NO840617L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporinderivater

Info

Publication number
NO840617L
NO840617L NO84840617A NO840617A NO840617L NO 840617 L NO840617 L NO 840617L NO 84840617 A NO84840617 A NO 84840617A NO 840617 A NO840617 A NO 840617A NO 840617 L NO840617 L NO 840617L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
carboxylic acid
azabicyclo
thia
dihydro
Prior art date
Application number
NO84840617A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Ishikawa
Fujio Tabusa
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP53043624A external-priority patent/JPS6034957B2/ja
Priority claimed from JP53110464A external-priority patent/JPS6037118B2/ja
Priority claimed from JP53141785A external-priority patent/JPS6037119B2/ja
Priority claimed from JP53145638A external-priority patent/JPS5951959B2/ja
Publication of NO840617L publication Critical patent/NO840617L/no
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling, av p-1aktamderivater med formel I som angitt senere og farmasøytisk tålbare salter derav og som er nyttige som antimikrobielle midler.
Det er kjent at visse typer av polyheterocykliske forbindelser fremviser antimikrobiell aktivitet. F.eks. omhandler US Patentskrift 3.917.609 substituerte derivater av 1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ij/kinolin som er nyttige som antimikrobielle midler eller som utgangsmaterial for fremstilling av antimikrobielle midler.
US patentskrifter 3.896.131, 3.985.882, 3.969.363, 4.001.243
og 4.014.877 omhandler 6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/l j7-kinolizin-derivater med antimikrobielle virkninger.
De |B-1 aktamderivater som f remstil 1 es . ved den foreliggende oppfinnelse er imidlertid forskjellige fra disse kinolin- og kinolizin-forbindelser.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte
for fremstilling av anti mikrobielt virksomme p-laktamforbindelser med den generelle formel I
hvori R<1>står for et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R 2 står for et hydrogenatom, R 3 står for et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroksygruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkansulfonyloksygruppe eller en gruppe med formel hvori R^ står for et hydrogenatom, en lavere alkanoylgruppe, eller en lavere alkansulfonylgruppe, R^ står for et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, n er et helt tall enten 0 eller 1, 1 er 0, 1, eller 2, og A representerer -C(CH-.) o.CH(C00H)-eller CH2C(CH2R )=C(COOH)- hvori R° står for en lavere alkanoyloksygruppe, en gruppe representert ved formel
hvori R 7 og R 8 hver ståor for en lavere alkylgruppe, og når n er lik 0 kan R 1 og R 2 kombineres til å danne en cykloheksan-• ring sammen med de karbonatomer hvortil de er knyttet,
såvel som farmasøytisk tålbare salter derav.
De nye (3-1 aktamderivater har en kraftig anti mikrobiell virkning mot forskjellige bakterier, spesielt Pseudomonas aeruginosa,
og kan også finne anvendelse som anfei kanser midler og anti virale midler.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er
at forbindelser med formel XI
12 3 hvori R , R , R , n og 1 har den ovennevnte betydning og R^ står for en lavere alkylgruppe, omsettes med en forbindelse med formel XII hvori R 4 og A har den ovennevnte betydning, eller forbindelser med formel XIV 12 3 4 hvori R,R,R,R,n og 1 har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel XV
hvori A har den ovennevnte betydning.
Betegnelsen "halogen" som anvendt heri omfatter et klor-atom,
et bromatom, et jodatom og et fluoratom.
Betegnelsen "lavere alkyl" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbon-
atomer som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
Betegnelsen "lavere alkoksy" som anvendt heri refererer til
en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert-butoksy og lignende.
Betegnelsen "lavere alkanoylamino" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkanoylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. en formylaminogruppe, en acetylaminogruppe, en propanylaminogruppe, en butanoylamino-■ gruppe, en isobutanoylaminogruppe og lignende.
Betegnelsen "lavere alkansulfonyloksy" som anvendt heri
refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkansulfonyloksygruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. en metansulfonyl-oksygruppe, en etansulfonyloksygruppe, en propansulfonyloksy-gruppe, en isopropansulfonyloksy-gruppe, ehbutansulfonyloksygruppe, en tert-butansulfonyloksygruppe og lignende.
Betegnelsen "lavere alkanoyl" som anvendt heri refererer til
en rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe med 1 til 4
karbonatomer som f.eks. en formylgruppe, en acetylgruppe,
en propionylgruppe, en butarioylgruppe, en isobutanoylgruppe og lignende.
Betegnelsen "lavere alkansulfonyl" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkansulfonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. en metansulfonylgruppe,
en etansulfonylgruppe, en propansulfonylgruppe, en isopropan-sulfonylgruppe, en butansulfonylgruppe, en tert-butan sulfonyl-gruppe o.l.
Betegnelsen "lavere alkanoyloksy" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkanoyloksygruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. en formyloksygruppe, en acetyl-oksygruppe, en propanoyloksygruppe, en butanoyloksygruppe, en isobutanoyloksygruppe og lignende.
\De p-laktamforbindelser som representeres ved formel I er. nye forbindelser og disse forbindelser såvel som de farmasøytisk tålbare salter derav fremviser utmerket antimikrobielle aktivitet både mot gram-positive og gram-negative bakterier og således viktige som antibakterielle midler.
Forbindelsene med formel i er spesielt effektive mot bakterier som hører til slektene Streptococcus, Pseudomonas og n Enterobacter etc. og fremviser kraftig antibakteriell
virkning mot de bakterier som er resistente mot streptomycin,
ampicillin og/eller tetracyclin.
Representative eksempler på forbindelser med formel I omfatter
følgende forbindelser oppført i en liste for å illustrere oppfinnelsen: 6-/2-(7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,l-jk/- karbazol-5-karboksamidoD-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/"3, 2, 0_7-heptan-2-karboksylsyre
6-/<2>-(2-met<y>l-7a,8,9,10,11,11a-hek sahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,1-jk_7karbazol-5-kårboksamidq7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/<3>,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(3-nitro-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-Z^,2,l-jK7karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-kårboksyl syre
6-/2-(2-acetylamino-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3, 2, l-jK7karbazol-5-karboksamido-2-f enylacetamidoJ7-3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(2-fluoro-7a, 8, 9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3, 2,1- jk_7karbazol-5-kårboksamidoD -2-f enylacetamido7-3, 3-dimetyl-7?iokso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2, Q7heptan-2-karboksyl syre
6-/2-(1,3-dikloro-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, 0^heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(1-fluoro-7a,8, 9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamidd7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2, 0_7-heptan-2-karboksyl syre
6-/2-( 3-fluoro-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3, 2, l-j)i7karbazol-5-karboksamido)-2-f enylacetamidQ7-3, 3-dimetyl-7okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2-Q7heptan-2-kårboksyl syre
6-/2-(l-kloro-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,l-jk^karbazol-5-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetylr7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2, 0_7heptan-2-karboksyl syre
6-/2-(1-metyl-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-ok so-4H-pyrido-/3,2,l-jk7karbazol-5kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-azabicyklo/3,2,Q7he<p>tan-2-kårboks<y>lsyre
6-/2-(l-acetylamino-7a,8, 9,10,11,11 a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3, 2, l-jk_7karbazol-5-karboksamido)-2-f enylacetamidQ7-3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2, Q7heptan-2-karboksylsyre
G-^-Cl-hydroksy-TajS, 9,10,11,11 a-hek sahydr o-4-okso-pyr ido-/3, 2, l-jk^karbazol-S-karboksamidoi^-f enylacetamidgJ-SjS-dimetyl^-okso^-tia-l-azabicyklo/s^jQ/heptan^-' karboksyl syre
6-/2-C 2-hydrok sy-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-ok so-4H-pyrido-£3,2,l-jk7karbazol-5-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/"<2>-(2-metoks<y->7a,8,9,10,11, lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbazol-5-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2,0_7heptan-2-
karboksylsyre
6-/2-C1,2-dimetoksy-7a,8,9,10,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,3, 1- jk/karbazol-5-kårboksamido)-2-fenylacetamidq7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-C1,3-dimetyl-7a,8,9,10,11,11a-hek s ahydro-4-okso-4H-pyrido/3, 2, l-jkJ7karbazol-5-karbok samido)-2-f enyl ace.tamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(3-ami no-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-ok so-4H-pyrido-/3, 2,l-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl^7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,d7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-j k?-karbazol-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/^-(2-fluoro-7a,8,9,10,ll jlla-heksahydro-^okso^H-pyrido/B, 2, l-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)-fenyl-acetamid<q>7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7-heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(l-kloro-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3, 2,1-jkJ7karbazol-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy) f enylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, g7~ heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(1,3-dikloro-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,l-jk7karbazol-5-karboksamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-kårboksyl syre
6-/2-(2-metyl-7a,8,9,10,ll, lla-heks"ahydro-4-okso-4H-pyrido--. /3,2,1-j k7karbazol-5-kårboksamido)-2-(4-hydroksy)-fenyl-acetamidg7-3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-lr-azabicyklo/3, 2,07-heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(3-nitro-7a,8,9,10,ll,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,1-jk7kar<b>azol-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,0^-heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(l-hydroksy-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,1-jk7karbazol-5-kårboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7~3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, 07-heptan-2- karboksylsyre
6-/2-(2-metok sy-7a,8,9,10,11,11a-hek sahydro-4-okso-4H-pyrido-/3, 2, 1-j k7karbazol-5-k årbok samido)-2-( 4-hy drok. sy)-fenylacétamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6- {2-/1-(1-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4H-pyrido-/3, 2, l-jk_7karbazol-4-okso-5-karboksamido7-2-f enylacetamidoj - 3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Ojheptan-2-karboksylsyre
6-{2-/l-(l-piperazinyl)-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4H-pyrido/3, 2,1- j]$7karbazol-4-okso-5-karboksamid<27-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido) -3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2, 0_7-heptan-2-karboksyl syre
6-(2-/3-(1-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4H-pyrido/3,2,1/jk7karbazol-4-okso-5-karboksamido7-2-fenylacetamido)— 3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksylsyre '
6-{2-/l-(4-acetyl-l-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4H-pyrido/3,2,1-jk7karbazol-4-okso-5-karboksamido7-2-fenylacetamido} -3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2, 0_7heptan-2-karboksylsyre
6- {2-/1-(4-metansulfonyl-1-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4H-pyrido/3,2,1-jk7karbazol-4-okso-5-karboksamido7-2-f enylacetamido} - 3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-l-metansulf onyloksy-7a, 8,9,10,11-, 11 a-hek sahydro-4H-pyrido/3,2,1-jk7karbazol-4-okso-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,0_7-heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(2-fluoro-l-metyl-7a,8,9,10,11a-heksahydro-4H-pyrido-/3,2,1-jkykarbazol-4-okso-5-karboksamido)-2-fenylacetamidg7-3, 3-dimetyl-7érokso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2, 27heptan-2-karboksyl syre
7- /2-C 7a,8,9,10,11,11a-heksahydro^4-okso-pyridq/3,2,1-jk7-karbazol-5-k årbok samido)-2-f eny lacetamid^-3-( acetyl ok sy-rne tyl )-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^4, 2, 07oct-2-ene-2-
karboksyl syre
7-/2-(7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3~, 2,l-jjc7-karbazol-5-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3-/2-(5-metyl-1, 3, 4Ttiadiazol) tiometyl*7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5, 2, Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(2-metyl-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-£3,2,l-jk7karbazol-5-karboksamido)2-fenylacetamidQ7-3-/5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7oct-2-éne-2-karboksylsyre
7-/2-(2-fluoro-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-Z3, 2, l-jk/karbazol-5-karboksamido)-2-f enylacetamido7-3-(1-pyridylmetyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/3,2,07oct-2-ene-. 2-karboksylsyre
■ 7-/2-( 3-nitro-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-£3,2)l-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3-(acetyloksymetyl )-8-okso-5-tia-l-azabicyklo,,/4, 2, 0_7oct-2-ene-karboksylsyre
7-/2-C 7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-£3,2,l-jk7karbazol~5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3-/3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,07oct-2-éne-2-kårboksyl syre
7-Z2-(2-acetylamido-7a,8,9,10,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3, 2,1-j)c7karbazol-5-k årbok samido)-2-( 4-hy dr ok sy) f enylacetamido7-3-(acetyloksymetyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-Z2-(2-metoksy-7a,8,.9,10,ll jlla-heksahydro^-okso^H-pyrido/B, 2, l-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)f enylacetamido7-3-/5-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazol)tiometyl7-8-okso-5- tia-l-azabicyklo^, 2, 0_7oct-2-ene-2-karboksyl syre
7- {2-/l-(l-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4H-pyrido-/3,2,1-jk7karbazol-4-okso-5-karboksamido72-fenylacetamido -3-(acetyl oksyme ty 1 )-8-okso-5-ti a-l-azabicyklo/3:, 2, 07 act-2-ene-karboksylsyre
6- ^2-(9-kloro-6, 7-dihydro-l-okso-l H, 5H benzo/I j7-l<inolizin-2-karboksamido)-2-f enylacetamido7~3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,07heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8-kloro-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i}7--kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8y10-dikloro^6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/1 jj-kinolizin-2-karboksamido)-2-f enylacetamid^-3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3>2,Q7heptan-2-kårboksyl syre
6-/2-C6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j/kinolizin^-karboksamidoj^-f enylacetamido7-3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, C7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(9-fluoro-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/lj7-kinolizin-2- karboksamido)-2-f enylacetamidc^-3,3 -dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(9-metoksy-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/I j7-kinolizin-2- kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2, 0_7heptan-2-k årbok syl syre
6-/2-(10-metoksy-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/Ii7-kinolizin-2-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-kårboksyl syre
6-/2-(8-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i i7-kinolizin-2- kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3, 2, Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(9-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j7-konolizin-• - 2- kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3, 2, 0_7heptan-2-k årbok syl syre
6-/2-(8-amino-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/Ii7-kinolizin-2- kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-kårboksyl syre
6-/2-(9-nitro-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j7-kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3, 2, 0_7heptan-2-karboksyl syre
6-/2-(8-iace±ylamino-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/ii7-kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,0/heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(9-acetylamino-6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/i X7-ki noi izi'n-2-k årbok samido)-2-f enylacetamido/-3, 3-dimetyl-7- okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,O/heptan-2-karboksyl syre
6-/2-(9-hydroksy-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/1 j/-kinolizin-2- karboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksyl syre
6- /2-(10-hydroksy-6,7-dihydro-l—okso-1H,5H-benzo/1 j/kinoi izih-2-kårboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Q/heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(6, 7-dihydro-l-okso-l H, 5H-benzo/1 j/kinoi izin-2-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/5,2, C/heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(9-kloro=»6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/ij/-ki'nolizin-2- kårboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamidq/-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,0/heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(8-f luoro-6, 7-^dihydro—1—okso—1H, 5H-benzo/1 j/-kinolizin-2-kårboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamidg/-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,0/heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(9-fluoro-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/1 j7-kinolizin-2-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2, Q/heptan-2-kårboksyl syre
6- /2-(10-fluoro-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/li/-kinolizin-2-kårboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q/heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(9-nitro-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinolizin-2-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamino7-3,3-dimety1-7- ok so-4-tia-1-azabicyklo/3, 2, Q7hep,tanr 2-k årbok syl syre
6- /2-(8-isopropoksy-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/i jj-ki'nol i zin-2-k årbok samido)-2-f enyl acetamido7-3, 3-dimetyl-7- okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8-butyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j7-kinolizin-2-karboksamido)-2-f enylacetamidcI7-3, 3-dime tyl-7-ok so-4-ti a-1- azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-kårboksyl syre
6- /2-(10-butyrylamino-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/ijj-kinoi izin-2-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-kårboksyl syre
6-/2-(5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/i j7-kinoi izin-2- kårboksamido)-2-fenylacetamido7~3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3,2, O/heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i}7-kinoi izin-2- karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamidt^-3,3-dimety1-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(5-ety1-6,7-dihydrb-l-okso-lH,5H-benzo/i j7-kinoiizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-kårboksyl syre
6-/2-(5-isopropyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i }7-kinolizin-2-kårboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido?-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6- ^2-/8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/l j7-kinolizin-2-karboksamido7-2-fenylacetamido}-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-{2-/B-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j7-kinoi izin-2-karboksamido7-2-(4-hydroksy)fenylacetamido-
3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2, Qjheptan-2-karboksylsyre
6-{2-/8-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ii7kinoi izin-2-kårboksamido7-2-fenylacetamido^ -3,3-dimetyl-7-okso-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
-6-{2-/8-(4-formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/1i7kinoi izin-2-karboksamido7-2-(4-hydroksy)fenylacetamido] -3, 3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,07-heptan-2-karboksylsyre
6-{2-/8-(4-metansulfony1-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H, 5H-benzo/i j7kinolizin-2-karboksamid(27-2-f enylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-{2-/8-(4-etansul fony1-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/1i7kinoi izin-2-karboksamido7-2-(4-hydroksy)-fenylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/5,2, Cj7-heptan-2-karboksyl syre
6-{2-/8-(1-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j7kinoi izin-2-karboksamido7-2-fenylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-okso-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksyl syre
6- {2-/8-(1-piperazinyl)-5-mety1-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo-/li7kinoiizin-2-kårboksamido7-2-(4-hydroksy)fenylacetamido} -3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3 ,2,0/heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(9-rf luoro-5-metyl-6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/i j7-kinolizin-2-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(9-metoksy-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j7-kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7- ok so-4-ti a-1-^azabicyklo/3, 2, Q7heptan-2-karboksyl syre
6- /2-(5,10-dimetyl-6,7-dihydro-l-okso-1H,SH-benzo/i}/- kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j/k i.nol i zin-2-k årbok samido)-2-(4-hydroksy) f enylacetamidc/- 3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Ø/heptan-2-karboksylsyre
6- {2-/9-(1-piperadinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/i j/kinoi izin-2-kårboksamido/-2-fenylacetamido}-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-{2-/10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/ij71<-inolizin-2-karboksamidQ7-2-f enylacetamidoJ-3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,07heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(8-metansulfonyloksy-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,0/heptan-2-kårboksyl syre
7-/2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j/kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamidq/-3-(acetyloksynretyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/3,2, 0/oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(5-mety1-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i i/-kinoiizin-2-kårboksamido)-2-fenylacetamido/-3-(acetyloksymetyl)8-okso-5-tia-1-azabicyklo/1,2,0/ect-2-ene-2-kårboksyl syre
7-/2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamidg/-3-/2-(5-metyl-l,3,4-tia-diazol)tiometyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,Q7oct-2-éne-2-karboksylsyre
7-/2-(5-mety1-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/1 j/kinoi izin-2-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-
/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j7kinoiizin-2-k ar bok samido)-2-(4-hydroksy) f enyl aceta'mido7-3-(acetyl ok sy-metyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/3:,2,Q7oct-2-ene-2~
karboksylsyre
7-/2-(5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-rbenzo/ij7kinolizin-2-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3-/2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4, 2, Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(6,7-dihydro-fl-okso-lH,5H-benzo/l j7~kinolizin-2-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido/-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolJ-tiometyl^-S-okso-S-tia-l-azabicyklo/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(9-fluoro-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j7-kinoiizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamidg7-3-(acetyloksy-rne tyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/S,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(10-metoksy-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinoiizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3-/2-(5-metyl-1, 3,4-tiadiazol) tiome ty l7-8-ok"so-5-tia-1-azabicyklo/4, 2, 27-' oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(8-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ii7-kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3-/5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazol)-tiomety l7-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4,2,07-oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2"-(9-hydroksy.r-6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/ij7-kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido73-/2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(9-kloro-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i ] 2-kinoi izin-2-kårboksamido)-2-C4-hydroksy)fenylacetamido7-3-(acetyloksynretyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7--{_2-/8-(l -piperazinyl )-6, 7-dihydro-l-okso-lH,'5H-benzo/ii7-kinolizin-2-kårboksamido7-2-fenylacetamidoj -3-/2-(5-metyl-1, 3,4-tiadiazol) tiome tyl7-8-okso-5-ti a-1 -azabicyklo/3, 2 ,Q_7-oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-£2-/8-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6, 7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j/kinolizin-2-karboksamidg7-2-feny1acetamidoj-3- (acetyloksynretyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(8-metansulfonyloksy-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/l jJ7k i noi i zin-2-k årbok samido)-2-f enyl acetami do7-3-/5-(l-me tyl-1,2,3,4-tetrazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4,2, QJ-oct-2-ene-2-karboksyl syre
6-/2- (8-f 1 uoro-1,2-dihydro$r6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1 -ij7-kinol i n-5-kar bok samido)-2-f enyl acetami d(j7-3, 3-dimety1-7-okso-4- tia-l-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8-metyl-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-iiJ-kinol in-5-karboksamido7-2-f enylacetamido7~3 ,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2 ,0_7heptan-2-k årbok syl syre
6-/2-(9-kloro-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2, 1- ijJ-kinoi in-5-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,07heptan-2-karboksylsyre
6- /2-C2,9-dimetyl-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2, l-ijZ-kinolin-S-karboksamidoJ^-f enylacetamidg7-3, 3-dimety1-7-okso-7- tia-1-azabicyklo/3,2, Q7 heptan-2-kårboksyl syre
6-/"2-(7-nitro-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3, 2,1-i j7-kinolin-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8-metoksy-1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ij7-kinoi in-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8-hydroksy-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-ijJ-kinolin-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-okso-4- tia-l-azabicyklo/3, 2, Q_7heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinolin-5- karboksamido)-2-(4-hydroksy)f enylacetamid(27-3, 3-dimetyl-7- okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2, 07heptan-2-kårboksyl syre
6- /2-(8-fluoro-1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ijZ-kinolin-S-karboksamidoJ^-^-hydroksy) f enylacetamido7-3, 3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-C1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ij7-kinolin-5- karboksamido)-2-fenylacetamidg7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3, 2,0_7heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(8-kloro-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-ij7-kinolin-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(7-amino-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ij7_ kinolin-5-karboksamido)-2-fenylacetamidoy-3,3-dimety1-7-ok so-4-tia-1-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-kårboksyl syre
6-/2-C7-acetylamino-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ij7-kinoi in-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2 , C[7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8-etoksy-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-i}7-kinoi in-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamidQ7-3, 3-dime tyl-7-okso-4-ti a-1-azabicyklo/3,2 ,0_7heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(7-ety1-1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i j/kinolin-5- kårboksamido)-2-( 4-hydroksy)fenylacetamidg7-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6- {2-/9-(1 -piperazinyl)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo-/3, 2,1 -ii7kinol in-5-kårboksamido7-2-f enylacetamido*} -3, 3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-{2-/9-(l-piperazinyl)-2-metyl-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinolin-5-karboksamido7-2-fenylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-{2-/9-(l-piperazinyl)-2-etyl-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinoi in-5-karboksamido/-2-fenylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-{2-/9-(l-piperazinyl)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3, 2,1-ii7ki noi in-5-kårboksamido7-2-(4-hydroksy)f enylacetamidoj - 3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-{2-/9-(1-piperazinyl)-2-metyl-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinolin-5-kårboksamidc7-2-(4-hydroksy)fenylacetamidoj -3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-kårboksyl syre
6-{2-/8-(l-piperazinyl)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo-Z3,2,1-i j/^in°lin-5-kårboksamidq7-2-fenylacetamidoj - 3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(9-etansulfonyloksy-6-okso-1,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2, 1-i jl/k i noi i n-5-k årbok samido) -2-f enyl acetami do7-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksyl syre
6-/2-(2-metyl-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ijZ-kinolin-S-karboksamido)^^ enylacetamido7-3, 3-dimety1-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8-f luoro=a2-metyl-l ,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo-/3,2,1-i jjkinoi in-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dime ty 1-7-ok so-4-tia-1-azabicyklo/3, 2, Q7"heptan-2-k årbok syl-syre
6-/2-(2-metyl-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ijZ-kinolin-S-karboksamido) -2-(4-hydroksy)f enylacetamido7-3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2, Cj7heptan-2-karboksylsyre
6-{2-/9-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinolin-5-karboksamido7~2-fenylacetamido^-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,O/heptan-2-karboksylsyre
6--[_2-/9-( 4-e tan sul f onyl-1 -piper azinyl-2-me tyl-6-okso-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo^,2,1-i j/kinolin-5-karboksamido7-2-fenylacetamidoJ-3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2 ,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8-kloro-2-metyl-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ij/- kinoiin-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
6-£2-/9-(4-formyl-l-piperazinyl)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij7kinoi in-5-karboksamido7-2-(4-hydroksy)fenylacetamidoj -3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(8-fluoro-7-metyl-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo-/3,2,1-ij/kinoi in-5-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dime ty 1-7-ok so-4-tia-1-azabicyklo/"3,2, Q7heptan-2-karbok syl-syre
7- /2-(1, 2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2, 1-i j/kinolin-S-karboksamidoJ^-f enylacetamido/-3-(acetyloksyrnetyl )-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4, 2, 0_7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(2-metyl-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7~ kinoi in-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido/-3-/2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol)tiometyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklc /4,2,0/oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(8-fluoro-2-metyl-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo-/3, 2,l-ij/kinolin-5-karboksamido)-2-fenyl acetami de/-3-/B-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol)tiometyl/-8-okso-5-tia-1-azabicyklo-£Q, 2, Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(7-nitro-j., 2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3, 2,1-i j7-kinoi in-5-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3-/2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol) tiome ty ]J7-8-okso-5- tia-1 -azabicyklo/3,2, 6J-oct-2-ene-2-kårboksyl syre
7-,£2-( 2-metyl-l, 2-dihydro-6-okso-6H~pyrrolo/3,2 ,1-i j/kinoi in-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol)tiometyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2, Q/oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(8-metoksy-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7-kinolin-5-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3-(l-pyridyl-mety1)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4,2,Q/oct-2-ene-kårboksyl syre
7-/2-(8-hydroksy-l,2-dihydror:6-okso-6H-pyrrolo/3, 2,l-ij7-kinoi in-5-kårboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamide/-3-(acetyloksyrnetyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5,2, 07oct-2-ene-2-karboksyl syre
7-/2-(7-acetylamino-l, 2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolb/3,2,1-i jj-. kinoi in-5-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3-/5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-1-azabicykl o£k,2,Q7-oct-2-ene-karboksylsyre
7-.£2-/9-(l-piperazinyl )-2-metyl-6-okso-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinoi in-5-kårboksamidQ_7-2-f eny 1 acetamidoj-3-(acetyloksymety 1 )-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4, 2,07.0ct-2- ene-2-karboksylsyre
7-{2-/9-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-okso-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo/3, 2,1-i j7k i noi i n-5-k årbok samido_7-2-f enyl acetami doj-3- /2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-{2-/9-(1 -piperazinyl)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo-/3,2,1-ij7kinoi in-5-karboksamido7-2-(4-hydroksy)fenylacetamidoj-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol) tiometyl7-8-okso-5-tia-l«-azabicyklo/4, 2, 0_7oct-2-ene-2-k årbok syl syre
Forbindelsene med formel I er penicillansyre-derivater og cefalosporansyre-derivater og kan fremstilles ved hjelp av forskjellige alternative metoder fra karboksylsyre-gruppe-holdige forbindelser med den generelle formel II
v
12 3
hvori R , R , R , 1 og n har den tidligere angitte betydning.
Enkelte av forbindelsene representert ved formel II er nye og andre er tidligere kjente forbindelser som beskrevet i US patentskrift 3.917.609, 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4.001.243 og 4.014.877. Forbindelsene kan f.eks. fremstilles ved følgende reaksjonsskjerna 1.
12 3
hvori R , R , R , 1 og n har den tidligere angitte betydning og R 9 og R 10 hver står for en lavere 'alkylgruppe.
Forbindelsene med formel III som anvendes som utgangsmaterialer ved den ovenstående fremgangsmåte er kjente forbindelser som beskrevet i de ovennevnte US patentskrifter og også i
Bayer, Annalen 278, 105 (1894) og Schmidt og Sitwart, _ ... -Berichte, 45, 1779.(1912) eller kan lett fremstilles i samsvar med de kjente metoder som beskrevet i de ovennevnte US patentskrifter og litteratursteder. Forbindelsene med formel IV er kjente forbindelser og kan fås i handelen.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel III og forbindelsen med formel IV kan gjennomføres i fravær av løsningsmiddel eller i nærvær av løsningsmidler som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyre^riamid og lignende, foretrukket i fravær av løsningsmidler.
Forbindelsen med formel IV kan anvendes i overskuddsmengder
i forhold til den ekvimolare mengde i forhold til forbindelsene med formel III. Foretrukket gjennomføres reaksjonen i en ekvimolar mengde i fravær av løsningsmidler, eller i en mengde på fra 1.1 til 1.5 mol av forbindelsen med formel IV pr. mol av forbindelsen med formel III i nærvær av løsningsmidler. Reaksjonen kan generelt gjennomføres ved en temperatur på
fra romtemperatur (omtrent 15 til 30°C) til omtrent 150°C, foretrukket 100 'til 130°C, i en periode på fra omtrent 0.5 til omtrent 6 timer hvorved man lett oppnår forbindelsen representert ved formel V.
Den etterfølgende ringslutningsreaksjon av forbindelsen med formel V kan gjennomføres i samsvar med konvensjonelle ringslutningsreaksjoner, f.eks. ved oppvarming av forbindelsen med formel V. eller ved ringslutning under anvendelse av en sur substans som f.eks. fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, konsentrert svovelsyre, polyfosforsyre og lignende. Når ringslutningen gjennomføres ved oppvarming foretrekkes det å oppvarme forbindelsen med formel V i et løsningsmiddel som f.eks. høytkokende hydrokarboner eller høytkokende etere, f.eks. te.tralin difenyleter, dietylenglykol dimetyleter, etc, ved en temperatur på omtrent 100
til omtrent 250°C, foretrukket 150 tiL 200°C i en periode på omtrent 0.5 til 6 timer. Når ringslutningen gjennomføres under anvendelse av en sur substans kan ringslutningen gjennomføres i nærvær av den sure substans tilstede i en omtrent ekvimolar mengde opp til et stort overskudd, foretrukket en 10 til 20 molar overskuddsmengde i forhold til mengden av forbindelsen av formel V ved en temperatur på omtrent 100 til omtrent 150°C i en periode på omtrent 0.5
til omtrent 6 timer, hvorved den ønskede forbindelse med formel VI med fordel kan fremstilles.
I det ovennevnte reaksjonsskjerna I kan hydrolysen av forbindelsen med formel VI til forbindelsen med formel II oppnås ved hjelp av en konvensjonell hydrolysemetode i nærvær av en typisk katalysator, f.eks. en basisk forbindelse som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, bariumhydroksyd og lignende,
eller en uorganisk eller organisk syre som f.eks. svovel-
syre, saltsyre, salpetersyre, eddiksyre, en aromatisk sulfon-syre og lignende. Hydrolysen kan gjennomføres i et løsnings-middel som f.eks. vann, metanol, etanol, isopropanol,
aceton, metyl etyl keton, dioksan, etylenglykol, eddiksyre og lignende ved en temperatur på fra romtemperatur til omtrent 200°C, foretrukket 50 til 150°C i en periode på fra
. omtrent 0.5 til omtrent 6 timer.
Forbindelsene med formel Ilb anført i det følgende som er inkludert i formel II kan foretrukket fremstilles ved å omsette forbindelsene med formel Ila med et piperazinderivat med formel VII som illustrert i reaksjonsskjema-2 som følger.
12 3 5
hvori R , R , R , R og ri har den tidligere angitte betydning og R"*"1 står for et halogenatom eller en lavere alkansulfonyloksygruppe.
Ved reaksjonen mellom forbindelsen.jmed formel Ila og forbindelsen med formel VII er mengdeforholdet mellom den sistnevnte og den førstnevnte ikke spesielt begrenset og kan varieres innen vide grenser. Vanligvis kan reaksjonen gjennomføres under anvendélse av i det minste en ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 5 mol, av forbindelsen med formel.
V pr. mol av forbindelsen med formel Ila, i et inert løsnings-middel .
Passende eksempler på inerte løsningsmidler omfatter vann, lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, etc, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, xylen, etc, etere som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, diglym (dietylenglykol-dimetyleter), etc, dimetylsulf oksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid o.l., idet dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og heksametylfosforsyretriamid foretrekkes.
Den ovennevnte reaksjon kan gjennomføres under trykkbetingelser, dvs. på et trykk på fra 1 til 20 atmosfærer, foretrukket 1 til 10 atmosfærer ved en temperatur på omtrent 100 til omtrent 250°C, foretrukket ved 190 til 200°C i en pericde på
fra omtrent 5 til omtrent 20 timer.
Av utgangsforbindelsene med formel III kan forbindelsene med formel Illa og Ille fremstilles med letthet i samsvar med det etterfølgende reaksjonsskjema-3 og 4. hvori R 3og 1 har den tidligere angitte betydning, og B står for en metylengruppe eller en etylengruppe.
hvori R 1 , R 2 og n har den samme betydning som tidligere
12 3
angitt-, '.R har samme mening som R med unntagelse av en lavere alkan sulfonyloksygruppe, R 13 ståor for en lavere 14 3 alkansulfonylgruppe, R har samme betydning som R med unntagelse av en hydroksygruppe, og X står for et halogenatom.
I reaksjonsskjerna-3 ovenfor kan reduksjonen av forbindelsene med formel VIII gjennomføres katalytisk eller ved anvendelse av et konvensjonelt hydrogeneringsmiddel som f.eks. en kombinasjon av natriumborhydrid eller'litiumaluminium-
hydrid og en lavere fettsyre, f.eks. eddiksyre, trifluoro^-eddiksyre, propionsyre, etc.
Passende mengde_r av natriumborhydrid eller., litiumaluminium-hydrid og den lavere fettsyre er en omtrent ekvimolar mengde til en stor overskuddsmengde, foretrukket 3 til 5 mol pr. mol av forbindelsen med formel VIII.
Reduksjonsreaksjoner som anvender et hydrogenerende middel
kan fordelaktig foretas i et inert løsningsmiddel som f.eks. eter, som dioksan, tetrahydrofuran, diglym, etc, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, etc, lavere fett-syrer som f.eks. trif 1 uoroeddiksyre, propionsyre, etc,
ved en temperatur på fra romtemperatur til omtrent 100°C, foretrukket 50 til 100°C i løpet av omtrent 1 til omtrent 6 timer.
I reaksjonsskjema-4 ovenfor er passende mengder av forbindelsen med formel IX som skal omsettes med forbindelsen med formel Illb (beskrevet i de ovennevnte US patentskrifter og litteraturhenvisninger) minst en omtrent ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 2 mol av forbindelsen med formel IX pr. mol av forbindelsen med formel Illb.
Reaksjonen foregår vanligvis i et inert løsningsmiddel i nærvær av et de-oksyderende middel i en mengde på minst en omtrent ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 2 mol, av det de-oksyderende middel pr. mol av forbindelsen med formel Illb ved en temperatur på omtrent 0 til omtrent 100°C, foretrukket ved romtemperatur i omtrent 0.5 til omtrent 6 timer.
Eksempler på passende de-oksyderende middel omfatter alkali-metallhydroksyder som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc, uorganiske karbonater som f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, etc, tertiære aminer som f.eks. pyridin, kinolin, trietylamin, etc.
Eksempler på passende inerte løsningsmidler omfatter lavere alJcoholer som metanol, etanol, isopropanol, etc, etere som f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, diglym, etc, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen,.etc, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyre triamid, pyridin, etc
Forbindelsene med formel II oppnådd på denne måte kan
omdannes til penicillansyrederivater ved forskjellige prosesser som generelt klassifiseres i følgende to grupper.
(1) Forbindelsene med formel II eller karboksyl-aktivert
derivat derav omsettes med et konvensjonelt ampicillin-
derivat eller cefaloglycin-derivat, og
(2) Forbindelsen med formel II eller det karboksyl-aktiverte
derivat derav omsettes med et fenylglycinderivat eller amino-aktivert derivat derav og produktet omsettes videre med 6-aminopenicillansyre-derivatet eller 7-amino-cefalosporansyre-derivatet.
De ovenstående prosesser (1) og (2) kan oppnås ved konvensjonelle amido-dannelsesreaksjoner. Representative eksempler på prosesser i gruppe (1) omfatter:
a) Blandet syreanhydrid prosess.
Forbindelsen med formel II omsettes med et alkylhaloformat for
å danne det blandede syreanhydrid derav som så omsettes med et ampicillinderivat eller cefaloglycinderivat.
b) Aktivert ester prosess
Forbindelsen med formel II omdannes til en reaktiv ester
som f.eks. en p-nitrofenylester, en N-hydroksysuccinimid-ester, en 1-hydroksybenzotriazolester, etc, som så omsettes med et ampicillinderivat eller cefaloglycinderivat.
c) Karbodiimid-prosess
Forbindelsen med formel II og et ampicillinderivat eller
cefaloglycinderivat kondenseres under frigivelse av vann i nærvær av et dehydratiserende middel som f.eks. dicyklo-heksyldikarboksimid, karbonyldiimidazol, etc
d) Andre prosesser
Forbindelsen med formel II omdannes til et syreanhydrid
under anvendelse av et dehydratiserende middel som f.eks. eddiksyreanhydrid, etc, eller til et syrehalogenid under anvendelse av et halogenerende middel etterfulgt av at produktet omsettes med et ampicillinderivat eller et cefaloglycinderivat, eller en fremgangsmåte hvori den lavere alkoholester av forbindelsen med formel II omsettes med et ampicillinderivat eller et cefaloglycinderivat ved høye temperaturer under trykkbetingelser.
Av de ovennevnte fremgangsmåter foretrekkes spesielt den blandede syreanhydridprosess, som f.eks. kan gjennomføres i samsvar med det følgende reaksjonsskjema-5.
12 3 4
hvori R,R,R,R, 1, n og A har den tidligere angitte betydning, R1^ står for en lavere alkylgruppe og X står for et halogenatom.
I reaksjonsskjemaet 5 ovenfor kan reaksjonen mellom forbindelsen med formel II og alkyl-haloformatet av forbindelsen med
.formel X, som er en kjent forbindelse, gjennomføres i samsvar med den konvensjonelle Schotten-Baumann reaksjon og den resulterende forbindelse med formel XI (et karboksyl-aktivert derivat av forbindelsen med formel II) kan videre underkastes reaksjon med et ampicillinderivat eller cefaloglycin-derivat med formel XII uten isolering. Ampicillinderivatene og cefaloglycinderivatene med formel XII er beskrevet iF.P. Doyle et al,.J.Chem.Soc. 1440 (1962) og J.L. Spencer et al} J.Med.Chem. 9, 746 (1966)
Schotten-Baumann-reaksjonen som anvendes for reaksjonen
mellom forbindelsene med formel II og forbindelsene med
formel X kan gjennomføres uten løsningsmiddel i nærvær av en basisk forbindelse. Reaksjonen foregår fordelaktig i et løsningsmiddel i nærvær av en basisk forbindelse.
Eksempler på passende løsningsmidler omfatter kloroform, diklormetan, dikloretan, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsul foksyd, heksametylfosforsyretriamid, etc.
Eksempler på passende basiske forbindelser omfatter aminer som f.eks. trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetyl-anilin, N-metylmorfolin, etc., metallsalter av uorganiske syrer som f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, etc, metallsalter av organiske syrer som f.eks. natriumacetat, natriumpropyonat, etc.
Eksempler på passende alkylhaloformater omfatter metylklor-format, metylbromformat, etylklorformat, etylbromformat, isobutylklorformat, etc.
Mengdeforholdet mellom forbindelsen med formelen X og forbindelsen med formel II er generelt i det minste en ekvimolar mengde, og foretrukket 1.1 til 1.5 mol når reaksjonen foregår i et løsningsmiddel, av forbindelsen med formel X pr. mol av forbindelsen med formel II.
Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur på fra -20°C til omtrent 30°C, foretrukket ved 0°C til romtemperaturen iløpet av fra omtrent 0.5 til omtrent 3 timer.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel XI og forbindelsen med formel XII kan fordelaktig foregå i det ovenfor beskrevne løsningsmiddel eller en blanding av vann og løsningsmidlet under anvendelse av i det minste en omtrent ekvimolar, foretrukket 1 til 1.5 mol, mengde av forbindelsen med formel XII pr. mol av forbindelsen XI
ved en temperatur på fra romtemperatur til omtrent 100°C, foretrukket ved romtemperatur i løpet av fra omtrent 2
til omtrent 10 timer.
Et representativt eksempel på fremgangsmåter innen gruppe (2) er illustrert i det etterfølgende reak,s jonssk jema-6.
1 2 3 4-
hvori R,R,R,R,1, n og A har den tidligere angitte betydning.
I henhold til reaksjonsskjemaet-6 kan forbindelsen med formel I oppnås ved å omsette forbindelsen med formel II eller det karboksylaktiverte derivat derav med et fenylglycinderivat med formel XIII som er en kjent forbindelse, for å danne forbindelsen med formel XIV og forbindelsen med formel XIV oppnådd på denne måte omsettes med et 6-aminopenicillansyre-derivat eller 7-aminocefalosporinsyrederivat eller salter derav med formel XV. Penicillansyre- og cefalosporansyre-derivatene og saltene derav er beskrevet i F.P.Doyle et al, J.Chem.Soc. 1440 (1962) og J.L. Spencer et al,
J.Med. Chem. 9, 746 (1966).
Reaksjonstrinnene kan f.eks. med letthet gjennomføres i
samsvar med den konvensjonelle reaksjon med dannelse av amido-bindinger.
Forbindelsene med formel I fremstilt som beskrevet ovenfor
kan danne farmasøytisk tålbare salter med syrer når forbindelsen med formel I har en basisk gruppe, til å danne farmasøytisk tålbare salter. De farmasøytisk tålbare syrer som kan anvendes for saltdannelsen kan være forskjellige organiske eller uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, eddiksyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eple-syre, mandelsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l.
Forbindelsene med formel I kan omdannes til et tilsvarende karboksylat ved å omsette karboksylsyren med en farmasøytisk tålbar basisk forbindelse. Eksempler på basiske forbindelser er uorganiske basiske forbindelser som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, aluminiumhydroksyd, natriumbikarbonat og lignende, og organiske basiske forbindelser som f.eks. morfolin, piperazin, pyridin, piperidin, etylamin, dimetylamin, trietylamin, anilin og lignende.
Forbindelsene med formel I og saltene derav oppnådd som beskrevet ovenfor kan isoleres fra de respektive reaksjons-blandinger etter fullført reaksjon og de kan renses ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved løsningsmiddelekstraksjon, fortynningsmetoden, utfelling, omkrystallisering, kolonnekromatografering, preparativ tynnskiktkromatografering og lignende.
Det er klart for den sakkyndige at forbindelsene med formel I kan eksistere i optisk aktive former som optiske isomerer.
Ved anvendelse av forbindelsene med formel I og saltene
derav som terapeutiske midler blandes forbindelsene sammen
til farmasøytiske preparater sammen med vanlige farmasøytisk tålbare bærere, som f.eks. fortynningsmidler eller tilsetningsmidler som fyllstoffer, strekkmidler, bindemidler, fuktemidler, desintegrasjonsmidler, overflateaktive midler og smøremidler som vanlig anvendes for fremstilling av slike preparater avhengig av tilførselstypen.
Forskjellige doseringsformer kan velges alt etter formålet, og typiske doseringsformer som kan anvendes er tabletter, pilier, pulvere, flytende preparater, suspensjoner, emulsjoner, granuler, kapsler, stikkpiller og injiserbare preparater (oppløsninger, suspensjoner, etc).
Ved å sammensette et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsene med formel I eller farmasøytisk tålbare salter derav som aktiv bestanddel til tablettform kan en lang rekke bærere anvendes, og eksempler på passende bærere omfatter tilsetningsmidler som laktose, melis, natriumklorid, glukoseløsning, urea, stivelse, kalsiumkarbonat,-kaolin, krystallinsk cellulose og kiselsyre, bindemidler som vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukose, stivelses-løsning, gelatinløsning, karboksymetylcellulose, metyl-cellulose, kaliumfosfat og polyvinylpyrolidon, desintegrasjons-middel som f.eks. tørket stivelse, natriumalginat, agar-pulver, 1aminariapulver, natriumhydrogenkarbonat, kalsium- ' karbonat, "Tween", natriumlaurylsulfat, stearinsyremonoglycerid, stivelse, og laktose, desintegrasjonsinhibitorer som .f-eks. - mel^s, stearinsyreglycerylester, kakaosmør og hydrogenerte oljer, absorbsjonspromotorer som f..eks. kvaternære ammonium-baser og natriumlaurylsulfat, fuktemidler som glycerol og
stivelse, adsorbsjonsmidler som f.eks. stivelse, laktose, kaolin, bentonit og kolloidal kiselsyre, og smøremidler som f.eks. renset talkum, stearinsyresalter, borsyrepulver, "Macrogol" (handelsbetegnelse for en polyetylenglykol fremstilt av Shinetsu Chemical Industry, Co., Ltd.) og fast polyetylenglykol .
Tablettene kan om ønskes belegges til sukkerbelagte tabletter, gelatinbelagte tabletter, entero-belagte tabletter, film-belagte tabletter, eller tabletter omfattende to eller flere lag..
Ved sammensetning av de farmasøytiske preparater til piller kan en lang rekke konvensjonelle bærere anvendes og eksempler på bærere er tilsetningsmidler som f.eks. glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, herdede vegitabilske oljer, kaolin og talkum, bindemidler som f.eks. gummiarabikumpulver, tragantpulver, gelatin og etanol.jj. og desintegras jonsmidler som f.eks. laminaria og agar.
Ved tildannelse av de farmasøytiske preparater til stikk-pill ef orm kan en lang rekke bærere anvendes og eksempler omfatter polyetylenglykol, kakaosmør, høyere alkoholer, estere av høyere alkoholer, gelatin og halvsyntetiske glycerider.
Når det farmasøytiske preparat sammensettes til et injiserbart preparat blir den resulterende oppløsning og suspensjon foretrukket sterilisert og gjort isotonisk i forhold til blodet. Ved sammensetning av det farmasøytiske preparat i form av en oppløsning eller suspensjon kan alle fortynningsmidler som vanlig anvendes på dette området anvendes og eksempler på passende fortynningsmidler er vann, etylalkohol, propylenglykol, etoksylert isostearylalkohol, polyoksyetylen-sorbitol, og sorbitanestere. Natriumklorid, glykose og glycerol kan innblandes i et terapeutisk middel, f.eks. et nefritis-behandlingsmiddel i en mengde tilstrekkelig for fremstilling av isotoniske løsningsmidler. Det terapeutiske middel kan videre inneholde vanlige oppløsnings-fremmende stoffer, buffere, smertestillende midler og konserverings-midler, og eventuelt også fargebestanddeler, parfymer, aromastoffer, søtningsmidler og andre komponenter.
Mengden av forbindelsen med formel I og de farmasøytisk tålbare salter som en ak tivLbestanddel for innblanding i et farmasøytisk preparat nyttig som et antimikrobielt middel er ikke spesielt begrenset og kan variere innen vide grenser. En passende terapeutisk effektiv mengde 'av forbindelsen med formel I og de farmasøytisk tålbare salter derav er vanligvis omtrent 1 til omtrent 70 vektprosent, foretrukket 5 til 50 vektprosent, basert på hele preparatet,
Der er ingen spesielle begrensninger med hensyn til anvendelses- - maten for det terapeutiske middel som et nepritis^
behandlingsmiddel, og det terapeutiske middel kan tilføres
på passende måte for den spesielle form av det terapeutiske middel som anvendes, f.eks. tilføres tabletter, piller, væskepreparater, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler oralt. De injiserbare preparater tilføres intravenøst enten alene eller sammen med vanlige tilsetningsmidler som f.eks. glukose og aminosyrer. Om nødvendig kan det terapeutiske middel tilføres enkelt intramuskulært, intra-kutant, subkutant, eller intraperitonealt. Stikkpiller tilføres intrarektalt og salven påføres på huden.
Doseringen av det antimikrobielle middel velges alt etter anvendelsesformålet, symptomene, etc. og foretrukne doser av forbindelsen med formel I er vanligvis 10 mg til 5 g/individ pr. døgn i form av 3 til 4 deldoser..
Antimikrobiell aktivitet
1. _Testmetode.
Den antimikrobielle aktivitet av de følgende testforbindelser overfor forskjellige testorganismer anført i det etterfølgende (1x10 celler/ml; ^ seOmyu^ °*13"°*145 ble bestemt ved hjelp av serie-fortynningsmetoden på agarplate og minste inhiberende konsentrasjoner (mcg/ml) oppnådd er vist i den etterfølgende tabell 1.
Prøver av hver testorganisme ble fremstilt slik at inokulumstørrelsen av organismen var 1x10 g celler/ml
(0Dccn » 0.13-0.14).
660m
2. Testorganismer
Aj Staphylococcus aureus FDA 209 P
BfStreptococcus pyogenes IID S-23
Cf Escherichia coli NIHJ
Dj Klebsiella pneumoniae
Ef Proteus rettgeri NIH 96
Fj Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8390)
GfShigella sonnei EW 33
Hf Serratia marcescens IFO 12648
1} Pseudomonas aeruginosa E-2
J; " »' NCTC 10490
Kf " " ATCC 10145
L; " " NC-5
Mf " " Nr. 12
3. Testforbindelser
Nr. 1 6-/2-(7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,l-jK/karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamido/- 3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,07-heptan-2-karboksylsyre
Nr. 2 6-/2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H,benzo/Ij/-kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetami 6oJ-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3, 2, 0_7-heptan-2-karbok syl syre Nr. 3 6-/2-(5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ii7~
kinolizin-2-karboksamido)-2-f enylacetamido/-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7-heptan-2-karboksylsyre
Nr. 4 6-/2-(5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij/-
kinolizin-2-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3, 2, 0_7heptan-2-k årbok syl syre
Nr. 5 6- {2-/B-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/li/kinolizin-2-karboksamido7-2-fenylacet-amidq7-3,3-dimetyl-7-oksc~4-tia-1-azabicyklo/3, 2,Q7heptan-2-karboksylsyre
Nr. 6 6-{2-/8-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/i jjkinoi izin-2-karboksamido7-2-fenylacetamido/-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
Nr. 7 6-{2-/8-(4 -metansulfonyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-1- okso-lH,5H-benzo/1j7kinolizin-2-karboksamidg7-2- fenylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
Nr. 8 6—{2-/10-kloro-8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-l H, 5 H-benzo/ij/k i noi i zin-2-kar bok samido7-2-fenylacetamidoj - 3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3, 2 , 0_7heptan-2-karboksylsyre
Nr. 9 6-/2-(2-fluoro-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-j k</>karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
Nr. 10 6-/2-(2-metoksy-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro^4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q/heptan-2-karboksylsyre
Nr. 11 6-/2-(l ,3-dimetyl-7a,.8,9,10,ll , lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,l-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3, 2,0_7heptan-2-karboksylsyre
Nr. 12 6-/2-(3-nitro-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyr ido/3, 2,l-jk/karbazol-5-karboksamido)-2-f enyl - acetamidg7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,0/heptan-2-karboksylsyre
Nr. 13 6-/2-(3-acetylamino-7a-8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-j k/karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3 ,2,Q7heptan-2-kårboksyl syre
Nr. 14 6-Z2-(2-hydroksy~7ay8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/"3, 2 ,1-jk/Tcarbazol-5-karboksamido)-2-
fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,O/heptan-2-karboksylsyre
Nr. 15 6-/2-(7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)-fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
Nr. 16 6-/2-(9-fluoro-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/I j7-kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksyl syre
Nr. 17 6-/2-(10-amino-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ii7-kinoiizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamidg7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
Nr. 18 6-/2-(9-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i jj-kinoiizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
Nr. 19 6-/2-(9-hydroksy-6,7-dihydro^l-okso-lH,5H-benzo/li7-kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo^, 2, Q7heptan-2-karboksylsyre
Nr.. 20 6-/2-(6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/ii7kinolizin-2-karbok samido)-2-(4-hydroksy) f eny 1 acetami dgj7-3,3-dimetyl7-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/5,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
Nr. 21 6-[2-/S-(4-formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksamido7-2-(4-hydroksy)fenylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3,2,O/heptan-2-karboksylsyre
Nr. 22 6-/2-(l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/5,2,l-ij7-kinolin-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-S-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7neptan-2- karboksylsyre
Nr. 23 7-/2-C6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/lj7kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamidq7-3-(acetyloksymetyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4, 2, 0_7oct-2-ene-2-karboksylsyre
Nr. 24 7-Z2-(5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamidqj-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol)tiometyl7r8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4, 2, Q7oct-'2-ene-2-karboksyl syre dicykloheksylamin
Nr. 25 Carbenicillin (kontroll)
Nr. 26 Ampicillin
Nr. 27 Cefaloglycin
i Nr. 28 9-fluoro-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/li7-kinolizin-2-karboksylsyre
Nr. 29 Natrium 9-kloro-2-metyl-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,l-ii7kinolin-5-karboksylat
Akutt giftighet
Den akutte giftighet av forbindelsene med formel I ble bestemt ved intravenøs tilførsel (i.v.) i mus som hadde fastet i 12 timer før testen. LD5Q-verdier (50% letal dose) som ble oppnådd er vist i etterfølgende tabell 2.
På samme måte som ovenfor ble det oppnådd LD^Q-verdier
for andre testforbindelser som gikk opp i 500 mg/kg eller mer.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved hjelp av de
- -følgende undereksempler (fremstilling av utgangsmaterialer) og hovedeksempler, og den antimikrobielle aktivitet av typiske forbindelser er også vist i eksemplene. Med mindre
annet er angitt er alle deler, prosentdeler og forhold på vektbasis.
Undereksempel 1
12.6 g p-fluoranilin ble oppløst i 100 ml etanol og en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre ble tilsatt dertil. 9.8 g cykloheksanon ble så tilsatt dråpevis til blandingen ved romtemperatur. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time og inndampet under
redusert trykk. Fortynnet svovelsyre fremstilt fra 190 ml vann og 20 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt til resten
og blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 15 minutter på et oljebad for utfelling av lyse orangefargede krystaller.
De således dannede krystaller ble frafiltrert, vasket tre
ganger med vann og tørket til å gi 17.4 g 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol som ble identifisert ved hjelp av NMR-spek trum.
Undereksempel 2
10 g 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ble oppløst i
75 ml iseddik og 15g tinn-metall ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet på et oljebad under tilbakeløp og deretter ble 50 ml konsentrert saltsyre tilsatt dråpevis dertil. Fargen av reaksjonssystemet endret seg fra orange-
farge til fargeløst med kraftig utvikling av hydrogen.
Etter reaksjon i 3.5 timer ble eventuelt overskudd av tinn-metall fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet.
50 ml vann ble tilsatt til resten og blandingen ble gjort alkalisk med 4N natriumhydroksyd og ekstrahert med dietyl-
eter. Eterlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet til å gi 10 g 6-fluor-1,2,3,4,10,11-heksahydrokarbazol som hvite krystaller med et smeltepunkt på 80 - 83°C Fremstilling av den ovennevnte forbindelse ble bekreftet ved hjelp av NMR-spektrum.
Undereksempel 3
9 g etyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 8 g 6-fluor-1,2,3,4,10,11-heksahydrokarbazol og blandingen ble oppvarmet ved 110°C på et oljebad hvorunder avdestillasjon av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming av blandingen ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter ble 100 g polyfosforsyre tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming ved 140°C i 30
minutter. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen heilt ut i 500 ml vann til å gi lysebrune krystaller som så ble omkrystallisert fra en blanding av benzen-heksan (1:1) til å gi 14 g etyl 2-fluor-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3, 2 , l-jk_7k arbazol -5-karboksylat
som hvite plater med et smeltepunkt på 97 - 98°C.
Undereksempel 4
21.6 g etyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 17.5 g 1,2,3,4,10,11-heksahydrokarbazol og blandingen ble oppvarmet
ved 110°C på et oljebad i 30 minutter under omrøring hvorunder avdestillasjon av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming ble 240 g polyfosforsyre fremstilt fra 120 g fosforsyre og 120 g fosforpentoksyd tilsatt til blandingen som fikk reagere på
et oljebad ved 140°C i 45 minutter. Etter fullført reaksjon fikk blandingen avkjøle seg til romtemperatur og ble heilt ut i 400 ml vann, etterfulgt av at blandingen ble innstilt til nøytral reaksjon med 40% vandig natriumhydroksydløsning for utfelling av svakt purpurfargede krystaller. De således oppnådde krystaller ble omkrystallisert fra benzen-
heksan (1:1) til å gi 32 g etyl 7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksylat med et smeltepunkt på 71 - 73°C.
Undereksempel 5
8.36 g (0.0387 mol) etyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 7.32 g (0.0387 mol) 6-rnetyl-l, 2, 3, 4,10,11-heksahydro-
karbazol og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 110°C hvorunder avdestillasjon av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming av blandingen ved den samme temperatur som ovenfor ble 100 g polyfosforsyre fremstilt dertil etterfulgt av oppvarming .ved 140°C i 40ominutter. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen heilt ut i 200 ml vann og reaksjonsblandingen ble gjort nøytral med 20% vandig natriumhydroksyd-løsning under avkjøling for utfelling av lysebrune krystaller som ble omkrystallisert fra benzenheksan (1:1)
til å gi 12 g etyl-2-metyl-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3, 2,1-j k_7karbazol-5-karboksylat som fargeløse plater med et smeltepunkt på 107 - 109°C.
Undereksempel 6
140 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt til 10 g etyl-2-fluor-7a,8,9,10,ll,lla'-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk^karbazol-S-karboksylat, etterfulgt av koking under tilbakeløp i 40 minutter. Krystallene av det
ovennevnte utgangsmaterial ble oppløst til å gi en ensartet løsning som ble behandlet med aktiv kull i.varm tilstand og filtrert. Filtratet ble avkjølt og innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre til å gi 8 g hvite krystaller. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra etanol til å gi 2 fluor-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2, l.frrjk_7karbazol-5-karboksylsyre som hvite nåler ved et smeltepunkt på 281 - 282°C.
Undereksempel 7
250 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt til 28 g etyl 7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3, 2,1-jk7karbazol-5-karboksylat, etterfulgt av koking under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonssystemet endret seg fra en suspensjon til en ensartet oppløsning ettersom reaksjonen foregikk. 200 ml vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen som så ble filtrert og filtratet ble gjort surt med konsentrert saltsyre for utfelling av lysegule krystaller. Krystallene ble separert ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og en liten mengde alkohol, tørket og omkrystallisert fra kloroform-heksan (1:1 på volumbasis) til å gi 16 g 7a,8,9, 10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbazol-5-karboksylsyre som lysegule amorfe krystaller med smeltepunkt 238 - 241°C.
Undereksempel 8
70 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt
til 4 g etyl j2-metyl-7a, 8,9,10 ,11,1 la-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,l-jK7karbazol-5-karboksylat. Blandingen ble
kokt under tilbakeløp i 1.5 time, fikk avkjøle seg til romtemperatur og ble filtrert. Filtratet ble avkjølt og - innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre til å gi 3.2 g lysegule krystaller. Omkrystallisering fra etanol ga 2-metyl-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/- karbazol-5-karboksylsyre som nåleformede krystaller med et smeltepunkt på 188 til 190°C.
Undereksempler 9- 13
På samme måte som beskrevet i undereksempel 8 ble følgende forbindelser med substituenter vist i den etterfølgende tabell 3 fremstilt. Smeltepunktet og krystallformen av de resulterende produkter er også vist i tabell 3.
Undereksempel 14
6g 3-nitro-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,l-;jk7karbazol-5-karboksylsyre ble oppløst i 100 ml av en 2% vandig kaliumhydroksydløsning og oppløsningen ble katalytisk redusert i 3 timer ved hjelp av Parr-metoden (3 kg/cm ) i nærvær av 5 g Raney-nikkel. Etter fullført reduksjon ble blandingen filtrert og filterkaken på filter-papiret ble vasket med vann og de kombinerte filtrater og vaskeløsningen ble gjort nøytral med iseddik for utfelling av brune krystaller. De resulterende krystaller ble frafiltrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra DMF-H20 til å gi 3.7 g 3-aminoi2a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido£3,2,l-jk7karbazol-5-karboksylsyre med smeltepunkt 253-256°C (med spaltning).
Undereksempel 15
2.84 g 3-amino-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,l-jk7karbazol-5-karboksylsyre ble oppløst i 50 ml av en 2% vandig kaliUmhydroksydløsning og eddiksyreanhydrid ble tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling hvorved orangefargede krystaller ble utfelt. De resulterende -krystaller ble separert ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra dimetylformamid-vann til å gi 3 g 3-acetylamino-7a, 8, 9,10,11,11 a-hek sahydr o-4-okso-4,H-pyrido-/3,2,l-jk7karbazol-5-karboksylsyre med smeltepunkt 187 - 190°C.
Undereksempel 16
6 g 7a,8,9,10,ll,llaTheksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,l-jk7-karbazol-5-karboksylsyre ble oppløst i 35 ml konsentrert svovelsyre og omrørt under avkjøling med is, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en blanding av 4.3 ml konsentrert salpetersyre med en spesifikk vekt på 1.42 og 15 ml konsentrert svovelsyre. Etter fullført tilsetning ble den resulterende blanding omrørt i 1 time ved romtemperatur og heilt ut i
200 g is for utfelling av gule krystaller. Omkrystallisering fra dimetylformamid-vann ga 7 g 3-nitro-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksylsyre med smeltepunkt 251 253°C.
Undereksempel 17
9 g dietyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 9 g
5-klor-l,2,3,4Ttetrahydrokarbazol og blandingen ble oppvarmet uten løsningsmiddel ved 110°C på et oljebad i 30 minutter under omrøring hvorunder avdestillasjon av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming ble 100 g polyfosforsyre fremstilt fra 50 g fosforsyre og 50 g fosforpentoksyd tilsatt til blandingen som fikk reagere på et oljebad ved 140°Cji 40 minutter. Etter fullført reaksjon fikk blandingen avkjøle seg til 60°C og ble heilt ut i 500 ml isblandet vann for utfelling av lysegule krystaller. De således dannede krystaller
ble frafiltrert og vasket med tilstrekkelig vann etterfulgt av koking under tilbakeløp ved 100 ml av en 10% vandig NaOH-løsning i 1 time. Krystallene ble oppløst til å gi en ensartet løsning som så ble behandlet med aktivekull i varm tilstand og pH i oppløsningen ble innstilt til 2 med konsentrert saltsyre til å gi 9.3 g l-klor-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbazol-4-okso-5-karboksyl-
syre som lysegule krystaller med et smeltepunkt på 273 til 275°C.
Undereksempel 18
3.1 g l-klor-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4H-pyrido-/3,2,1-jk7karbazol-4-okso-5-karboksylsyre ble blandet med 5 g vannfritt piperazin og 50 ml dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet ved 140 til 150°C på et oljebad i 4 timer under omrøring. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. 200 ml vann og 200 ml kloroform ble tilsatt til resten og etter omrysting ble vannlaget fraskilt. Etter innstilling av dets pH-verdi til pH 3 ble vannlaget filtrert. Filtratet ble behandlet med aktiv kull og inndampet til å gi lysegule bunnfall. Bunnfallene ble vasket med en liten mengde vann og tørket
til å gi 1.3 g l-(l-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4H-pyrido/3, 2, l-j)i7karbazol-4-okso-5-karboksylsyre-hydroklorid med et smeltepunkt på 289 til 294°C (spaltning).
Undereksempel 19
10 g 5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril ble tilsatt til 100 ml metanol hvori det var oppløst 3.8 g kaliumhydroksyd og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter etterfulgt av fjernelse av metanol under redusert trykk. Benzen ble
tilsatt til resten for å danne krystaller og deretter ble
benzen fjernet ved.inndamping. Resten oppnådd på denne måte ble suspendert i 50 ml dimetylformamid og 10.6 g metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis til suspensjonen under isavkjøling
og omrøring. Etter tilsetning av 3.5 g metansulfonylklorid ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet
under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (silikagel: Wako C-200$ en. handelsbetegnelse for et produkt fra Wako Junyaku Co.,Ltd.}
elueringsmiddel: kloroform). Omkrystal1isering av det eluerte produkt fra vannholdig etanol. ga 5.7. g 5-metan-sulfonyloksy-3,4-dihydrokarbostyril som fargeløse prismatiske krystaller med et smeltepunkt på 227 til 231°C.
Undereksempel 20
4.5 g 5-metansulfonyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ble suspendert i 90 ml dioksan og 35 g NaBH^ ble tilsatt til suspensjonen og deretter ble 5.3 ml eddiksyre tilsatt dråpevis til blandingen. Etter koking under tilbakeløp av den resulterende blanding i 1 time ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Mettet vandig løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt til resten for å danne bunnfall som ble frafiltrert og vasket med kloroform. Filtratet ble ekstrahert med kloroform og kloroformlaget ble tørket over Na2S04 etterfulgt av fjernelse av løsningsmidlet. Resten ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografering (silikagel: "Wako 200"
en handelsbetegnelse for et produkt fra Wako Junyaku Co., Ltd.;
elueringsmiddel: kloroform) og det således oppnådde eluat ble krystallisert fra petroleter. Omkrystallisering av de således oppnådde krystaller fra metanol ga 1.9 g 5-metan-sulf onyl oksy-1 , 2 , 3, 4-tetrahydrokinol in som fargeløse prismer med et smeltepunkt på 74 til 76°C.
Undereksempel 21
9.5 g etyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 5.8 g 1,2,3,4-tetrahydrokinolin og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 110°C hvorunder avdestil1 asjon av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming av blandingen ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter ble 60 g polyfosforsyre
tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming ved 140°C i 30 minutter. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen heilt ut i 200 ml vann og den resulterende blanding ble gjort nøytral med en 40% vandig natriumhydroksydløsning for utfelling av lysegule krystaller. Krystallene ble blandet med 100 ml av en 10% natriumhydroksydløsning uten ytterligere rensing og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 minutter hvorunder krystallene oppløste seg til å danne en ensartet løsning. Oppløsningen ble behandlet med aktiv kull i varm tilstand og filtrert. Filtratet fikk avkjøle seg og ble innstilt til pH 2 til å gi 6 g hvite krystaller. Omkrystallisering av krystallene fra dimetylformamid-vann ga 5 g 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo-/ij_7kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med smeltepunkt 256 til 258°C
Undereksempel 22
4.9 g etyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 4 g 6-klor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin og blandingen ble oppvarmet på
et oljebad ved 110°C hvorunder avdestillasjon av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming av blandingen ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter ble 30 g polyfosforsyre tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming ved 140°C i 30 minutter. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen heilt ut i 200 ml vann og den resulterende blanding ble innstilt nøytral med en 40% vandig natriumhydroksydløsning for utfelling av lysebrune krystaller. Uten ytterligere rensing ble krystallene blandet med 100 ml av en 10% vandig . natriumhydroksydløsning og blandingen ble kokt under tilbake-
løp i 40 minutter hvorunder krystallene oppløste seg til å
danne en ensartet løsning. Oppløsningen ble behandlet med aktiv kull i varm tilstand og filtrert. Filtratet fikk avkjøle seg og ble innstilt til pH-verdi 2 til å gi 7.0 g 9-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/lj7kinolizin-2-karboksylsyre som lysegule krystaller med et smeltepunkt på
282 til 286°C.
Undereksempel 23
3.1 g etyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 2.7 g 5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin og blandingen ble
oppvarmet på et oljebad ved 110°C hvorunder avdestillasjon
av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming av blandingen ved
den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter ble 30 g
- polyfosforsyre tilsatt der til 'etterfulgt av oppvarming ved 140°C i 30 minutter. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen heilt ut i 100 ml vann og den resulterende blanding ble gjort nøytral med en 40% vandig natrium-hydroksydløsning for utfelling av lysebrune krystaller.
Uten ytterligere rensing ble krystallene blandet med 100 ml
av en 10% vandig natriumhydroksydløsning og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 40 minutter hvorunder krystallene ble oppløst til å danne en ensartet løsning. Oppløsningen ble behandlet med aktiv kull i varm tilstand og filtrert. Filtratet fikk avkjøle seg og ble innstilt til pH 2 til å gi 2.7 g 8,10-diklor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ljL7-kinolizin-2-karboksylsyre som lysegule krystaller med et smeltepunkt på 300 til 304°C.
Undereksempel 24 _.....
21.6 g etyl etoksy-metylenmalonat ble tilsatt, til 22.4 g 5-metansulfonyloksy-1,2,3,4-tetrahydrokinolin og blandingen ble oppvarmet ved 110°C på et oljebad i 30 minutter under omrøring hvorunder avdestillasjon av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming ble 240 g polyfosforsyre fremstilt fra
120 g fosforsyre og 120 g fosforpentoksyd tilsatt til blandingen og blandingen fikk reagere på et oljebad ved 140°C i•45 minutter. Etter fullført reaksjon fikk blandingen avkjøle seg til romtemperatur og ble så heilt ut i 400 ml vann, etterfulgt av at blandingen ble gjort nøytral med 40% vandig natriumhydroksydløsning for utfelling av krystaller. De således oppnådde krystaller ble blandet med 150 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 40 minutter hvorunder krystallene f
ble oppløst til å danne en ensartet løsning- Oppløsningen ble behandlet med aktiv kull i varm tilstand og filtrert.Filtratet fikk avkjøle seg og ble innstilt til pH' 2 for utfelling av krystaller som ble frafiltrert. Omkrystallisering av de således oppnådde rå krystaller fra dimetylformamid ga 21.3 g 8-metan-sulfonyloksy-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med et
...-smeltepunkt på 270 til 275°C. -
Undereksempel 25
19.2 g 8-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksylsyre og 35.5 g piperazin ble tilsatt til 350 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 170.til 180°C i 6 timer under omrøring. Etter
fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. 500 ml vann ble tilsatt til resten og pH-verdien i blandingen ble innstilt til pH 2 etterfulgt ved frafiltrering av vannuoppløselige materialer. Filtratet ble inndampet til 100 ml under redusert trykk og gjort alkalisk (pH«9)
med en 10% vandig natriumhydroksydløsning. Etter ekstrahering av den vandige alkaliløsning med kloroform for derved å fjerne kloroformoppløselige materialer fikk laget av vandig alkaliløsning stå for utfelling av krystaller som ble frafiltrert. De rå krystaller oppnådd på denne måte ble oppløst i 10 ml av en 10% vandig natriumhydroksyd-
løsning og oppløsningen ble behandlet med aktiv kull og innstilt til pH 8 med en 10% vandig saltsyreløsning for utfelling av krystaller som ble frafiltrert og vasket med tilstrekkelig vann. Omkrystallisering av krystallene fra dimetylf ormamid ga 6.5 g 8-( 1-piperazinyl )-6, 7r-dihydro-1-okso-lH,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med smeltepunkt 267 til 268°C. 6.4 g 8-C1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/i j/kinolizin-2-kårboksyl syre oppnådd på denne måte ble suspendert i 50 ml vann og 15 ml av en 10% vandig saltsyreløsning ble tilsatt til den resulterende løsning. Etter fjernelse av uoppløselige materialer ved filtrering ble vannet avdestillert og ga 5.7 g
8-(l-piperazinyl )-6, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/I j_7kinol izin-2-karboksylsyre-hydroklorid som hvite amorfe krystaller med et smeltepunkt på 300°C eller høyere.
Undereksempler 26 - 28
På samme måte som beskrevet i undereksempel 25 ble følgende forbindelser med forskjellige substituenter vist i etterfølgende tabell 4 fremstilt. Smeltepunkter og krystallformen for de resulterende produkter er også vist i tabell 4.
Undereksempel 29
19.5 g 8-klor-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j/kinolizin-2-karboksylsyre og 35.5 g piperazin ble tilsatt til 350 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 170 til 180°C i 6 timer under omrøring. Behandling av reaksjonsblandingen på samme måte som i undereksempel 25 ga 5.3 g 8-(l-piperazinyl)-5-metyl- - 6, 7-dihydroi-l-okso-1 H, 5H-benzo/i j7kinoi izin-2-karboksylsyre-hydroklorid som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt på 300°C eller derover.
Undereksempel 30
5.5 g 4-klor-oksindol ble oppløst i 80 ml dioksan og 5.2 g natriumborhydrid ble suspendert i den resulterende løsning. 12.7 ml trifluoreddiksyre (d=1.48) ble tilsatt dertil dråpevis ved romtemperatur under omrøring. Etter koking under tilbakeløp av blandingen i 4.5 timer ble løsningsmidlet fjernet derfra under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten og vannuoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering og vasket med dietyleter. Filtratet ble
ekstrahert med dietyleter og eterlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat etterfulgt av fjernelse av løsnings-midlet. Resten ble destillert under redusert trykk og ga
3.9 g 4-klorindol som et fargeløst oljeaktig produkt med et kokepunkt på 135°C ved 10 mm Hg.
Undereksempel 31
5 g natriumborhydrid ble tilsatt til 66 ml pyridin hvori det var oppløst 4.4 g 2-metyl-4-klorindol. Til blandingen ble gradvis tilsatt 10.6 g av finpulverisert aluminiumklorid under isavkjøling og omrøring. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt og fikk reagere ved romtemperatur i 27 timer og løsningsmidlet ble så fjernet derfra under redusert trykk. Vann ble tifeatt til resten og blandingen
ble ekstrahert med 100 ml benzen. Benzenlaget ble vasket med
en mettet vandig natriumkloridløsning etterfulgt av inndamping. Til resten ble tilsatt en 10% vandig saltsyre som bevirket skumming. Etter at skummingen opphørte ble blandingen innstilt nøytral med en vandig natriumkarbonatløsning etterfulgt av at blandingen ble ekstrahert med 100 ml benzen. Benzenlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fjernelse av løsningsmidlet under redusert trykk ble ekstrakten renset ved.hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel: kloroform) og ga 3.4 g 2-metyl-4-klor-indolin som ble bekreftet ved hjelp av NMR.
Undereksempel 32
4.4 g dietyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 3 g 4-klorindol og blandingen ble oppvarmet på et oljebad.ved 110 til 120°C hvorunder frigivelse av etanol ble iakttatt. 20 g polyfosforsyre fremstilt fra 10 g fosforsyre og 10 g fosforpentoksyd ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 130 til 140°C i 40 minutter. Etter fullført reaksjon fikk blandingen avkjøle seg til 60°C,
ble heilt ut i vann og innstilt nøytralt med en 10% vandig natriumhydroksydløsning. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann. De således behandlede krystaller ble blandet med 50 ml av en 10% vandig natrium-hydroksydløsning og blandingen ble oppvarmet under tilbake-
løp på et oljebad i 1 time. Ettersom reaksjonen foregikk endret blandingen seg til en ensartet løsning. Oppløsningen ble behandlet med aktiv kull i varm tilstand etterfulgt av filtrering. Filtratet ble innstilt til sur reaksjon ved konsentrert saltsyre til å gi 3.5 g 9rklor-6-okso-l,3-dihydro-6H-pyrrolo/3,2 ,-1-i j7kinolin~5-karboksylsyre. Omkrystallisering av produktet fra dimetylformamid ga 3.5 g hvite nåler med et smeltepunkt på 307.5°C (spalting).
Undereksempel 33
4.4 g dietyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 3.4 g 2-metyl-4-klorindol in og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 110 til 120°C i 40 minutter. 20 g polyfosforsyre fremstilt fra 10 g fosforsyre og 10 g fosforpentoksyd
ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved .130 til 140°C i 1 time.. Etter .fullført reaksjon-fikk
blandingen stå for avkjøling til 60°C, heilt ut i isblandet vann og innstilt nøytral med en 10% vandig natriumhydroksyd-løsning. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann. De således behandlede krystaller ble blandet med 50 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp på et oljebad i 1 time. Ettersom reaksjonen foregikk gikk blandingen over til en ensartet løsning. Løsningen ble behandlet med aktiv kull i varm tilstand etterfulgt av filtrering.
Filtratet ble innstilt til sur reaksjon med konsentrert saltsyre til å gi 3.8 g 9-klor-2-metyl-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinolin-5-karboksylsyre. Omkrystallisering av produktet fra dimetylformamid ga 3.8 g hvite nåler med smeltepunkt 288 til 290°C.
Undereksempel 34
20 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt til en blanding av 3 g
9-klor-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ij7^inolin-5-karboksylsyre og 6 g vannfritt piperazin og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 140 til 150°C i 6 timer. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet derfra under redusert trykk og 50 ml vann ble tilsatt til resten for oppløsning av denne. Oppløsningen ble rystet med 100. ml kloroform og vannlaget ble fraskilt og behandlet med aktiv kull. Den vandige oppløsning ble innstilt til sur reaksjon med en 10% vandig saltsyre og filtrert. Filtratet ble på nytt behandlet med aktiv kull etterfulgt av inndampning. Tilsetning av etanol til konsentratet førte til dannelse av krystaller som ble omkrystallisert fra etanol-vann til å gi
1.5 g 9-(l-piperazinyl)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2^1-ij7kinolin-5-karboksylsyre-hydroklorid som lysegule nåler
med et smeltepunkt på 300°C eller mer.
Undereksempel 35
20 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt til en blanding av
1.6 g 9-klor-2-metyl-6-okso-l-, 2-dihydro-6H-pyrrolo/3, 2,1-i 17-kinolin-5-karboksylsyre og 3 g vannfritt piperazin og blandingen ble oppvarmet på et oljebad i 6 timer ved 140
til 150°C. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet derfra under redusert trykk og 50 ml vann ble tilsatt til resten for oppløsning av denne. Oppløsningen ble-rystet med 100 ml kloroform og vannlaget ble fraskilt og behandlet med aktiv kull. Den vandige løsning ble innstilt til sur reaksjon med 10% vandig saltsyre og filtrert. Filtratet ble. på nytt behandlet med aktiv kull etterfulgt av inndamping. Tilsetning av etanol til konsentratet førte til dannelse av krystaller som ble omkrystallisert fra etanol-vann til å gi 0.9 g 9-(l-piperazinyl)-2-metyl-6-okso-ly2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ijjkinolin-5-karboksyl syre-hydroklorid som lysegule nåler med smeltepunkt 269 til 273°C (spaltning).
Hovedeksempel 1
1.2 g 7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,l-jk7-karbazol-5-karboksylsyre ble oppløst i 75 ml metylenklorid og 0.69 ml trietylamin og 0.65 g isobutylklorformat ble tilsatt dråpevis i den nevnte rekkefølge under isavkjøling.
Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 30
minutter under isavkjøling og 100 ml av en 3% vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning hvori det var oppløst 2.1 g D-(-)-cc-aminobenzylpenicillansyre.3H2O ble tilsatt dråpevis dertil.
Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 1 time
under isavkjøling og deretter ved romtemperatur i 6 timer. Ettersom reaksjonen foregikk endret reaksjonsblandingen
seg til en hvit suspensjon. Vannlaget ble fraskilt ved
sentrifugering og innstilt til pH 2 med 6N saltsyre for dannelse av lysegule bunnfall som ble ekstrahert med 100 ml metylenklorid. Metylenkloridlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsuTfat og inndampet til å gi 0.8 g 6-/D-(-)-2-(7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbazol-5-karboksamid)-2-fenylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-oksoi4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7-heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 212jtil 215°C (spaltning).
Hovedeksempel 2
1.3 g 2-fluor-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksylsyre ble oppløst i 75 ml metylenklorid og 0.70 ml trietylamin og 0.7 g isobutylklorformat ble tilsatt dråpevis i den nevnte rekkefølge under isavkjøling. Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 30 minutter under isavkjøling og 100 ml av en 3% natriumhydrogenkarbonatløsning hvori det var oppløst 2.1 g D-(-)-a-aminobenzylpenicillansyre.3H2O ble tilsatt dråpevis dertil. Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 1 time under isavkjøling og deretter ved romtemperatur i 6 timer. Ettersom reaksjonen foregikk endret reaksjonsblandingen seg til en hvit suspensjon. Vannlaget ble separert ved sentrifugering og innstilt til pH 2 med^ 6N saltsyre for danning av hvite bunnfall som ble oppløst i 50 ml av en 3% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og innstilt til pH 2 med 6N saltsyre for utfelling av krystaller som ble vasket med vann og tørket til å gi 1.2 g 6-/D-(-)-2-(2-fluoro-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamidq7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-kårboksyl-syre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 238 til 240°C (spaltning).
Hovedeksempler 3- 12
På samme måte som beskrevet i det foregående eksempel ble følgende forbindelser med forskjellige substituenter vist i den etterfølgende tabell 5 fremstilt. Smeltepunkt og krystallformen for de resulterende produkter er også vist i den etterfølgende tabell 5.
' Hovedeksempel 13
1.1 g l-piperazinyl-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4H-pyrido-/3,2,l-jk/karbazol-4-okso-5-karboksylsyre-hydroklorid ble tilsatt til 25 ml dimetylformamid og 0.84 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og omrøring i 20 minutter. Deretter ble 0.4 ml isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil og det ble omrørt i 1 time under isavkjøling. På den annen side ble 15 ml dimetylformamid tilsatt til
en blanding av 1.3 g ampicillin og 0.5 g vannfritt magnesiumsulfat og 0.7 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis til den resulterende blanding under isavkjøling etterfulgt av at blandingen fikk reagere i 30 minutter. Reaksjonsblåndingen ble filtrert og filtratet ble tilsatt på en gang til den første reaksjonsblanding og fikk reagere i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble blandet med 2.5 ml av en 20% butanolløsning av kalium-2-etylheksanoat og blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling.. Tilsetning av 300 ml dietyleter ga 1.2 g kalium-6-2/l-(1-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4H-pyrido/3,2,l-jk/karbazol-4-okso-5-karboksamidc27-2-f enylacetamido-3, 3-dimety1-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-/3, 2, Q7heptan-2-karboksylat somiihvite amorfe krystaller med et smeltepunkt på 261 til 265°C (spalting)....
Hovedeksempel 14
1.1 g l-piperazinyl-7a,8,9,10,ll ,lla-heksahydro=:4H-pyrido-/5, 2, l-jli7karbazol-4-okso-5-karboksylsyre-hydroklorid ble tilsatt til 25 ml dimetylformamid og 0.84 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og omrøring i 20 minutter. Deretter ble 0.4 ml isobutylklorformat tilsatt
dråpevis dertil og det ble omrørt i 1 time under isavkjøling.
På den annen side ble 15 ml dimetylformamid tilsatt til en blanding av 1.3 g amoksillin og 0.5 g vannfritt magnesium-
sulfat og 0.7 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis til den resulterende blanding under isavkjøling etterfulgt av at
blandingen fikk reagere i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble tilsatt på en gang til den første reaksjonsblanding og fikk reagere i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon "ble reaks jonsblandingen filtrert og filtratet ble blandet med 2.5 ml av en 20% butanol1øsning av kalium-2-etylheksanoat og blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling. • Tilsetning av 300 ml dietyleter ga 1.5 g kalium-6—[2-/l-(l-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4H-pyrido/3,2,l-jk/karbazol-^okso-S-karboksamidoJ-^-C-i-hydroksyf enyl)-acetamidoJ-3,3-dime ty 1-7-ok so-4-ti a-1-azabicyklo/3, 2, 0_7heptan-2-karboksylat som hvite amorfe krystaller med et smeltepunkt på 284 - 289°C (spaltning).
Hovedeksempel 15
(a) 1.44:g 2-fluor-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2 ,1-jk_7karbazol-5-karboksylsyre ble suspendert i 20 ml metylenklorid og 0.85 ml trietylamin ble tilsatt til suspensjonen under isavkjøling etterfulgt av at blandingen fikk reagere i 10 minutter. Deretter ble 0.85 ml isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil og fikk reagere i 30
minutter ved den samme temperatur som ovenfor. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 1.0 ml av en 10% vandig natrium-hydroksydløsning hvori det var oppløst 0.9 g D-(-)-fenyl-
glycin ved den samme temperatur som ovenfor og deretter 80 ml dimetylformamid etterfulgt av at blandingen fikk reagere i 3 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen innstilt til nøytral reaksjon med en 6N saltsyre og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 20 ml vann og 100 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt til resten for oppløsning av denne og oppløsningen
ble behandlet med aktiv kull og filtrert. Eiltratet ble
innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre til å gi lysegule krystaller som ble vasket med vann, tørket, blandet med 50 ml kloroform med omrøring<p>g filtrert. Filtratet fikk
stå til å gi 1-.2 g D-(-)-2-( 2-f luor-7a,8, 9,10,11,11 a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,l-jk7karbazol-5-karboksamido)-fenyleddiksyre som hvite nåler med et smeltepunkt på 182 til 183°C. (b) 2.1 g D-(-)-2-(2-fluor-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4- okso-4H-p<y>rido/3,2,1-jk/karbazol-5-karboksamido)fenyleddiksyre ble tilsatt i 50 ml renset aceton og 0.85 ml trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Etter omrøring av blandingen i 30 minutter ble 0.85 g isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil ved den samme temperatur som ovenfor. Blandingen fikk reagere ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter hvorunder det ble iakttatt utfelling av trietylamin-hydroklorid. Reaksjonsblåndingen ble avkjølt til -30°C og omrørt kraftig etterfulgt av tilsetning av 45 ml ay en 3% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning hvori det var oppløst 1.3 g 6-aminopenicillansyre. Blandingen fikk reagere ved under 0°C i 40 minutter, ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 10 minutter i den nevnte rekkefølge.
Etter fullført reaksjon ble 100 ml metylenklorid tilsatt
til reaksjonsblandingen for ekstraksjon og vannlaget ble fraskilt. Vannlaget ble innstilt til pH 2 ved en 6N salt-
syre som ga hvite bunnfall som ble frafiltrert og oppløst i 100 ml metylenklorid og uoppløselige materialer ble fjernet. Oppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat etterfulgt av fjernelse av løsningsmidlet under redusert trykk hvorved det ble oppnådd hvite pulvere. Omkrystallisering av disse fra dioksan-petroleter ga 1.2 g 6-/D-(-)-2T(2-fluor-7a,8,9,10,11,llaiheksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2, 1-jkjkarbazol-5- karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7-heptan-2-karboksylsyre med smeltepunkt 238 til 240°C (spaltning).
Hovedeksempel 16
(a) 1.34 g 7a,8j9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3, 2,1-jk_7karbazol-5-karboksylsyre ble suspendert i 20 ml metylenklorid og 0.85 ml trietylamin ble tilsatt til suspensjonen under isavkjøling etterfulgt av at blandingen fikk reagere i 10 minutter. Deretter ble 0.85 ml isobutylklorformat
tilsatt dråpevis dertil og blandingen fikk reagere i 30
minutter ved den samme temperatur som ovenfor. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 110 ml av en 10% vandig natrium-
hydroksydløsning hvori det var oppløst 0.9 g D-(r)-fenylglycin ved den samme temperatur som ovenfor og deretter ble 80 ml dimetylformamid tilsatt hvoretter blandingen fikk
reagere i 3 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen innstilt til nøytral reaksjon med 6N saltsyre og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 20 ml
vann og 100 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt, til resten.for oppløsning av denne og oppløsningen ble behandlet med aktiv kull og filtrert. Filtratet ble innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre for dannelse av lysegule krystaller som ble vasket med vann, tørket, blandet med 50 ml kloroform under omrøring og frafiltrert. Filtratet ble blandet med 30 ml petroleter til å gi 1.1 g D-(-)-2-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-^-okso-^H-pyrido-ZB, 2,1-jk7karbazol-5-karboksamido)fenyleddiksyre som lysegule nåler med et smeltepunkt på 165 til 167°C.
(b) 2.0 g D-(-)-2-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2, 1- jk/ karbazol-5-karboksamido)-fenyleddiksyre ble tilsatt i 50 ml renset aceton og 0.85 ml trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Etter omrøring av^blåndingen i 30 minutter fikk denne reagere ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter hvorunder det ble iakttatt utfelling av trietylamin-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30°C og omrørt kraftig etterfulgt av tilsetning dertil av 45 ml av en 3% vandig natriumhydrogen-karbonatløsning hvori det var oppløst 1.3 g 6-åmino-penicillansyre.Blandingen fikk reagere ved under 0°C i 40 minutter, deretter i 30 minutter ved 0°C og ved romtemperatur
i 10 minutter. Etter fullført reaksjon ble 100 ml metylenklorid tilsatt til reaksjonsblandingen for ekstraksjon (når reaksjonsblåndingen forelå som en suspensjon ble denne sentrifugert) og vannlaget ble separert. Vannlaget ble innstilt til pH 2 med 6N saltsyre til å gi lysegule bunnfall som ble frafiltrert og oppløst i 100 ml metylenklorid og uoppløselige materialer ble fjernet. Oppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat etterfulgt av fjernelse av løsningsmidlet under redusert trykk hvorved det ble oppnådd
lysegule pulvere. Omkrystallisering av pulverne fra dioksan-petroleter ga 1.1 g 6-/b-(-)-2-(7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbazol-5-karboksamido)-2-f enylacetamidoj^-3, 3-dime tyl-7-ok so-4-tia-l-azabicyklo/3, 2, 0J-heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med et smeltepunkt på 212 til 215°C (spaltning).
Hovedeksempler 17 - 26
På samme måte som beskrevet i hovedeksempel 16 ble følgende forbindelser, med forskjellige substituenter vist i tabell 6, fremstilt. Smeltepunkt og krystallformen av de resulterende produkter er også vist i den etterfølgende tabell 6.
Hovedeksempel 27
2.28 g 6,7-dihydro-10okso-lH,5H-benzo/ii7kinolizin-2-karboksylsyre ble oppløst i 80 ml metylenklorid og 1.65 ml trietylamin og 1.65 g isobutylklorformat ble tilsatt dråpevist i den nevnte rekkefølge under isavkjøling. Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 30 minutter under isavkjøling og en blanding av 20 ml metylenklorid og 3 ml
trietylamin hvori det var suspendert 4.1 g D-(-)-a-aminobenzylpenicillin.3H2O ble tilsatt dertil på en gang under avkjøling. Blandingen fikk reagere .i 2.5 time under isavkjøling for å danne en ensartet løsning som ble innstilt til pH 7 med iseddik og deretter rystet med 70 ml vann for utvasking av trietylaminhydroklorid. 100 ml av en 3% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til metylenklorid-
laget og blandingen ble rystet til å danne en hvit suspensjon.Vannlaget ble separert ved sentrifugering og innstilt til
pH 2 med 6N saltsyre for å danne hvite bunnfall som ble vasket med vann og tørket under redusert trykk til å gi 3.5 g 6-/b-(-)-2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ii7kinolizin-2-karboksamid)-2-fenylacetamidq7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 195 til 197°C (spaltning).
Hovedeksempel 28
1.32 g 9-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksylsyre ble oppløst i 50 ml aceton og 0.75 ml trietylamin og 0.75 g isobutylklorformat ble tilsatt dråpevis i den nevnte rekkefølge under isavkjøling. "Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 30 minutter under isavkjøling og en blanding av 10 ml metylenklorid og 1.5 ml trietylamin hvori det var suspendert 2.0 g D-(-)-cc-amino-benzylpenicillin.3H2O ble til satt.dertil på en gang under avkjøling. Blandingen fikk reagere i 2 timer under isavkjøling etterfulgt av inndamping under redusert trykk på
et vannbad ved 35 til 40°C. 100 ml av en 1% vandig natrium-karbonatløsning ble tilsatt til konsentratet og blandingen ble filtrert. Filtratet ble innstilt til pH 2 med 6N saltsyre for å danne hvite bunnfall som ble vasket med vann og tørket under redusert trykk til å gi 1.1 g 6-/D-(-').-2-(9-klor-6,7-dihydro-l-okso-l H, 5H-benzo/i j7kinolizin-2-karboksamido)-2-f enylacetamido/-3, 3-dime ty 1-7-ok so-4-ti a-1 -azabicyklo/3,2, O77-heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 220 til 223°C (spaltning).
Hovedeksempler 29 - 41
På samme måte som beskrevet i hovedeksempel 28 ble følgende forbindelser, med forskjellige substituenter vist i tabell 7, fremstilt. Smeltepunktet og krystallformen av de resulterende produkter er også vist i den etterfølgende tabell 7.
Hovedeksempel 42
2.4 g 5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7~kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 50 ml vannfritt dimetylformamid og 1.66 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og omrøring i 15 minutter. Deretter ble 1.6 ml isobutylklorformat tilsatt dertil dråpevis og omrørt i 45 minutter ved den samme-temperatur som ovenfor. På den annen side ble 5 g ampicillin suspendert i 60 ml vannfritt dimetylformamid og 2.8 ml trietylamin og 1 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Trietylaminsaltet av ampicillin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 10 ml av en 20% n-butanollesning av natrium 2-etylheksanoat og deretter 500 ml dietyleter ble tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og oppløst i 300 ml vann og løsningen ble innstilt til sur reaksjon (pH=3) for å danne bunnfall, som ble vasket med vann og tørket ved romtemperatur under redusert trykk til å gi 5.2 g 6-/2-(5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-l H,5H-benzo/i j7kinoiizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido7~3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7-heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt på 203 til 205°C (spaltning).
Hovedeksempel 43
1.2 g -5-metyl^é,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 25 ml vannfritt dimetylformamid og 0.83 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og omrøring i 15 minutter. Deretter ble 0.8 ml isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil og omrørt i 45 minutter ved den samme temperatur som ovenfor-. På den annen side ble 2.5 g ammoksillin suspendert i 30 ml vannfritt
dimetylformamid og 1.4 ml trietylamin og 1 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under isavkjøling og blandingen ble' omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselige material-er ble fjernet ved filtrering. Trietylaminsaltet av ammoksillin oppnådd på
dqnne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Den resulterende blanding ble behandlet på samme måte som i hovedeksempel 42
til å gi 2.8 g 6-/2-(5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/i jjkinoi izin-2-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 199 til 201°C (spaltning).
Hovedeksempel 44
0.85 g 8-(4-formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/lj7kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 25 ml vannfritt dimetylformamid og 0.42 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og omrøring i 15 minutter. Deretter ble 0.4 ml isobutylklorformat tilsatt dertil dråpevis og omrørt i 45 minutter ved den samme temperatur. På den annen side ble 1.3 g ampicillin suspendert i 15 ml vannfritt dimetylformamid og 0.7 ml trietylamin og 0.5 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under isavkjøling bg blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Trietylaminsaltet av ampicillin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 2.5 ml av en 20% n-butanol-løsning av natrium 2-etylheksanoat og deretter 200 ml dietyleter ble tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og oppløst i 100 ml vann og oppløsningen ble innstilt til sur reaksjon (pH=2) for å danne bunnfall som ble vasket med vann og tørket ved romtemperatur under redusert trykk til å gi 0.87 g 6-{2-/8-(4-formy1-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-
benzo/ij/kinolizin-2-karboksamido/-2-fenylacetamido]-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksyl-
syre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 217 til 224°C (spaltning).
Hovedeksempel 45
0.85 g 8-(4-formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 25 ml vannfritt dimetylformamid og 0.42 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under tisavkjøling og omrøring i 15 minutter. Deretter ble 0.4 ml isobutylklorformat tilsatt dertil dråpevis
og omrørt i 45 minutter ved den samme temperatur som ovenfor.
På den annen side ble 1.3 g amoksilin suspendert i 15 ml vannfritt dimetylformamid og 0.7 ml trietylamin og 0.5 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under
isavkjøling og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur
som ovenfor i 30 minutter og uoppløselige materialer ble
fjernet ved filtrering. Trietylamidsaltet av amoksilin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Den resulterende blanding ble behandlet på samme måte som i hovedeksempel 44
til å gi 1.0 g 6-{2-/B-(4-formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/l j_7kinolizin-2-karboksamido7-2-(4-hydroksy)fenylacetamidoj -3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,0_7heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt på 249 til 254°C (spaltning).
Hovedeksempel 46
0.78 g 8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i jj-kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 25 ml vannfritt dimetylformamid og 0.42 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og omrøring i 15 minutter.
Deretter ble 0.4 ml isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil
og omrørt i 45 minutter ved den samme temperatur som ovenfor.
På den annen side ble 1.3 g ampicillin suspendert i 15 ml vannfritt dimetylformamid og 0.7 ml trietylamin og 0.5 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Trietylaminsa'1 tet av ampicillin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsbLanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 2.5 ml av en 20% n-butanol løsning av
kalium 2-etylheksanoat og deretter 300 ml dietyleter ble tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller. Til å gi 0.97 g kalium 6-{2-/8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-l H,5H-benzo/i j/kinoi izin-2-karboksamidq7-2-f enylacetamidoj-3, 3-dime ty 1-7-ok so-4-ti a-1-azabicykl o/3, 2, <JJ-heptan-2-karboksylat som lysegule amorfe krystaller med smeltepunkt 218 til 225°C,frødfarging); 245 til 250°C (spaltning).
Hovedeksempel 47
0.53 g 8-(l-piperazinyl )-6, 7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i M-kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 25 ml vannfritt dimetylformamid og 0.42 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og omrøring i 15 minutter. Deretter ble 0.4 ml isobutylklorformat tilsatt dertil dråpevis og omrørt i 45 minutter ved den samme temperatur som ovenfor. På den annen side ble 1.3 g amoksillin suspendert i 15 ml vannfritt dimetylformamid og 0.7 ml trietylamin og 0.5 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Trietylaminsaltet av amoksillin oppnådd., på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 2.5 ml av en 20% n-butanolløsning av natrium 2-etylheksanoat og deretter 300 ml dietyleter ble tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og oppløst i 100 ml vann for å fjerne
en liten mengde av uoppløselige materialer ved filtrering.,Filtratet ble avkjølt og tørket til "å gi 0.81 g natrium -piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/1 j7-kinolizin-2-karboksamido/-2-(4-hydroksy)fenylacetamidoj -3,3-dime ty 1-7-ok so-4-tia-1-azabicyklo/3, 2, 0_7heptan-2-karboksylat som hvite amorfe krystaller.
.... Elementæranalyse for C33H35N606S'5.5H2CL
Hovedeksempel 48
0.7 g 8-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 20 ml vannfritt dimetylformamid og 0.34 ml trietylamin ble
tilsatt til. blandingen under isavkjøling og omrøring i
15 minutter. Deretter ble 0.32 ml isobutylklorformat
tilsatt dråpevis dertil og omrørt i 45 minutter ved den samme temperatur som ovenfor. På den annen side ble lg ampisillin suspendert i 10 ml vannfritt dimetylformamid og 0.56 ml trietylamin og 0.4 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Trietylaminsal tet av ampicillin e>ppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Den resulterende blanding ble
behandlet på samme måte som i hovedeksempel 44 til å gi 0.75 g 6--[2-/<8>-(4-acet<y>l-l-pi<p>erazin<y>l)-6, 7-dihydro-l</>okso-1H,5H-benzo/i j/kinolizin-2-karboksamidg7-2-(4-hydroksy)-fenylacetamidoj -3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7-heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 214 til 219°C (spaltning).
Hovedeksempel 49
0.81 g 8-(4-metansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksylsy're ble suspendert i 25 ml vannfritt dimetylformamid og 0.42 ml trietylamin ble ti-lsatt til blandingen under isavkjøling og omrøring i 15 minutter. Deretter ble 0.4 ml isobutylklorformat tilsatt dråpevis. dertil og omrørt i 45 minutter ved den samme temperatur som ovenfor. På den annen side ble 1.3 g ampicillin suspendert i 15 ml vannfritt dimetylformamid og 0.7 ml trietylamin og 0.5 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Trietylaminsal tet av ampicillin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling etterfulgt av at den resulterende blanding ble behandlet på samme måte som i hovedeksempel 44 til å gi 1.25 g 6- {2-/B-(4-metansul fonyl-l-piperazinyl )-6, 7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j7kin°lizin-2-karboksamido7-2-fenylacetamido}-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,07-heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 182 til 187°C (spaltning).
Hovedeksempel 50
(a) 2.3" g 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/lj7kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 30 ml dimetylformamid og 1.65 ml trietylamin ble tilsatt til suspensjonen under isavkjøling etterfulgt av at blandingen fikk reagere i 10 minutter. Deretter ble 5 ml dimetylformamid hvori det var oppløst 1.65 g isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil og fikk reagere i 30 minutter ved den samme
temperatur som ovenfor for å danne en ensartet løsning.
Til reaksjonsblandingen ble på en gang tilsatt 10 ml av en
10% vandig natriumhydroksydløsning hvori det var oppløst 2 g D-(-)-fenylglycin ved den samme temperatur som ovenfor
og deretter fikk blandingen reagere ved romtemperatur i 3 timer.
Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblåndingen inndampet under redusert trykk og 70 ml vann ble tilsatt dertil for jå • danne bunnfall som ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble innstilt til pH 2 med konsentrert -saltsyre under isavkjøling til å gi hvite krystaller som ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til å gi 2.6 g D-(-)-2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j/kinoi izin-2-karboksamido)-fenyleddiksyre med smeltepunkt 219 til 220°C.
(b) 1.8 g D-(-)-2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij.7-kinolizin-2-karboksamido)-fenyleddiksyre ble tilsatt i 50 ml renset aceton og 0.8 ml trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Etter omrøring av blandingen i 30 minutter ble 0.8 g isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil og blandingen fikk reagere ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter, hvorunder utfelling av trietylaminhydroklorid ble iakttatt. Reaksjonsblåndingen ble avkjølt til -30°C
og omrørt kraftig etterfulgt av tilsetning dertil av 45 ml av en 3% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning hvori det var oppløst 1.3 g 6 aminopenicillansyre. Blandingen fikk reagere ved under 0°C i 40 minutter, ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 20 minutter i den nevnte rekkefølge. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen innstilt til pH 7 med eddiksyre og inndampet under redusert trykk. 50 ml av en 3% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til konsentratet etterfulgt av filtrering. Filtratet ble innstilt til pH 2 med 6N saltsyre under isavkjøling for å danne bunnfall som ble separert ved filtrering og vasket med vann (pH 5 til 6). Rensing av bunnfallene oppnådd på denne måte ved å gjenta den ovenfor beskrevne fremgangsmåte
[ 3% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og 6N saltsyre) ga 1.8 g 6-/b-(-)-2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinoi izin-2-kårboksamido)-2-fenylacetamidq7-3,3-dimety1-7-ok so-4- ti a-1 ?^azab i cyklo/3, 2 , 07 h ep tan-2-k årbok syl syre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 195 til 197°C (spaltning).
Hovedeksempel 51
(a) 1 g 9-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 20 ml- dimetylformamid og 0.7 ml trietylamin ble tilsatt til suspensjonen under isavkjøling. Deretter ble 5 ml dimetylformamid hvori det var opplest.
0.7 g isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil ved den samme temperatur som ovenfor og fikk reagere i 30 minutter .
ved den samme temperatur som ovenfor for å danne en ensartet løsning. Til reaksjonsblandingen ble på en gang tilsatt 4 ml av en 5% vandig natriumhydroksydløsning hvori det var oppløst 0.6 g D-(-)-fenylglycin ved den samme temperatur som ovenfor og deretter fikk blandingen reagere ved romtemperatur i 3 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk og 30 ml vann ble tilsatt dertil for å danne bunnfalllsom ble fjernet ved filtrering.Filtratet ble innstilt til pH 2 ved konsentrert saltsyre
under isavkjøling til å gi hvite krystaller som ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til å gi 0.9 g D-(-)-2-(9-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7kinoi izin-2-kårboksamido}-fenyleddiksyre med smeltepunkt 180 til 182°C.
(b) 2.0 g D-(-)-2-(9-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinolizin-2-karboksamido)-fenyleddiksyre ble tilsatt i 80 ml renset aceton og 0.85 ml trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Etter omrøring av blandingen i- 30 minutter ble 0.85 g isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil ved den samme temperatur og blandingen fikk reagere ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter, hvorunder det ble iakttatt utfelling av trietylamin-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30°C og omrørt kraftig etterfulgt av tilsetning dertil av 45 ml av en 3% vandig natriumhydrogen-karbonatløsning .hvori det var oppløst 1.3 g 6-aminopenicillansyre. Blandingen fikk reagere ved under 0°C i 40 minutter, ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i
20 minutter i den nevnte rekkefølge. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblåndingen innstilt til pH 7 med eddiksyre og inndampet under redusert trykk. 50 ml av en 1% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til konsentratet etterfulgt av filtrering. Filtratet ble innstilt til pH 2 med 6N saltsyre under isavkjøling til å gi 1.2 g 6-JTb-(-)-2-(9-klor-6, 7-dihydro-l-okso-1 H,5H-benzo/i j7kinoiizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 220 til 223°C (spaltning).
Hovedeksempler 52 - 69
På samme måte som beskrevet i hovedeksempel 51 ble følgende forbindelser fremstilt med forskjellige substituenter vist i de etterfølgende tabeller 8 og 9. Smeltepunkter og krystallformen av de resulterende produkter er også vist i de etterfølgende tabeller 8 og 9.
Hovedeksempel 70
2.2 g l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ij7kinolin-5-karboksylsyre ble oppløst i 80 ml metylenklorid og 1.65 ml'trietylamin og 1.65 g isobutylklorformat ble tilsatt dråpevis i den nevnte rekkefølge under isavkjøling. Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 30 minutter under
isavkjøling og eh blanding av 20 ml metylenklorid og 30 ml trietylamin hvori det var suspendert 4.1 g D-(-)-a-aminoi— benzylpenicillin.3H20 ble tilsatt dertil på en gang under avkjøling. Blandingen fikk reagere i 2.5 timer under isavkjøling for å danne en ensartet løsning som ble innstilt til pH 7 med iseddik og deretter rystet med 70 ml vann for utvasking av trietylaminhydroklorid. 100 ml av en 3% vandig natriumhydrogenkarbonaiLøsning ble tilsatt til metylenklorid-
laget og blandingen ble rystet for å danne en hvit suspensjon. Vannlaget ble separert ved sentrifugering og innstilt til
pH 2 med 6N saltsyre for å danne hvite bunnfall som ble vasket med vann og tørket under redusert trykk til å gi 2.8 g 6-/b-(-)-2-(l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ij7-kinolin-5-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-ok so-4- tia-1 -azabicyklo/3 ,2,Q7-heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 215 til 218°C
(spaltning).
Hovedeksempel 71
På samme måte som i hovedeksempel 70 ble 6-/b-(-)-2-(8-metyl-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kino1in-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, 0_7heptan-2-karboksylsyre oppnådd som hvite amorfe krystaller.
Elementæranalyse for C^H^I^<OgS>
Hovedeksempel 72
På samme måte som i hovedeksempel 70 ble 6-/b-(-)-2-(7-nitro-1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-ij7kinolin-5-kårboksamido)-2-fenylacetamido/-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre-oppnådd som gule amorfe' krystaller.
Elementæranalyse for C-j<g>H^N^OgS
Hovedeksempel 73
På samme måte som i hovedeksempel 70 ble 6-/b-(-)-2-(8-fluor-1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinolin-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,O/heptan-2-karboksylsyre oppnådd som hvite amorfe krystaller.
Elementæranalyse for C2gH24N407SF
Hovedeksempel 74
2.3 g 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ii7kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 50 ml vannfritt metylenklorid og 1.66 ml trietylamin ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 15 minutter under isavkjøling. Deretter ble 1.6 g isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling.
...Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 45 minutter under isavkjøling. På den annen side ble 4.5 g cefaloglycin suspendert i 60 ml vannfritt dimetylformamid og 2.8 ml
trietylamin og 1 g magnesiumsulfat ble tilsatt til suspensjonen. Den resulterende blanding ble omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Løsningen av trietylaminsaltet av cefaloglycin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 10 ml av en 20% n-butanolløsning av natrium 2-etylheksanoat og deretter 500 ml dietyleter ble tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller.
Krystallene ble samlet ved filtrering og oppløst i 300 ml vann og løsningen ble gjort sur (pH=*3) til å danne bunnfall som ble vasket med vann og tørket ved romtemperatur under redusert trykk til å gi 4.5 g 7-/2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinoiizin-2-kårboksamido)-2-fenylacetamido7-3-(acetyloksyrnetyl)-8-okso-5-ti a-1-azabicyklo/4, 2, Q7oct-2-'ene-2-karboksyl syre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 233 til 237°C (spaltning).
Hovedeksempel 75
2.4 g 5-mmetyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i jj-kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 50 ml vannfritt dimetylformamid og 1.66 ml trietylamin ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 15 minutter under isavkjøling. - Deretter ble 1.6 ml isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 45 minutter under isavkjøling. På den annen side ble 4.5 g cefaloglycin suspendert i 60 ml vannfritt dimetylformamid og 2.8 ml trietylamin og 1 g magnesiumsulfat ble tilsatt til suspensjonen. Den resulterende blanding ble omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Løsningen av trietylaminsalt av cefaloglycin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 10 ml av en 20% n-butanolløsning av natrium 2-etylheksanoat og deretter 500 ml dietyleter ble tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og oppløst i 300 ml vann og oppløsningen ble innstilt til sur reaksjon (pH«3) for å danne bunnfall som ble vasket med vann og tørket ved romtemperatur under redusert trykk til å
gi 4.3. g 7-/2-C5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3-(acetyloksyrnetyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 233 til 237°C (spaltning).
Hovedeksempel 76
v
1.7 g 8-(4-formy1-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo£i jj-kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 25 ml vannfritt dimetylformamid og 0.83 ml trietylamin ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 15 minutter under isavkjøling.
Deretter ble 0.8 ml isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil
■ - under- isavkjøling. - Etter- fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 45 minutter under isavkjøling. På den annen side ble 2.3 g cefaloglycin suspendert i 30 ml vannfritt dimetylformamid og 1.4 ml trietylamin og 0.5 g magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen. Den resulterende blanding ble omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselig materialer ble fjernet ved filtrering. Oppløsningen av
det derved oppnådde trietylaminsalt av cefaloglycin ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 5 ml av en 20% n-butanol-løsning av natrium 2-etylheksanoat og deretter 250 ml dietyleter tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og oppløst i 150 ml
vann og oppløsningen ble gjort sur (pH^3) for utfelling av
bunnfalll som ble vasket med vann og tørket ved romtemperatur under redusert trykk til å gi 2.1 g 7-^2-/B-(4-formyl-1-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/1j/kinoi izin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido]-3-(acetyloksyrnetyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4,2,g7oct-2-ene-2-kårboksyl syre som lysegule amorfe krystaller med smeltepunkt "261 til 265°C (spaltning).
i Hovedeksempel 77
1.2 g 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol-ble tilsatt til en blanding av 25 ml acetonitril og 3.4 g cefalosporinderivat fremstilt i samsvar med hovedeksempel 75 etterfulgt av koking under tilbakeløp i 5 timer under omrøring. Etter fullføring av denne reaksjon ble løsningsmidlet fjernet ved avdamping under redusert trykk. Konsentratet ble vasket med acetonitril og deretter med aceton etterfulgt av tørking i
vakuum til å gi 2.5 g 7- 2-(5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksamidq7-2-fenylacetamido -3-/2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/"4,2, Q7-oct-2-ene-2-k årbok syl syre.
Ho. vedeksempel 78
0.5 g l-metyl-l-H-tetrazol-5-tiol ble tilsatt til en blanding av 15 ml acetonitril og 1.7 g av cefalosporinderivatet fremstilt i samsvar med hovedeksempel 75 etterfulgt av koking under tilbakeløp i 6 timer under omrøring. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet ved avdamping under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml etanol.'
En blanding av 5 ml etanol og 0.5 ml dicykloheksylamin ble
tilsatt dråpevis til løsningen til å gi 7-/2-(5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/i jjkinoiizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3-/5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol)tiometyl7-8-okso-5-ti a-1-azabicyklo/4,2 , 0,7oct-2-ene-2-karboksyl syre-dicykloheksyl aminsalt.
Hovedeksempel 79
2.1 g 6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/5,2,1-ij7kin°lin-5-karboksylsyre ble tilsatt til 50 ml vannfritt dimetylformamid og 1.66 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og det ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble
1.6 ml isobutylklorformat tilsatt dertil dråpevis og det ble omrørt i 45 minutter under isavkjøling. På den annen side ble 4.5 g cefaloglycin suspendert i 60 ml vannfritt dimetylformamid og 2.8 ml trietylamin og 1 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til den resulterende blanding under isavkjøling etterfulgt av omrøring av blandingen i 30 minutter. Uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering og filtratet ble tilsatt på en gang til den første reaksjonsblanding og fikk reagere i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og filtratet ble blandet med 10 ml av en 20% butanol-
løsning av natrium 2-etylheksanoat etterfulgt av tilsetning
av 500 ml dietyleter for utfelling av krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og oppløst i 300 ml vann. Den resulterende løsning ble gjort sur (pH<=3) med fortynnet saltsyre for utfelling av faste stoffer som ble vasket med vann og tørket under redusert trykk til å gi 4.0 g 7-£2-(l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i}7kinolin-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3-(acetyloksyrnetyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 245 til 248°C
(spaltning).
Hovedeksempel 80
2.3 g 2-metyl-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ij7-kinolin-5-karboksylsyre ble tilsatt til 50 ml vannfritt dimetylformamid og 1.66 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og omrøring i 15 minutter.
Deretter ble 1.6 ml isobutyl klorformat tilsatt dertil
dråpevis og omrørt i 45 minutter under isavkjøling. På den annen side ble 4.5 g cefaloglycin suspendert i 60 ml vann-
fritt dimetylformamid og 2.8 ml trietylamin og lg vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til den resulterende blanding under isavkjøling etterfulgt av omrøring av. blandingen i 30 minutter. Uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering og oppløsningen av trietylaminsaltet av cefaloglycin oppnådd på denne måte ble tilsatt på en gang til den første reaksjonsblanding og fikk reagere i 2 timer under isavkjøling. -;
Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet
ved filtrering og filtratet ble blandet med 10 ml av en 20% butanolløsning av natrium 2-etylheksanoat etterfulgt av tilsetning av 500 ml dietyleter for utfelling av krystaller. Krystallene ble fjernet ved filtrering og oppløst i 300 ml vann og den resulterende løsning ble gjort sur (pH=a3) med fortynnet saltsyre for utfelling av faste materialer som ble vasket med vann og tørket under redusert trykk til å gi 3.7 g 7-/2-C2-metyl-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinoi in-5-karboksamido)-2-fenylacetamidg/- 3-(acetyloksymety1)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre.
Hovedeksempel 81
1.34 g 7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/"3, 2,1-jk7karbazol-5-karboksylsyre ble. suspendert i 50 ml vannfritt dimetylformamid og 0.83 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen og omrørt i 15 minutter under isavkjøling.
Deretter ble 1.6 ml isobutylklorformat tilsatt dertil dråpevis
og omrørt i 45 minutter under isavkjøling.. På den annen side ble 2.3 g cefaloglycin suspendert i 30 ml vannfritt dimetylformamid og.2.8 ml trietylamin og 0.5 g vannfritt magnesiumsulfat' tilsatt til den resulterende blanding under isavkjøling etterfulgt av omrøring av blandingen i 30 minutter. Uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering og
oppløsningen av trietylaminsaltet av cefaloglycin oppnådd på
denne måte ble tilsatt på en gang til den første reaksjonsblanding og fikk reagere i 2 timer under isavkjøling.
Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet
ved filtrering og filtratet ble blandet med 5 ml av en 20% butanolløsning av natrium 2-etylheksanoat etterfiulgt av tilsetning av 250 ml dietyleter for utfelling av krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og oppløst i 150 ml
vann. Den resulterende løsning ble gjort sur (pH^3) med fortynnet saltsyre for utfelling av faste materialer som ble vasket med vann og tørket under redusert trykk til" å gi" "2."2 g 7-/2-(7a,8,9,10,ll-,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3, 2,1-jk7-karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3-(acetyloksyrnetyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4,2,07oct-2-ene-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 241 til 245°C (spaltning). '.
HOVEDEKSEMPEL 82
(a) 2,3 g av 6 , 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo-[]i j]-kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 30 ml dimetylforma-
mid og 1,65 ml trietylamin ble tilsatt til suspensjonen under isavkjøling etterfulgt av at blandingen fikk rea-
gere i 10 minutter. Deretter ble 5 ml dimetylformamid med oppløst deri 1,65 g isobutyl-klorformiat tilsatt dråpevis dertil og fikk reagere i 30 minutter ved den samme tempe-
ratur som ovenfor til å danne en ensartet oppløsning. Til reaksjonsblandingen ble på en gang tilsatt 10 ml av en 10% vandig natriumhydroksyd-oppløsning med oppløst deri
2 g fenylglycin ved den samme temperatur som ovenfor og
blandingen fikk deretter reagere ved romtemperatur i 3
timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk og 70 ml vann ble tilsatt dertil til å danne bunnfall som ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre
under isavkjøling til å gi hvite krystaller som ble filt-
rert, vasket med vann og tørket til å gi 2,6 g 2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo[i j]-kinolizin-2-karboksamido)-f enyleddiksyre med smeltepunkt 219 til 220°C."
(b) 1,8 g 2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo-£ij]-kinolizin-2-karboksamido)-eddiksyre ble tilsatt i 50 ml renset aceton og 0,8 ml trietylamin ble tilsatt dertil under;.isav-kjøling. Etter omrøringzav blandingen i 30 minutter ble 0,8 g isobutyl-klorformiat tilsatt dråpevis dertil og bland-
ingen fikk reagere ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter hvorunder utfelling av trietylamin-hydroklorid ble iakttatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30°C
og omrørt kraft etterfulgt av tilsetning dertil av 45 ml av en vandig 3% natriumhydrogenkarbonat-oppløsning med opp-
løst deri 1,5 g 3-(acetyloksymetyl)-7-amino-8-okso-5-tia-1-azabicyklo£4,2,0]oct-2-en-2-karboksylsyre. Blandingen fikk
reagere ved under 0°C i 40 minutter, ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 20 minutter i rekkefølge. Etterjfullført reaksjon ble reaksjonsblandingen innstilt til pH 7 med iseddik og inndampet under redusert trykk. 50 ml av en vandig 3% natriumhydrogen-karbonatoppløsning ble tilsatt konsentratet etterfulgt:av filtrering. Filtratet ble innstilt til pH 2 med 6N saltsyre under isavkjøling til å danne bunnfall som ble separert ved filtrering og vasket med vann (pH 5 til 6). Rensing av de således behandlende bunnfall ved å gjenta den ovenfor beskrevne prosedyre (vandig'. 3% natriumhydrogen-karbonatopp-løsning-6N saltsyre) ga 1,7 g 7-[2-(6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo-[E j/ kinolizin-2-karboksamido )2-fenylacetamidoJ-3-(acetyloksymetyl)-7-amino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo£4,2,0/okt-2-en-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 226 til 230°C (spaltning).
HOVEDEKSEMPEL 83
På analog måte som i hovedeksempel 82 ovenfor ble 7-£2-(5-metyl-6,7-dihydro-1-okso-1H,5H-benzo-£ij]-kinolizin2-karboksamido)-2-fenylacetamido/-3-(acetyloksyrnetyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[]4 , 2 , 0]okt-2-en-2-karboksylsyre oppnådd. Smeltepunkt 233 til 237°C (spaltning).
HOVEDEKSEMPEL 84
På analog måte med hovedeksempel 82 ovenfor ble det oppnådd 7-(2-^8-(4-formy1-1-piperazinyl)6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo [I i j[]kinolizin-2-karboksamido)- 2-f enyl acetamido}-3-( acetyl ok sy-rne tyl )-8-okso-5-tia-l-azabicyklo£4,2,0]okt-2-en-2-karboksylsyre med smeltepunkt 261 til 265°C. (spaltning).
HOVEDEKSEMPEL 85
På analog måte med hovedeksempel 82 ovenfor ble oppnådd 7-£2-(1,2,-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo£3,2,1-i j]-kinolin-5-karboks-amido)-2-fenylacetamido/-3-(acetyloksyrnety1)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4,2,0/okto-2-en-2-karboksylsyre. Smeltepunkt 245
til 248°C (spaltning).
HOVEDEKSEMPEL 86
På analog måte med hovedeksempel 82 ovenfor ble oppnådd 7-[2-(7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido- [3,2,1-ik] karbazol-5-karboksamido]]-3- (acetyloksy-metyl )-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4 , 2 , 0]]-okt-2-en-2-karboksylsyre . Smeltepunkt 241 til 245°C (spaltning).
HOVEDEKSEMPEL 87
På analog måte med hovedeksempel 74 og hovedeksempel 82 ble
oppnådd 7-[2-(9-kloro-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo-[i kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido~-3-(acetyloksy-mety)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0Jokt-2-en-2-karboksylsyre. Smeltepunkt 231 til 235°C.

Claims (1)

  1. A nalogifremgangsmåte for fremstilling av antimikrobielt virksomme |3-laktam-f orbindelser med formel (I)
    hvori R^" står for hydrogen eller metyl, R 2 og R 4 står hver for hydrogen, R 3 står for klor eller en gruppe n og m er hver 0 eller 1, 4 R betyr acetyloksy, 1 2 med den betingelse at når n er 0, kan R og R sammen med de karbonatomer hvortil de er knyttet kombineres til å danne en cykloheksan-ring, karakterisert ved entena) en forbindelse med formel (XI)
    hvori R , R , R^,..n og m har den ovennevnte betydning og R er lavere alkyl, reageres med et ampicillin-derivateeller salter derav med formel (XII) hvori
    4 6 R og R har den ovennevnte betydning, ellerb) forbindelsen med formel (XIV)
    12 3 4 R , R , R , R , n og m har den ovennevnte betydning, reageres med et 6-aminopenicillansyre-derivater eller salter derav med formel (XV)
    hvori R^ har den ovennevnte betydning, og om ønskétiomdannes en oppnådd forbindelse (I) til farma-søytisk aktivt salt ved hjelp av kjent metode.
NO84840617A 1978-04-12 1984-02-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporinderivater NO840617L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53043624A JPS6034957B2 (ja) 1978-04-12 1978-04-12 ペニシラン酸誘導体
JP53110464A JPS6037118B2 (ja) 1978-09-07 1978-09-07 ペニシラン酸誘導体
JP53141785A JPS6037119B2 (ja) 1978-11-16 1978-11-16 ペニシラン酸誘導体
JP53145638A JPS5951959B2 (ja) 1978-11-24 1978-11-24 ペニシラン酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO840617L true NO840617L (no) 1979-10-15

Family

ID=27461393

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO79791223A NO791223L (no) 1978-04-12 1979-04-10 Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamforbindelser
NO84840617A NO840617L (no) 1978-04-12 1984-02-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporinderivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO79791223A NO791223L (no) 1978-04-12 1979-04-10 Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamforbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4317820A (no)
AR (2) AR227005A1 (no)
AT (1) AT368159B (no)
AU (1) AU524795B2 (no)
CA (1) CA1133469A (no)
CH (1) CH642081A5 (no)
DE (1) DE2914218C2 (no)
DK (1) DK149479A (no)
ES (2) ES480281A1 (no)
FI (1) FI70219C (no)
FR (1) FR2422666A1 (no)
IT (1) IT1162605B (no)
MX (1) MX5704E (no)
NL (1) NL180589C (no)
NO (2) NO791223L (no)
PT (1) PT69473A (no)
SE (1) SE7903297L (no)
SU (1) SU1151212A3 (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5792774A (en) * 1996-02-21 1998-08-11 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
CA2626641A1 (en) * 2005-10-21 2007-07-19 Glaxo Group Limited Compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL175419C (nl) * 1971-10-23 1984-11-01 Bayer Ag Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van antibiotisch werkzame farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van antibiotisch werkzame alfa-gesubstitueerde 6-(alfa-(3-acylureido)acetylamino) penicillanzuurderivaten.
US3780034A (en) * 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing substituted cephalosporins
US3778432A (en) * 1971-12-13 1973-12-11 Merck & Co Inc Isocyanates and carbamates of penicillins and 3-cephem-4-carboxylic acids
BE793524A (fr) 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
US3954731A (en) * 1972-07-03 1976-05-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 6-alkoxypenicillanic and 7-alkoxycephalosporin acids
US3917609A (en) 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
US4062842A (en) * 1973-09-06 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preparing 7-substituted cephalosporins and 6-substituted penicillins by replacement of sulfur-containing groups
DE2559932C2 (de) 1974-05-09 1983-04-21 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben
US3962214A (en) * 1974-07-11 1976-06-08 Eli Lilly And Company Process for preparing amino substituted β-lactam antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
FR2422666A1 (fr) 1979-11-09
MX5704E (es) 1983-12-16
ES488833A0 (es) 1981-11-16
FR2422666B1 (no) 1983-02-04
SU1151212A3 (ru) 1985-04-15
DK149479A (da) 1979-10-13
US4317820A (en) 1982-03-02
FI70219B (fi) 1986-02-28
AU524795B2 (en) 1982-10-07
IT1162605B (it) 1987-04-01
SE7903297L (sv) 1979-12-21
NO791223L (no) 1979-10-15
ATA269079A (de) 1982-01-15
AR226883A1 (es) 1982-08-31
NL7902906A (nl) 1979-10-16
FI70219C (fi) 1986-09-15
ES480281A1 (es) 1980-08-16
CH642081A5 (de) 1984-03-30
AU4603879A (en) 1979-10-18
AT368159B (de) 1982-09-27
PT69473A (en) 1979-05-01
AR227005A1 (es) 1982-09-15
DE2914218C2 (de) 1985-10-24
DE2914218A1 (de) 1979-10-25
IT7948691A0 (it) 1979-04-10
NL180589C (nl) 1987-03-16
ES8200339A1 (es) 1981-11-16
CA1133469A (en) 1982-10-12
FI791190A (fi) 1979-10-13
NL180589B (nl) 1986-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4552879A (en) Benzoheterocyclic compounds and pharmaceutical composition thereof
US4416884A (en) Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
DK153552B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,8-naphthyridinderivater
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
EP0109284B1 (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
IE44379B1 (en) Thiazolo (3,4-b)isoquinoline derivatives
CA1153374A (en) Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
SE445917B (sv) Benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyraderivat, framstellning derav och terapeutisk komposition
NO840617L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporinderivater
EP0008610B1 (en) Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
US4990515A (en) Benzo[1,8]naphthyridine derivatives as antimicrobials
US4497816A (en) 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions
KR820001200B1 (ko) β-락탐 유도체의 제조방법
IE63065B1 (en) New benzo[1,8]naphthyridine derivatives and their preparation
EP0203795A2 (en) Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same
US3403155A (en) Benzo[6, 7]cyclohepta[1, 2, 3-d, e]isoquinoline carbonitriles
FI66612C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antimicrobica anaendbara piperazinylbensoheterocykliska foereningar
JPS622598B2 (no)
JPS6252725B2 (no)
KR830001943B1 (ko) 피페라지닐 벤조 복소환 화합물의 제조방법
JPH037286A (ja) ピロロキノリン誘導体及びその合成用中間体
FI63401C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat
JPS6310684B2 (no)
BE875469A (fr) Nouveaux composes de type beta-lactame utiles comme agents antimicrobiens et leur procede de preparation