FI70219B - Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening Download PDF

Info

Publication number
FI70219B
FI70219B FI791190A FI791190A FI70219B FI 70219 B FI70219 B FI 70219B FI 791190 A FI791190 A FI 791190A FI 791190 A FI791190 A FI 791190A FI 70219 B FI70219 B FI 70219B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
mixture
added
formula
compound
Prior art date
Application number
FI791190A
Other languages
English (en)
Other versions
FI70219C (fi
FI791190A (fi
Inventor
Hiroshi Ishikawa
Fujio Tabusa
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP53043624A external-priority patent/JPS6034957B2/ja
Priority claimed from JP53110464A external-priority patent/JPS6037118B2/ja
Priority claimed from JP53141785A external-priority patent/JPS6037119B2/ja
Priority claimed from JP53145638A external-priority patent/JPS5951959B2/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI791190A publication Critical patent/FI791190A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70219B publication Critical patent/FI70219B/fi
Publication of FI70219C publication Critical patent/FI70219C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Ius*r*l ΓΒΊ miKUUuLUTUSJULKAISU 7 n 9 1 Q
B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT ^ C (45) Patentti myönnetty (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 e 07 D 499/68 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 791 190 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 11 .04.79 (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 11.04.79 (41) Tullut Julkiseksi — Blivlt offentlig 13.10.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon Ja kuul.Julkaisun pvm.— 28 02 86
Patent- och registerstyrelsen v ' Ansökan utiagd ooh utl.skriften publicerad ' ' ° (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 1 2.04.78 07.09-78, 16.11.78, 24.11.78 Japani-Japan(jp) 43624/78, 110464/78, 141785/78, 145638/78 (71) Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., No. 2-9, Kandatsukasa-cho,
Chiyoda-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Hiroshi Ishikawa, Tokushima, Fujio Tabusa, Tokushima,
Kazuyuki Nakagawa, Tokushima, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä ^-laktaamiantibioottiyhdisteen valmistamiseksi - Förfarande för framstalIning av en ^-laktamantibiotikumförening
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisen terapeuttisesti arvokkaan penisillaanihappojohdannaisen valmistamiseksi, ^ 1 CONHCHONH--f Vh (R1)— || I I 1 3
m 0 <Γ“Ν-^COOH
r2><ch2)L-r1 r, 1 ... 2 jossa kaavassa R on vetyatomi tai metyyliryhmä, R on vetyatomi, R on fluoriatomi, klooriatomi tai nitro-, amino-, hydroksi-, metyyli-, metoksi-, butoksi-, asetyyliamino-, butyryyliamino- tai metaa-nisulfonyylioksiryhmä tai ryhmä, jolla on kaava 2 / \ 5 70219
_N-R
jossa R^ on vetyatomi, formyyliryhmä, asetyyliryhmä tai metaanisul-fonyyliryhmä, R on vetyatomi tai hydroksiryhmä, n on 0 tai 1, m on 0, 1 tai 2, 1.2 . · ...
edellyttäen, että kun n on 0, R ]a R yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, voivat muodostaa sykloheksaa-nirenkaan.
Tunnetusti määrätyn tyyppisillä polyheterosyklisillä yhdisteillä on mikrobien vastainen teho. Esim. US-patentissa 3 917 699 on kuvattu 1, 2-dihydro-6-okso-6H-pyrroloZ!3,2,1-i jj-kinoliinin subs-tituoituja johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia mikrobien vastaisia aineita tai välituotteita mikrobien vastaisten aineiden valmistamiseksi.
Myös US-patentissa 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 ja 4 014 877 on kuvattu mikrobien vastaisen tehon omaavia 6,7-dihyd-ro-l-okso-lH, 5H-bentso/fi jjkinolitsiini johdannaisia.
Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaiset /3-laktaamijohdannaiset poikkeavat kuitenkin näistä kinoliini- ja kinolitsiiniyhdisteis-tä.
Yllä olevan kaavan (I) mukaiset ^-latkaamiyhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja näillä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on erinomainen mikrobien vastainen teho sekä gram-positii-visia että gram-negatiivisia bakteereita vastaan ja siten ne ovat käyttökelpoisia bakteerien vastaisia aineita.
Tämän keksinnön yhdisteet tehoavat erityisesti bakteereihin, jotka kuuluvat sukuihin Streptococcus, Pseudomonas ja Enterobacter jne. ja niillä on voimakas bakteerien vastainen teho bakteereihin, jotka ovat resistenttejä streptomysiinille, ampisilliinille ja/tai tetrasykliinille.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (a) yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen,
II
3 3 o 70219
(R
I U II (ii) ΤΛ 12 3 jossa R , R , R , n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen kar-boksyyliaktivoidun johdannaisen annetaan reagoida yleisen kaavan (XII) mukaisen ampisilliinijohdannaisen kanssa, S · H.N-CH-CONH—-/ \/CH3 I I CH-
Λ 0^»-UoOH
X
R
4 jossa R merkitsee samaa kuin edellä tai (b) edellä määritellyn yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen karboksyyliaktivoidun johdannaisen annetaan reagoida kaavan (XIII) mukaisen fenyyliglysiinijohdannaisen kanssa, h2n-ch-cooh X-X (XIII) R4
Lj.
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (XIV) mukainen yhdiste
)m>s^^/^\_C0HNCHC00H
Xfj (XIV) R^CHj^R1 Sf 1 2.3 4 jossa R , R , R , R , n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen yleisen kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan (XV) mukaisen 6-aminopenisillaanihappojohdannaisen tai sen suolojen kanssa.
-- " 1“ 4 HN /sv 70219 2 "Ί—^ Χη3 ί CH„ J_Ν _L 3 (XV) σ cooh
Kaavan (II) mukaisista lähtöaineista osa on uusia ja osa tunnettuja, näitä on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 917 609, 3 896 131, 3 985 882, 3 969 463, 4 001 243 ja 4 014 877, ja niitä voidaan valmistaa edellä mainituissa US-patenttijulkaisuissa ja julkaisuissa Annalen. 278,105 (1894) (Bayer), Berichte, 45, 1779 (1912) (Schmidt ja Sitwart) esitetyillä menetelmillä. Ne voidaan valmistaa esim. seuraavan reaktiokaavion 1 avulla.
Reaktiokaavio 1 (R3) v 10
.C00R1U
; || + r9och=c^ -—> ^COOR10 -1 2 rt R·1 (IV) (III) . COOR10 " A Vc“ •vA'»*· v1· >/h o. y
, Syklisointi , N
j - 7 I
R 2 n R nL· o u Vs. 1 (V) , s (VI) (R3) \ j?
Hydrolyysi ^'V^V£00H
r1 (II) 7021 9 123 9 . 10
jossa R , R , R , m ja n merkitsevät samaa kiin yllä ja R ja R
ovat kumpikin alempi alkyyliryhmä.
Yllä olevassa menetelmässä lähtöaineina käytetyt kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan helposti valmistaa tunnetuin menetelmin, kuten on kuvattu edellä mainituissa US-patenttijulkaisuissa ja kirjallisuusviitteissä. Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita on kaupallisesti saatavina. Kaavan (III) ja kaavan (IV) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimien läsnäollessa, jollaisia ovat esim. metanoli, etanoli, isopropanoli, asetonitriili, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyy-lifosforitriamidi jne. ja edullisesti ilman liuotinta.
Kaavan (IV) mukaista yhdistettä voidaan käyttää ylimäärin, so. ekvimolaarimäärän ylittävinä määrinä suhteessa kaavan (III) mukaisiin yhdisteisiin. Edullisesti reaktio suoritetaan ekvimolaarimääri-nä ilman liuottimia tai määrän ollessa 1,1-1,5 moolia kaavan (IV) mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan (III) mukaista yhdistettä liuottimien läsnäollessa. Yleensä reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilasta (n. 15°-30°C) n. 150°C:seen, edullisesti 100°-130°C:ssa n. puolesta n. kuuteen tuntiin, jolloin helposti saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste.
Tämän jälkeen kaavan (V) mukaisen yhdisteen syklisointireaktio voidaan suorittaa tavanomaisena syklisointireaktiona esim. kuumentamalla kaavan (V) mukaista yhdistettä tai syklisoimalla käyttäen hapanta ainetta kuten fosforioksikloridia, fosforipentakloridia, fos-foritrikloridia, tionyylikloridia, väkevää rikkihappoa, polyfosfori-happoa jne. Suoritettaessa syklisointi kuumentamalla on edullista kuumentaa kaavan (V) mukaista yhdistettä liuottimessa kuten korkealla kiehuvissa hiilivedyissä tai korkealla kiehuvissa eettereissä, esim. tetraliinidifenyylieetterissä, dietyleeniglykolidimetyylieet-terissä jne. lämpötilassa n. 100° - n. 250°C, edullisesti 150°-200°C n. puolesta n. kuuteen tuntiin. Suoritettaessa syklisointi happamalla aineella tämän aineen määrä voi olla suunnilleen ekvimolaarisesta suureen ylimäärään, edullisesti 10-20-kertaisena mooliylimääränä suhteessa kaavan (V) mukaisen yhdisteen määrään lämpötilassa n. 10fj° -n. 150°C n. puolesta n. kuuteen tuntiin, jolloin edullisella tavalla saadaan kaavan (VI) mukaisia haluttuja yhdisteitä.
7021 9
Yllä olevassa reaktiokaaviossa 1 kaavan (VI) mukaisen yhdisteen hydrolyysi kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa tavanomaisen hydrolyysimenetelmän avulla tyypillisen katalyytin, esim. emäksisen yhdisteen kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksi-din, bariumhydroksidin jne. tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kuten rikkihapon, kloorivetyhapon, typpihapon, etikkahapon, aromaattisen sulfonihapon jne. läsnäollessa. Hydrolyysi voidaan suorittaa liuottimessa kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, isopropanolis-sa, asetonissa, metyylietyyliketonissa, dioksaanissa, etyleenigly-kolissa, etikkahapossa, jne. lämpötilassa huoneen lämpötilasta n. 200°C:seen, edullisesti 50°-150°C:ssa n. puolesta n. kuuteen tuntiin .
Alla olevan kaavan (Hb) mukaiset yhdisteet, jotka sisältyvät kaavaan (II), voidaan edullisesti valmistaa antamalla kaavan (Ha) mukaisten yhdisteiden reagoida kaavan (VII) mukaisen piperatsiini-johdannaisen kanssa kuten ilmenee alla olevasta reaktiokaaviosta 2.
Reaktiokaavio 2 3 P / ^ r·? 0 C00H hn n-r5 YYY-cooh
M if ^ _ f X I
I (VII) N-/ I
R2/*W:H2)risRl r2ACH2>V r1 dia) (IIb> 1235 11 jossa R , R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja R1 on halogeeniatomi tai alempi alkaanisulfonyylioksiryhmä.
Kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen ja kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reaktiossa jälkimmäisen ja edellisen suhde ei ole kovinkaan rajoitettu, vaan voi vaihdella laajasti. Tavallisesti reaktio suoritetaan käyttäen vähintään ekvimolaarista määrää, edullisesti 1-5 moolia kaavan (VII) mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan (Ha) mukaista yhdistettä reagoimattomassa liuottimessa.
7021 9
Esimerkkejä sopivista reagoimattomista liuottimista ovat vesi, alemmat alkoholit kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, jne., aromaattisest hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne., eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, diglyymi (dietyleeni-glykolidimetyylieetteri) jne., dimetyylisulfoksidi, dimetyyliform-amidi, heksametyylifosforitriamidi jne., jolloin edullisia ovat dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi ja heksametyylifosforitriamidi.
Yllä oleva reaktio voidaan suorittaa paineolosuhteissa, so. paineessa n. 1 - n. 20 atm, edullisesti 1-10 atm lämpötilassa n.
100° - n. 250°C, edullisesti 140°-200°C n. viidestä n. kahteenkymmeneen tuntiin.
Kaavan (III) mukaisista lähtöaineista kaavojen (lila) ja (IIIc) mukaiset yhdisteet voidaan helposti valmistaa alla olevien reaktiokaavioiden 3 ja 4 mukaan.
Reaktiokaavio 3 (R^) (R^) \
\ (I B Pelkistys I'm B
H H
<VIII> (Ula) 3 jossa R ja m merkitsevät samaa kuin yllä ja B on metyleeniryhmä tai etyleeniryhnä.
Reaktiokaavio 4 "hr-*' (Illb) R (IIIc) . 12 . . 12 jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin yllä, R merkitsee samaa 3 13
kuin R lukuunottamatta alempaa alkaanisulfonyylioksiryhmää, R
14 3 on alempi alkaanisulfonyyliryhmä, R merkitsee samaa kuin R lukuunottamatta hydroksiryhmää ja X on halogeeniatomi.
7021 9
Yllä olevassa reaktiokaaviossa 3 kaavan (Vili) mukaisten yhdisteiden pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisesti tai käyttäen tavanomaista hydrausainetta kuten natriumboorihydridin tai litium-alumiinihydridin ja alemman rasvahapon kuten etikkahapon, trifluo-rietikkahapon, propionihapon jne. yhdistelmää.
Natriumboorihydridin tai litiumaiumiinihydridin ja alemman rasvahapon sopivia määriä ovat suunnilleen ekvimolaarisesta määrästä suureen ylimäärään, edullisesti vastaavasti 3-5 moolia kaavan (Vili) mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Pelkistysreaktio käyttäen hydrausainetta voidaan edullisesti suorittaa reagoimattomassa liuottimessa kuten eettereissä, esim. dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, diglyymissä jne., aromaattisissa hiilivedyissä, esim. bentseenissä, tolueenissa jne., alemmissa rasvahapoissa, esim. trifluorietikkahapossa, propionihapossa jne. huoneen lämpötilasta n. 10Q°C:seen, edullisesti 50°-100°C:ssa n. 1 -n. 6 tuntia.
Yllä olevassa reaktiokaaviossa 4 kaavan (IX) mukaisen yhdisteen, jonka annetaan reagoida kaavan (Tllb) (kuvattu edellä mainituissa US-patenttijulkaisuissa ja kirjallisuusviitteissä) mukaisen yhdisteen kanssa, sopiva määrä on vähintään n. ekvimolaarinen määrä ja edullisesti 1-2 moolia kaavan (IX) mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan (Illb) mukaista yhdistettä.
Tavallisesti reaktio suoritetaan reagoimattomassa liuottimessa happea poistavan aineen läsnäollessa määrän ollessa vähintään n. ekvimolaarinen määrä ja edullisesti 1-2 moolia happea poistavaa ainetta moolia kohti kaavan (Illb) mukaista yhdistettä lämpötilassa n. 0° - n. 100°C, edullisesti huoneen lämpötilassa n. 0,5 - n. 5 tuntia.
Esimerkkejä sopivista happea poistavista aineista ovat alkali-metallihydroksidit kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne., epäorgaaniset karbonaatit kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natriumvetykarbonaatti jne. ja tertiääri-set amiinit kuten pyridiini, kinoliini, trietyyliamiini jne.
Esimerkkejä sopivista reagoimattomista liuottimista ovat alemmat alkoholit kuten metanoli, etanoli, isopropanoli jne., eetterit kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, diglyymi jne., aromaattiset hii- 9 7021 9 livedyt kuten bentseeni, tolueeni jne. sekä dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforitriamidi, pyridiini jne.
Näin saadut kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa keksinnön mukaisiksi penisillaanihappojohdannaisiksi erilaisin menetelmin, jotka yleisesti voidaan jakaa kahdeksi ryhmäksi: 1) Annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen karboksyy-liaktivoidun johdannaisen reagoida ampisilliinijohdannaisen kanssa, tai 2) Annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen karboksyy-liaktivoidun johdannaisen reagoida fenyyliglysiinijohdannaisen kanssa ja annetaan tuotteen edelleen reagoida 6-aminopenisillaanihappo-johdannaisen tai sen suolojen kanssa.
Yllä olevat menetelmät 1) ja 2) voidaan toteuttaa tavanomaisin amidomuodostusreaktioin. Ryhmän 1) menetelmien edustavia esimerkkejä ovat: a) Sekahappoanhydridimenetelmä
Annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida alkyylihalo-geeniformiaatin kanssa sen sekahappoanhydridiksi, jonka sitten annetaan reagoida ampisilliinijohdannaisen kanssa.
b) Aktivoitu esterimenetelmä
Kaavan (II) mukainen yhdiste muutetaan reaktiokykyiseksi esteriksi kuten p-nitrofenyyliesteriksi, N-hydroksisuksiini-imidieste-riksi, 1-hydroksibentsotriatsoliesteriksi jne., jonka sitten annetaan reagoida ampisilliinijohdannaisen kanssa.
e) Karbodi-imidimenetelmä
Kondensoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste ja ampisilliini-johdannainen veden poistuessa dehydratoimisaineen kuten disyklo-heksyylidikarboksimidin, karbonyylidi-imidatsolin jne. läsnäollessa.
d) Muu menetelmä
Kaavan (II) mukainen yhdiste muutetaan happoanhydridiksi käyttämällä dehydratoimisainetta kuten asetanhydridia jne. tai happo-halogenidiksi käyttämällä halogenoimisainetta, jonka jälkeen tuotteen annetaan reagoida ampisilliinijohdannaisen kanssa, tai toisessa menetelmässä annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen alemman alkoholin esterin reagoida ampisilliinijohdannaisen kanssa korkeassa lämpötilassa ja paineolosuhteissa.
10 7021 9
Yllä olevista menetelmistä erityisen edullinen on sekahappo-anhydridimenetelmä, joka voidaan suorittaa esim. seuraavan reaktio-kaavion 5 mukaan.
Reaktiokaavio 5 ίτ?3ϊ 0 (R3) ,? li 0 COOCOR15
r ί T + r15°"x--> LA J
n | N (X) i (II) (XI) H9N-CH-CONH-i-/S'%^CH3
i I CH
1_N_I 3
0 uOOH
L K* (XII)
(R3) Q
I^c:\^k_^C0NHCHC0NH-,_/ S ''-<CH3 i T T Λ i 1 n
Lf /—N \,00H
rX^Ir1 r" (i) 1234 15 jossa R , R , R , R , m ja n merkitsevät samaa kuin yllä, R on alempi alkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi.
Yllä olevassa reaktiokaaviossa 5 kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (X) mukaisen alkyylihalogeeniformiaatin, (joka on tunnettu yhdiste) välinen reaktio voidaan suorittaa tavanomaisena Schotten-Baumann-reaktiona ja muodostuneen kaavan (XI) mukaisen yhdisteen (kaavan (II) mukaisen yhdisteen karboksyyliaktivoitu johdannainen) voidaan antaa eristämättä edelleen reagoida kaavan (XII) mu- 11 7021 9 kaisen ampisilliinijohdannaisen kanssa. Kaavan (XII) mukaiset am-pisilliinijohdannaiset tunnetaan julkaisuista: F.P. Doyle et ai., J. Chem. Soc. 1440 (1962) ja J.L. Spencer et ai., J. Med. Chem. 9, 746 (1966).
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden ja kaavan (X) mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa käytetty Schotten-Baumann-reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisella tavalla liuottimessa emäksisen yhdisteen läsnäollessa.
Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat kloroformi, dikloori-metaani, dikloorietaani, asetonitriili, dimetyyliformamidi, dimetyy-lisulfoksidi, heksametyylifosforitriamidi jne.
Esimerkkejä sopivista emäksisistä yhdisteistä ovat amiinit kuten trietyyliamiini, trimetyyliamiini, pyridiini, dimetyvliani-liini, N-metyylimorfoliini jne., epäorgaanisen hapon metallisuolat kuten kaliumkarbonaatti,natriumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natriumvetykarbonaatti jne. sekä orgaanisten happojen metallisuolat kuten natriumasetaatti, natriumpropionaatti jne.
Esimerkkejä sopivista alkyylihalogeeniformiaateista ovat me-tyyliklooriformiaatti, metyylibromiformiaatti , etyylikloroformiaatti, etyylibromiformiaatti, isobutyyliklooriformiaatti jne.
Kaavan (X) mukaisen yhdisteen ja kaavan (II) mukaisen yhdisteen suhde on yleensä vähintään ekvimolaarinen ja edullisesti 1,1 - 1,5 moolia kaavan (X) mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan (II) mukaista yhdistettä reaktion tapahtuessa liuottimessa.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa n. -20° - n. 30°C, edullisesti 0°C:sta huoneen lämpötilaan n. puolesta n. kolmeen tuntiin .
Kaavan (XI) mukaisen yhdisteen ja kaavan (XII) mukaisen yhdisteen reaktio voidaan edullisella tavalla suorittaa yllä kuvatussa liuottimessa tai veden ja liuottimen seoksessa käyttäen vähintään n. ekvimolaarista määrää ja edullisesti 1-1,5 moolia kaavan (XII) mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan (XI) mukaista yhdistettä huoneen lämpötilasta n. 100°C:seen, edullisesti huoneen lämpötilassa n. 2 - n. 10 tuntia.
12 7021 9
Seuraavassa reaktiokaaviossa 6 on esitetty edustava esimerkki ryhmän 2) menetelmistä:
Reaktiokaavio 6 3 o (R L· o h2n-ch-cooh (R ) o
Xv. .-X'xXd^onhchcooh ui jj ♦ Γ y--> L JJ JJ Jk RDCH2V R" ,,ΧΧκ1 \
(ID (XIII) / (XIV) R
X H2N\_Xs XH3 X I CH3
/ X N *^COOH
^ (XV) (r3)™\ 2 ς ™ /XXd/ conhchconh--Y 3 N Ϊ Λ M rH3
γ" ΐ O ° N UoOH χπ i 1 D
r2 2 n R R (I) 12 3 4 jossa R , R ) R ) R i m ja n merkitsevät samaa kuin yllä.
Reaktiokaavion 6 mukaan tämän keksinnön kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen karboksyyliaktivoidun johdannaisen reagoida kaavan (XIII), joka on tunnettu yhdiste, mukaisen fenyyliglysiinijohdannaisen kanssa kaavan (XIV) mukaiseksi yhdisteeksi ja antamalla näin muodostuneen kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XV) mukaisen 6-ami-nopenisillaanihappojohdannaisen tai sen suolojen kanssa.
7021 9 13 6-aminopensillaanihappojohdannaiset ja niiden suolat ovat tunnettuja julkaisuista: F.P. Doyle et ai., J. Chem. Soc. 1440 (1962) ja J.L. Spencer et ai., J. Med. Chem. 9, 746 (1966).
Reaktiovaiheet voidaan suorittaa helposti esim. tavanomaisen amidosidoksen muodostumisreaktion avulla.
Tämän keksinnön yllä kuvatulla tavalla valmistetut kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja happojen kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen sisältäessä emäksisen ryhmän ja tämän keksinnön patenttisuojapiiriin kuuluvat myös tällaiset farmaseuttisesti hyväkstyttävät suolat. Suolanmuodos-tuksessa farmaseuttisesti hyväksyttävät hapot voivat olla erilaisia orgaanisia ja epäorgaanisia happoja kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, bromivetyhappo, fosforihappo, etikkahappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, omenahappo, mantelihappo, etaanisulfonihappo , p-tolueenisulfonihap-po jne.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaavaksi kar-boksylaatiksi antamalla karboksyylihapon reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksisen yhdisteen kanssa. Esimerkkejä emäksisistä yhdisteistä ovat epäorgaaniset emäksiset yhdisteet kuten natriumhyd-roksidi, kaliumhydroksidi, kaliumhydroksidi, alumiinihydroksidi, natriumvetykarbonaatti jne. sekä orgaaniset emäksiset yhdisteet kuten morfoliini, piperatsiini, pyridiini, piperidiini, etyyliamiini, dimetyyliamiini, trietyyliamiini, aniliini jne.
Yllä kuvatulla tavalla saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan reaktion päätyttyä eristää vastaavista reaktioseoksista ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin esim. liuo-tinuuton, laimennusmenetelmän, saostamisen, uudelleenkiteyttämisen, pylväskromatografiän, preparatiivisen ohutkerroskromatografiän jne. avulla.
Asiantuntijoille on selvää, että kaavan (1) mukaiset yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisissa muodoissaan ja nämä optiset isomeerit kuuluvat tämän keksinnön patenttisuojapiiriin.
14 7021 9
Mikrobien vastainen teho 1. Koemenetelmä
Seuraavien koeyhdisteiden mikrobien vastainen teho erilai- 8 siin alla lueteltuihin koeorganismeihin (1 x 10 solua/ml; ulko-halkaisija 660 m = 0,13-0,14) määritettiin sarjalaimennusmene-telmällä agarlevyillä ja saadut minimiestokonsentraatiot (mikrog/ml) ilmenevät alla olevasta taulukosta 1.
Kustakin koeorganismista valmistettiin näyte siten, että g organismin siirremäärä oli 1 x 10 solua/ml (ulkohalkaisija m u = 0,13-0,14).
2. Koeorganismit
A. Staphylococcus aureus FDA 209 P
B. Streptococcus pyogenes IID S-23
C. Escherichia coli NIHJ
D. Klebsiella pneumoniae E. Proteus rettgeri NIH 96 F. Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8390) G. Shigella sonnei EW 33 H. Serratia marcescens IF0 12648 I. Pseudomonas aeruginosa E-2 J. " " NCTC 10490 K. " " ATCC 10145 L. " ” NC-5 M. " " N:o 12 3. Koeyhdisteet N: o 1 6-^2-(7a,8,9,10,ll, lla-heksahydro-4-okso- 4H-pyrido^”3 ,2,1— j — karbatsoli-5-karboksamido)-2-f enyyliasetamidq?-3,3-dimetyyli-7-okso-k-tia-l-atsabisyklo/'S , 2 , O^heptaani- 2-karboksyy lihappo N: o 2 6- £2-(6,7-djhydro-1-okso-lH,5H-bentsoj7kinolitsiini-2-karboksamido )-2-f enyyliasetamidc^?-3,3-dimetyyli- 7-okso-4-t ia-1-atsabisyklo^3,2 , O^heptaani- 2-karboksyy lihappo 15 7021 9 N: o 3 6-/2- ( 5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-bentso^ij7-kinolitsiini-2-karboksamido)-2-fenyyliasetamidq7-3,3-dimetyyli- 7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/*3 , 2 , 0,?heptaani-2-karboksyylihappo N: o 4 6-/2-( 5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-bentso/l;^-kinolitsiini-2-karboksamido)-2-(4-hydroksi)fenyyliasetamidol-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2, O^heptaani-2-karboksyyli-happo N: o 5 6-^2- /3-(l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso-/i j7kin°litsiini-2-karboksamido7-2-f enyy liasetamidc^ - 3,3-dimetyy-li-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/?heptaani-2-karboksyylihappo N:o 6 6-(2-^3 -(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-1H, 5H-bentso/Ij^kinolitsiini-2-karboksamido.^-2-f enyyliasetamidö^-3 , 3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2 ,Oy'heptaani-2-karboksyy-lihappo N: o 7 6-^-/8-(4-metaanisulfonyyli-l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro- 1-okso-1H,5H-bentso/i j^kinolits iini-2-karboksamido^-2-fenyyliasetami-do}-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2, O^heptaani-O-karboksyylihappo N: o 8 6 -£2- /1.0 -kloori-8- (1-piper at s inyyli) - 6 , 7-dihydro-l-okso-1H,5H-bentso av kirolits iini-2-karboksamidol-2-fenyy1 iasetamid^ -3 , 3-dime tyyli- 7-okso- 4-t ia-1-at sabisyklo/3 ,2 , O^heptaani- 2-karbok-syylihappo N: o 9 6-/2-(2-fluori-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3 , 2,1- jk?kax batsoli-5-karboksamido)-2-fenyyliasetamidci?- 3.3- dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2, O^heptaani-2-karbok-syylihappo N: o 10 6-^2-(2-metoksi-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3 , 2 , l-il^karbatsoli- 5-karboksamido )-2-fenyyliasetamido_}f- 3.3- dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0,7heptaani-2-karbok-syylihappo 16 N:o 11 70 21 9 6 — -(1,3-dimetyyli-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H- pyrido/3,2,1-jl^karbatsoli-5-karboksamido)-2-fenyyliasetamido/1 - 3.3- dimetyy li- 7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/’3,2,o/heptaani-2-karboksyylihappo N : o 12 6-/2-( 3-nitro-7a , 8 , 9,10,11, lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jK/karbatsoli-5-karboksamido)-2-fenyyliasetamido/- 3.3- dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2 ,0},heptaani-2-karboksyylihappo N : o 13 6-/1-(3-asetyyliamino-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk^karbatsoli-5-karboksamido)-2-fenyyliasetami-do/-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2 , o/heptaani^-karboksyylihappo N : o 14 6-/2-(2-hydroksi-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbatsoli-5-karboksamido)-2-fenyyliasetamidq/- 3.3- dinetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/*3,2,o/heptaani-2-karbok-syylihappo N : 0 15 6 -/*2-(7a,8,9,10,11, lla-heksabydro-4-okso-4H-pyr ido/3 , 2 51-j l·^/-karbatsoli-5-karboksamido )-2-( 4-hydroksi) f enyyliasetamidq/-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3 , 2 , o/heppaani-2 -karbok syy lihappo N : o 16 6-/*2- (9-fluori-6 , 7-dihydro-l-okso-lH , 5H-bentso/li/kinolit-siini-2-karboksamido)-2-fenyyliasetamidq/-3 , 3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/”3 , 2 ,O^heptaani-2-karboksyylihappo N : 0 17 6-/1-(10-amino-6, 7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/i j) kinolit-siini-2-karboksamido)-2-f enyyliasetamidq/-3,3-dimetyyli-7-okso- 4-tia-l-atsabisyklo/"$,2, O^/heptaani- 2-karbok syy lihappo N:o 18 6-/2-(9-metyyli-6,7-dihydro-1-okso-1H,5H-bentso/lj/-kinolitsiini-2-karboksamido)-2-fenyyliasetamidq/-3,3-dimetyyli- 7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/1,2, o/heptaani-2-karboksyylihappo 7021 9 17 N: o 19 6-/*2- (9-hydroksi-6,7-dihydro-l-okso-lH, SH-bentso^ijy'-kinolitsiini-2-karboksamido)-2-fenyyliasetamidq7-3,3-dimetyyli- 7-okso-4-tia-l-atsabisyklo£3,2,O^heptaani-2-karboksyy lihappo N: o 20 6-^2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso^ii^kinolitsiini-2-karboksamido)-2-(4-hydroksi)fenyyliasetamidq^-3,3-dimetyyli-7-okso-l-atsabisyklo£3,2,0^heptaani-2-karboksyylihappo N: o 21 6-{2-f8 -(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-1H,SH-bentso/i^kinolitsiini-2-karboksamido^-2-(4-hydroksi)-fenyyliasetamidq^-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo>£3 ,2,0^-heptaani-2-karboksyylihappo N:o 22 6- ^2-(1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo£r3,2 , l-i^kinoliini- 5-karboksamido)-2-fenyyliasetamido^-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo^S ,2,O^heptaani-2-karboksyylihappo N:o 23 7- {2-(6 , 7-dihydr’o-l-okso-lH,5H-bentso^i^)’kinolitsiini-2-karboksamido)-2-fenyyliasetamido^-3-(asetyylioksimetyyli)-8-okso- 5-t ia-l-atsabisykloA , 2 , O^okt-2-eeni-2-karboksyylihappo N:o 24 7-£*2-(5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso£”ij<)'-kinolits iini- 2-karboksamido)- 2-f enyyliasetamido)'- 3-£*5- (1-metyy-li-1,2,3,4-tetratsoli)tiometyyli^-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo-£4,2, 0/7okt-2-eeni-2-karboksyylihappodisykloheksyyliamiini N:o 25
Karbenisilliini (kontrolli).
N:o 26 . .
Ampisilliim N:o 27 v f , , ...
Keraloglysuni N'° 28 9-fluori-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso£ij^-kinolitsiini-2-karboksyylihappo N : o 2 9
Natrium-9-kloori-metyyli-6-okso-l,2-dihgdro-6H-pyrrolo-£*3,2,1-i j^kinoliini- 5-karboksylaatt i 18 7021 9 O LO ΙΟ io · * · rH OJ ΓΊ tn O U*> o LO oj
rH rH C>1 t O C'J to esi rH
co o io o i~* fr> \o rJ .......
O «O O H -O rH
ri
fO
>—i · io en LO m un LO
14 · O ....
fO n co un cm oi cm cg
r— 4 o ) rH r-H r-H f-H
Ό Ό to -H rH rH Ό T> I I .......
rH f-H \C fO fO to r-H
tn LO
V-H I | , r i «o »o LO un io rj
H Cl CM Cl r-1 (N) rH
ro in io to Ό LO ro o n o o io oi
OI r-H LO r-H IO »O OI rH
i—I ^
H rH rH r-t LO fO rH rH
Q κ u · ........
2? 'hh to io to to n vo to io 3 ^ rH J-· ffl
^ .2 CO VO rH rH CM tO rH rH rH
Jj 1 et,
ro O rH IO to O VO IO IO IO
| .....
co rH t o LO *.*t io m to G LU » ...
Q to Ό r i o un r i oi vo
0 rH OJ rH rH
-H ____________________ _____________________________________
S
ΙΟ I—I to CO LO to to to
^ Ό I o v£3 O 0.1 VO vo VO
to r—I IO to VO to r-ι IO IO
U ........
vO IO vO O .-H O IO O OI
r-H
rH OO IO LO
£Q · · · · i i i i i tO O CM Cl
rH rH
rH CO CO rH Ό CO CO CO
^ ........
OOOOOrHOOO
V
<D
H
•a Ό o; o >, ·· r-ι n to *-r io o co σν a) e:
Is 19 7021 9 LO LO m >o 10 m to ” ......
10 γμ π en ci ri f\> io n
r-l rH rH rH r-I rH rH ΓΗ rH
r-< ΙΟ O ·-< rH vO r-t PO rH
wj ........
lO o rH IO io f—H ro Ό IO
to ro to io LO LO
us .....
LO to \θ lo Ό n o-ι io o-i
0- I C-l r-l ι—I OI i—I
1- l tO LO tO IO vO r—( IO r-t •”5 ........
to LO 1—1 LO LO rH IO O to
IO LO LO ly) IO
h—I . . . *
O) LO ro (V) LO OI ΓΊ LO LO
r—I OI rH I 0-0 ."I rH OI OlI
LO LO to LO IO IO LO to
<V] OI LO Oi 0-1 OI OI IO LO
i—1 rH '—I rH rH rH OI
tO rH ’ rH rH tO rH 1—I IO LO
O ........
LO io tO tO LO tO to LO I—I
to r-< LO LO to r~ Ί I-H to LO
p_ ........ .
lo 'O t—i r lo to io Ό f—i
IO IO r-l rH tO tO tO tO r—I
w ........
r-ι oi io to o lo lo o to
rH rH
tO IO tO rH IO rH rH tO Ό Q ........
Ό M O tO O IO fO Ό rH
rH
io lo ro ro ro ro ro lo rH
CJ
r t r> i o Ο O Ό O ΓΊ tO
rH r-H i—T
PP I I I I I I I 1 I
VO Ό O Ό N CO CO
rH rH rH rH r-H O r~ i O
(1)
-H
.¾ T3 o ......
^ £ O 1-1 ΓΊ IO r·)- IO O CO
(D rH rH rH r-1 rH rH r—1i r— 4 rH
20 7021 9
LO LO 1/1 O O O
s; · o o o· (M CM O (M O LO rH rH r—I 1 rH r—I LO rH LO (M Λ ΛΛ
vO >H rH r—I LO M LO O O
~> · ····'· O o H tO tO tO CM vC CM rH rH ' 1 T—I ) Ή Λ Λ
1/1 1/1 rH LO l/1 tO O OO
Ui ...-..00001 (M (M tO (M CM LO f· I—I rH (M [— rH rH i—I »—( Λ Λ ^ J 1 ί J ' I ur> ro ^ o O 01 Li
M M M M ' ’ r—I r-lr-ttsj CM
CM O Λ Λ r—i
LO LO LT) LO O ° ^ Q
I | , . , , ^5 O O O O
(M CM CM CM ° 10 .H rHr-HLl rH
rH rH rH -H 1/1 ™ Λ Λ
M LI LI LI 00 rH
^lOCMOCM^^CM lOO M
,H rH rH ' LO (M ,H LI
_ _______ _______ ____ 1 _________ —___ __- - --
,H rH rH rH vO Ό : *· OO O
CJ .....
M M M H-O.LO rH (HvO O rH
LO CM
rH rH rH rH tO Ή (H OOlOtM 00 to. ....... ...
M M M fO O ΙΌ CO OlHO O
rH tl LI tO CO rH H" tO CM M"
uj ...... . I
tO , Ο <M Ό Ό ro O Ό O O
I—(
rH rH LO rH / 'O CO M Ό Ό CO .H
Q ...... ...
to to (M to LO - VO O rH rH O to i—1 tO rH rH Ό r—I Ό LO rH rH CM 00 u ...... ....
.o to tO rH tO rH <M ro M O O
rH
O O O
CQllllllO I I O O
'-( I—( rH
o Λ Λ
LO
OOOOvOM-LOtOO O Ό rH ' rH
<··.···· ....
OOrHOtMOrH OrHtOtO
fH
ϋ H . en
Η ,-» O rH CM tO H- LO JO Γ~~ CO OI
rH CM CM <M CM (M CM CMCM CM CM
>1 C
I------------!---i 21 7021 9
Akuutti myrkyllisyys Tämän keksinnön yhdisteiden akuutti myrkyllisyys määritettiin ruiskuttamalla hiirien laskimoon (i.v.). Hiiret olivat paastonneet 12 tuntia ennen koetta. Saadut LD^g-arvot (50 %:sti tappava annos) ilmenevät alla olevasta taulukosta 2.
Taulukko 2
Akuutti myrkyllisyys
Koeyhdiste n.O ^50 i,v· (mg/kg) 1 1000-1100 2 1000 3 1000-1100
Yllä kuvatulla tavalla saatiin muiden koeyhdisteiden LDj-q-arvot, jotka olivat 500 mg/kg tai enemmän.
Seuraavat vertailuesimerkit (lähtöaineiden valmistus) ja esimerkit selventävät käsiteltävänä olevaa keksintöä rajoittamatta kuitenkaan sen patenttisuojapiiriä. Esimerkeistä ilmenee myös käsiteltävänä olevan keksinnön tyypillisten yhdisteiden mikrobien vastainen teho. Jollei muuta ilmoiteta, kaikki osat, prosentti-arvot ja suhteet ovat painon mukaan.
Vertailuesimerkki 1
Liuotettiin 12,6 g p-fluorianiliinia 100 ml:aan etanolia ja lisättiin katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa. Sitten seokseen lisättiin tiputtaen huoneenlämpötilassa 9,8 g syklo-heksanonia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin laimeata rikkihappoa, joka oli valmistettu 190 ml:sta vettä ja 20 ml:sta väkevää rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin 15 minuuttia 110°C:ssa öljyhauteella, jolloin vaalean oranssin värisiä kiteitä saostui. Näin muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin ja saatiin 17,4 g 6-fluori-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia, joka tunnistettiin NMR-spektrin avulla.
Vertailuesimerkki 2
Liuotettiin 10 g 6-fluori-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia 75 ml:aan jääetikkaa ja liuokseen lisättiin 15 g tinametallia.
22 7021 9
Seosta kuumennettiin öljyhauteella pystyjäähdyttäen ja lisättiin tiputtaen 50 ml väkevää kloorivetynappoa. Reaktiosysteemin väri muuttui oranssin värisestä värittömäksi ja samalla tapahtui voimakasta vedynmuodostusta. Reaktion jatkuttua 3,5 tuntia tiname-tallin ylimäärä poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin. Jäännökseen lisättiin 50 ml vettä, seos tehtiin emäksiseksi 4-n natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin dietyylieetterillä. Eetterikerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 10 g 6-fluori-1,2,3,4,1G,11-heksahydrokarbatsolia valkoisina kiteinä, sp. 80°-83°C. Yllä kuvatun yhdisteen muodostuminen varmennettiin NMR-spektrin avulla.
Vertailuesimerkki 3
Lisättiin 9 g etyylietoksimetyleenimalonaattia 8 g:aan 6-fluori-1,2,3,4,10,11-heksahydrokarbatsolia ja seosta kuumennettiin 110°C:ssa öljyhauteella, jolloin havaittiin etanolin tislautu-van. Seosta kuumennettiin yllä mainitussa lämpötilassa 30 minuuttia, lisättiin 100 g polyfosforihappoa ja sitten kuumennettiin 30 minuuttia 140°C:ssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan vettä ja muodostui vaalean ruskeita kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen bentseenin ja heksaanin 1:l-seoksesta ja saatiin 14 g etyyli-2-fluori-7a,8,3,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbatsoli-5-karboksylaattia valkoisina hiutaleina, sp. 97°-98°C.
Vertailuesimerkki 4
Lisättiin 21,6 g etyylietoksimetyleenimalonaattia 17,5 g:aan 1,2,3,4,10,11-heksahydrokarbatsolia ja seosta kuumennettiin 30 minuuttia 110°C:ssa öljyhauteella, jolloin havaittiin etanolin tis-lautuvan. Kuumennuksen jälkeen seokseen lisättiin 240 g polyfosforihappoa, joka oli valmistettu 120 g:sta fosforihappoa ja 120 g:sta fosforipentoksidia, ja seoksen annettiin reagoida öljyhauteella 140°C:ssa 45 minuuttia. Reaktion päätyttyä seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja kaadettiin 400 mlraan vettä, seos tehtiin neutraaliksi 40 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella, jolloin muodostui vaalean purppuranvärisiä kiteitä. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudelleen bentseenin ja heksaanin 1:l-seoksesta ja saatiin 32 g etyyli-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso- 33 7021 9 4H-pyrido/'3,2,1- jk/karbatsoli-5-karboksylaattia , sp. 71-73°C.
Vertailuesimerkki 5
Lisättiin 8,36 g (0,0387 moolia) etyylietoksimetyleeni-malonaattia 7,32 g:aan (0,0387 moolia) 6-metyyli-1,2,3,4,10,11-heksahydrokarbatsolia ja seosta kuumennettiin öljyhauteel-la 110°C:ssa, jolloin havaittiin etanolin tislautuvan. Seosta kuumennettiin yllä kuvatussa lämpötilassa, lisättiin sitten 100 g polyfosforihappoa ja kuumennettiin 40 minuuttia 140°C:ssa.
Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja muodostunut seos tehtiin neutraaliksi 20 %:lla natriumhydroksidi-vesiliuoksella samalla jäähdyttäen, jolloin saostui vaalean ruskeita kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen bentseenin ja heksaanin 1:1 seoksesta ja saatiin 12 g etyyli-2-metyyli-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido^3,2,1-jk^karbatsoli-5-karboksylaattia värittöminä hiutaleina, sp. 107-109°C.
Vertailuesimerkki 6
Lisättiin 140 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta 10 g:aan etyyli-2-fluori-7a,8,9,10,11, lla-heksahydro^-okso-^H-pyrido-^ä ,2,1-jk^-kartatsoli-5-karboksylaattia ja sitten kuumennettiin pystyjäähdyttäen 40 minuuttia. Yllä mainitun lähtöaineen kiteet liukenivat tasalaatuiseksi liuokseksi. Kuumaa liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos jäähdytettiin, pH säädettiin arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla ja saatiin 8 g valkoisia kiteitä. Muodostuneet kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 2-fluori-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido^3,2,1- jk./'karbatsoli- 5-karboksyylihappo valkoisina neulasina, sp. 2 81-2 8 2°C.
Vertailuesimerkki 7
Lisättiin 250 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta 28 g:aan etyyli-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4-4H-pyrido^3,2,l-ik/-karbatsoli-5-karboksylaattia ja sitten kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktiosysteemi muuttui suspensiosta tasalaatuiseksi liuokseksi reaktion edistyessä.
Reaktioseokseen lisättiin 200 ml vettä, suodatettiin ja suodos tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla, jolloin saostui vaalean keltaisia kiteitä. Kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin peräkkäin vedellä ja pienellä määrällä etanolia, kuivat- ? 4 7021 9 tiin, kiteytettiin uudelleen kloroformin ja heksaanin l:l-tila-vuusseoksesta ja saatiin 16 g 7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido^3,2,1- jk/karbatsoli-5-karboksyylihappoa vaaleankeltaisina, amorfisina kiteinä, sp. 238-24l°C.
Vertailuesimerkki 8
Lisättiin 70 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta 4 g:aan etyyli-2-metyyli-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-^3,2,1-jk^karbatsoli-5-karboksylaattia. Seosta kuumennettiin Pystyjäähdyttäen 1,5 tuntia, annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos jäähdytettiin, pH säädettiin arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla ja saatiin 3,2 g vaalean keltaisia kiteitä. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 2-metyyli-7a,8,9,10,11, lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido^S , 2,1- j k7karbatsoli- 5-karboksyylihappo neulasina, sp. 188-190°C.
Vertailuesimerkit 9-13
Vertailuesimerkissä 8 kuvatulla tavalla valmistettiin seu-raayat yhdisteet, joissa oli alla olevan taulukon 3 mukaiset substituentit. Muodostuneiden tuotteiden sulamispisteet ja kide-muoto ilmenevät myös taulukosta 3.
li 25 7021 9
Taulukko 3 3 tr R3' O
i l i o tr t 1 '[ *
R ^N
O
Vertailuesi- 3, ( Kidemuoto (uudelleen- merkka n:o R R_ R_ Sulamispiste kiteytysl luotin) 9 H OCH^ H 198-20P vaalean keltainen., amor- fi (kloroformi-heksaa-ni) 12 H Cl H 219-221 vaalean keltainen,amor- fi (kloroformi-heksaa-ni) CH^ H CH^ 216-217 vaalean keltaisia neu lasia (etanoli) 12 F H H 215-217 vaalean keltaisia hiu taleita (etanoli) 13 N0? H H 251-253 vaalean keltainen, amorfi (DMF-H90)
Vertailuesimerkki 14
Liuotettiin 6 g 3-nitro-7a,8,9,10,11,1la-heksahydro-^-okso-UH-pyridoZ.3 ,2 ,1-jkJkarbatsoli-5-karboksyy1 ihappoa ICO ml.’aan 2 %:sta kaliumhydroksidivesiliuosta ja liuosta pelkistettiin katalyyttisosti kolme tuntia Parr-menetelmän avulla (3 kg/cm^) 5 g:n kera ranev-nikkeliä. Pelkistyksen päätyttyä seos suodatettiin, suodatinpaperilla olevaa suodoskakkua pestiin vedellä ja yhdistetyt suodokset ja pesuvedet tehtiin neutraaliksi jääetikalla, jolloin saostui ruskeita kiteitä. Muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin, kiteytettiin uudelleen DMF-H^Otsta ja saatiin 3,7 g 3-amino-2a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4K-pyrdio£3,2 ,1-jk7~ karbatsoli-5-karboksyylihappoa, sp. ?53-256°C (hajoaa).
26 7021 9
Vertailuesimerkki 15
Liuotettiin 2,84 g 3-amino-7a,8,9,10,11, lla-heksahydro- 4-okso-4H-pyrido^5,2,1-jk^karbatsoli-5-karboksyylihappoa 50 ml:aan 2 %:sta kaliumhydroksidivesiliuosta ja lisättiin tiputtaen ja jäissä jäähdyttäen asetanhydridiä, jolloin saostui oranssin värisiä kiteitä. Muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi-vedestä ja saatiin 3 g 3-asetyyliamino-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro- 4- okso-4H-pyrido^'3 , 2,1- j l^karbatsoli- 5-karboksyy lihappoa , sp. 18 7-19 0°C.
Vertailuesimerkki 16
Liuotettiin 6 g 7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido^S , 2 , l-ik,7karbatsoli- 5-karboksyy lihappoa 35 ml: aan väkevää rikkihappoa ja sekoitettiin jäissä jäähdyttäen, jonka jälkeen lisättiin tiputtaen seos, jossa oli 4,3 ml väkevää typpihappoa, tiheys 1,42, ja 15 ml väkevää rikkihappoa. Lisäyksen päätyttyä muodostunutta seosta sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa ja kaadettiin 200 g:aan jäitä, jolloin saostui keltaisia kiteitä. Kiteyttämällä uudelleen dimetyyliformamidi-vedestä saatiin 7 g 3-nitro-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido^3,2,l-j]<)-karbatsoli-5-karboksyylihappoa, sp. 251-253°C.
Vertailuesimerkki 17
Lisättiin 9 g dietyylietoksimetyleenimalonaattia 9 g:aan 5- kloori-l,2,3,4-tetrahydrokarbatsolia ja seosta kuumennettiin sekoittaen ilman liuotinta 30 minuuttia 110°C:ssa öljyhauteella, jolloin havaittiin etanolin tislautuvan. Kuumentamisen jälkeen seokseen lisättiin 100 g polyfosforihappoa, joka oli valmistettu 50 g:sta fosforihappoa ja 50 g:sta fosforipentoksidia, ja seoksen annettiin reagoida 40 minuuttia 140°C:ssa öljyhauteella. Reaktion päätyttyä seoksen annettiin jäähtyä 60°C:een ja kaadettiin 500 ml:aan jäävettä, jolloin kiteytyi vaalean keltaisia kiteitä. Näin muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin riittävästi vedellä ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti 100 ml:n kera 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta. Kiteet liuotettiin tasalaatuiseksi liuokseksi, jota käsiteltiin kuumana aktiivihiilellä, pH säädettiin arvoon 2 väkevällä kloorivety-hapolla ja saatiin 9,3 g 1-kloori-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4H-
II
27 7 0 2 1 9 pyrido^3,2,1-j k?karbatsoli-4-okso-5-karboksyylihappoa vaalean keltaisina kiteinä, sp. 273-27S°C.
Vertailuesimerkki 18
Sekoitettiin 3,1 g l-kloori-7a,8,9,13,ll,lla-heksahydro-4H-pyrido/'3 , 2,1-jk7karbatsoli-4-okso-5-karboksyylihappoa ja 5 g vedetöntä piperatsiinia sekä 50 ml dimetyylisulfoksidia ja seosta kuumennettiin sekoittaen 140° - 150°C:ssa tuntia öljyhauteella. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 200 ml vettä ja 200 ml kloroformia ja ravistelun jälkeen vesikerros eristettiin. Sen pH säädettiin arvoon 3 ja suodatettiin. Suodosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vaalean keltaiseksi sakaksi. Tätä pestiin pienellä määrällä vettä, kuivattiin ja saatiin 1,3 g l-piperatsinyyli-7a,8,9,10,11,lla-heksa-hydro-4H-pyrido^3,2,1-jk)karbatsoli-4-okso-5-karboksyylihappo-hydrokloridia, sp. 289-294°C (hajoaa).
Vertailuesimerkki 19
Lisättiin 10 g 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä 100 ml:aan metanolia, johon oli liuotettu 3,8 g kaliumhydroksidia, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sitten metanoli poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin bentseeniä, jolloin muodostui kiteitä ja bentseeni poistettiin haihduttamalla. Näin saatu jäännös suspendoitiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja suspensioon lisättiin tiputtaen, sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 10,6 g metaanisulfonyylikloridia. Kun oli lisätty 3,5 g metaanisulfonyylikloridia muodostunutta seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografloimulla silikageelillä (silikageeli: Wako C-200, valmistaja Wako Junyaku Co., Ltd., eluantti: klorofrmi). Kiteyttämällä eluaatti uudelleen vesipitoisesta etanolista saatiin 5,7 g 5-metaanisulfo-nyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä prismoina, sp. 22 7-2 31°C.
Vertailuesimerkki 20
Suspendoitiin 4,5 g 5-metaanisulfonyylioksi-3,4-dihydro-karbostyriiliä 90 ml:aan dioksaania, suspensioon lisättiin 35 g natriumboorihydridiä ja sitten seokseen tiputettiin 5,3 ml etik- kahappoa . Muodostunutta seosta kuumennettiin pystyj äähdyttäer.
28 702 1 9 tunti ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja muodostui sakka, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin kloroformilla. Suodosta uutettiin kloroformilla, kloroformikerros kuivattiin natrium-sulfaatin päällä ja liuotin poistettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä (silikageeli: Wako 200, valmistaja Wako Junyaku Co., Ltd., eluantti: kloroformi) ja näin saatu eluaatti kiteytettiin petrolieetteristä. Kiteyttämällä näin saadut kiteet uudelleen metanolista saatiin 1,9 g 5-metaani-sulfonyylioksi-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia värittöminä prismoina, sp. 7 4-7 6°C.
Vertailuesimerkki 21
Lisättiin 9,5 g etyylietoksimetyleenimalonaattia 5,8 g:aan 1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia ja seosta kuumennettiin öljyhauteel-la 110°C:ssa, jolloin havaittiin etanolin tislautuvan. Kun seosta oli kuumennettu yllä olevassa lämpötilassa 30 minuuttia siihen lisättiin 60 g polyfosforihappoa ja sitten kuumennettiin 140°C:ssa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja muodostunut seos tehtiin neutraaliksi 40 %:lla natrium-hydroksidivesiliuoksella, jolloin saostui vaalean keltaisia kiteitä. Sekoitettiin lisäpuhdistamatta kiteet ja 100 ml 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja seost kuumennettiin pystyjäähdyttäen 40 minuuttia, jona aikana kiteet liukenivat tasalaatuiseksi liuokseksi. Liuosta käsiteltiin kuumana aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodoksen annettiin jäähtyä ja pH säädettiin arvoon 2 ja saatiin 6 g valkoisia kiteitä. Kiteyttämällä uudelleen dime-tyyliformamidi-vedestä saatiin g 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso^ij[,?kinolitsiini-2-karboksyylihappoa valkoisina neulasina, sp. 256-258°C.
Vertailuesimerkki 22
Lisättiin 4,9 g etyylietoksimetyleenimalonaattia 4 g:aan 6-kloori-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia ja seosta kuumennettiin öljyhauteella 110°C:ssa, jolloin havaittiin etanolin tislautuvan. Kun seosta oli kuumennettu yllä mainitussa lämpötilassa 30 minuuttia siihen lisättiin 30 g polyfosforihappoa ja sitten kuumennettiin 140°C:ssa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan vettä, muodostunut seos tehtiin neutraaliksi 29 702 1 9 40 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella, jolloin saostui vaalean ruskeita kiteitä. Lisäpuhdistamatta sekoitettiin kiteet ja 100 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 40 minuuttia, jona aikana kiteet liukenivat tasalaatuiseksi liuokseksi. Liuosta käsiteltiin kuumana aktiivi-hiilellä ja suodatettiin. Suodoksen annettiin jäähtyä, pH säädettiin arvoon 2 ja saatiin 7,0 g 9-kloori-6,7-dihydro-1-okso-lH,5H-bentso^ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa vaalean keltaisina kiteinä, sp. 282-286°C.
Vertailuesimerkki 23
Lisättiin 3,1 g etyylietoksimetyleenimalonaattia 2,7 g:aan 5,7-dikloori-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia ja seosta kuumennettiin öljyhauteella 110°C:ssa, jolloin havaittiin etanolin tislautuvan. Kun seosta oli kuumennettu yllä mainitussa lämpötilassa 30 minuuttia siihen lisättiin 30 g polyfosforihappoa ja kuumennettiin sitten 140°C:ssa 30 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja muodostunut seos tehtiin neutraaliksi 40 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella, jolloin saostui vaalean ruskeita kiteitä. Lisäpuhdistamatta sekoitettiin kiteet ja 100 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 40 minuuttia, jona aikana kiteet liukenivat tasalaatuiseksi liuokseksi. Liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä kuumana ja suodatettiin. Suodoksen annettiin jäähtyä, pH säädettiin arvoon 2 ja saatiin 2,7 g 8,10-dikloori-6,7-dihydro-1-okso-lH,5H-bentso/ij^kinolitsiini-2-karboksyylihappoa vaalean keltaisina kiteinä, sp. 300-304°C.
Vertailuesimerkki 24
Lisättiin 21,6 g etyylietoksimetyleenimalonaattia 22,4 g:aan 5-metaanisulfonyylioksi-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia ja seosta kuumennettiin sekoittaen 110°C:ssa öljyhauteella 30 minuuttia, jolloin havaittiin etanolin tislautuvan. Kuumennuksen jälkeen seokseen lisättiin 240 g polyfosforihappoa, joka oli valmistettu 120 g:sta fosforihappoa ja 120 g:sta fosforipentoksidia, ja seoksen annettiin reagoida öljyhauteella 140°C:ssa 45 minuuttia. Reaktion päätyttyä seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja kaadettiin 400 ml:aan vettä, seos tehtiin sitten neutraaliksi 40 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella, jolloin saostui kiteitä. Näin saadut kiteet ja 150 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta 7021 9 sekoitettiin ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 40 minuuttia, jona aikana kiteet liukenivat tasalaatuiseksi liuokseksi.
Liuosta käsiteltiin kuumana aktiivihiilellä ja suodatettiin.
Suodoksen annettiin jäähtyä, pH säädettiin arvoon 2 ja saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Kiteyttämällä näin saadut epäpuhtaat kiteet uudelleen dimetyyliformamidista saatiin 21,3 g 8-metaanisulfonyylioksi-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/-kinolitsiini-2-karboksyylihappoa valkoisina neulasina, sp. 270-275°C.
Vertailuesimerkki 25
Lisättiin 19,2 g 8-kloori-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso-/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa ja 35,5 g piperatsiinia 350 ml:aan vedetöntä dimetyylisulfoksidia ja seosta kuumennettiin sekoittaen öljyhauteella 170-180°C:ssa kuusi tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 500 ml vettä, seoksen pH säädettiin arvoon 2 ja veteen liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin vakuumissa 100 ml:ksi ja pH säädettiin emäksiseksi (pH = 9) 10 %:11a natriumhydroksidivesiliuoksella. Emäksistä vesiliuosta uutettiin kloroformilla kloroformiin liukoisen aineksen poistamiseksi ja emäksisen vesikerroksen annettiin seisoa ja saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Näin saadut epäpuhtaat kiteet liuotettiin 10 ml:aan 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta, liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, pH säädettiin arvoon 8 10 %:lla kloorivety-happovesiliuoksella, saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin riittävästi vedellä. Kiteyttämällä kiteet uudelleen dimetyyliformamidista saatiin 6,5 g 8-(l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa valkoisina neulasina, sp. 267-268°C. Suspendoitiin 6,4 g näin saatua 8-(l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/-kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 50 ml:aan vettä ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 15 ml 10 %:sta kloorivetyhappovesiliuosta. Kun liukenematon aines oli poistettu suodattamalla vesi poistettiin tislaamalla ja saatiin 5,7 g 8-(1-piperatsinyyli)-6,7-di-hydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappohydro-kloridia valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 300°C tai yli.
31 7021 9
Vertailuesimerkit 26-28
Vertailuesimerkissä 25 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet, joiden erilaiset substituentit ilmenevät alla olevasta taulukosta 4. Muodostuneiden tuotteiden sulamispisteet ja kidemuoto ilmenevät myös taulukosta 4.
Taulukko 4 R3 0
1 I lj -HA
/ \ N S
R -N N I
Vertailuesimerkki r q Kiteinen väri Sulamispiste n:o_ R_ R_ ja muoto_ HA ( C)_ 0
II
26 HC- H Valkoisia - >330 neulasia 0
II
27 CH3C~ H Valkoisia - 285-237 neulasia 28 CH3S02- H Valkoisia - >300 neulasia
Vertailuesimerkki 29
Lisättiin 19,5 g 8-kloori-5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-1H , 5H-bent soZTi jJkinolitsiini-2-karboksyylihappoa ja 35,5 g piperatsiinia 350 ml:aan vedetöntä dimetyylisulfoksidia ja seosta kuumennettiin sekoittaen öljyhauteella 170-180°C:ssa kuusi tuntia. Käsittelemällä reaktioseosta samalla tavoin kuin vertailuesimerkissä 25 saatiin 5,3 g 8-(l-pipetatsinyyli)-5-metyyli-6,7-dihydro-1-okso-lH, 5H-bent soZ"i j.7-kinolitsiini-2-karboksyylihappohydroklor.i-dia valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 300°C tai yli.
32 7021 9
Vertailuesimerkki 30
Liuotettiin 5,5 g 4-kloorioksi-indolia 80 ml:aan dioksaa-nia ja muodostuneeseen liuokseen suspendoitiin 6,2 g natrium-boorihydridiä. Lisättiin tiputtaen huoneenlämpötilassa ja sekoittaen 12,7 ml trifluorietikkahappoa (d = 1,48). Kun oli kuumennettu pystyjäähdyttäen 4,5 tuntia liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin vettä ja veteen liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Suodos uutettiin dietyylieetterillä, eetterikerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin. Jäännös tislattiin vakuumissa ja saatiin 3,9 g 4-kloori-indoliinia värittömänä öljynä, kp. 135°C/10 mm Hg.
Vertailuesimerkki 31
Lisättiin 5 g natriumboorihydridiä 66 ml:aan pyridiiniä, johon oli liuotettu 4,4 g 2-metyyli-4-klooriindolia. Seokseen lisättiin vähitellen 10,6 g hienojakoista alumiinikloridia jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin ja annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 27 tuntia ja sitten liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin vettä ja seosta uutettiin 100 ml:11a bentseeniä. Bentseenikerrosta pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 10 %:sta kloorivetyhappovesiliuosta, mikä aiheutti vaahtoamista. Vaahtoamisen päätyttyä seos tehtiin neutraaliksi natriumkarbonaattivesiliuoksella ja sitten seosta uutettiin 100 ml :11a bentseeniä. Bentseenikerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kun liuotin oli poistettu vakuumissa uute puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä (eluentti: kloroformi) ja saatiin 3,4 g 2-metyyli-4-kloori-indolii-nia, joka tunnistettiin NMR:n avulla.
Vertailuesimerkki 32
Lisättiin 4,4 g dietyylietoksimetyleenimalonaattia 3 g:aan 4-kloori-indoliinia ja seosta kuumennettiin öljyhauteella 110 -120°C:ssa, jolloin havaittiin etanolin vapautuvan. Lisättiin 20 g polyfosforihappoa, joka oli valmistettu 10 g:sta fosforihappoa ja 10 g:sta fosforipentoksidia, ja seosta kuumennettiin öljyhau-teella 130 - 140°C:ssa 40 minuuttia. Reaktion päätyttyä seoksen annettiin jäähtyä 60°C:een, kaadettiin veteen ja tehtiin neutraaliksi 10 %:11a natriumhydroksidivesiliuoksella. Saostuneet kiteet 33 702 1 9 eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Sekoitettiin näin käsitellyt kiteet ja 50 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti öljyhauteella. Reaktion jatkuessa seos muuttui tasalaatuiseksi liuokseksi. Kuumaa liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja saatiin 3,5 g 9-kloori-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij/kinoliini-5-karbok-syylihappoa. Kiteyttämällä tuote uudelleen dimetyyliformamidista saatiin 3,5 g valkoisia neulasia, sp. 307,5°C (hajoaa).
Vertailuesimerkki 33
Lisättiin 4,4 g dietyylietoksimetyleenimalonaattia 3,4 g:aan 2-metyyli-4-kloori-indoliinia ja seosta kuumennettiin öljyhauteel-la 110 - 120°C:ssa 40 minuuttia. Lisättiin 20 g polyfosforihappoa, joka oli valmistettu 10 g:sta fosforihappoa ja 10 g:sta fosfori-pentoksidia, ja seosta kuumennettiin öljyhauteella 130 - 140°C:ssa tunti. Reaktion päätyttyä seoksen annettiin jäähtyä 60°C:een, kaadettiin jääveteen ja tehtiin neutraaliksi 10 %:lla natrium-hydroksidivesiliuoksella. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Sekoitettiin näin käsitellyt kiteet ja 50 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen öljyhauteella tunti. Reaktion jatkuessa seos muuttui tasalaatuiseksi liuokseksi. Kuumaa liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja saatiin 3,8 g 9-kloori-2-metyyli-6-okso-1,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1- ij/kinoliini-5-karboksyylihap-poa. Kiteyttämällä tuote uudelleen dimetyyliformamidista saatiin 3,8 g valkoisia neulasia, sp. 288 -290°C.
Vertailuesimerkki 34
Lisättiin 20 ml dimetyylisulfoksidia seokseen, jossa oli 3 g 9-kloori-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij/kinoliini- 5-karboksyylihappoa ja 6 g vedetöntä piperatsiinia ja seosta kuumennettiin öljyhauteella 140 - 150°C:ssa kuusi tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin 50 ml vettä sen liuottamiseksi. Ravisteltiin liuosta ja 100 ml kloroformia, vesikerros eristettiin ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Vesiliuos tehtiin happamaksi 10 %:lla kloorivety-happovesiliuoksella ja suodatettiin. Suodosta käsiteltiin uudel- 34 7 0 2 1 9 leen aktiivihiilellä ja haihdutettiin. Lisäämällä etanolia konsentraattiin muodostui kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen etanolivedestä ja saatiin 1,5 g 9-(l-piperatsinyyli)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij ./kinoliini-5-karboksyylihappohydro-kloridia vaalean keltaisina neulasina, sp. 300°C tai yli.
Vertailuesimerkki 35
Lisättiin 20 ml dimetyylisulfoksidia seokseen, jossa oli 1,6 g 9-kloori-2-metyyli-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij/-kinoliini-5-karboksyylihappoa ja 3 g vedetöntä piperatsiinia ja seosta kuumennettiin öljyhauteella 140 - 150°C:ssa kuusi tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin 50 ml vettä sen liuottamiseksi. Ravisteltiin liuosta ja 100 ml klorformia, vesikerros eristettiin ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Vesiliuos tehtiin happamaksi 10 %:lla kloorivetyhappo-vesiliuoksella ja suodatettiin. Suodosta käsiteltiin jälleen aktiivihiilellä ja haihdutettiin. Lisäämällä etanolia konsentraattiin muodostui kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen etanolivedestä ja saatiin 0,9 g 9-(l-piperatsinyyli)-2-metvvli-6-okso-l,2-dihydro- 6H-pyrrolo/3,2,1-ij/kinoliini-5-karboksyy1ihappohydrokloridia vaalean keltaisina neulasina, sp. 269-273°C (hajoaa).
Esimerkki 1
Liuotettiin 1,2 g 7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-ä-okso-UH-pyrido/3,2,1-jk/karbatsoli-5-karboksyylihappoa 75 ml:aan mety-leenikloridia ja lisättiin tiputtaen 0,69 ml trietyyliamiinia ja 0,65 g isobutyylikloroformiaattia tässä järjestyksessä jäissä jäähdyttäen. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen ja lisättiin tiputtaen 100 ml 3 %:sta natriumvetykarbonaattiliuosta, johon oli liuotettu 2,1 g D- (-)-7(-aminobentsyylipenisillaanihappo. 3^0:ta. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin reagoida tunti jäissä jäähdyttäen ja sitten huoneen lämpötilassa kuusi tuntia. Reaktion jatkuessa reaktioseos muuttui valkoiseksi suspensioksi. Vesikerros eristettiin sentrifu-goimalla, pH säädettiin arvoon 2 6-n kloorivetyhapolla ja muodostui vaalean keltainen sakka, jota uutettiin 100 ml :11a metyleeni-kloridia. Metyleenikloridikerrosta pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,8 g 6-/l)-(-)-2-( 7a , 8,9,10 ,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H- 35 7021 9 pyrido/3,2, 1-jk/karbatsoli-5-karboksamido)-2-fenyyliasetamido7- 3,3-dimetyyli-7-okso-ä-tia-l-atsabisyklo/3,2,o/heptaani-2-karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 212-215°C (hajoaa).
Esimerkki 2
Liuotettiin 1,3 g 2-fluori-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-U-okso-äH-pyrido/3,2,1-jk/karbatsoli-5-karboksyylihappoa 75 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin tiputtaen 0,70 ml trietyyliamii-nia ja 0,7 g isobutyylikloroformiaattia tässä järjestyksessä jäissä jäähdyttäen. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen ja lisättiin tiputtaen 100 ml 3 %:sta natriumvetykarbonaattiliuosta, johon oli liuotettu 2,1 g D-(-)-o(r aminobentsyylipenisillaanihappo. 3H20:ta. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin reagoida tunti jäissä jäähdyttäen ja sitten huoneen lämpötilassa kuusi tuntia. Reaktion jatkuessa reaktioseos muuttui valkoiseksi suspensioksi. Vesikerros eristettiin sentrifu-goimalla ja pH säädettiin arvoon 2 6-n kloorivetyhappoliuoksella, jolloin muodostui valkoinen sakka, joka liuotettiin 50 ml:aan 3 %:sta natriumvetykarbonaattivesiliuosta, pH säädettiin arvoon 2 6-n kloorivetyhapolla ja saostui kiteitä, joita pestiin vedellä ja kuivattiin ja saatiin 1,2 g 6-^D-(-)-2-(2-fluori-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-ä-okso-4H-pyr ido^^ , 2 , 1-jls?karbatsoli-5-karboksamido)-2-fenyyliasetamidq7-3,3-dimetyyli-7-okso-L-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/-heptaani-2-karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 238-240°C (hajoaa).
Esimerkit 3-12
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet, joiden erilaiset substituentit ilmenevät taulukosta 5. Muodostuneiden tuotteiden sulamispisteet ja kidemuoto ilmenevät myös alla olevasta taulukosta 5.
36 7021 9
Taulukko 5 R3' 0 ς CHq r3" J^A^c°NHCHC0NH-.-f 3"il^ iL y ^ \
RJ \ Γ j] 0 C00H
2ti i 311 3! n Kiteiden väri Sulamis-
Esim. n: o R__R_ R_ R_ ja muoto uiste 3 H -CH^ H H Valkoinen 203-206 amorfi (hajoaa) 4 H -OCH^ H H Valkoinen 211-214 amorfi (hajoaa)
5 -CH^ H -CH^ ^ Valkoinen 198-20C
amorfi (hajoaa) 6 H H -NO2 H Keltainen 241-244 amorfi (hajoaa) 7 H H -NHC0CH3 H Ruskea 252-255 amorfi (hajoaa) 8 H -OH H H Valkoinen 229-232 amorfi (hajoaa) 9 H H H -OH Valkoinen 237-240 amorfi (hajoaa) 10 H H -F -OH Valkoinen 246-248 amorfi (hajoaa) 11 H -0((^2)3(0^ H H Valkoinen 193-196 amorfi (hajoaa) 12 H H -NH2 H Vaalean ruskea 248-251 amorfi (hajoaa) 7021 9 37
Esimerkki 13
Lisättiin 1,1 g l-piperatsinyyli-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbatsoli-4-okso-5-karboksyylihappohydroklo-ridia 25 ml:aan dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,84 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 20 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 0,4 ml isobutyylikloroformiaattia ja sekoitettiin tunti jäissä jäähdyttäen. Toisaalta lisättiin 15 ml dimetyyliformamidia seokseen, jossa oli 1,3 g ampisilliinia ja 0,5 g vedetöntä magnesiumsulfaattia ja muodostuneeseen seokseen lisättiin tiputtaen ja jäissä jäähdyttäen 0,7 ml trietyyliamiinia ja seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin, suodos lisättiin kerralla aikaisemmin valmistettuun reaktio-seokseen ja annettiin reagoida kaksi tuntia jäissä jäähdyttäen. Reaktion päätyttyä reaktioseos suodatettiin, suodos ja 2,5 ml kalium-2-etyyliheksanoaatin 20 %:sta butanoliliuosta sekoitettiin ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Lisäämällä 300 ml dietyylieetteriä saatiin 1,2 g kalium-6-^2-^1-(l-piperatsinyyli)-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4H-pyrido/3,2,1-jk/-karbatsoli-4-okso-5-karboksamidq7-2-fenyyliasetamido}-3,3-dimetyy-li-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/heptaani-2-karboksylaattia valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 261 - 265°C (hajoaa).
Esimerkki 14
Lisättiin 1,1 g l-piperatsinyyli-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4H-pyrido-/3,2,1-j k/karbatsoli-4-okso-5-karboksyylihappohydroklo-ridia 25 ml:aan dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,84 rnl trietyyliamiinia ja sekoitettiin 20 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 0,4 ml isobutyylikloroformiaattia ja sekoitettiin tunti jäissä jäähdyttäen. Toisaalta lisättiin 15 ml dimetyyliformamidia seokseen, jossa oli 1,3 g amoksisilliinia ja 0,5 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, muodostuneeseen seokseen lisättiin tiputtaen ja jäissä jäähdyttäen 0,7 ml trietyyliamiinia ja seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin, suodos lisättiin kerralla edelliseen reaktioseokseen ja annettiin reagoida kaksi tuntia jäissä jäähdyttäen. Reaktion päätyttyä reaktioseos suodatettiin, suodos ja 2,5 ml kalium-2-etyyliheksa-noaatin 20 %:sta butanoliliuosta sekoitettiin ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Lisäämällä 300 ml dietyyli- 38 7021 9 eetteriä saatiin 1,5 g kalium-6- <5 -(1-piperatsinyyli)-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4H-pyrido/3,2,1-j k/karbatsoli-4-okso-5-karboksamidq}-2- (4-hydroksif enyyli)asetamid<^ -3 ,3-dimetyy-li-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/heptaani-2-karboksylaattia valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 284-289°C (hajoaa).
Esimerkki 15 a) Suspendoitiin 1,44 g 2-fluori-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro- 4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbatsoli-5-karboksyylihappoa 20 ml:aan metyleenikloridia, suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,85 ml trietyyliamiinia ja seoksen annettiin reagoida 10 minuuttia.
Sitten lisättiin tiputtaen 0,85 ml isobutyylikloroformiaattia ja annettiin reagoida 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 10 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesi-liuosta, johon oli liuotettu 0,9 g D-(-)-fenyyliglysiiniä, yllä kuvatussa lämpötilassa ja sitten 80 ml dimetyyliformamidia, jonka jälkeen seoksen annettiin reagoida kolme tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos tehtiin neutraaliksi 6-n kloorivetyhapolla ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja 100 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta jäännöksen liuottamiseksi, liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla ja saatiin vaalean keltaisia kiteitä, joita pestiin vedellä, kuivattiin, mukaan sekoitettiin 50 ml kloroformia ja suodatettiin.
Suodosta seisotettiin, jolloin saatiin 1,2 g D-(-)-2-(2-fluori-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2 ,1-jk/karbatsoli-5-karboksamido)-fenyylietikkahappoa valkoisina neulasina, sp. 182 -18 3°C.
b) Lisättiin 2,1 g D-(-)-2-(2-fluori-7a,8,9,10,11,lla-heksa-hydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbatsoli-5-karboksamido)-fe-nyylietikkahappoa 50 ml:aan puhdistettua asetonia ja lisättiin 0,85 ml trietyyliamiinia jäissä jäähdyttäen. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia lisättiin tiputtaen yllä mainitussa lämpötilassa 0,85 g isobutyylikloroformiaattia. Seoksen annettiin reagoida yllä mainitussa lämpötilassa 30 minuuttia, jona aikana havaittiin trietyyliamiinihydrokloridin saostuvan. Reaktioseos jäähdytettiin -30°C:een, sekoitettiin voimakkaasti ja lisättiin 45 ml 3 %:sta natriumvetykarbonaattivesiliuosta, johon oli liuotettu 1,3 g il 39 7 0 2 1 9 6-aminopensillaanihappoa. Seoksen annettiin peräkkäin reagoida alle 0°C 40 minuuttia, 0°C:ssa 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioseokseen lisättiin uuttoa varten 100 ml metyleenikloridia ja vesikerros eristettiin. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 2 6-n kloorivetyhapolla ja muodostui sakka, joka eristettiin suodattamalla, liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja liukenematon aines poistettiin. Liuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, liuotin poistettiin vakuumissa ja saatiin valkoista jauhetta. Kiteyttämällä jauhe uudelleen dioksaani-petrolieetteristä saatiin 1,2 g 6- £b-(-)-2-(2-fluori-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,1-jk/karbatsoli-5-karboksamido)-2-fenyyliasetamido^-3,3-di-metyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/heptaani-2-karboksyyli-happoa, sp. 238 - 240°C (hajoaa).
Esimerkki 16 a) Suspendoitiin 1,34 g 7a , 8,9,10,11, lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbatsoli-5-karboksyylihappoa 20 ml:aan metyleenikloridia, suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,85 ml trietyyliamiinia ja sitten seoksen annettiin reagoida 10 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 0,85 ml isobutyylikloroformiaattia ja annettiin reagoida 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 110 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesi-liuosta, johon oli liuotettu 0,9 g D-(-)-fenyyliglysiiniä, yllä mainitussa lämpötilassa, ja sitten 80 ml dimetyyliformamidia ja seoksen annettiin reagoida kolme tuntia. Reaktion päätyttyä reak-tioseos tehtiin neutraaliksi 6-n kloorivetyhapolla ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja 100 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta jäännöksen liuottamiseksi, liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla ja saatiin vaalean keltaisia kiteitä, joita pestiin vedellä, kuivattiin, mukaan sekoitettiin 50 ml kloroformia ja suodatettiin. Sekoitettiin suodos ja 30 ml petrolieetteriä ja saatiin 1,1 g D-(-)-2-(7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbatsoli-5-karboksamido)- fenyylietikkahappoa vaalean keltaisina neulasina, sp. 165-167°C.
b) Lisättiin 2,0 g D-(-)-2-(7a,8,9,10,11,lla-heksahydro- 4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbatsoli-5-karboksamido)-fenyylietikka- 1,0 7021 9 happoa 50 ml:aan puhdistettua asetonia ja lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,85 ml trietyyliamiinia. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia annettiin reagoida samassa lämpötilassa kuin yllä 30 minuuttia, jolloin voitiin havaita trietyyliamiinihydrokloridin saostuvan. Reaktioseos jäähdytettiin -30°C:een, sekoitettiin voimakkaasti ja lisättiin 45 ml 3 %:sta natriumvetykarbonaattivesiliuosta, johon oli liuotettu 1,3 g 6-aminopenisillaanihappoa. Seoksen annettiin reagoida peräkkäin alle 0°C 40 minuuttia, 0°C:ssa 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioseoksen uuttamiseksi siihen lisättiin 100 ml metyleenikloridia (reaktioseoksen ollessa suspensiona se sentrifugoitiin) ja vesikerros eristettiin. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 2 6-n kloorivetyhapolla ja saatiin vaalean keltaisia kiteitä, jotka eristettiin suodattamalla ja liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja liukenematon aines poistettiin. Liuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, liuotin poistettiin vakuumissa ja saatiin vaalean keltaista jauhetta. Kiteyttämällä jauhe uudelleen dioksaani-petrolieetteristä saatiin 1,1 g 6-^D-(-)-2-(7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbatsoli-5-karboksamido)-2-fenyyliasetamidq^~ 3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/heptaani-2-karboksyy-lihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 212°-215°C (hajoaa).
Esimerkit 17-26
Esimerkissä 16 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet, joiden erilaiset substituentit ilmenevät taulukosta 6. Muodostuneiden tuotteiden sulamispisteet ja kidemuoto ilmenevät myös alla olevasta taulukosta 6.
41
Taulukko 6 7021 9 R3" f X /S^H3
Ύ^γ^^ΟΟΝΗΟΗΟΟΝΗ-j-[ CH
r3'"^L\ β J— n-\
R r^N (f COOH
o V
W R
3„, 3" 3' 4 Kiteinen väri Sulamis-
Esim. n:o RJ R R R ja muoto_ piste 17 H -CH3 H H Valkoinen 203-206 amorfi (hajoaa) 18 H -°CH3 H H Valkoinen 211-214 amorfi (hajoaa) 19 -CH H -CH3 H Valkoinen 198-200 amorfi (hajoaa) 20 H H -NC>2 H Valkoinen 241-244 amorfi (hajoaa) 21 H H -NHCOCHg H Ruskea 252-255 amorfi (hajoaa) 22 H -OH H H Valkoinen 229-232 amorfi (hajoaa) 23 H H H -OH Valkoinen 237-240 amorfi (hajoaa) 24 H H -NH2 H Vaalean ruskea 2^8-251 amorfi (hajoaa) r~\ 25 HN N- H H H Valkoinen 261-265 ^^ amorfi (hajoaa) 26 ΗίΓΛ- H H OH Valkoinen 284-289 '—' amorfi (hajoaa) 7021 9 42
Esimerkki 27
Liuotettiin 2,28 g 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/-kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 80 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin tiputtaen 1,65 ml trietyyliamiinia ja 1,65 g isobutyyli-kloroformiaattia tässä järjestyksessä ja jäissä jäähdyttäen. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen ja lisättiin jäähdyttäen kerralla seos, jossa oli 20 ml metyleenikloridia ja 3 ml trietyyliamiinia, ja johon oli suspen-doitu 4,1 g D-(-)-i\-aminobentsyylipenisilliini . 3 H ^ 0 :ta. Seoksen annettiin reagoida 2,5 tuntia jäissä jäähdyttäen tasalaatuiseksi liuokseksi, jonka pH säädettiin arvoon 7 jääetikalla ja jota ravisteltiin 70 ml:an kera vettä trietyyliamiinihydrokloridin pesemiseksi pois. Metyleenikloridikerrokseen lisättiin 100 ml 3 %:sta natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja seosta ravisteltiin valkoiseksi suspensioksi. Vesikerros eristettiin sentrifugoimalla ja sen pH säädettiin arvoon 2 6-n kloorivetyhapolla ja muodostui valkoinen sakka, jota pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 3,5 g 6-^t>- (- )-2-( 6,7-dihydro-l-okso-lH , 5H-bentso/ij/-kinolitsiini-2-karboksamido)-2-fenyyliasetamidc^-3,3-dimetyyli- 7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/heptaani-2-karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 195-197°C (hajoaa).
Esimerkki 28
Liuotettiin 1,32 g 9-kloori-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso-/ij/-kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 50 ml:aan asetonia ja lisättiin tiputtaen 0,75 ml trietyyliamiinia ja 0,75 g isobutyylikloro-formiaattia tässä järjestyksessä ja jäissä jäähdyttäen. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen ja lisättiin jäähdyttäen kerralla seos, jossa oli 10 ml metyleenikloridia ja 1,5 ml trietyyliamiinia, ja johon oli suspendoitu 2,0 g D- (-)-*(-aminobentsyylipenisilliini. 3^0 :ta. Seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia jäissä jäähdyttäen ja sitten haihdutettiin vakuumissa vesihauteella 35-40°C:ssa. Konsentraattiin lisättiin 100 ml 7 %:sta natriumkarbonaattivesiliuosta ja seos suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin arvoon 2 6-n kloorivetyhapolla ja muodostui valkoinen sakka, jota pestiin vedellä, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 1,1 g 6-ζΌ-(-)-2-(9-kloori-6,7-dihydro-l-okso-ΙΗ,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksamido)-2-fenyyliasetami-do7~3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/heptaani-2- li 43 7 0 2 1 9 karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 220-223°C (hajoaa).
Esimerkit 29-41
Esimerkissä 28 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet, joiden erilaiset substituentit ilmenevät taulukosta 7. Muodostuneiden tuotteiden sulamispisteet ja kidemuoto ilmenevät myös alla olevasta taulukosta 7.
Taulukko 7 3 '
R
3" i 1 o R x^^/^^CONHCHCONH-^ b | Π , ' _^H3
3hA^>X ' i-N ^COOH
u 0 R* 3„, u Kiteinen väri Sulamis-
Esim. n:o R_ R^ R_ ja muoto_ piste 29 H -°ch3 H H Valkoinen 198-201 amorfi (hajoaa) 30 -Cl H -Cl H Valkoinen 205-208 amorfi (hajoaa) 31 H -F H H Valkoinen 216-218 amorfi (hajoaa) 32 H H -Ν0„ H Keltainen 230-233 amorfi (hajoaa) 33 H H -NH2 H Vaalean ruskea 239-241 amorfi (hajoaa) 34 H H -NHC0CH3 H Keltainen 243-246 amorfi (hajoaa) 35 H H -NHC0(CH ) CH Keltainen 225-228 amorfi (hajoaa) 36 H -CH H H Valkoinen 203-205 0 amorfi (hajoaa) 7021 9
Taulukko 7 (jatkoa) 2„, 2" 3' 4 Kiteinen väri Sulamis-
Esim. n:o R_ R_ R_ R_ ja muoto_ piste 37 H -(CH2)3CH3 H H Valkoinen 186-187 amorfi (hajoaa) 38 H -OH H H Valkoinen 234-237 ; amorfi (hajoaa) 39 H H H -OH Valkoinen 238-241 amorfi (hajoaa) 40 H -Cl H -OH Valkoinen 2S1-254 amorfi (hajoaa) 41 -0S02CH3 H H H Valkoinen 190-192 amorfi (hajoaa)
J
II
7021 9 45
Esimerkki 42
Suspendoitiin 2,4 g 5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,66 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 1,6 ml isobutyylikloroformiaattia ja sekoitettiin 45 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa. Toisaalta suspendoitiin 5 g ampisilliinia 60 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 2,8 ml trietyyliamiinia ja 1 g vedetöntä, magnesiumsulfaattia , seosta sekoitettiin yllä mainitussa lämpötilassa 30 minuuttia ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Näin saatu ampisilliinin trietyyliamiinisuola lisättiin edelliseen reaktioseokseen ja sekoitettiin kaksi tuntia jäissä jäähdyttäen. Reaktion päätyttyä liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodokseen lisättiin 10 ml natrium-2-etyyli-heksanoaatin 20 %:sta n-butanoliliuosta ja sitten 500 ml di-etyylieetteriä kiteiden saostamiseksi. Kiteet eristettiin suodattamalla, liuotettiin 300 ml:aan vettä ja liuos tehtiin happamaksi (pH = 3) sakan muodostamiseksi, jota pestiin vedellä ja kuivattiin huoneenlämpötilassa vakuumissa ja saatiin 5,2 g 6-/2-(5-metyyli- 6 , 7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksami-do)-2-fenyyliasetamidq7~3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-/3 , 2 , 0/heptaani-2-karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 203-205°C (hajoaa).
Esimerkki 43
Suspendoitiin 1,2 g 5-metyyli-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,83 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 0,8 ml isobutyylikloroformiaattia ja sekoitettiin 45 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa. Toisaalta suspendoitiin 2,5 g amoksisilliinia 30 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,4 ml trietyyliamiinia ja 1 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Näin saatu amoksisilliinin trietyyliamiinisuola lisättiin edelliseen reaktioseokseen ja sekoitettiin kaksi tuntia 46 7021 9 jäissä jäähdyttäen. Muodostunutta seosta käsiteltiin kuten esimerkissä 42 ja saatiin 2,8 g 6-^2-(5-metyyli-6, 7-dihydro-l-okso-1H,5H-bentso/ij/kinolitsiinä-2-karboksamido)-2-(4-hydroksi)fe-nyyliasetamidol- 3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/-heptaani-2-karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 199-201°C (hajoaa).
Esimerkki 44
Suspendoitiin 0,85 g 8-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihap-poa 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,42 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 0,4 ml isobutyylikloroformiaat-tia ja sekoitettiin 45 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa. Toisaalta suspendoitiin 1,3 g ampisilliinia 15 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,7 ml trietyyliamiinia ja 0,5 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Näin saatu ampisil-liinin trietyyliamiinisuola lisättiin edelliseen reaktioseokseen ja sekoitettiin kaksi tuntia jäissä jäähdyttäen. Reaktion päätyttyä liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodokseen lisättiin 2,5 ml natrium-2-etyyliheksanoaatin 20 %:sta n-butanoliuosta ja sitten 200 ml dietyylieetteriä kiteiden saostamiseksi. Kiteet eristettiin suodattamalla, liuotettiin 100 ml:aan vettä ja liuos tehtiin happamaksi (pH 2) sakan muodostamiseksi, jota pestiin vedellä ja kuivattiin huoneenlämpötilassa vakuumissa ja saatiin 0,87 g 6- ^2- £8-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksamido7-2-fenyyliasetamido^-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/heptaani-2-karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 217 - 224°C (hajoaa).
Esimerkki 45
Suspendoitiin 0,85 g 8-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,42 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 0,4 ml isobutyylikloroformiaat- 1,7 7021 9 tia ja sekoitettiin M·5 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa. Toisaalta suspendoitiin 1,3 g amoksisilliinia 15 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,7 ml trietyyliamiinia ja 0,5 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Näin saatu amoks isilliinin trietyyliamiinisuola lisättiin edelliseen reaktioseokseen ja sekoitettiin kaksi tuntia jäissä jäähdyttäen. Muodostunutta seosta käsiteltiin kuten esimerkissä 44 ja saatiin 1,0 g 6^-£8-(4-for-myyli-l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kino-litsiini-2-karhoksamido.?-2-(4-hydroksi)fenyyliasetamidc^ -3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/heptaani-2-karboksyyli-happoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 249 - 254°C (hajoaa).
Esimerkki 46
Suspendoitiin 0,78 g 8-(4-formyyli-l-piperatsinyyli-6,7-dihyd-ro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 2 5 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,42 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 0,4 ml isobutyylikloroformiaattia ja sekoitettiin 45 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa. Toisaalta suspendoitiin 1,3 g ampisilliinia 15 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,7 ml trietyyliamiinia ja 0,5 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Näin saatu ampisilliinin trietyyliamiinisuola lisättiin edelliseen reaktioseokseen ja sekoitettiin kaksi tuntia jäissä jäähdyttäen. Reaktion päätyttyä liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodokseen lisättiin 2,5 ml kalium-2-etyyliheksanoaatin 20 %:sta n-butanoliuosta ja sitten 300 ml dietyylieetteriä jolloin saatiin 0,97 s kalium-8-f*2- £§- (4- formyvl i-1-did erät sinvvl i)- 8 . 7-dihvdro-l -okso-ΙΗ . 5H-bentso/ ij /kino lit s iini- 2-karboksamid^- 2-f enyy liasetamidc^- 3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/heptaani-2-karboksylaattia vaalean keltaisina, amorfisina kiteinä, 48 7021 9 sp. 218°C - 225°C (punertuu), 245 - 250°C (hajoaa).
Esimerkki 47
Suspendoitiin 0,78 g 8-(1-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-ΙΗ,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,42 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 0,4 ml isobutyylikloroformiaattia ja sekoitettiin u5 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa. Toisaalta suspen-doixiin 1,3 g amoksisilliinia 15 ml:aan vedetöntä dimetyyli-formamidia, suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,7 ml trietyyliamiinia ja 0,5 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Näin saatu amoksisilliinin tri-etyyliamiinisuola lisättiin edelliseen reaktioseokseen ja sekoitettiin kaksi tuntia jäissä jäähdyttäen. Reaktion päätyttyä liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodokseen lisättiin 2,5 ml natrium-2-etyyliheksanoaatin 20 %:sta n-butanoliiiuosta ja sitten 300 ml dietyylieetteriä kiteiden saostamiseksi. Kiteet eristettiin suodattamalla, liuotettiin 100 ml:aan vettä ja pieni määrä liukenematonta ainesta poistettiin suodattamalla. Suodos pakastettiin ja kuivattiin ja saatiin 0,81 g natrium-6- (2-Cs-n-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksamidqT--2- ( 4-hydroksi)fenyyliasetamido} - 3 , 3-dimetyyli- 7-okso- 4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/heptaani-2-karboksylaattia valkoisina, amorfisina kiteinä.
Alkuaineanalyysi C„cNr0rS . 5,5 Ho0 333bbo 2
C H N
( %) ( % ) (% )
Laskettu: 53,25 6,32 11,29
Saatu: 52,97 6,12 11,08
Esimerkki 48
Suspendoitiin 0,7 g 8-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihap-poa 20 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,34 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 0,32 ml isobutyylikloroformiaattia ja sekoitettiin 45 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa. Toisaalta suspendoitiin 1 g ampisilliir.ia 10 ml:aan vedetöntä 1,9 7021 9 dimetyyliformamidia, suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,56 ml trietyyliamiinia ja 0,4 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Näin saatu ampisilliinin trietyyliamiinisuola lisättiin edelliseen reaktio-seokseen ja sekoitettiin kaksi tuntia jäissä jäähdyttäen. Muodostunutta seosta käsiteltiin kuten esimerkissä 44 ja saatiin 0,75 g 6- {2-^8-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolits iini-2-karboksamido,?·' 2-(4-hydroksi)fenyyliaset-amido^-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/heptaani-2-karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 214-219°C (hajoaa).
Esimerkki 49
Suspendoitiin 0,81 g 8-(4-metaanisulfonyyli-l-piperatsinyy-li)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,42 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 0,4 ml isobutyyli-kloroformiaattia ja sekoitettiin 45 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa. Toisaalta suspendoitiin 1,3 g ampisilliinia 15 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,7 ml trietyyliamiinia ja 0,5 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Näin saatu ampisilliinin trietyyliamiinisuola lisättiin edelliseen reaktioseokseen, sekoitettiin kaksi tuntia yllä mainitussa lämpötilassa, muodostunutta seosta käsiteltiin kuten esimerkissä ^4 ja saatiin 1,25 g 6-(2-^8-(4-metaanisulfonyyli-l-piperatsinyyli)- 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksamido^-2-fenyyliasetamido}-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3,2,0/-heptaani-2-karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 182-187°C (hajoaa).
7021 9 50
Esimerkki 50 a) Suspendoitiin 2,3 g 6,7-dihydro-l-okso-lH , 5H-bentso/ij/-kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 3Q ml:aan dimetyyliformamidia, suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,65 ml trietyyliamii-nia ja seoksen annettiin reagoida 10 minuuttia. Lisättiin tiputtaen 5 ml dimetyyliformamidia, johon oli liuotettu 1,65 g isobu-tyylikloroformiaattia, ja annettiin reagoida 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa tasalaatuiseksi liuokseksi. Reaktioseokseen lisättiin kerralla yllä mainitussa lämpötilassa 10 ml 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta, johon oli liuotettu 2 g D-(-)-fe-nyyliglysiiniä, ja seoksen annettiin reagoida kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion päätyttyä reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja siihen lisättiin 70 ml vettä sakan muodostamiseksi, joka poistettiin suodattamalla. Suodoksen pH säädettiin arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla jäissä jäähdyttäen ja saatiin valkoisia kiteitä, jotka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ja saatiin 2,6 g D-(-)-2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksamido)fenyylietikkahappoa, sp. 219-220°C.
b) Lisättiin 1,8 g D-(-)-2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso-/ij/kinolitsiini-2-karboksamido)-fenyylietikkahappoa 50 ml:aan puhdistettua asetonia ja lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,8 ml tri-etyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia lisättiin tiputtaen 0,8 g isobutyylikloroformiaattia ja seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa, jolloin havaittiin trietyyliamiinihydrokloridin saostuvan. Reaktioseos jäähdytettiin -30°C:een, sekoitettiin voimakkaasti ja lisättiin 45 ml 3 %:sta natriumvetykarbonaattivesiliuosta, johon oli liuotettu 1,3 g 6-aminopenisillaanihappoa. Seoksen annettiin reagoida peräkkäin alle 0°C 40 minuuttia, 0°C:ssa 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7 jääetikalla ja haihdutettiin vakuumissa. Konsentraat-tiin lisättiin 50 ml 3 %:sta natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin arvoon 2 6-n kloorivetyhapolla jäissä jäähdyttäen sakan muodostamiseksi, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä (pH 5-6). Puhdistamalla näin käsitelty sakka toistamalla yllä kuvattu menettely (3 % natrium- 51 7021 9 vetykarbonaattivesiliuos-6-n kloorivetyhappo) saatiin 1,8 g 6-^1)-(- )-2-(6,7-dihydro-1-okso-lH, 5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksamido)-2-fenyyliasetamido^-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo/3 , 2,0/heptaani-2-karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 195-197°C (hajoaa).
Esimerkki 51 a) Suspendoitiin 1 g 9-kloori-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolitsiini-2-karboksyylihappoa 20 ml:aan dimetyyli-formamidia ja suspensioon lisättiin 0,7 ml trietyyliamiinia jäissä jäähdyttäen. Sitten lisättiin tiputtaen yllä mainitussa lämpötilassa 5 ml dimetyyliformamidia, johon oli liuotettu 0,7 g isobu-tyylikloroformiaattia ja annettiin reagoida yllä mainitussa lämpötilassa tasalaatuiseksi liuokseksi. Reaktioseokseen lisättiin kerralla yllä mainitussa lämpötilassa 4 ml 5 %:sta natriumhydrok-sidivesiliuosta, johon oli liuotettu 0,6 g D-(-)-fenyyliglysiiniä ja seoksen annettiin reagoida kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja siihen lisättiin 30 ml vettä sakan muodostamiseksi, joka eristettiin suodattamalla. Suodoksen pH säädettiin arvoon 2 väkevällä kloorivety-hapolla jäissä jäähdyttäen valkoisten kiteiden saamiseksi, jotka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ja saatiin 0,9 g D-(-)-2-(9-kloori-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-bentso/ij/-kinolitsiini-2-karboksamido)-fenyylietikkahappoa, sp. 180-1B2°C.
d) Lisättiin 2,0 g D-(-)-2-(9-kloori-6,7-dihydro-l-okso-1H, 5 H-bent so/ i j /kinolitsiini- 2-karboksamido )-f enyy liet i.kka-happoa 80 ml:aan puhdistettua asetonia ja lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,85 ml trietyyliamiinia. Kun oli sekoitettu seosta 30 minuuttia lisättiin tiputtaen yllä mainitussa lämpötilassa 0,85 g isobutyylikloroformiaattia ja seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia yllä mainitussa lämpötilassa, jolloin havaittiin trietyy-liamiinihydrokloridin saostuvan. Reaktioseos jäähdytettiin -30°C:een, sekoitettiin voimakkaasti ja lisättiin 45 ml 3 %:sta natriumvetykarbonaattivesiliuosta, johon oli liuotettu 1,3 g 6-aminopensillaanihappoa. Seoksen annettiin reagoida peräkkäin alle 0°C 40 minuuttia, 0°C:ssa 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7 jääetikalla ja haihdutettiin vakuumissa. Konsentraat- 52 7 0 2 1 9 tiin lisättiin 50 ml 7 %:sta natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin arvoon 2 6-n kloorivetyha-polla jäissä jäähdyttäen ja saatiin 1,2 g 6-^D-(-)-2-(9-kloori- 6,7-dihydro-1-okso-lH,5H-bentso/ij/kinolits iini-2-karboksamido)-2-fenyyliasetamidq^-3,3-dimetyyli-7-okso-4-t ia-l-atsabisyklo/3,2,0/-heptaani-2-karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 220-223°C (hajoaa).
Esimerkit 52-69
Esimerkissä 51 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet, joiden erilaiset substituentit ilmenevät taulukoista 8 ja 9. Muodostuneiden tuotteiden sulamispisteet ja kidemuoto ilmenevät myös alla olevista taulukoista 8 ja 9.
7021 9 53
Taulukko 8 3 ' R 0 R ^^v^^xonhchconh__—r's'^CU3
Il I i 1_lCH3
r3"vW4 - Λ N koOH
R4 ,,, „ „ u Kiteiden väri Sulamis-
Esim. n:o κ κ Έ.6 R ja muoto _ piste (°C) 52 H -0CH3 H H Valkoinen 193-201 amorfi (hajoaa) 53 -Cl H -Cl H Valkoinen 225-208 amorfi (hajoaa) 54 H -F H H Valkoinen 216-218 amorfi (hajoaa) 55 H H -N02 H Keltainen 230-233 amorfi (hajoaa) 56 H H -NH2 H Vaalean kel- 239-241 täinen amorfi (hajoaa) 57 H H -NHC0CH3 H Keltainen 243-246 amorfi (hajoaa) 58 H -CH H H Valkoinen 203-20 5 amorfi (hajoaa) 59 H -OH H H Valkoinen 234-237 amorfi (hajoaa) 60 H H H -OH Valkoinen 238-241 amorfi (hajoaa) 61 H -Cl H -OH Valkoinen 251-254 amorfi (hajoaa) 62 -0S02CH3 H H H Valkoinen 190-192 amorfi (hajoaa) 3 ' 54 7021 9
Taulukko 9 t v \ y
R ° CH
r3VtVconhchcokh——rs "t^ch3 J, JJ JL __N_3
R3" W / COOH
Lk· V
u R ' omi on qi u Kiteiden väri Sulamis-
Esim. n: o R R_ R_ R“ R ja muoto piste (°C) 63 -CH^ ^ H H H Valkoinen 203-235 amorfi (hajoaa) 64 -CH^ ^ H H -OH Valkoinen 19 9-201 amorfi (hajoaa) 0 _ 65 H HC-N N- H H H Valkoinen 217-224 \-/ amorfi (hajoaa) « /“Λ 66 H HC-ΐί N- H H -OH Valkoinen 249-2 54 '-' amorfi (hajoaa) /^\ 67 H HH N- H H H Vaalean kel- 218-225 \-/ täinen amorfi (punertuu) “λο 68 H ch3c$ N- H H H Valkoinen 214-219 \-/ amorfi (hajoaa) / \ 69 H CH S0„-N N-H H H Valkoinen 182-187 ^ amorfi (hajoaa) 7021 9 55
Esimerkki 70
Liuotettiin 2,2 g 1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,21-ij/-kinoliini-5-karboksyylihappoa 80 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin tiputtaen jäissä jäähdyttäen 1,65 ml trietyyliamiinia ja 1,65 g isobutyylikloroformiaattia. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen ja lisättiin kerralla ja jäähdyttäen seos, jossa oli 20 ml metyleenikloridia ja 3 ml trietyyliamiinia ja johon oli suspendoitu U,1 g D- (-)-·<- aminobentsyylipenisilliini. 3^0:ta. Seoksen annettiin reagoida 2,5 tuntia jäissä jäähdyttäen tasalaatuiseksi liuokseksi, jonka pH säädettiin arvoon 7 jääetikalla ja ravisteltiin 70 ml:n kera vettä trietyyliamiinihydrokloridin pesemiseksi pois. Metyleenikloridikerrokseen lisättiin 100 ml 3 %:sta natriumvety-karbonaattivesiliuosta ja seos ravisteltiin valkoiseksi suspensioksi. Vesikerros eristettiin sentrifugoimalla ja pH säädettiin arvoon 2 6-n kloorivetyhapolla ja muodostui valkoinen sakka, jota pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa ja saatiin 2,8 g 6-,^)-(-)-2-(1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-ij/kinoliini-5-karboksami-do)-2-fenyyliasetamidq7-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-/3,2,0/heptaani-2-karboksyylihappoa valkoisina, amorfisina kiteinä, sp. 215-218°C (hajoaa).
Esimerkki 71
Samalla tavoin kuin esimerkissä 70 saatiin 6-^D-(-)-2-(8-metyyli-l,2-di-hydro- 6-okso- 6H- pyrrole^, 2,1- i j^kinöliini-5 -karboksamido)-2-fenyy 1 ias etamidQ?- 3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo^3,2 ,QTheptaani-2-karboksyylihappo valkoisina, amorfisina kiteinä.
Alkuaineanalyysi COQH07N. 0KS C H N
Zl 4 b (%) (%) (%)
Laskettu: 62,24 4,86 10,01
Saatu: 62,52 4,98 10,13
Esimerkki 72
Samalla tavoin kuin esimerkissä 70 saatiin 6 —^D—(-)-2-(7-nitro-1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo^3,2 ,1-i jj^kinoliini- 5-karboksamido )-2-fenyyliasetamide^-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo-/3,2,0/heptaani-2-karboksyylihappo keltaisina, amorfisina kiteinä.
7021 9 56
Alkuaineanalyysi ^28^24^5^8^
C H N
(%) (%) (%)
Laskettu: 56,94 4,10 11,86
Saatu: 57,21 4,31 11,97
Esimerkki 73
Samalla tavoin kuin esimerkissä 70 saatiin 6-£D-(-)-2-( 8-fluori-1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrroloZ3,2,1-ij7kinoliini-5-karboks-amido )-2-( 4-hydroks i) f enyyliasetamido_7-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-1-at sabisyklo£3,2 ,0_7heptaani-2-karboksyylihappo valkoisina , amorf isinä kiteinä.
Alkuaineanalyysi
C H N
(%) (%) (%)
Laskettu: 58,03 4,17 9,67
Saatu: 58,21 4,21 9,79

Claims (2)

  1. 7021 9 57 Menetelmä kaavan I mukaisen terapeuttisesti arvokkaan peni-sillaanihappojohdannaisen valmistamiseksi, . X __/S^/CH3 CONHCHONH ~ Γ (R3) -\~ T 1 1 3 (I> LL J s—N-k LjJ 0 CO OH R- R 1. jossa kaavassa R on vetyatomi tai metyylirvhmä, R on vetyatomi, 3 R on fluoriatomi, klooriatomi tai nitro-, amino-, hydroksi-, metvy-li-, metoksi-, butoksi-, asetyyliamino-, butyryyliamino- tai netaa-nisulfonyylioksiryhmä tai ryhmä, jolla on kaava /“Λ 5 N N-R jossa R3 on vetyatomi, formyyliryhmä, asetyyliryhmä tai metaanisul- fonyyliryhmä, 4 . . R on vetyatomi tai hydrokslryhmä, n on 0 tai 1, m on 0, 1 tai 2, 1 . 2 edellyttäen, että kun n on 0, R ja R yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, voivat muodostaa sykloheksaa-nirenkaan, tunnettu siitä, että (a) yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen, R2"^,)-1—R2 2 n 12 3 jossa R , R , R , n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen karboksyyliaktivoidun johdannaisen annetaan reagoida yleisen kaavan (XII) mukaisen ampisilliinijohdannaisen kanssa, 7021 9 58 H^N-CH-CONH^--S' N'n<CH3 I CH (XII) J— ^-k, li j 0 xCOOH R4 4 . jossa R merkitsee samaa kuin edellä tai (b) edellä määritellyn yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen karboksyyliaktivoidun johdannaisen annetaan reagoida kaavan (XIII) mukaisen fenyyliglysiinijohdannaisen kanssa, H„N-CH-C00H Vs L I (xiii) V 4 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (XIV) mukainen yhdiste (R3) i? --C0HNCHC00H m λ f || (XIV) r21(CH ^R1 "X R 12 3 4 jossa R , R , R , R , n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen yleisen kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan (XV) mukaisen 6-aminopenisillaanihappojohdannaisen tai sen suolojen kanssa. H?N^ Xs -_ch3
  2. 1 XcH3 (xv) <f N ^COOH II 7021 9 59 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt värdefullt penicillansyraderivat med formein I, Λ s. /s-^ch3 X/t^/CONHCHONH- \ ^ „„ (I) (R3) -f· if I N_ 3 m ^ cr N S:ooh .J-iCH-j^R1 r2/ 2 n 1. i vilken formel R är en väteatom eller en metylgrupp, R är en va- 3 teatom, R är en fluoratom, en kloratom eller en nitro-, amino-, hydroxi-, metyl-, metoxi-, butoxi-, acetylamino-, butyrylamino- eller metansulfonyloxigrupp eller en grupp med formein: 6 _^N-R° väri R är en väteatom, en formylgrupp, acetylgrupp eller metansulfo-nylgrupp, R4 är en väteatom eller en hydroxigrupp, n är 0 eller 1, m är 0, 1 1 2 eller 2, förutsatt, att när n är 0, kan R och R tillsammans med de kolatomer, vid vilka de bundna, bilda en cyklohexanring, kännetecknat därav, att man (a) omsätter en förening med den allmänna formein (II) (R3)Iihv?#>V''^N'C00H XXj R^cHjjL-R1 12 3 väri R , R , R , n och m har samma betydelse som ovan, eller ett karboxylaktiverat derivat därav med ett ampicillinderivat med den allmänna formein (XII)
FI791190A 1978-04-12 1979-04-11 Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening FI70219C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53043624A JPS6034957B2 (ja) 1978-04-12 1978-04-12 ペニシラン酸誘導体
JP4362478 1978-04-12
JP11046478 1978-09-07
JP53110464A JPS6037118B2 (ja) 1978-09-07 1978-09-07 ペニシラン酸誘導体
JP53141785A JPS6037119B2 (ja) 1978-11-16 1978-11-16 ペニシラン酸誘導体
JP14178578 1978-11-16
JP14563878 1978-11-24
JP53145638A JPS5951959B2 (ja) 1978-11-24 1978-11-24 ペニシラン酸誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI791190A FI791190A (fi) 1979-10-13
FI70219B true FI70219B (fi) 1986-02-28
FI70219C FI70219C (fi) 1986-09-15

Family

ID=27461393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI791190A FI70219C (fi) 1978-04-12 1979-04-11 Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4317820A (fi)
AR (2) AR227005A1 (fi)
AT (1) AT368159B (fi)
AU (1) AU524795B2 (fi)
CA (1) CA1133469A (fi)
CH (1) CH642081A5 (fi)
DE (1) DE2914218C2 (fi)
DK (1) DK149479A (fi)
ES (2) ES480281A1 (fi)
FI (1) FI70219C (fi)
FR (1) FR2422666A1 (fi)
IT (1) IT1162605B (fi)
MX (1) MX5704E (fi)
NL (1) NL180589C (fi)
NO (2) NO791223L (fi)
PT (1) PT69473A (fi)
SE (1) SE7903297L (fi)
SU (1) SU1151212A3 (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5792774A (en) * 1996-02-21 1998-08-11 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
PL1954697T3 (pl) * 2005-10-21 2010-07-30 Glaxo Group Ltd Peri skondensowane tricykliczne związki użyteczne jako środki przeciwbakteryjne

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL175419C (nl) * 1971-10-23 1984-11-01 Bayer Ag Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van antibiotisch werkzame farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van antibiotisch werkzame alfa-gesubstitueerde 6-(alfa-(3-acylureido)acetylamino) penicillanzuurderivaten.
US3780034A (en) * 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing substituted cephalosporins
US3778432A (en) * 1971-12-13 1973-12-11 Merck & Co Inc Isocyanates and carbamates of penicillins and 3-cephem-4-carboxylic acids
BE793524A (fr) 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
US3954731A (en) * 1972-07-03 1976-05-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 6-alkoxypenicillanic and 7-alkoxycephalosporin acids
US3917609A (en) 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
US4062842A (en) * 1973-09-06 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preparing 7-substituted cephalosporins and 6-substituted penicillins by replacement of sulfur-containing groups
DE2559932C2 (de) 1974-05-09 1983-04-21 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben
US3962214A (en) * 1974-07-11 1976-06-08 Eli Lilly And Company Process for preparing amino substituted β-lactam antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
FR2422666A1 (fr) 1979-11-09
AR227005A1 (es) 1982-09-15
MX5704E (es) 1983-12-16
FI70219C (fi) 1986-09-15
NL180589C (nl) 1987-03-16
CH642081A5 (de) 1984-03-30
ES8200339A1 (es) 1981-11-16
FR2422666B1 (fi) 1983-02-04
NL180589B (nl) 1986-10-16
IT1162605B (it) 1987-04-01
CA1133469A (en) 1982-10-12
AT368159B (de) 1982-09-27
ATA269079A (de) 1982-01-15
FI791190A (fi) 1979-10-13
AR226883A1 (es) 1982-08-31
AU524795B2 (en) 1982-10-07
IT7948691A0 (it) 1979-04-10
US4317820A (en) 1982-03-02
NO791223L (no) 1979-10-15
SE7903297L (sv) 1979-12-21
ES480281A1 (es) 1980-08-16
AU4603879A (en) 1979-10-18
DE2914218C2 (de) 1985-10-24
SU1151212A3 (ru) 1985-04-15
ES488833A0 (es) 1981-11-16
PT69473A (en) 1979-05-01
DK149479A (da) 1979-10-13
DE2914218A1 (de) 1979-10-25
NL7902906A (nl) 1979-10-16
NO840617L (no) 1979-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4382892A (en) Benzoxazine derivatives
KR870001693B1 (ko) 1,4-디하이드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조방법
HU183218B (en) Process for producing new naphtridine derivatives
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
SE448542B (sv) Bensoheterocykliska foreningar, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav
CS235502B2 (en) Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production
EP0690862B1 (en) Quinolone derivatives and processes for preparing the same
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
EP0109284B1 (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
HU187356B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
NO166130B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridonderivater.
SE445917B (sv) Benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyraderivat, framstellning derav och terapeutisk komposition
FI70219B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening
IE872444L (en) Pyrido-benzoxadiazine derivatives
JPS6237628B2 (fi)
US4720495A (en) Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection
HUT56366A (en) Process for producing diazobicycloamine derivatives
NZ204900A (en) 1,3-dioxolo(4,5-g)quinolines and pharmaceutical compositions containing such
KR900009024B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도
US4497816A (en) 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions
US3313817A (en) 4-alkyl (and alkenyl)-1-oxo-1, 4-dihydro-4, 7-phenanthroline-2-carboxylic acid derivatives
HU205114B (en) Process for producing 1,8-benzonaphthyridine derivatives
CZ280594A3 (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments
KR970001159B1 (ko) 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법
JPH037674B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO. LTD