacza grupe p-(p-to- luenosulfonylo)etoksykarbonylowa z alkoholanem metalu alkalicznego, takim jak metanolan sodowy lub etanolan sodowy, w srodowisku alkoholu, np. metanolu lub etanolu, w temperaturze okolo 0— —80°C. Gdy R2 oznacza grupe p, p, P-trójchloroetok- sykarbonylowa lub P-jodoetoksykar-bonylowa, reak¬ cje mozna równiez prowadzic dzialajac na podda¬ wany reakcji zwiazek pylem cynkowym w kwasie octowym lub metanolu, w temperaturze 0]80°C.W przypadku dzialania zasada lub kwasem na zwiazek, w którym R* oznacza nizsza grupe alkilo- v wa, podstawnik R! mozna przeprowadzic w atom wodoru przez dodanie wody do ukladu reakcyjne¬ go i ogrzewajac ten uklad do temperatury okolo 30^1flO°C.Tak wiec dzialajac kwasem lub zasada na pro¬ dukt reakcji podstawienia, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa i/lub Rz oznacza grupe za¬ bezpieczajaca grupe aminowa, podatna na odszcze- pienie pod wplywem zasady lub kwasu, mozna ko¬ rzystnie otrzymac pochodna naftyrydyny-1,8 o wzo¬ rze 1. Zwiazek ten otrzymuje sie w postaci wolnej lub w postaci addycyjnej soli z zasada lub kwa¬ sem, które uzyto w reakcji usuwania grup Ri i/lub R2. • . c ._' Warunki reakcji odszczepiania redukcyjnego do¬ biera sie w zaleznosci od charakteru zabezpiecza¬ jacej grupy Ra, przy czym zazwyczaj reakcje te prowadzi sie nastepujaco.Przykladowo, gdy Ra oznacza grupe metylowa podstawiona grupa fenylowa lub benzyloksylowa (np. grupe benzylowa, tritylowa lub benzyloksyme- tylowa) lub grupe arylometoksykarbonylowa (np. grupe benzyloksykarbonylowa lub p-metoksybenzy- loksylowa), reakcje redukcji prowadzi sie dziala- jac na dany zwiazek strumieniem wodoru w obo¬ jetnym rozpuszczalniku i w obecnosci takiego ka¬ talizatora jak platyna, pallad, nikiel Raney'a, itd.Reakcje katalizowanej hydrogenolizy prowadzi sie w temperaturze pokojowej, a w razie potrzeby w temperaturze -podwyzszonej, wynoszacej do 60°C.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa w tej reakcji glikol etylenowy, dioksan, dwumetyloformamid, etanol i kwas octowy.Gdy Rq oznacza grupe benzylowa, tritylowa, ben¬ zyloksykarbonylowa lub p-toluenosulfonylowa, gru¬ pe taka mozna odszczepic dzialajac metalicznym sodem w cieklym amoniaku, zazwyczaj w tempe- turze od -50*0 do ^20°C.Tak wiec przez poddanie reakcji odszczepiania redukcyjnego produktu reakcji podstawienia, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, otrzymuje sie po¬ chodna naftyrydyny—1,8 o wzorze 1.Jak wynika z powyzszych rozwazan, produkt re¬ akcji podstawienia,, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza grupe zabezpieczaja¬ ca grupe aminowa, poddaje sie dzialaniu zasada lub kwasem albo reakcji odszczepiania redukcyj¬ nego w zaleznosci od tego, czy grupa R2 ulega od¬ szczepieniu pod wplywem zasady lub kwasu, czy tez w wyniku reakcji odszczepiania redukcyjnego.Przykladowo, zwiazek w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, a R& oznacza grupe zabezpieczaja¬ ca grupe aminowa ulegajaca odszczepieniu w reak¬ cji odszczepiania redukcyjnego mozna poddac naj¬ pierw dzialaniu kwasu lub zasady, a nastepnie pod¬ dac odszczepieniu redukcyjnemu, wzglednie naj¬ pierw przeprowadzic odszczepianie redukcyjne, a nastepnie podzialac zasada lub kwasem.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem, we¬ dlug wynalazku mozna, wyodrebniac i oczyszczac znanymi metodami. Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymywac w postaci wolnych zwiazków lub w po¬ staci soli, co zalezy od charakteru zwiazków 'wyj¬ sciowych i warunków reakcji. Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w farmakologicznie dopusz¬ czalne sole, dzialajac zasada lub kwasem. Jako kwasy mozna stosowac rózne kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak kwas solny, kwas siarko¬ wy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas 4-(0- -D-galaktozydo)-D-glikonowy i kwas metanosulfo- nowy. Odpowiednimi zasadami sa wodorotlenki me¬ tali, takie jak wodorotlenek sodowy i potasowy oraz weglany metali, takie jak weglan sodowy i po¬ tasowy. , ' - .Poniewaz nowe pochodne naftyrydyny-1,8 o wzo¬ rze 1 wykazuja silne dzialanie przeciwbakteryjne i niska toksycznosc, mozna je stosowac jako leki w leczeniu i profilaktyce zakazen bakteryjnych u zwierzat cieplokrwistych i ludzi.Dzienna dawke zwiazku o wzorze 1 lub jego soli przy leczeniu ludzi nalezy dobrac stosownie do wieku, wagi ciala i stanu danego pacjenta, iiczby podan, sposobu podawania, itd. Zazwyczaj dawka ta wynosi 1,6—120 mg/kg wagi ciala dziennie, ko¬ rzystnie 3—85 mg/kg wagi ciala dziennie, u dzieci i doroslych. Na ogól pacjentom doroslym podaje 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60127 762 7 8 sie 0,1^7, korzystnie 0,2—5g zwiazku o wzorze 1 lub jego soli dziennie.Zwiazkom o wzorze 1 mozna nadawac postac pre¬ paratów farmaceutycznych zawierajacych organicz¬ ne lub nieorganiczne farmakologicznie dopuszczal¬ ne stale lub ciekle substancje pomocnicze, odpo¬ wiednie do stosowania doustnego lub miejscowego.Substancjami takimi sa zwiazki nie reagujace ze zwiazkami o wzorze 1 i ich isolami. Przykladami takich substancji sa woda, zelatyna, laktoza, skro¬ bia, celuloza (korzystnie mikrokrystaliczna), karbo^ ksymetyloceluloza, metyloceluloza, sorbitol, steary¬ nian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohol benzy¬ lowy, zywice, glikol propylenowy, glikole polialki- lenowe, 4-hydroksybenzoesan etylu i inne znane substancje pomocnicze stosowane w farmacji. 5 Preparaty farmaceutyczne moga miec postac pro¬ szku, granulatu, tabletek, masci czopków, kremów, kapsulek itd. Preparaty te mozna wyjalawiac i/lub wprowadzac do nich takie substancje pomocnicze jak konserwaty, stablizatory lub zwilzacze. Moga 10 one równiez zawierac dodatkowe substancje far¬ makologicznie czynne, w zaleznosci od ceru lecze¬ nia.Bakteria 1 X 1 2 "" Staphylococcus epdder- midis No. 8 Staphylococcus aureus | No. 80 Staphylococcus aureus | Smith Staphylococcus aureus | 209P JC-1 # Staphylococcus aureus | No. 50774 1 Streptococcus faecalis | P-2473' Streptococcus pyogenes 1 65A 1 Corynebacterium py¬ ogenes C-21 1 Escherichia coli NIHJ | JC-2 Escherichia coli P-5101 Escherichia coli P-140a Salmonella typhimu- rium S-9 Salmonella enteritidis | No. 1891 1 Shigella flex,neri 2a Shigella flexneri 4a P-330 Klebsiella pneumoniae No. 13 Enterobacter cloacae P-2540 Pseudomonas aerugi- nosa Tsuchiijima Pseudomonas aerugino- sa No. 12 Serratia marcescens IFO 3736 Proteus morganii Kono Proteus mirabilis P-2381 Bakteria Gram-dodat- nia »» » »» » » • »» Bakteria Gram-ujemna » ,, ii „ ii ii ii ii ii ii ii ii ii \ Ta b1ic a 1 | MIC (vig/ml) 1 Badany zwiazek 1 1 3 0,2 0,39 0,39 0,2 0,2 3,13 1,56 0,39 0,2 0,1 <0,05 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 < 0,05 0,78 0,78 0,39 0,2 0,39 1 2 1 4 0,39 C,78 0,78 0,78 0,78 6,25 3,13 1,56 0,2 0,2 0,1 0,2 0,1 0,2 0,1 0,39 0,39 0,78 1,56 1,56 0,39 1,56 1 A 1 5 3,13 3,13 | 6,25 12,5 6,25 200 200 200 25 50 3,13 | 50 6,25 | 200 6,25 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 1 200 1 B, 6 3,13 6,25 6,25 12,5 6,25 200 50 50 50 . 50 50 50 25 50 100 100 50 | 100 1 100 | 100 100 | 100 | c 7 0,39 0,2 0,39 0,39 0,2 6,25 3,13 0,78 1,56 0,78 0,78 0,78 0,39 1,56 3,13 . 1,56 1,56 | 3,13 | 3,13 3,13 | 1,56 | 6,56 | D 8 25 25 25 100 50 200 200 200 12,5 3,13 1,56 3,13 3,13 6,25 3,13 12,5 6,25 200 200 6,25 6,25 6,25 ' E 9 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 . 200 200 25 25 12,5 12,5 25 1 25 | 12,5 12,5 25 | 25 | 100 | 100 50 | 25 | 50 |^ 127 762 10 Tabletki lub kapsulki moga zawierac okolo 50— —700 mg, a zazwyczaj zawieraja 100—500 mg zwiaz¬ ku o wzorze 1 (na jedna tabletke lub kapsulke).Ilosci te nie maja zasadniczego znaczenia i moga sie zmieniac w zaleznosci od tego czy zwiazek o wzorze 1 podaje sie jednorazowo, czy w dawkach podzielonych.Dzialanie farmakologiczne zwiazków o wzorze 1 i i£h soli potwierdzily nastepujace próby.Próba A. Najnizsze stezenie czynnika hamuja¬ cego (MIC, iig/ml) zwiazków wedlug wynalazku- i zwiazków kontrolnych badano iri vitro stosujac metode rozcienczen na agarze (Chemotherapy, Vol. 22, Nr 16, str. 1126 (1974)). Badaniom poddano dwa zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, to jest chlorowodorek kwasu 7-(3-aminopirolidyny- lo-l)-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-)-4-keto-l,8-nafty- rydynokarboksylowego-3 o wzorze 10 (zwiazek 1) oraz chlorowodorek kwasu l-etylo-6-fluoro-l,4-di- hydro-7-(3-metyloaminopirolidynylo-l)-4Hketo-l,8- -tfiaftyrydynokarboksylowego-3 o wzorze 11 (zwia¬ zek 2). Jako zwiazki kontrolne zastosowano omó¬ wione powyzej zwiazki A i B (zwiazki si wzorach 3 i 4), kwas l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydró-4-keto-7- - o wzorze 12 (zwiazek C) otrzymany w sposób opi¬ sany w przykladzie IX, kwas l-etylo-l,4^dihydro-7- -metylo-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 o wzorze 13 (zwiazek D, kwas nalidyksowy ujaw¬ niony w opisie patentowym St. Zj. Ameryki nr 3149104) oraz kwas 8-etylo-5,8-dihydro-5-keto-2-(pi- rolidynylo-l)pirydo[2.3-d]pirymidynokarboksylowy-6 o wzorze 14 (zwiazek E, ujawniony w opisie paten¬ towym St. Zjedn. Ameryki nr 3770742).Wyniki badan przedstawia tablica 1.Jak wynika z tablicy 1 zwiazki 1 i 2 wykazuja bardzo silne dzialanie przeciwbakteryjne wobec bakterii Gram-dodatnich i gram-ujemnychj w tym równiez wobec Pseudomonas aeruginosa. W próbie in vitro dzialanie przeciwbakteryjne zwiazków 1 i 2 wobec bakterii Gram-ujemnych, w tym Pseudo¬ monas aeruginosa jest znacznie silniejsze od dzia¬ lania zwiazku A (pochodna 1,8-naftyrydyny niepod- stawiona w .pozycji 6), zwiazku B (pochodna nafty- rydyny-1,8 podstawiona w pozycji 6 atomem chlo¬ ru) i zwiazków D i E, bedacych dostepnymi w han¬ dlu srodkami przeciwbakteryjnymi.Próba B. Dzialanie terapeutyczne in vivo zwiaz¬ ków 1 i 2 dla porównania zwiazku C badano w na¬ stepujacy sposób. Poszczególne badane zwiazki roz¬ puszczono w odjonizowanej wodzie lub sporzadzo¬ no z nich zawiesiny w 0,2% wodnym roztworze kar- boksymetylocelulozy. Kazdy z roztworów podano doustnie myszom zarazonym badanymi mikroorga¬ nizmami nizej opisana metoda. Wartosci dawki skutecznej w 50% przypadków (ED50) przedstawio¬ no w tablicy 2.Zarazanie myszy majace na celu wywolanie za¬ kazenia ogólnoustrojowego przeprowadzono naste¬ pujaco. Samce myszy (ddY) o wadze okolo 20 g za¬ razono: (1) Staphylococcus aureus No. 50774 przez podanie dozylne w dawce okolo 5)Xl08 komórek na jedno zwierze, w postaci zawiesiny w solance. (2) Streptococcus pyogenes 65-A przez podanie dootrzewnowe w dawce okolo 3X107 komórek na jedno zwierze, w postaci mozgowo-sercowej brzecz¬ ki infuzyjnej. (3) Escherichia coli P-5101 przez podanie do¬ otrzewnowe w dawce okolo 9 Xl O6 komórek na jerlno zwierze, w postaci zawiesiny w brzeczce tryp- tonosojowej zawierajacej 4% mucyny. (4) Pseudomonas aeruginiosa No. 12 przez .podanie dootrzewnowe w dawce okolo 5jX10» komórek na jedno zwierze, w postaci zawiesiny w brzeczce tryp- tono-sojowej zawierajacej 4% mucyny. Badane zwiazki podawano myszom dwukrotnie, po uply¬ wie 5 minut i 6 godzin od zarazenia. Zwiazki po¬ dawano doustnie.Obserwacje myszy zarazonych Staphylococcus aureus prowadzono w ciagu 14 dni, a myszy zara¬ zonych pozostalymi wyzej podanymi bakteriami w ciagu 7 dni. Wyniki badan przedstawia tablica 2.Tablica 2 Badany zwiazek 1 2 C EDfco (mg/kg) 1 Bakteria (1) 3,0 4,8 — (2) 21,0 42,0 — (3) 1,7 1,4 50 (4) 3,7 6,5 100 Wartosci ED50 przedstawione w tablicy obliczono metoda Behrens-Kaerbera (Arch. Exp, Path. Pharm., 162, 480 (1931).Na podstawie danych przedstawionych w tabli¬ cy 2 mozna wyciagnac nastepujace wnioski. Zwiaz- ki 1 i 2 stanowia silne srodki terapeutyczne w le¬ czeniu zakazen ogólnoustrojowych bakteriami Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi. Zwiazki te maja silniejsze dzialanie terapeutyczne w zakaze¬ niach bakteriami Gram-ujemnymi, w tym równiez Pseudomonas aeruginosa, niz zwiazek C (pochodna naftyrydyny-1,8 podstawiona w pozycji 6 atomem fluoru).Próba C. Toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano nastepujaco.Roztwory zwiazków 1 i 2 o róznych stezeniach po¬ dawano doustnie samcom myszy (ddY) w dawce 0,1 ml/10 g wagi ciala. Po uplywie 7 dni policzono martwe myszy i metoda Behrens-Kaerbera obliczo¬ no wartosc sredniej dawki smiertelnej w 50% przy¬ padków (LtDso w mg/kg). Wartosc ta w przypadku obu badanych zwiazków wynosila ponad 2000 mg/kg, z czego wynika, iz badane zwiazki podawane do¬ ustnie wykazuja bardzo niewielka toksycznosc.Sposób wedlug wynalazku oraz sposób wytwa¬ rzania zwiazku wyjsciowego i zwiazku o wzorze 12 bedacego zwiazkiem nowym, ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. (1). 82 g l-etylo-7-me.toksy-l,4-di- hydro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu dodaje sie do mieszaniny 200 ml dymiacego kwasu azotowego i 330 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym mieszanine ogrzewa sie mieszajac w tempe¬ raturze 80°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie wlewa do 500 ml mieszaniny wody i lodu. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda, suszy i rekrystalizuje 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60127 762 11 12 Z etanolu, otrzymujac 93,5 g l-etylo-l,4-dihydro-7- Hmetoksy-«-^ixc-4Hke!to-l,8-naftyrydynokarboksy- lanu-3 etylu o temperaturze topnienia 223,5—227°C. (2) Zawiesine 20 g l-etylo-l,4-dihydro-7-metoksy- -6-nitro-4-keito-l,8-naftyrydynokarboksylanu-3 etylu w 400 ml kwasu octowego ogrzewa sie do tempe¬ ratury 70°C, po czym porcjami dodaje sie 40 g spro¬ szkowanego zelaza zredukowanego. Mieszanine ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 70°C w cia¬ gu 1 godziny, po czym dodaje sie do niej 500 ml etanolu. Mieszanine przesacza sie dla usuniecia substancji nierozpuszczalnych i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Do pozo¬ stalosci dodaje sie 500 ml wody i mieszanine po¬ zostawia sie w ciagu nocy w lodówce. Wytracony osad odsacza sie i rekrystalizuje z etanolu, otrzy¬ mujac 14,8 g 6-amino-l-etylo-l,4^dihydro-7-m,eto- ksy-4-keto-l,8^naftyrydynokarboksylanu-3 etylu o temperaturze topnienia 250—252°C. (3) Roztwór 12,0 g 6-amino-l-etylo-l,4-dihydro-7- -metoksy-4-keto-l,8nnaftyrydynokarboksylanu-3 etylu w 120 ml etanolu i 60 ml 42% roztworu wod¬ nego HRF4 oziebia sie do temperatury 0°C. Utrzy¬ mujac roztwór w temperaturze 0—3°C dodaje sie don 6,0 g azotynu izoamylu, mieszanine miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut, a na¬ stepnie rozciencza 600 ml eteru. Wytracony osad odsacza sie i przemywa eterem, otrzymujac 12,8 g fluoroboranu 3-etoksykarbonylo-l-etylo-l,4-dihydro- -7-metoksy-4nketo-l,8-naftyrydynodwuazondowego- •fl ulegajacego rozkladowi w temperaturze 142— —147°C. (4) Zawiesine 10 g fluoroboranu 3-etoksykarbony- lo-l-etylo-l,4-dihydro-7-metoksy-4-keto-l,8-nafty- rydynodwuazoniowego-6 w 300 ml ksylenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, a po odparowaniu ksylenu po¬ zostalosc roztwarza sie w chloroformie. Roztwór chloroformowy przemywa sie woda i odparowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt chromatografuje si£ na zelu krzemionkowym stosujac chloroform jako eluent. Otrzymuje sie 3,6 g l-etylo-6-fluoro- -ij4-dihydrb-7-metoksy-4-ketol,8-naftyrydynokar- boksyianu-3 etylu o temperaturze topnienia 181— (5) Zawiesine 3,0^ iTetylo-6-fluoro-l,4^dihydro-7- -metoksy-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylanu-3 metylu w 40 ml 10% wodorotlenku sodowego ogrze¬ wa sie mieszajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine za¬ kwasza, sie 20% kwasem solnym, otrzymujac 2,3 g kwasu l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-7-hydroksy-4- -keto-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3 o tempera¬ turze topnienia powyzej 30O°C. (6) Mieszanine 16 g kwasu lHetylo-6-fluoro-7-hy- droksy-l,4-dihydro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksy- lowego-3 i 160 ml chlorku fosforylu ogrzewa sie mieszajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut. Nadmiar chlorku fosfo- rylu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciera w mieszaninie wody z lodem i mieszanine miesza w ciagu 20 minut. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda, suszy i rekry¬ stalizuje z acetonitrylu, otrzymujac 14 g kwasu 7-chloro-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-keto-l,8-na- ftyrydynokarboksylowego-3 o temperaturze topnie¬ nia 265—267°C.Przyklad II. Mieszanine 2,7 g kwasu 7-chlo- 5 ro-l-etylo-6-fluoro-l,4-d,ihydro-4-keto-l,8-naftyry- dynokarboksylowego-3, 1,01 g trójetyloaminy, 2,56 g 3-acetyloaminopirolidyny i 100 ml acetonitrylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym mieszanine 10 zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc miesza sie z woda, zobojetnia kwasem octowym i oziebia. Wytracony osad odsacza sie, przemywa kolejno woda i etanolem, i suszy, otrzy¬ mujac 3,2 g kwasu (7-<3-acetyloaminopirolidynylo-l) 15 -l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-keto-l,8^naftyrydy- nokarboksylowego-3, który po rekrystalizacji z mie¬ szaniny dwumetyloformamidu i metanolu topnieje w temperaturze 283—284°C. a) Mieszanine 1,2 g kwasu 7-(3-acetyloaminopiro- * lidynylo-l)-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-keto-l,8- -naftyrydynokarboksylowego-3 i 20 ml 20% kwasu solnego ogrzewa sie mieszajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine zateza sie do sucha pod zmniej- 25 szonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje etanol.Po ochlodzeniu mieszaniny odsacza sie wytracony osad, który rekrystalizuje sie z mieszaniny etanolu i wody otrzymujac 1,64 g chlorowodorku kwasu 7-(3-aminopirolidynylo-l)-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihy- 30 dro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3 (zwia¬ zek 1) topniejacego z rozkladem w temperaturze 285—290°C. b) Roztwór 0,88 g kwasu 7-(3-acetyloaminopLroli- dynylo-l)-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihyd!ro-4-keto-l,8- 35 -naftyrydynokarboksylowego-3 w 15 ml 10% wodo¬ rotlenku sodowego ogrzewa sie mieszajac w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Roztwór zobojetnia sie 20% kwasem sol¬ nym, po czym odsacza sie wytracony osad, prze- 40 mywa go kolejno woda i etanolem, rozpuszcza w 10% kwasie octowym i odczyn roztworu doprowa¬ dza do wartosci pH 7,5—8,0 za pomoca 10% wodne¬ go roztworu amoniaku. Otrzymuje sie 0,70 g kwasu " 7-(3-aminopirolidynylo-l)-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihy- 45 dro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3 topnie¬ jacego z rozkladem, w temperaturze 259—262°C.Przyklad III. Stosujac tok postepowania z przykladu II, lecz zastepujac 3-acetyloaminopi- rolidyne 3^benzyloksykarbonyloaminopirolidyna W otrzymuje sie kwas 7-(3-benzyloksykarbonyloami- nopirolidynylo-l)-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-ke- to-l,8=naftyrydynokarboksylowy-3, który wykorzy¬ stuje sie w nastepnym etapie. a) Roztwór 0,908 g powyzszego kwasu w 10 ml 55 10% wodorotlenku sodowego ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 70h-80°C w ciagu 1,5 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna zobojetnia sie 10% kwasem sol¬ nym, a wytracony osad odsacza sie, przemywa ko¬ lejno woda i etanolem i suszy, otrzymujac 0,60 g 60 kwasu 7-(3-aminopirolidynylo-l)-l-etylo-6l-fluoro- -l,4-dihydro-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowe- go-3 topniejacego z. rozkladem w temperaturze 259—262°C. b) Zawiesine 1,36 g kwasu 7-(34enzyloksykarbo- 65 nyloaminopirolidynylo-l)-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihy-?*3 127 Ttó 14 dro-4rketo-^^^*y^5^^torbolLSylowego"3 w 50 ml kwasu octowego i wytrzasa sie intensywnie ze 136 g 15%rpaUadu na weglu drzewnym w atmosfe¬ rzewodom; Po ustaniu wchlaniania wodoru mie¬ szanin^; ftrzesaeza sie dla -usuniecia katalizatora, & przesacz;zateza ,pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc rozciencza sie woda i odczyn do¬ prowadza do wartosci pH 8 niaku. Wytracony osad odsacza sie i suszy, otrzy¬ mujac 0,797 g kwasu 7-(3-aminopirolidynylo-l)-l- -erty^^rfluoro-l^^ihydro-^keto-l^-naftyrydypio- iLarboksylowegO-3 topniejacego z rozkladem w tem¬ peraturze 259^-a62°G. .¦¦"¦'¦'¦•' ; PrfcykLad' IV. Mieszanine 2,7g kwasu 7^chlo- h-l-etyte^-fluoró-l,4-dihydro-4-keto-l,8nnaftyry- 4ynokarboksyIowego-3, 1,01 g trójetyloaminy, 1,72 g ^aitjtepptóolidyny i 100ml acetonitrylu ogrzewa sie ~#J^eiagff 1,5 godziny. Po ochlodzeniu mieszaniny 'wytracony osad odsacza sie i sporzadza zen zawie¬ sine w 20 ml wody. Odczyn zawiesiny doprowadza sie do wartosci pH 7,5—8,0 za pomoca kwasu octo¬ wego. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 2,85g kwasu 7^3-aminopirolidy- nylo-l)-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-keto-l,7-nafty- rydynokarboksylowego-3 topniejacego z rozkladem w temperaturze 259—262°C.Przyklad V. Mieszanine 5,41 g kwasu 7-chlo¬ ro-l-etylo-6-fluoro-l,4^ihyd^ nokarboksylowego-3, %26 g; 3^N-acjetylómetyloami- no)pirolidyny, 6,06 g tr^jetyloamin^ i jlOiO ml etano¬ lu ogrzewa sie mieszajac^ w pod chlodnica zwrotna-^w ciagu 2 godzin, po czym mieszanine reakcyjna "zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnienierfi. \CNo?ipozostalosci dodaje sie 70 ml wody i 15 ml kwasu octowego. Mieszani¬ ne chlodzi sie, a ^wytracony osad odsajpza, przemy¬ wa woda i rekrystalizuje z dwumetylofor/mamidu, otrzymujac 7/4g pirolidyny16-l]-l-etyto^ -l,8-n£ltyrydynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia S87—289°C. 3,0 g $egbv\ zawiazku rozpuszcza sie" w 30 ml 10% wodorotleneku sodowego, po czym roztwór ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, a nastepnie doprowadza sie jego odczyn do wartosci pH 7—8 ^ .pomoca kwasu octowego. Wytracony osad odsacza sie, prze¬ mywa wod^j i rozptjszcza w In wodbrptlenkii so¬ dowyiti..., Qdczyxr roztworu doprowadza sie do war¬ tosci pH 7—8 za Jomoc4 kwasu octowego, a wy¬ tracony osad odsacza si$* przemywa woda i suszy, otrzymujac'| 1,92 g kwasu l-etylo-6-fluoro-l,4-dihy- dro-7-(3-metyloaminopirolidynylo-l)-4-keto-l,8Tna- ftyrydyhokarbptaylowego-3 o temperaturze topnie¬ nia 242—242,5°C. 1,0 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 5 ml In kwa¬ su solnego, po czym do goracego roztworu dodaje sie 45 ml etanolu. Po ochlodzeniu mieszaniny odsa¬ cza sie i suszy wytracony osad, otrzymujac 0,97 g chlorowodorku kwasu l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro- -7-<3-metyloaminopirolidynylo-l)-4-keto-l,8-nafty- rydynokarboksylowegO-3 topniejacego z rozkladem w temperaturze okolo 270°C (zwiazek 2).Stosujac wyzej opisany tok postepowania i pod¬ dajac 3-(N-acetylo-n-propyloamino)pirolidyne reak¬ cji z kwasem 7-chloro-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro- -4*keto-i;8-naftyT^ynokarboksylowyim-3 otrzymuje sie kwas 7-[3-(N-acetylo- *5 nylo-l]-l^ylo-6-fluoro-l,4rdihydro-4-ke1^1#8nna- ityrydynokarboksylOwy-a./; Poddajac ten zwiazek hydrolizie za pomoca kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek kwasu t-etfcylo-6-fluoro*l,4- -4-keto-7r<3-N-pro(pyloamdinopirolidynylo^l)^l,8'ina-; 10 ftyrydynokarboksylowego-3 topniejacy z rozkladem w temperaturze okolo270°C.Przyklad VI. Mieszanine 2,99 g 7-ohloro-l^ety- lo-6-fluoro-l,4-dihydro^4-keto-l,8-naftyrydynokar-- boksylanu-3 etylu, 2,13 g S^N^acetylometyloamino) 15 pirolidyny, 1,52 g trójetyloaminy i 30 ml chlorofu- ranu ogrzewa sie. mieszajac w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu mieszaniny dodaje sie w trakcie mie¬ szania 20 ml 5% kwasu solnego, po czym oddziela 20 sie warstwe chloroformowa i odparowuje rozpusz¬ czalnik. Do pozostalosci dodaje sie 20 ml acetoni¬ trylu. Po ochlodzeniu mieszaniny odsacza sie wy¬ tracony osad i rekrystalizuje go z acetonitrylu, otrzymujac 3,5- g 7-[3-{N-acetylometyloamino)piro- 25 lidynylo-l]-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4nketo-l,8- -naityrydynokarboksylanu-3 etylu o temperaturze topnienia 212—213°C.Roztwór 2,02 g tego zwiazku w 20 ml 10% wodo¬ rotlenku sodowego ogrzewa sie mieszajac w tem- 30 peraturze wrzenia #od chlodnica 'zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym mieszanine przerabia ste dalej metoda podana w przykladzie V| otrzymujac 1,22 g kwasu l^ylo-6-fluoro-1^4-dihydro-7-(3-metyloami- noxMron'dynylo-l).-4-keto-i,8i^ftyrydynokarboksy- 35 lowego-3 o temperaturze topnienia 242—242,5°C.Przyklad yII.-\Efcifeszawne, 1—78g l-etylo-7- -etylosulfonylo-6-fluoro-1,£-dihy ftyrydynokarboksylanu-3 etylu, 2,13 g. 3-(N-acetylo- metyloamino)pirolidyny i 70 ml acetonitrylu ogrze- 40 wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzil*, a, po ochlodzeniu mie¬ szaniny odsacza sie wytracony osad i rekrystali- zuje eo z acetonitrylu, otrzymujac 1,58 g 7-[3- tyloinetyloamino)pirolidynyló-l]'-l-etylb-6-fluoro- 45 -1,4-dihydro-4-ketp-i,feHnaftyrydynokarboksylanu-3 etylu o temperaturze topnienia 212—ii3°C; Zwiazek1 ten poddaje sie hydrolizie przy uzyciu kwasu solnego; stosujac tok postepowania podany w przykladzie V. Otrzymuje sie zwiazek 2, topnie- 50 jacy z rozkladem w temperaturze okolo 270°C.Przyklad VIl£ Mieszanin^ 1,0g kwasu.74chlo- ro-l-etylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-ketD-l,8-naftyry- dynokarboksylowego-3, 1,31 g pirolidyny i 80 ml acetonitrylu ogrzewa sie w1 temperaturze wrzenia 55 pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 25 ml 5% kwasu solnego i mieszanine ogrzewa sie w ciagu kilku minut na lazni parowej. Po ochlo¬ do dzeniu odsacza sie wytracony osad, przemywa go woda i rekrystalizuje z mieszaniny chloroformu i octanu etylu, otrzymujac 1,0 g kwasu l-etylo-6- -fluoro-l,4-dihydro-4-keto-7-(pinlidynylo-l)-l,8^na- ftyrydynokarboksylowego-3 o temperaturze topnie- «* nia 299—300°C.15 127 762 16 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych na¬ ftyrydyny-1,8 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupa metylowa, grupe ety¬ lowa lub grupa propylowa, a takze nietoksycznych farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiaz¬ ków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 7, w którym Y oznacza atom chlorowca, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio, nizsza grupa alkilo'sulfinylowa, nizsza grupa alkilosulfony- lowa, nizsza grupa alkilosulfónyloksylowa lub niz¬ sza grupe arylosulfonyloksylowa, a Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Rz oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, po czym jesli w powstalym zwiazku B^ oznacza nizsza grupa alkilowa i/lub R2 oznacza grupa za¬ bezpieczajaca grupa aminowa, to wówczas na ten 10 15 zwiazek dziala sie zasada lub kwasem i/lub pro¬ wadzi sie odszczepianie redukcyjne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorize 7, w którym Rx oznacza atom wodoru^ a Y oznacza atom chloru lub grupa etylo¬ sulfonylowa, poddaje sie reakcji z 3-aminopiroli- dyna. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym Y oznacza atom chloru lub grupa etylosulfonylowa, a Ri oznacza atom wodoru lub grupe etylowa, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 8, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru lub zabezpieczajaca grupe aminowa grupe acetylowa lub benzyloksykarbonylowa, przy czym gdy Ri oznacza atom wodoru, to wówczas R2 ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru, po czym na powstaly zwiazek dziala sie zasada lub kwasem i/lub prowadzi sie odszczepianie reduk¬ cyjne.RNH r^nVC00H C2H5 W20r1 Ri Wzór 2 ^JLcOOH Cl_2 COOH CzH5 ^ i2H5 Wzór3 Wzór 4 H2N COOH \rtt&r9 Wzór 10127 762 CH3 H O COOH ^N,_ -' ; HCl '¦ N"N N C2H5 O F^.^-^COOH ~i\i;n~n ClHs o CHa WN .COOH C?H Zrl5 Kt- ° -COOH C2H5 PL PL PL PL PL PL PL PL