CH642081A5 - Derivate der beta-lactamserie und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents

Derivate der beta-lactamserie und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. Download PDF

Info

Publication number
CH642081A5
CH642081A5 CH343479A CH343479A CH642081A5 CH 642081 A5 CH642081 A5 CH 642081A5 CH 343479 A CH343479 A CH 343479A CH 343479 A CH343479 A CH 343479A CH 642081 A5 CH642081 A5 CH 642081A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
oxo
formula
compound
thia
azabicyclo
Prior art date
Application number
CH343479A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Ishikawa
Fujio Tabusa
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP53043624A external-priority patent/JPS6034957B2/ja
Priority claimed from JP53110464A external-priority patent/JPS6037118B2/ja
Priority claimed from JP53141785A external-priority patent/JPS6037119B2/ja
Priority claimed from JP53145638A external-priority patent/JPS5951959B2/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of CH642081A5 publication Critical patent/CH642081A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

25 Die Erfindung betrifft ß-Lactamderivate der Formel (I) gemäss nachstehender Definition und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze. Diese können als antimikrobielle Agen-tien im Rahmen pharmazeutischer Zubereitungen, die ß-Lactamderivate enthalten, eingesetzt werden.
30 Es ist bekannt, dass gewisse Typen polyheterozyklischer Verbindungen eine antimikrobielle Aktivität zeigen. Beispielsweise beschreibt die US-PS 3917609 (Gerster et al.) substituierte Derivate von l,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chinolin, welche als 35 antimikrobielle Agentien oder als Zwischenprodukte für die Herstellung antimikrobieller Agentien nützlich sind. Auch für US-PSen 3896131, 3985882, 3969463, 4001243 und 4014877 (Gerster et al.) beschreiben 6,7-Dihydroxy-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizinderivate mit antimikrobieller Aktivität. Die to ß-Lactamderivate der Erfindung sind jedoch von diesen Chi-nolin- und Chinolizinverbindungen strukturell verschieden. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemässen ß-Lactamde-rivate eine potente antimikrobielle Aktivität gegenüber verschiedenen Bakterien, insbesondere Pseudomonas aerugi-« nosa, auf.
Durch die Erfindung werden antimikrobielle Agentien (wie auch Agentien mit Antikrebswirkung bzw. antiviral wirkende Agentien) geschaffen, die durch die allgemeine Formel
(I)
conhchconh
(I)
wiedergegeben ist, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom ist; R3 ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigal-
t>5 koxygruppe, eine Niedrigalkanoylaminogruppe, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel
5
642 081
N B
bedeuten, worin R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalka-noylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgnippe darstellt; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist; n = 0 oder 1 ist; 1 =0,1 oder 2 ist; und A -C(CH3)2-CH(COOH)-oder -CH2C(CH2R6) = C(COOH)- ist, worin R6 eine Niedrig-alkanoyloxygruppe, eine Gruppe der Formel
N-
-M
oder
- S
'N
R
darstellt, worin R7 und R8 jeweils eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, und wenn n die Bedeutung 0 hat, R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angefügt sind, einen Cyclohexanring ausbilden können, und wobei R3 bei 1 = 2 verschiedene Bedeutungen haben kann, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die Bezeichnung «Halogen» wie sie hier verwendet wird, umfasst ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom und ein Fluoratom.
Die Bezeichnung «Niedrigalkyl» wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butylgruppen usw.
Die Bezeichnung «Niedrigalkoxy», die hier verwendet wird, bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxygruppen und dergleichen.
Die Bezeichnung «Niedrigalkanoylaminp»-Gruppe, die hier verwendet wird, bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Propanoylaminogruppe, eine Butanoylaminogruppe,
eine Isobutanoylaminogruppe und dergleichen.
Die Bezeichnung «Niedrigalkansulfonyloxygruppe», die hier verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonyloxygruppe, eine Äthansulfonyl-oxygruppe, eine Propansulfonyloxygruppe, eine Isopropan-sulfonyloxygruppe, eine Butansulfonyloxygruppe, eine tert-Butansulfonyloxygruppe und dergleichen.
Die Bezeichnung «Niedrigalkanoylgruppe», die hier verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe,
eine Butanoylgruppe, eine Isobutanoylgruppe und dergleichen.
Die Bezeichnung «Niedrigalkansulfonylgnippe», die hier verwendet wird, bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Äthansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopropansulfonylgruppe, eine Butansulfonylgruppe, eine tert-Butansulfonylgruppe und dergleichen.
Die Bezeichnung «Niedrigalkanoyloxygruppe», die hier I verwendet wird, bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte
Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxygruppe, eine Acetyloxygruppe, eine Propanoyloxy-gruppe, eine Butanoyloxygruppe, eine Isobutanoyloxygruppe und dergleichen.
5 Die ß-Lactamverbindungen der Formel (I), die vorstehend wiedergegeben wurde, stellen neue Verbindungen dar, wobei diese Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirkung sowohl gegenüber gram-positiven als auch gegenüber gram-negativen 10 Bakterien aufweisen, weshalb sie als antibakterielle Agentien verwendbar sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind insbesondere gegenüber Bakterien wirksam, die zu den Genera Streptococcus, Pseudomonas und Enterobacter usw. gehörig sind. Hier-15 bei ist bemerkenswert, dass sie eine potente antibakterielle Wirkung gegenüber solchen Bakterien aufweisen, die gegenüber Streptomycin, Ampicillin und/oder Tetracyclin resistent sind.
Repräsentative Beispiele der Verbindungen gemäss der 20 Erfindung umfassen die folgenden Verbindungen. Hierbei sei bemerkt, dass die nachstehende Liste lediglich der Illustration dient und keinesfalls als Einschränkung der Erfindung auszulegen ist:
6-[2-(7a,8,9,10,l 1,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido 25 [3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbon-säure
6-[2-(2-Methyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido-30 3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-[2-(3-Nitro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbon-35 säure
6-[2-(2-Acetylamino-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4-H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacet-amido]-3,3 -dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicy clo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
40 6-[2-(2-Fluoro-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyri-do[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1 -azabicy clo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(l,3-Dichloro-7a,8,9,10,l 1,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-45 pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5- carboxamido-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo- 4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-[2-(l-Fluoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyri-do[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-50 dimethyl-7-oxo-4- thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure
6-[2-(3-Fluoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyri-do[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-55 carbonsäure
6-[2-(l-Chloro-7a,8,9,10,l 1,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyri-do[3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
60 6-[2-(l-Methyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyri-do[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(l-Acetylamino-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4-H-pyrido[3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacet-65 amido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(l-Hydroxy-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-pyrid-o[3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-
642 081
dimethyl-7- oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbon-säure
6-[2-(2-Hydroxy-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-py-rido[3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbon-säure
6-[2-(2-Methoxy-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-p-yrido[3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-[2-( 1,2-Dimethoxy-7a,8,9,10,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido] 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbon-säure
6-[2-(l,3-Dimethyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 - azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-car-bonsäure
6-[2-(3-Amino-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyri-do[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]hep-tan-2-carbonsäure
6-[2-(7a,8,9,10,l 1,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,1 -jk]carbazol -5-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl-acet-amido]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(2-Fluoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyri-do[3,2,1 -jk]carbazol -5-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)--acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicy-clo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure
6-[2-(l-ChIoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol -5-carboxamido)-2-(4-hydroxyphe-nyl)-acetamido]-3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(l,3-Dichloro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk] carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetami-do]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(2-Methyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk] carbazol-5-carboxamido)-2-(4-hydroxy-phe-nyl-acetamido]-3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicy-clo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure
6-[2-(3-Nitro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-(4-hydroxy-phenyl)-acet-amido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure
6-[2-(l-Hydroxy-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk] carbazol-5-carboxamido)-2-(4-hydroxyphe-nyl)-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure
6-[2-(2-Methoxy-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,1 -jk] carbazol-5-carboxamido)-2-(4-hydroxy-phe-nyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-{2-[l-(l-Piperazinyl)-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carboxamido]-2-(4-hydroxy-phenyl) acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure
6-{2-[l-(l-Piperazinyl)-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -jk]carbazol-4- oxo-5-carboxamido]-2-(4-hydroxy-phenyl)acetamido}-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure
6-{2-[3-(l-Piperazinyl)-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-jk] carbazol-4-oxo-5-carboxamido]-2-phenylacet-amido}-3,3-dimethyl -7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-{2-[l-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexa-hydro-4H-pyrido [3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carboxamido]-
2-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-l-azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-{2-[l-(4-Methan-sulfonyl-l-piperazinyl)-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4H-pyrido[3,2,l-jk] carbazol-4-oxo-5-carbox-amido]-2-phenylacetamido}-3,3-dimethyl -7-oxo-4-thia-1 -aza-bicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(l-Methanesulfonyloxy-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1 -jk] carbazol-4-oxo-5-carboxamido)-2-phenyl-acetamido]-3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0] heptan-2-carbonsäure
6-[2-(2-Fluoro-l-methyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk] carbazol-4-oxo-5-carboxamido)-2-phenylacet-amido]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
7-[2-(7a,8,9,10,l 1,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,1 -jk] carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(7a,8,9,10,l 1,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo[ 4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(2-Methyl-7a,8,9,10,l 1,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyri-do[3,2,l-jk] carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(3-Nitro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-carbonsäure
7-[2-(7a,8,9,10,l 1,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,1-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl-acet-amido]-3-2(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(2-Acetylamido-7 a,8,9,10,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk] carbazol-5-carboxamido)-2-(4-hydroxy)phe-nyl-acetamido]-3-(acetyloxymethyl) -8-oxo-5-thia-1 -azabicy-clo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(2-Methoxy-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk] carbazol-5-carboxamido)-2-(4-hydroxy)phe-nylacetamido[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-3-yl) thiomethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-{2-[ 1 -( 1 -Piperazinyl)-7 a,8,9,10,11,11 a- hexahy dro-4H-pyrido[3,2,1 -jk]carbazol-4-oxo-5- carboxamido]-2-phenyl-acetamido}-3-(acetyloxymethyl)-8- oxo-5-thia-l-azabicy-clo[4,2,0]oct-2-en-carbonsäure
6-[2-(9-Chloro-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chinoli-zin-2- carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Chloro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]- chino-lizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 - azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8,10-Dìchloro-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(6,7-Dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-boxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(9-Fluoro-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]- chino-lizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(9-Methoxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chi-nolizin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-0X0-4- thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-( 10-Methoxy-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chi-nolizin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo [3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chino-
6
5
IU
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
642 081
lizin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-0X0-4- thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(9-Methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chi-nolizin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure s
6-[2-(8-Amino-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinoli-zin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 - azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(9-Nitro-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chinoli-zin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo- io 4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Acetylamino-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chinolizin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-0X0-4- thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(9-Acetylamino-6,7-dihydro-l-oxo-l H,5H-benzo[ij]- is chinolizin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl--7-oxo-4-thia -l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(9-Hydroxy-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chi-nolizin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure 20
6-[2-(10-Hydroxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]- chi-nolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo- 4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(6,7-Dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-boxamido)-2-(4- hydroxyphenyl-acetamido]-3,3-dimethyl- 25 7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(9-Chloro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinoli-zin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbon säure
6-[2-(8-Fluoro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinoli- 30 zin -2-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia -l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-[2-(9-Fluoro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl-acetamido]- 35 3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-[2-( 10-Fluoro-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5 H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicy clo[3,2,0]heptan-2-car- 40 bonsäure
6-[2-(9-Nitro-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]- chinoli-zin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl-acetamino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbon-säure 45
6-[2-(8-Isopropoxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Butyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinoli-zin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo- 50 4-thia -l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-( 10-Butyrylamino-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5 H-benzo-[ij]-chinolizin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dime-thyl-7-oxo- 4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chino- 55 lizin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chino-lizin-2- carboxamido)-2-(4-hydroxy)phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car- eo bonsäure
6-[2-(5-Äthyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinoli-zin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-0X0-4- thia- l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(5-Isopropyxl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]- 65 chinolizin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-{2-[8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbon-säure
6-{2-[8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-(4-hydroxy)phenyIacetami-do}-3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-{2-[8-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetami-do}-3,3- dimethyl-7-oxo-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-{2-[8-(4-Formyl-1 -piperazinyl)-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5 H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-(4-hydroxyphe-nyl)-acetamido}-3,3-dimethyl -7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure
6-{2-[8-(4-Methan-sulfonyl-1 -piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenyl-acetamido}-3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]hep-tan-2-carbonsäure
6-{2-[8-(4-Äthan-sulfonyl-1 -piperazinyl)-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carboxamido]--2-(4-hydroxy-phenyl)-acetamido}-3,3-dimethyl -7-oxo-4-thia-
1-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure 6-{2-[8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-
lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetami-do}-3,3- dimethyl-7-oxo-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-{2-[8-( 1 -Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-(4-hydroxyphe-nyl)-acetamido} -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia- 1-azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-f2-(9-Fluoro-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo-1 H,5 H-benzo[ij]- chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-[2-(9-Methoxy-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij] chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-[2-(5,10-Dimethyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dime-thyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acet-amido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicy clo[3,2,0]heptan-
2-carbonsäure
6-{2-[9-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij] chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3-dime-thyl-7- oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-{2-[l 0-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)-6,7-dihydro- 1-oxo-1 H,5H-benzo[ij] chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetami-do}- 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Methansulfonyloxy-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbon-säure
7-[2-(6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin- 2-car-boxamido)-2-phenylacetamido]-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-l- azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5 H-benzo[ij]- chino-lizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(acetyIoxyme-thyl)-8-oxo -5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure 7-[2-(6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-boxamido)-2-phenylacetamido] -2-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia -1-azabicy clo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
642 081
7-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-1-oxo-l H,5H-benzo[ij]- chino-lizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3- [5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-1 -azabicy-clo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(6,7-Dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij] chinolizin-2-car-boxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- (acetyloxyme-thyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure 7-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chino-lizin -2-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-
1-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure 7-[2-(6,7-Dihydro-1 -oxo-1 H,5 H-benz-[ij]chinolizin-2-
carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicy-clo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(9-Fluoro-6,7-dihydro-l -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chinoli-zin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(10-Methoxy-6,7-dihydro- 1-oxo-l H,5H-benzo[ij]-chi-nolizin-2- carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(8-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chino-lizin-2- carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazoI-5-yl)- thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicy-clo[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(9-Hydroxy-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chi-nolizin -2-carboxamido)-2-phenylacetamido[3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicy-clo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(9-Chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo-[ij] chinolizin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxy)phenylacet-amido]-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-{2-[8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij] chinolizin-2-carboxamido]-2-phenyIacetamido}-3-[(5-methyI-1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-l- azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure
7-{2-[8-(4- Acetyl-1 -piperazinyl)-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetamido}-3-(acetyloxymethyl)-8- oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-
2-carbonsäure 7-[2-(8-Methan-sulfonyloxy-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-
benzo[ij] chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]--3-[(l-methyl- l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5- thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
6-[2-(8-Fluoro-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]- chi-nolin-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-0X0-4- thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Methyl-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]-chinolin -5-carboxamido}-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia -1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(9-Chloro-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]- chi-nolin-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia -1 -azabicycIo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(2,9-Dimethyl-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]-chinolin -5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-0X0-7-thia -l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(7-Nitro-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]-chi-nolin-5- carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Methoxy-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]-chinolin -5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Hydroxy-l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chinolin -5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-0X0-4- thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure 6-[2-( 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]chinolin-5-
carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Fluoro-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]-chi-nolin-5- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl-acetamido]--3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]-2-carbonsäure
6-[2-( 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrroIo[3,2,1 -ij]chinolin-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Chloro-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2, l-ij]-chi-nolin-5- carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(7-Amino-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]-chi-nolin-5- carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(7-Acetylamino-l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo-[3,2,1 -ij]chinolin-5-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acet-amido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Äthoxy-1,2-dihy dro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]chi-nolin-5- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-[2-(7-Äthyl-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]chino-lin-5- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-{2-[9-(l-Piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo-[3,2,1 -ij]chinolin -5-carboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicaclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-{2-[9-(l-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij] chinolin-5-carboxamido]-2-phenylacetami-do}-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-{2-[9-( 1 -Piperazinyl)-2-äthyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,l-ij]chinolin -5-carboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-l-azabicyclo[3,2,l]heptan-2-car-bonsäure
6-{2-[9-(l-Piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,1 -ij]chinolin -5-carboxamido]-2-(4-hydroxyphenyl)--acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-{2-[9-( 1 -Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2, l-ij]chinolin-5- carboxamido]-2-(4-hydroxy)phe-nyl-acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-l-azabicy-clo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-{2-[8-(l -Piperazinyl)-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo-[3,2,1 -ij]chinolin -5-carboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3 -dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicy clo[3,2,0] heptan-2-car-bonsäure
6-[2-(9-Äthan-sulfonyloxy-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,l -ijjchinolin -5-carboxamido)-2-phenylacetamido]--3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 - azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-[2-(2-Methyl-l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chi-nolin -5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-0X0-4- thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrroIo-[3,2,l-ij]chinolin -5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-[2-(2-Methyl-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]-chi-nolin-5- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
6-{2-[9-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,l-ij]chinolin -5-carboxamido]-2-phenylacetamido)-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
642 081
bonsäure
6-{2-[9-(4-Äthan-sulfonyl-1 -piperazinyl-2-methyl-6-oxo-
1.2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]chinolin-5-carboxamido]-2-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Chloro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo-[3,2,l-ij]chinolin-5- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acet-amido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-
2-carbonsäure
6-{2-[9-(4-Formyl-1 -piperazinyl)-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij] chinolin-5-carboxcamido]-2-(4-hydroxy)phe-nyl-acetamido}-3,3-dimethyl -7-oxo-4-thia-1 -azabicy-clo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
6-[2-(8-Fluoro-7-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo-[3,2,1 -ij]chinolin-5-carboxamido) -2-phenylacetamido]-
3.3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
7-[2-( 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]chinolin-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1 - azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(2-Methyl-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]-chi-nolin-5-carboxamido)-2- (4-hydroxyphenyl)-acetamido]-
3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-8- oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(8-Fluoro-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo-[3,2,1 -ij]chinolin-5- carboxamido)-2-phenylacetamido]-3'-[(1-methyl- l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo-[4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(7-Nitro-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]-chi-nolin-5- carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-) thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicy-clo[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(2-Methyl-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]- chi-nolin-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[(l-methyl-1,2,3,4- tetrazol-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo[4,2,0]- oct-2-en-2-carbonsäure
7-[2-(8-Hydroxy-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]-chinolin -5-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(acetyloxymethyl) -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-
2-carbonsäure
7-[2-(7-Acetylamino-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo-[3,2,l-ij]chinolin -5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[( 1 -methyl-1,2,3,4- tetrazoI-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -5 azabicyclo[4,2,0]- oct-2-en-carbonsäure
7-{2-[9-( 1 -Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin -5-carboxamido]-2-phenylacetami-do}-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo- 5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct—
2-en-2-carbonsäure io 7-{2-[9-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,l-ij]chinolin -5-carboxamido]-2-phenylacetamido}~
3-[(5- methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
7-{2-[9-( 1 -Piperazinyl)-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo-15 [3,2,l-ij]chinolin-5- carboxamido]-2-(4-hydroxy)phenylacet-amido}-3-[( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol -5-yl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen Derivate von Penicillansäure und Cephalosporinsäure dar und können 2o durch verschiedene alternative Verfahren aus Carbonsäuregruppen enthaltende Verbindungen der Formel (II)
25
cooh
35
(ii)
hergestellt werden, in denen R1, R2, R3,1 und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Einige der Verbindungen der Formel (II) sind neu, während andere bekannt sind, wie es in den US-PSen 3917609, 3 896131, 3985882, 3969463, 4001243 und 4014877 beschrieben ist. Sie können beispielsweise durch das folgende Reaktionsschema 1 hergestellt werden.
Reaktionsschema 1
4- r9och=c
COOR
10
COOR
10
[iii]
[iv]
,10
COOR
\ /COOR10 C
(R3)o
Zyklisierung
COOR
10
r2^CH2^>r1
[VI]
642 081
10
Hydrolysierung
cooh
[II]
In obigem Schema haben R1, R2, R3,1 und n die vorstehenden Bedeutungen, während R9 und R10 eine Niedrigalkylgruppe bedeuten.
Die Verbindungen der Formel (III), die als Ausgangsmaterialien in dem obigen Verfahren verwendet werden, stellen bekannte Verbindungen dar - die in den vorstehend genannten US-Patentschriften (Gerster et al.), Bayer; Annalen 278, 105 (1894) und Schmidt und Sitwart; Berichte, 45,1779 (1912) beschrieben wurden - oder können leicht in Übereinstimmung mit bekannten Methoden, die in den vorstehenden US-Patentschriften und nach Literaturangaben erhalten werden können, erzeugt werden. Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (III) und der Verbindung der Formel (IV) kann in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Acetonitril, Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäure-amid und dergleichen, vorzugsweise jedoch in Abwesenheit von Lösungsmitteln, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) können im Über-schuss, d.h. in Mengen über der äquimolaren Menge relativ zu der der Verbindungen der Formel (III) eingesetzt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in äquimolaren Mengen in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einer Menge von 1,1 bis 1,5 Mol der Verbindung der Formel (IV) pro Mol der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt. Die Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von Raumtemperatur (etwa 15 bis 30°C) bis 150°C, vorzugsweise 100 bis 130°C, während eines Zeitraums von 0,5 bis etwa 6 Stunden bewirkt werden, wobei die Verbindungen der Formel (V) leicht erhältlich sind.
Die nachfolgende Zyklisierungsreaktion der Verbindung der Formel (V) kann in Übereinstimmung mit üblichen Zykli-sierungsreaktionen durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel (V) oder durch Zyklisierung unter Verwendung einer sauren Substanz, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortri-chlorid, Thionylchlorid, konzentrierter Schwefelsäure, Poly-
20
30
40
45
50
phosphorsäure und dergleichen. Wenn die Zyklisierung durch Erhitzen bewirkt wird, ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel (V) in einem Lösungsmittel, wie hochsiedenden Kohlenwasserstoffen oder hochsiedenden Äthern, beispielsweise Tetralindiphenyläther, Diäthylenglykoldimethyläther usw., bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 250 °C, vorzugsweise 150 bis 200 °C, während eines Zeitraums von etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden zu erhitzen. Wenn die Zyklisierung unter Verwendung einer sauren Substanz bewirkt wird, kann die Zyklisierung in Gegenwart einer sauren Substanz, die in etwa äquimolarer Menge bis zu einem hohen Überschuss, vorzugsweise einem 10 bis 20 molaren Überschuss, relativ zu der Menge der Verbindung der Formel (V), vorliegt, bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 150 °C während eines Zeitraums von etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden durchgeführt werden, wobei die gewünschten Verbindungen der Formel (VI) mit Vorteil erhalten werden können.
In obigem Reaktionsschema 1 kann die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (VI) in die Verbindung der Formel (II) durch eine konventionelle Hydrolyseprozedur in Gegenwart eines typischen Katalysators, beispielsweise einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und dergleichen oder einer anorganischen oder organischen Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Essigsäure, einer aromatischen Sul-fonsäure und dergleichen, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthylenglykol, Essigsäure und dergleichen, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 200 °C, vorzugsweise 50 bis 150 ° C, während eines Zeitraums von etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindungen der nachstehenden Formel (IIb), die in der Formel (II) eingeschlossen sind, können mit Vorzug durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (IIa) mit einem Piperazinderivat der Formel (VII) hergestellt werden, wie dies in Reaktionsschema 2 nachstehend angegeben ist.
Reaktionsschema 2
R?.
cooh s
m N-R
[VII]
:ooh
[IIb]
11
642 081
Hierin besitzen R1, R2, R3, R5 und n die vorstehenden Bedeutungen, während R" ein Halogenatom oder eine Nied-rigalkansulfonyloxygruppe darstellt.
Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (IIa) und der Verbindung der Formel (VII) ist der Anteil der letzteren Verbindung gegenüber der erstgenannten nicht in besonderer Weise eingeschränkt und kann in breitem Masse variiert werden. Üblicherweise kann die Reaktion unter Verwendung zumindest einer äquimolaren Menge, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, der Verbindung der Formel (VII) pro Mol der Verbindung der Formel (IIa) in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Geeignete Beispiele inerter Lösungsmittel umfassen Wasser, Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol usw., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol,
Xylol usw., Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme (Diäthylenglykoldimethyläther) usw., Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen, wobei Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid s und Hexamethylphosphorsäuretriamid bevorzugt sind.
Die vorstehend angeführte Reaktion kann unter Druck durchgeführt werden, beispielsweise bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 20 Atm, vorzugsweise 1 bis 10 Atm bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 250°C, vorzugsweise 140 i« bis 200°C während eines Zeitraums von etwa 5 bis etwa 20 Stunden.
Von den Ausgangsverbindungen der Formel (III) können die Verbindungen der Formel (lila) und (IIIc) leicht in Übereinstimmung mit den nachstehenden Reaktionsschemen 3 i5 und 4 hergestellt werden.
Reaktionsschema 3
(R3),
h
[viii ]
Reduktion
0
(R3),
[lila]
Hierin besitzen R3 und 1 die vorstehenden Bedeutungen, während B eine Methylen- oder Äthylengruppe darstellt.
Reaktionsschema 4
r13x
[IX]
r13o v*1
R1^
,Cffl2)n
Rc
[IIIc]
Hierin besitzen R1, R2 und n die vorstehenden Bedeutungen; R12 hat die gleiche Bedeutung wie R3, jedoch mit der Ausnahme einer Niedrigalkansulfonyloxygruppe; R13 stellt eine Niedrigalkansulfonylgnippe dar; R14 hat die gleiche Bedeutung wie R3, jedoch mit Ausnahme einer Hydroxygruppe, und X bedeutet ein Halogenatom.
In obigem Reaktionsschema 3 kann die Reduktion der Verbindungen der Formel (VIII) katalytisch oder unter Einsatz eines herkömmlichen Hydrierungsmittels, wie einer Kombination von Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, und einer niedrigen Fettsäure, z.B. Essigsäure, Tri-fluoressigsäure, Propionsäure usw., durchgeführt werden.
Geeignete Mengen an Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid und an niedriger Fettsäure sind etwa äquimolare Mengen bis zu einer hohen Überschussmenge, bevorzugt 3 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (VIII).
Die Reduktionsreaktion unter Einsatz eines Hydrierungsagens kann mit Vorteil in einem inerten Lösungsmittel, wie
Äthern, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme usw., aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol usw., niedrigen Fettsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, Propionsäure usw., bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 100°C, 55 vorzugsweise 50 bis 100°C, während etwa 1 bis etwa 6 Stunden durchgeführt werden.
Im obigen Reaktionsschema 4 kann eine geeignete Menge der Verbindung der Formel (IX) mit der Verbindung der Formel (Illb) die in den US-PSen (Gerster et al.) und anderen 60 Literaturstellen beschrieben sind, in zumindest etwa äquimo-larer Menge, vorzugsweise 1 bis 2 Mol der Verbindung der Formel (IX) pro Mol der Verbindung der Formel (Illb) umgesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt üblicherweise in einem inerten 65 Lösungsmittel in Gegenwart eines Deoxidierungsagens in einer Menge von zumindest etwa annähernd der äquimolaren Menge, vorzugsweise 1 bis 2 Molen des Deoxidierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (Illb) bei einer Tempe-
642 081
12
ratur von etwa 0 bis etwa 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden.
Beispiele geeigneter Deoxidierungsmittel umfassen Alka-limetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kali-umcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogen-carbonat usw., tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin, Tri-äthylamin usw.
Beispiele geeigneter inerter Lösungsmittel umfassen niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol usw., Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme usw., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol usw., Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Pyridin usw.
Die Verbindungen der Formel (II), die hierdurch erhalten werden, können in Penicillansäurederivate gemäss der Erfindung in verschiedenartigen Verfahren übergeführt werden, die allgemein in die folgenden zwei Gruppen klassifiziert werden können:
1. Die Verbindung der Formel (II) oder deren carboxy-aktiviertes Derivat werden mit einem herkömmlichen Ampi-cillinderivat oder Cephaloglycinderivat umgesetzt, und
2. die Verbindung der Formel (II) oder deren carboxyl-aktiviertes Derivat werden mit einem Phenylglyzinderivat oder dessen aminoaktivierten Derivat umgesetzt, wobei das Produkt weiter mit einem 6-Aminopenicillansäurederivat oder 7-Aminocephalosporinsäurederivat umgesetzt wird.
Die vorstehenden Verfahren (1) und (2) können durch herkömmliche Amidoformierungsreaktionen erreicht werden. Repräsentative Beispiele der Verfahren der Gruppe (1) umfassen:
a) Gemischtes Säureanhydrid-Verfahren
Die Verbindung der Formel (II) wird mit einem Alkylha-loformiat unter Ausbildung eines gemischten Säureanhydri-des umgesetzt, welches sodann mit einem Ampicillinderivat s oder einem Cephaloglycinderivat umgesetzt wird.
b) Aktiviertes Esterverfahren
Die Verbindung der Formel (II) wird in einen reaktiven Ester, wie einen p-Nitrophenylester, einen N-Hydroxysucci-10 nimidester, einen 1-Hydroxybenzotriazolester usw., übergeführt, welcher sodann mit einem Ampicillinderivat oder einem Cephaloglycinderivat umgesetzt wird.
c) Carbodiimid-Verfahren
15 Die Verbindungen der Formel (II) und ein Ampicillinderivat oder ein Cephaloglycinderivat werden kondensiert, während Wasser in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexyldicarboxyimid, Carbonyldiimidazol usw, freigesetzt wird.
20
d) Andere Verfahren
Die Verbindung der Formel (II) wird in ein Säureanhydrid unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid usw., oder in ein Säurehalogenid unter 25 Verwendung eines Halogenierungsagens übergeführt, wonach das Produkt mit einem Ampicillinderivat oder einem Cephaloglycinderivat umgesetzt wird; oder der niedrige Alkoholester der Verbindung der Formel (II) wird mit einem Ampicillinderivat oder einem Cephaloglycinderivat bei hohen 30 Temperaturen unter Druck umgesetzt.
Unter den vorstehend angeführten Verfahren ist insbesondere das gemischte Säureanhydrid-Verfahren bevorzugt, welches beispielsweise gemäss dem folgenden Reaktionsschema 5 durchgeführt werden kann.
Reaktionsschema 5
0
c00c0r'
15
13
642 081
In obigem Schema weisen R1, R2, R3, R4,1, n und A die obigen Bedeutungen auf. R15 ist eine Niedrigalkylgruppe und X bedeutet ein Halogenatom.
In dem obigen Reaktionsschema 5 wird die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und dem bekannten Alkylhaloformiat der Formel (X) nach der üblichen Schotten-Baumann-Reaktion durchgeführt, wobei die resultierende Verbindung der Formel (XI) (ein carboxylaktiviertes Derivat der Verbindung der Formel (II)) weiter einer Reaktion mit einem Ampicillinderivat oder einem Cephaloglycinderivat der Formel (XII) ohne Isolierung unterworfen werden kann. Die Ampicillinderivate und Cephaloglycinderivate der Formel (XII) sind durch F.P. Doyle, J. Chem. Soc., 1440 (1962) und J.L. Spencer et al., J. Med. Chem. 9, 746 (1966) beschrieben worden. Die Schotten-Baumann-Reaktion bei der Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (II) und den Verbindungen der Formel (X) kann ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Die Reaktion verläuft mit Vorteil in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid usw.
Beispiele geeigneter basischer Verbindungen sind Amine, wie Triäthylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin usw., Metallsalze anorganischer Säuren,
wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencar-bonat, Natriumhydrogencarbonat usw., Metallsalze organischer Säuren, wie Natriumacetat, Natriumpropionat usw.
Beispiele geeigneter Alkylhaloformiate sind Methylchlo-5 roformat, Methylbromoformat, Äthylchloroformat, Äthylbro-moformat, Isobutylchloroformat usw.
Der Anteil der Verbindung der Formel (X) gegenüber der Verbindung der Formel (II) beträgt im allgemeinen zumindest eine äquimolare Menge und vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Mol, 10 wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel verläuft, der Verbindung der Formel (X) pro Mol der Verbindung der Formel (II).
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa - 20 bis etwa 30°C, mit Vorzug bei 0°C bis Raumtemperatur, 15 während etwa 0,5 bis etwa 3 Stunden durchgeführt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (XI) mit der Verbindung der Formel (XII) kann mit Vorteil in dem vorstehend erwähnten Lösungsmittel oder einem Gemisch von Wasser und dem Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei 20 zumindest eine etwa äquimolare, vorzugsweise 1 bis 1,5 molare Menge der Verbindung der Formel (XII) pro Mol der Verbindung (XI) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur während etwa 2 bis etwa 10 Stunden durchgeführt werden.
Ein repräsentatives Beispiel des Verfahrens der Gruppe (2) ist in dem nachstehenden Reaktionsschema 6 veranschaulicht.
25
Reaktionsschema 6
CR3)
30
cooh h2n-ch-c00h cohhchcooh
I I
in]
4*
)«\ o conhchconh f\
&
0
A(CH^
(I)
642 081
14
In obigem Schema weisen R', R2, R3, R4,1, n und A die vorstehend definierten Bedeutungen auf.
Nach Reaktionsschema 6 kann die erfindungsgemässe Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) oder dessen carboxylaktivierten Derivates mit einem Phenylglycinderivat der Formel (XIII), die eine bekannte Verbindung darstellt, unter Ausbildung der Verbindung der Formel (XIV) und Umsetzung der Verbindung der Formel (XIV), die hierdurch erhalten wird, mit einem 6-Ami-nopenicillansäurederivat oder 7-Aminocephalosporinsäure-derivat oder dessen Salzen der Formel (XV), erhalten werden.
Die Penicillansäure- und Cephalosporinsäurederivate und deren Salze sind durch F.P. Doyle et al.; J. Chem. Soc. 1440 (1962) und J.L. Spencer et al.; J. Med. Chem. 9,746 (1966) beschrieben worden.
Die Reaktionsstufen können leicht, beispielsweise gemäss der üblichen Methode zur Erreichung der Amidobindung, durchgeführt werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung der Formel (I), die in der vorstehend beschriebenen Weise erzeugt wurden, können pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren ausbilden, wenn die Verbindung der Formel (I) eine basische Gruppe aufweist, wobei derartige pharmazeutisch annehmbare Salze in die Erfindung mit eingeschlossen sind.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die für die Salzbildung eingesetzt werden können, können verschiedenartige organische öder anorganische Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure und dergleichen darstellen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in ein entsprechendes Carboxylat durch Umsetzung der Carboxylsäure mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Komponente übergeführt werden. Beispiele der basischen Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumbicarbonat und dergleichen, und organische basische Verbindungen, wie Morpholin, Piperazin, Pyridin, Piperidin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Anilin und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, die in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurden, können aus den jeweiligen Reaktionsgemischen nach Beendigung der Reaktion isoliert und durch übliche Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Verdünnungsmethoden, Ausfällung, Umkristallisierung, Säulen-chromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie und dergleichen.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen können, wobei derartige optische Isomere in den Rahmen der Erfindung mit eingeschlossen sind.
Bei Verwendung der Verbindung der Erfindung der Formel (I) und deren Salzen als therapeutische Mittel können diese Verbindungen in pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden. Geeignete Träger, die verwendet werden können, sind beispielsweise Verdünnungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Verstärkungsstoffe, Bindemittel, Benetzungsmittel, Desintegrierungsmittel, oberflächenaktive Agentien und Schmierstoffe, die üblicherweise zur Herstellung derartiger Drogen in Abhängigkeit von ihrer Dosierungsform herangezogen werden. Verschiedenartige Dosierungsformen der therapeutischen Agentien als antimikrobielle Mittel können, je nach dem Zweck der Therapie, ausgewählt werden. Typische Dosierungsformen, die eingesetzt werden können, sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Prparationen (Lösungen, Suspensionen usw.).
Bei Überführung der pharmazeutischen Zubereitung, die die Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz als Wirkstoff enthält, in Tablettenform kann ein breiter Bereich an Trägerstoffen herangezogen werden. Beispiele geeigneter Trägerstoffe umfassen Exzipientien, wie Lactose, «weissen Zucker», Natriumchlorid, Glucoselö-sung, Harnstoff, Stärke, Kalziumcarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure, Bindemittel, wie Wasser, Äthanol, Propanol, einfachen Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylzellulose, Schellack, Methylzellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Desintegrierungsmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminariapulver, Natriumhydrogencarbonat, Kalziumcarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglyzerid, Stärke und Lactose, Desintegrationsinhibitoren, wie «weissen Zucker», Stearinsäureglyzerylester, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsförderstoffe, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Humectanten, wie Glyzerin und Stärke, Adsorbentien, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und Schmiermittel, wie gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Macrogol (Warenzeichen für ein Polyäthylenglykol, hergestellt durch Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) und festes Polyäthylenglykol.
Die Tabletten, sofern gewünscht, können überzogen werden und in Zucker .enthaltende Tabletten, gelatinebeschichtete Tabletten, enterisch beschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten oder Tabletten, die zwei oder mehr Schichten umfassen, übergeführt werden.
Bei Überführung der pharmazeutischen Mittel in Pillen, kann eine breite Vielzahl herkömmlicher Trägerstoffe eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Träger sind Exzipientien, wie Glukose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talkum, Bindemittel, wie Gummiarabikumpulver, Traganthpulver, Gelatine und Äthanol und Des-integrierungsstoffe, wie Laminaria und Agar.
Bei Überführung des pharmazeutischen Mittels in Form eines Suppositoriums, kann eine breite Vielzahl von Trägerstoffen herkömmlicher Art eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Träger sind Polyäthylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyzeride.
Wenn das pharmazeutische Mittel in eine injizierbare Präparation übergeführt wird, werden die resultierende Lösung und Suspension mit Vorzug sterilisiert und im Hinblick auf das Blut isotonisch eingestellt. Bei Formulierung des pharmazeutischen Mittels als Lösung oder Suspension können alle üblichen Verdünnungsmittel eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Verdünnungsmittel sind Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, äthoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyäthy-lensorbit und Sorbitanester. Natriumchlorid, Glucose oder Glyzerin können in ein therapeutisches Agens, z.B. als Nephritis-Behandlungsagens, in einer Menge eingebracht werden, die ausreichend ist, um isotonische Lösungen herzustellen. Das therapeutische Agens kann weiter übliche, auflösende Hilfen, Pufferstoffe, Schmerzlinderungsmittel und Konservierungsstoffe und gegebenenfalls Farbzusätze, Parfümstoffe, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel und andere Drogen enthalten.
Die Menge der Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbarer Salze gemäss der Erfindung als aktiver Wirkstoff, der in ein pharmazeutisches Mittel inkorporiert werden soll, das als antimikrobielles Agens dient, ist nicht besonders begrenzt und kann über einen weiten Bereich
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
642 081
variieren. Eine geeignete therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbarer Salze gemäss der Erfindung liegt üblicherweise bei etwa 1 bis etwa 70 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel.
Spezielle Restriktionen hinsichtlich der Art der Verwendung des therapeutischen Agens als Nephritis-Behandlungs-mittel bestehen nicht, wobei das therapeutische Agens durch geeignete Wege für die jeweiligen Formen des therapeutischen Agens verabreicht werden kann. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Die injizierbaren Zubereitungen werden intravenös entweder allein oder zusammen mit üblichen Hilfsagentien, wie Glucose und Aminosäuren, verabreicht. Darüber hinaus, wenn erforderlich, kann das therapeutische Agens allein intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Das Suppositorium wird intrarektal verabreicht, während Salben auf die Haut aufgetragen werden.
Die Dosierung des antimikrobiellen Mittels wird je nach dem Anwendungszweck, den Symptomen usw., in geeigneter Weise gewählt. Üblicherweise beträgt eine bevorzugte Dosis der Verbindung gemäss der Erfindung etwa 10 mg bis 5 g pro Körper pro Tag in 3- bis 4fachen Dosen.
Antimikrobielle Aktivität
1. Testmethode
Die antimikrobielle Aktivität der folgenden Testverbindungen gegenüber verschiedenartigen Testorganismen, die nachstehend aufgeführt sind (1 x 108 Zellen/ml; O.D. 660 mp. = 0,13 bis 0,14), wurde durch die Serieriverdünnungsme-thode auf Agarplatten bestimmt, wobei die minimalen Inhibitorkonzentrationen (mcg/ml), die erhalten wurden, in Tabelle 1 nachstehend gezeigt sind.
Eine Probe des jeweiligen Testorganismus wurde derart hergestellt, dass die Inokulumgrösse des Organismus 1 x 108 Zellen/ml betrug (O.D. 660 m|i = 0,13 bis 0,14).
2. Testorganismen
A. Staphylococcus aureus FDA 209 P
B. Streptococcus pyogenes HD S-23
C. Escherichia coli NIHJ
D. Klebsiella pneumoniae
E. Proteus rettgeri NIH 96
F. Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8390)
G. Shigella sonnei EW 33
H. Serratia marcescens IFOI 12648
I. Pseudomonas aeruginosa E-2
J. Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 K. Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 L. Pseudomonas aeruginosa NC-5 M.Pseudomonas aeruginosa Nr. 12
3. Testverbindungen
Nr. 1 6-[2-(7a,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetami-do]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]hep-tan-2-carbonsäure Nr. 2 6-[2-(6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure Nr. 3 6-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo-[ij]-chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure
Nr. 4 6-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1 H,5H-benzo[ij]-
chinolizin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxy)phenyl-acet-amido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-3,2,0]-heptan-2-carbonsäure
Nr. 5 6-{2-[8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro- 1-oxo- 1H,5H-
benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetami-do]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]hep-tan-2-carbonsäure Nr. 6 6-{2-[8-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-
oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phe-nylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicy-clo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure Nr. 7 6-{2-[8-(4-Methan-sulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-di-
hydro-1 -oxo-1 H, 5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxami-do]-2-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure Nr. 8 6-{2-[l 0-Chloro-8-( 1 -piperazinyl)-6,7-dihydro-1 -oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenyl-acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure Nr. 9 6-[2-(2-Fluoro-7a,8,9,10,ll,l la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure Nr. 10 6-[2-(2-Methoxy-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phe-nyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicy-clo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure Nr. 11 6-[2-(l,3-Dimethyl-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phe-nyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicy-clo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure Nr. 12 6-[2-(3-Nitro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure Nr. 13 6-[2-(3-Acetylamino-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabi-cyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure Nr. 14 6-[2-(2-Hydroxy-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phe-nyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicy-clo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure Nr. 15 6-[2-(7a,8,9,10,11,11 a-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,1 -jk]carbazol-5-carboxamido)-2-(4-hydroxy)-phe-nylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure Nr. 16 6-[2-(9-Fluoro-6,7-dihydro- 1-oxo-1 H,5 H-benzo[ij]-chi-
nolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-di-
methyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-
bonsäure
Nr. 17 6-[2-(l0-Amino-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chinolizin--2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 18 6-[2-(9-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 19 6-[2-(9-Hydroxy-6,7-dihydro-l-oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 20 6-[2-(6,7-Dihydro-l-oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxy)phenylacetamido]-3,3-di-methyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure
Nr. 21 6-{2-[8-(4-Formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-(4-hy-droxy)phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 081
Nr. 22 6-[2-(l,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
Nr. 23 7-[2-(6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(acetyloxyme-thyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-car-bonsäure
Nr. 24 7-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-
16
l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäuredicyclo-hexylamin Nr. 25 Carbenicillin (Kontrolle)
Nr. 26 Ampicillin 5 Nr. 27 Cephaloglycin Nr. 28 9-Fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-l -oxo-1 H,5H-benzo-
[ij]chinolizin-2-carbonsäure Nr. 29 Natrium-9-chlor-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,1 -ij]chinolin-5-carboxylat
Tabelle 1: Minimale Inhibitorkonzentration (ug/ml)
Testver- Testorganismus bindung ABCDEFGHI J KLM
Nr.
1
<0,1
3,1
6,3
-
-
0,8
-
6,3
-
-
3,1
0,4
1,6
2
0,8
0,8
3,1
6,3
3,1
1,6
3,1
25
-
-
6,3
25
12,5
3
0,4
12,5
6,3
3,1
6,3
3,1
3,1
12,5
12,5
1,6
12,5
0,8
12,5
4
0,8
12,5
6,3
6,3
12,5
3,1
3,1
50
25
1,6
12,5
1,6
25
5
0,1
-
1,6
0,8
0,4
0,1
3,1
12,5
25
6,3
25
6,3
50
6
1,6
-
6,3
12,5
25
6,3
12,5
50
25
3,1
12,5
1,6
25
7
0,8
-
3,1
6,3
12,5
3,1
6,3
50
25
3,1
12,5
3,1
50
8
0,8
-
6,3
6,3
12,5
3,1
3,1
25
25
3,1
12,5
6,3
25
9
0,8
-
12,5
6,3
6,3
3,1
3,1
12,5
12,5
1,6
12,5
1,6
12,5
10
1,6
-
12,5
6,3
12,5
6,3
6,3
12,5
12,5
. 3,1
25
3,1
25
11
1,6
-
12.5
12,5
12,5
3,1
3,1
12,5
25
6,3
25
6,3
12,5
12
1,6
-
6,3
6,3
3,1
1,6
3,1
6,3
12,5
1,6
6,3
1,6
12,5
13
1,6
-
6,3
3,1
3,1
1,6
3,1
12,5
12,5
6,3
6,3
3,1
12,5
14
1,6
-
6,3
6,3
6,3
6,3
6,3
12,5
25
6,3
6,3
3,1
12,5
15
0,2
-
6,3
3,1
6,3
3,1
3,1
12,5
12,5
1,6
12,5
1,6
12,5
16
0,8
-
6,3
3,1
6,3
3,1
3,1
12,5
12,5
3,1
12,5
3,1
12,5
17
1,6
-
12,5
6,3
6,3
6,3
6,3
25
25
6,3
25
6,3
25
18
0,8
-
3,1
1,6
3,1
1,6
1,6
6,3
25
3,1
12,5
3,1
12,5
19
0,8
-
6,3
3,1
3,1
3,1
3,1
6,3
12,5
3,1
12,5
1,6
12,5
20
0,8
-
3,1
3,1
6,3
3,1
3,1
12,5
12,5
3,1
12,5
3,1
12,5
21
1,6
-
3,1
12,5
12,5
3,1
3,1
100
12,5
3,1
3,1
3,1
50
22
0,4
-
1,6
3,1
6,3
3,1
3,1
12,5
12,5
3,1
12,5
3,1
12,5
23
12,5
-
3,1
6,3
6,3
6,3
50
50
50
12,5
12,5
12,5
50
24
6,3
-
1,6
6,3
3,1
3,1
25
25
25
6,3
6,3
6,3
25
25
1,6
>100
12,5
6,3
0,4
3,1
1,6
12,5
100
1,6
100
12,5
>100
26
0,05
-
3,1
1,6
6,3
0,8
1,6
-
>100
>100
>100
>100
>100
27
1,6
-
3,1
1,6
-
1,6
6,3
50
>100
>100
>100
>100
>100
28
3,1
>100
0,2
0,8
0,2
0,2
0,8
0,8
50
25
25
-
-
29
3,1
>100
0,8
3,1
0,4
0,8
1,6
3,1
100
25
50
-
-
Akute Toxizität
Die akute Toxizität der Verbindungen gemäss der Erfindung wurde durch intravenöse Verabreichung (i.v.) bei Mäusen bestimmt, die während 12 Stunden vor dem Test gefastet hatten.
Die LD5o-Werte (50%ige letale Dosis) die erhalten wurden sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2 Akute Toxizität
Testverbindung Nummer
LD50(
i.v.) (mg/kg)
1
1000-
-1100
65
2
1000
3
1000-
-1100
In der gleichen Weise, wie dies vorstehend beschrieben wurde, wurden die LD50-Werte der anderen Testverbindungen erhalten, die 500 mg/kg oder mehr betrugen. 55 Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Bezugsbeispiele (Herstellung der Ausgangsmaterialien) und Beispiele veranschaulicht, die jedoch den Rahmen der Erfindung nicht einschränken. Die antimikrobielle Aktivität der typischen Verbindungen der Erfindung ist ebenfalls in den Bei-60 spielen angegeben. Sofern es nicht anders bezeichnet ist, sind alle Teile, Prozentsätze und Verhältnisse in Gewichten angegeben.
Bezugsbeispiel 1
12,6 g p-Fluoranilin wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst und es wurde eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. 9,8 g Cyclohexanon wurden sodann tropfenweise zu dem Gemisch bei Raumtemperatur hinzugegeben.
17
642 081
Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und unter verringertem Druck konzentriert. Verdünnte Schwefelsäure, die aus 190 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure erzeugt worden war, wurde zu dem Rückstand hinzugegeben und das Gemisch wurde auf 110°C während 15 Minuten auf dem Ölbad unter Ausfällung schwach orangefarbener Kristalle erhitzt. Die hierdurch gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, dreimal mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 17,4 g 6-Fluoro-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol getrocknet, welches durch das NMR-Spektrum identifiziert wurde.
Bezugsbeispiel 2
10 g ó-Fluoro-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurden in 75 ml Eisessig aufgelöst und 15 g Zinn wurden zu der Lösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf dem Ölbad unter Rück-fluss erhitzt und sodann wurden 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure tropfenweise hinzugegeben. Die Farbe des Reaktionsgemisches veränderte sich von orange zu farblos unter heftiger Wasserstoffentwicklung. Nach Umsetzung während 3,5 Stunden wurde jeglicher Überschuss des Zinnmetalls durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert. Es wurden 50 ml Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben und das Gemisch wurde mit 4 n Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 10 g 6-Fluoro-l,2,3,4,10,l 1-hexahydro-carbazol in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 83 °C konzentriert. Der Erhalt der vorstehend erwähnten Verbindung wurde durch das NMR-Spektrum bestätigt.
Bezugsbeispiel 3
9 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 8 g 6-Fluoro-1,2,3,4,10,11-hexahydrocarbazol hinzugegeben und das Gemisch wurde bei 110 °C auf dem Ölbad erhitzt, wobei während dieser Zeit eine Destillation des Äthanols beobachtet wurde. Nach dem Erhitzen des Gemisches bei der vorstehend angegebenen Temperatur während 30 Minuten wurden 100 g Polyphosphorsäure hinzugegeben und es wurde nachfolgend auf 140°C während 30 Minuten erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser unter Erhalt schwach bräunlicher Kristalle gegossen, welche aus einem Gemisch Benzol-Hexan (1:1) unter Erhalt von 14 g Äthyl-2-fluoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxylat in Form weisser Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 98 °C umkristalli-siert wurde.
Bezugsbeispiel 4
21,6 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 17,5 g 1,2,3,4,10,11-Hexahydrocarbazol hinzugegeben und das Gemisch wurde bei 110°C am Ölbad während 30 Minuten unter Rühren erhitzt, wobei während dieser Zeit eine Destillation des Äthanols beobachtet wurde. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phosphorpentoxid, zu dem Gemisch hinzugegeben und das Gemisch wurde auf einem Ölbad bei 140°C während 45 Minuten reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch bei Raumtemperatur abkühlen gelassen und in 400 ml Wasser gegossen, wonach das Gemisch mit 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung unter Ausscheidung leicht purpurrotfarbener Kristalle neutral gemacht wurde. Die hierdurch erhaltenen Kristalle wurden aus Benzol-Hexan (1:1) umkristallisiert, wobei 32 g Äthyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk] carba-îol-5-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 73 ° C ;rhalten wurden.
Bezugsbeispiel 5
8,36 g (0,0387 Mol) Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 7,32 g (0,0387 Mol) 6-Methyl-l,2,3,4,10,l 1-hexahydrocarbazol hinzugegeben und das Gemisch wurde auf einem Ölbad 5 bei 110° C erhitzt, wobei während dieser Zeit eine Destillation des Äthanols beobachtet wurde. Nach Erhitzen des Gemisches auf die vorstehend angegebene Temperatur wurden 100 g Polyphosphorsäure hinzugefügt und nachfolgend auf 140°C während 40 Minuten erhitzt. Nach Beendigung der lu Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und das resulteirende Gemisch mit 20%iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutral eingestellt, wobei unter Abkühlung schwach bräunliche Kristalle ausfielen, die aus Benzol-Hexan (1:1) unter Erhalt von 12 g Äthyl-2-methyl-15 7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carba-zol-5-carboxylat in Form farbloser Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 109 °C umkristallisiert wurden.
2o Bezugsbeispiel 6
140 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 10 g Äthyl-2-fluoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-OXO-4H- pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxylat hinzugegeben, wonach während 40 Minuten ab Rückfluss gehalten 25 wurde. Die Kristalle des vorstehend erwähnten Ausgangsmaterials wurden unter Erhalt einer einheitlichen Lösung aufgelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle bei Erhitzung behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt von 8 g 3o weisser bzw. farbloser Kristalle eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Äthanol unter Erhalt von 2-Fluoro-7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro-4-oxo- 4H-pyrido[3,2,l-jk]carba-zol-5-carbonsäure in Form weisser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 281 bis 282 °C umkristallisiert.
Bezugsbeispiel 7
250 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 28 g Äthyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4- oxo-4H-40 pyrido-[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxylat hinzugegeben, wonach während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionssystem veränderte sich von einer Suspension zu einer einheitlichen Lösung mit dem Fortschreiten der Reaktion. Es wurden 200 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, welches sodann filtriert wurde und das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Ausfällung schwach gelblicher Kristalle angesäuert. Die Kristalle wurden durch Filtration getrennt, sukzessive mit Wasser und einer kleinen Menge Äthanol gewaschen, getrocknet und aus Chlo-50 roform-Hexan (1:1 in Volumina) unter Erhalt von 16 g 7a,8,9,10,11,11 a-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,1 -jk] carba-zol-5-carbonsäure in Form schwach gelblicher amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 241 °C umkristallisiert.
45
Bezugsbeispiel 8
70 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 4 g Äthyl-2-methyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxylat hinzugefügt. 60 Das Gemisch wurde während 1,5 Stunden am Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und auf einen pH von 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt von 3,2 g schwach gelblicher Kristalle eingestellt. Durch Umkri-65 stallisieren aus Äthanol wurde 2-Methyl-7a,8,9,10,l 1,1 la-he-xahydro-4- oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure als nadelige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190°C erhalten.
642 081
18
Bezugsbeispiele 9 bis 13
In gleicher Weise, wie dies in Bezugsbeispiel 8 beschrieben ist, wurden die folgenden Verbindungen mit Substituen-ten, die in der nachstehenden Tabelle 3 angegeben sind, hergestellt. Der Schmelzpunkt und die Kristallform der resultierenden Produkt ist ebenfalls in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
COOH
Bezugs
Yi
Y2
Yl
Schmelz
Kristallform beispiel
punkt
(Umkristallisierungsmittel)
Nr.
(°C)
9
H
OCH3H
198-200
schwach gelb amorph
(Chloroform-Hexan)
10
H
Cl
H
219-221
schwach gelb amorph (Chloroform-Hexan)
11
CH3
H
CHb
216-217
hellbraune Nadeln (Äthanol)
12
F
H
H
215-217
schwach gelbe Plättchen (Äthanol)
13
NO2
H
H
251-253
schwach gelb amorph (DMF-HiO)
Bezugsbeispiel 14
6 g 3-Nitro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure wurden in 100 ml einer 2%igen wässrigen Kaliumhyroxidlösung aufgelöst und die Lösung wurde während 3 Stunden durch die Parr-Methode (3 kg/cm2) in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel katalytisch reduziert. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen auf dem Filterpapier mit Wasser gewaschen, die kombinierten Filtrate und die Waschlösung neutral mit Eisessig eingestellt, wobei braune Kristalle ausfielen. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus DMF-H2O unter Erhalt von 3,7 g 3-Amino-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido -[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 256 °C (unter Zersetzung) umkristallisiert.
Bezugsbeispiel 15
2,84 g 3-Amino-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido- [3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure wurden in 50 ml einer 2%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung aufgelöst und es wurde Essigsäureanhydrid tropfenweise unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei orangefarbene Kristalle ausfielen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Wasser unter Erhalt von 3 g 3-Acetylamino-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido- [3,2,l-jk]carbazol-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 190°C umkristallisiert.
Bezugsbeispiel 16
6 g 7a,8,9,10,11,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido
[3,2,l-jk]-carbazol-5-carbonsäure wurden in 35 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst und unter Eiskühlung gerührt, wonach ein Gemisch aus 4,3 ml konzentrierter Salpetersäure mit einem spezifischen Gewicht von 1,42 und 15 ml konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das resultierende Gemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und auf 200 g Eis unter Ausfällung gelblicher Kristalle gegossen. Durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser wurden 7 g 3-Nitro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,l-jk]carbazol-5-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 253 °C erhalten.
Bezugsbeispiel 17
9 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 9 g 5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol hinzugegeben und das Gemisch wurde ohne Lösungsmittel bei 110°C am Ölbad während 30 Minuten unter Rühren erhitzt; während dieser Zeit wurde eine Destillation des Äthanols festgestellt. Nach dem Erhitzen wurden 100 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 50 g Phosphorsäure und 50 g Phosphorpentoxid, zu dem Gemisch hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei 140 °C während 40 Minuten reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch auf 60 °C abkühlen gelassen und in 500 ml Eiswasser unter Ausfällung schwach gelblicher Kristalle gegossen. Die hierdurch gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser ausreichend gewaschen, wonach mit 100 ml einer wässrigen 10%igen NaOH-Lösung während 1 Stunde am Rückfluss umgesetzt wurde. Die Kristalle wurden unter Erhalt einer einheitlichen Lösung aufgelöst, die dann mit Aktivkohle in der Hitze behandelt wurde und wobei der pH der Lösung auf 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt von 9,3 g l-Chlor-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4H-pyrido [3,2,l-jk]-car-bazol-4-oxo-5-carbonsäure in Form schwach gelblicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 275 °C eingestellt wurde.
Bezugsbeispiel 18
3,1 g l-Chlor-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4H-pyrido [3,2, l-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäure wurden mit5gwasser-freiem Piperazin und 50 ml Dimethylsulfoxid vermischt und das Gemisch wurde auf 140 bis 150°C am Ölbad während 4 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform wurden zu dem Rückstand hinzugegeben und nach dem Schütteln wurde die Wasserschicht abgetrennt. Nach Einstellung von deren pH-Wert auf einen pH von 3 wurde die Wasserschicht filtriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und unter Erhalt schwach gelblicher Niederschläge konzentriert. Die Niederschläge wurden mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und unter Erhalt von 1,3 g l-(l-Piperazinyl)-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4H-pyrido [3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäu-rehydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 289 bis 294 °C (Zersetzung) umkristallisiert.
Bezugsbeispiel 19
10 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl wurden zu 100 ml Methanol, worin 3,8 g Kaliumhydroxid aufgelöst waren, hinzugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt, wonach das Methanol unter verringertem Druck entfernt wurde. Es wurde zu dem Rückstand Benzol zur Ausbildung von Kristallen hinzugefügt und das Benzol wurde sodann durch Verdampfung entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und es wurden tropfenweise 10,6 g Methansulfonylchlorid zu der Suspension unter Eiskühlung
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
642 081
und Rühren zugegeben. Nach Zugabe von 3,5 g Methansulfo-nylchlorid wurde das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromato-grafie gereinigt (Silikagel : Wako C-200, Warenzeichen für ein Produkt der Wako Junyaku Co., Ltd.,; Eluierungsmittel: Chloroform). Umkristallisierung des Eluates aus Wasser enthaltendem Äthanol ergab 5,7 g 5-Methan-sulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyryl als farblose prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 231 ° C.
Bezugsbeispiel 20
4,5 g 5-Methansulfonyloxy-3,4-dihydrocarbostyryl wurden in 90 ml Dioxan suspendiert und es wurden 35 g NaBHU zu der Suspension und sodann 5,3 ml Essigsäure tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben. Nach 1 stündigem Erhitzen des resultierenden Gemisches am Rückfluss wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Es wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zu dem Rückstand unter Ausbildung von Niederschlägen hinzugegeben, welche abfiltriert und mit Chloroform gewaschen wurden. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht über NaiSCU getrocknet und sodann das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Silika-gel-Säulenchromatografie (Silikagel : Wako 200, Warenzeichen für ein Produkt der Wako Junyaku Co., Ltd.; Eluierungsmittel: Chloroform) gereinigt und das erhaltene Eluat aus Petroläther kristallisiert. Umkristallisierung der hierdurch erzielten Kristalle aus Methanol ergab 1,9 g 5-Methansulfo-nyloxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 760 C.
Bezugsbeispiel 21
9,5 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 5,8 g 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin hinzugefügt und das Gemisch wurde am Ölbad bei 110°C erhitzt, wobei während dieser Zeit eine Destillation des Äthanols festgestellt wurde. Nach Erhitzen des Gemisches bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten wurden 60 g Polyphosphorsäure hinzugefügt und hiernach auf 140°C während 30 Minuten erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und das resultierende Gemisch mit einer 40%igen wässrigen Ntriumhydroxidlösung unter Ausfällung schwach gelblicher Kristalle neutral eingestellt. Die Kristalle wurden mit 100 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung ohne weitere Reinigung vermischt und das Gemisch wurde während 40 Minuten am Rückfluss gehalten, wobei die Kristalle unter Ausbildung einer einheitlichen Lösung aufgelöst wurden. Die Lösung wurde mit Aktivkohle in der Hitze behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf pH 2 unter Erhalt von 6 g farbloser Kristalle eingestellt. Umkristallisierung der Kristalle aus Dimethylform-amid-Wasser ergab g 6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 258 °C.
Bezugsbeispiel 22
4,9 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 4 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei 110°C erhitzt, wobei während dieser Zeit eine Destillation des Äthanols festgestellt wurde. Nach Erhitzen des Gemisches bei der gleichen Temperatur, wie sie vorstehend angegeben wurde, während 30 Minuten, wurden 30 g Polyphosphorsäure hinzugegeben und hiernach auf 140°C während 30 Minuten erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und das resultierende Gemisch neutral mit einer
40%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Ausscheidung schwach bräunlicher Kristalle eingestellt. Ohne weitere Reinigung wurden die Kristalle mit 100 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und das Gemisch während 40 Minuten am Rückfluss gehalten, wobei während dieses Zeitraums Kristalle unter Ausbildung einer einheitlichen Lösung in Lösung gingen. Die Lösung wurde mit Aktivkohle in der Hitze behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf einen pH-Wert von 2 unter Erhalt von 7,0 g 9-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form schwach gelblicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 282 bis 286 °C eingestellt.
Bezugsbeispiel 23
3,1 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 2,7 g 5,7-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei 110 °C erhitzt, wobei während dieser Zeit eine Destillation des Äthanols festgestellt wurde. Nach Erhitzen des Gemisches bei der gleichen Temperatur, wie sie vorstehend angegeben wurde, während 30 Minuten, wurden 30 g Polyphosphorsäure hinzugegeben und nachfolgend auf 140°C während 30 Minuten erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und das resultierende Gemisch mit einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Ausscheidung schwach bräunlicher Kristalle neutral eingestellt. Ohne weitere Reinigung wurden Kristalle mit 100 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und das Gemisch wurde während 40 Minuten am Rückfluss gehalten, wobei während dieser Zeit die Kristalle unter Ausbildung einer einheitlichen Lösung in Lösung gingen. Die Lösung wurde mit Aktivkohle in der Hitze behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und auf pH 2 unter Erhalt von 2,7 g 8,10-Dichlor-6,7-dihydro-l-oxco-lH,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form schwach gelblicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300 bis 304°C eingestellt.
Bezugsbeispiel 24
21,6 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 22,4 g 5-Methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin hinzugegeben und das Gemisch wurde bei 110° C am Ölbad während 30 Minuten unter Rühren erhitzt, wobei während dieser Zeit eine Destillation des Äthanols festgestellt wurde. Nach dem Erhitzen wurden 240 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 120 g Phosphorsäure und 120 g Phosphorpentoxid, zu dem Gemisch hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei 140°C während 45 Minuten reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in 400 ml Wasser gegossen, wonach das Gemisch mit 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung unter Ausfällung von Kristallen neutral eingestellt wurde. Die hierdurch erhaltenen Kristalle wurden mit 150 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und das Gemisch wurde während 40 Minuten am Rückfluss gehalten, wobei während dieses Zeitraums die Kristalle unter Ausbildung einer einheitlichen Lösung in Lösung gingen. Die Lösung wurde mit Aktivkohle in der Hitze behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen und der pH auf 2 unter Ausscheidung von Kristallen, die filtriert wurden, eingestellt. Durch Umkristallisieren der hierdurch erhaltenen rohen Kristalle aus Dimethylformamid wurden 21,3 g 8-Methansulfonyloxy-6,7-dihydro- 1-oxo-l H,5H-benzo [ij]chi-nolizin-2-carbonsäure in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 275 °C erhalten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 081
20
Bezugsbeispiel 25
19,2 g 8-Chlor-6,7-dihydro- 1-oxo-l H,5H-benzo [ij]chinoli-zin-2-carbonsäure und 35,5 g Piperazin wurden zu 350 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei 170 bis 180°C während 6 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Es wurden 500 ml Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben und der pH-Wert des Gemisches wurde auf pH 2 eingestellt, wonach die wasserunlöslichen Materialien abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde auf 100 ml unter verringertem Druck konzentriert und mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt (pH = 9). Nach Extraktion der wässrigen alkalischen Lösung mit Chloroform und der hierdurch bewirkten Entfernung der chloroformlöslichen Materialien wurde die wässrige alkalische Lösungsschicht unter Ausscheidung von Kristallen stehengelassen, die filtriert wurden. Die rohen Kristalle, die hierdurch erhalten wurden, wurden in 10 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und auf einen pH von 8 mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung unter Ausbildung von Kristallen eingestellt, die filtriert und ausreichend mit Wasser gewaschen wurden. Durch Umkristallisieren der Kristalle aus Dimethylformamid wurden 6,5 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-di-hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij] chinolizin-2-carbonsäure in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C erhalten. 6,4 g der 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure, die hierdurch erhalten wurde, wurden in 50 ml Wasser suspendiert und 15 ml einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung wurden zu der resultierenden Lösung hinzugegeben. Nach Entfernung der unlöslichen Materialien durch Filtration wurde das Wasser abdestilliert, wobei 5,7 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid in Form farbloser amorpher Kristalle erhalten wurden, die einen Schmelzpunkt von 300 °C und mehr aufwiesen.
Bezugsbeispiele 26 bis 28
In gleicher Weise wie im vorstehenden Bezugsbeispiel 25 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen mit verschiedenartigen Substituenten, die in Tabelle 4 nachstehend gezeigt sind, erhalten. Der Schmelzpunkt und die Kristallform der resultierenden Produkte ist ebenfalls in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
R3. O
COOH
HA
Bezugs- R2 R3 Farbe und Schmelz beispiel Form der punkt
Nr. Kristalle (DC)
26 OH farblose > 300
II Nadeln
HC-
Bezugs- R2 R3 Farbe und Schmelz beispiel Form der punkt
Nr. Kristalle (°C)
27 OH farblose 285-287 II Nadeln
CHsC-
28 CH3SO2- H farblose > 300
Nadeln
Bezugsbeispiel 29
19,5 g 8-Chlor-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo- 1H,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure und 35,5 g Piperazin wurden zu 350 ml wasserfrreiem Dimethylsulfoxid hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei 170 bis 180°C während 6 Stunden unter Rühren erhitzt. Durch Behandlung des Reaktionsgemisches in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 25 wurden 5,3 g 8-(l-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-
1 -oxo-1 H,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlo-rid in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 300 °C oder mehr erhalten.
Bezugsbeispiel 30
5,5 g 4-Chlorooxindol wurden in 80 ml Dioxan aufgelöst und 6,2 g Natriumborhydrid wurden in der resultierenden Lösung suspendiert. 12,7 ml Trifluoressigsäure (d = 1,48) wurden tropfenweise hierzu bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugegeben. Nach Erhitzen des Gemisches am Rückfluss während 4,5 Stunden wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck hiervon entfernt. Es wurde Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben und die wasserunlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat wurde mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck unter Erhalt von 3,9 g 4-Chlorindolin in Form farbloser öliger Produkte mit einem Siedepunkt von 135 °C bei 10 mm Hg destilliert.
Bezugsbeispiel 31
5 g Natriumborhydrid wurden zu 66 ml Pyridin, worin 4,4 g 2-Methyl-4-chlorindol aufgelöst waren, hinzugegeben. Zu dem Gemisch wurden allmählich 10,6 g eines feinen Pulvers von Aluminiumchlorid unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch gerührt und bei Raumtemperatur während 27 Stunden reagieren gelassen, wobei das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen wurde. Es wurde Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben und das Gemisch mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hiernach konzentriert. Zu dem Rückstand wurde eine 10%ige wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung hinzugegeben, wodurch ein Schäumen bewirkt wurde. Nach Beendigung des Schäu-mungsvorganges wurde das Gemisch mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung neutral eingestellt und hiernach das Gemisch mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Extrakt durch Silikagel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluierungsmittel: Chloroform), wobei 3,4 g 2-Methyl-4-chlorindolin erhalten wurden, was sich durch NMR bestätigen Hess.
Bezugsbeispiel 32
4,4 g Diäthyläthoxymethylmalonat wurden zu 3 g 4-Chlor-indolin hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
21
642 081
110 bis 120°C erhitzt, wobei während dieser Zeit eine Freisetzung von Äthanol festgestellt wurde. 20 g Polyphosphorsäure, die aus 10 g Phosphorsäure und 10 g Phosphorpentoxid hergestellt wurde, wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei 130 bis 140°C während 40 Minuten erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch auf 60 °C abkühlen gelassen, in Wasser gegossen und mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung ins Neutrale gebracht. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die hierdurch behandelten Kristalle wurden mit 50 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung behandelt und das Gemisch wurde im Ölbad während 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Bei Fortschreiten der Reaktion veränderte sich das Gemisch zu einer einheitlichen Lösung. Die Lösung wurde mit Aktivkohle in der Hitze behandelt, wonach sich eine Filtration anschloss. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ins Saure gebracht, wobei 3,5 g 9-Chlor-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyr-rolo[3,2,l-ij] chinolin-5-carbonsäure erhalten wurden. Durch Umkristallisierung des Produktes aus Dimethylformamid wurden 3,5 g farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 307,5 °C (Zersetzung) erhalten.
Bezugsbeispiel 33
4,4 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu 3,4 g 2-Methyl-4-chlorindolin hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei 110 bis 120 °C während 40 Minuten erhitzt. 20 g Polyphosphorsäure, die aus 10 g Phosphorsäure und 10 g Phosphorpentoxid erzeugt wurde, wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde im Ölbad bei 130 bis 140 °C während 1 Stunde erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch auf 60 °C abkühlen gelassen, in Eiswasser gegossen und mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung ins Neutrale gebracht. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die hierdurch behandelten Kristalle wurden mit 50 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung vermischt und das Gemisch wurde am Ölbad während 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Mit Fortschreiten der Reaktion veränderte sich das Gemisch zu einer einheitlichen Lösung. Die Lösung wurde mit Aktivkohle in der Hitze behandelt, wonach filtriert wurde. Das Filtrat wurd emit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhalten von 3,8 g 9-Chlor-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij] chinolin-5-carbonsäure angesäuert. Durch Umkristallisieren des Produktes aus Dimethylformamid wurden 3,8 g farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 290 °C erhalten.
Bezugsbeispiel 34
20 ml Dimethylsulfoxid wurden zu einem Gemisch von 3 g 9-Chlor-6-oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo [3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure und 6 g wasserfreiem Piperazin hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei 140 bis 150°C während 6 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand zu dessen Auflösung hinzugegeben. Die Lösung wurde mit 100 ml Chloroform geschüttelt und die Wasserschicht abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Die wässrige Schicht wurde in einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure ins Saure gebracht und filtriert. Das Filtrat wurde erneut mit Aktivkohle behandelt und nachfolgend konzentriert. Die Zugabe von Äthanol zu dem Konzentrat führte zu Kristallen, die aus Äthanol-Wasser unter Erhalt von 1,5 g 9-(l-Piperazinyl)-6-oxo-l,2-dihydro-5H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure-hydrochlorid in Form schwach gelblicher Nadeln mit einem Schmelzpunkt /on 300°C und mehr umkristallisiert wurden.
Bezugsbeispiel 35
20 ml Dimethylsulfoxid wurden zu einem Gemisch von 1,6 g 9-Chlor-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro-6H- pyr-rolo[3,2,l-ij]-chinolin-5-carbonsäure und 3 g wasserfreiem Piperazin hinzugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei 140 bis 150°C während 6 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und es wurden 50 ml Wasser zu dem Rückstand zu dessen Auflösung hinzugegeben. Die Lösung wurde mit 100 ml Chloroform geschüttelt und die Wasserschicht abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Die wässrige Lösung wurde mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure angesäuert und filtriert. Das Filtrat wurde erneut mit Aktivkohle behandelt und hiernach konzentriert. Die Zugabe von Äthanol zu dem Konzentrat führte zu Kristallen, die aus Äthanol-Wasser unter Erhalt von 0,9 g 9-(l-Piperazi-nyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]chinolin-5-carbonsäure-hydrochlorid in Form hellgelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 273 ° C (Zersetzung) umkristallisiert wurden.
Beispiel 1
1.2 g 7a,8,9,10,11,11 a-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2,l-jk]-carbazol-5-carbonsäure wurden in 75 ml Methylenchlorid aufgelöst und 0,69 ml Triäthylamin und 0,65 g Isobu-tylchloroformiat wurden tropfenweise in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung reagieren gelassen und 100 ml einer 3%igen Natri-umhydrogencarbonatlösung, worin 2,1 g D-(-)-a-Aminoben-zylpenicillansäure-3H20 aufgelöst worden war wurden tropfenweise hinzugegeben. Nach Beendiung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde unter Eiskühlung und hiernach bei Raumtemperatur während 6 Stunden reagieren gelassen. Mit Fortschreiten der Reaktion veränderte sich das Reaktionsgemisch zu einer weissen Suspension. Die Wasserschicht wurde durch Zentrifugieren getrennt und auf pH 2 mit 6 n Chlorwasserstoffsäure unter Ausbildung schwach gelblicher Niederschläge eingestellt, die mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert wurden. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalt von 0,8 g 6-[D-(-)-2-(7a,8,9,10,l 1,1 la-Hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamid)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3,2,0] heptan-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 215 °C ("Zersetzung) konzentriert.
Beispiel 2
1.3 g 2-Fluoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,l-jk] carbazol-5-carbonsäure wurden in 75 ml Methylenchlorid aufgelöst und 0,70 ml Triäthylamin und 0,7 g Isobutylchlorformiat wurden tropfenweise in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung reagieren gelassen und 100 ml einer 3%igen Natri-umhydrogencarbonatlösung, worin 2,1 g D-(-)-a-Aminoben-zylpenicillansäure • 3H2O aufgelöst worden waren, wurden tropfenweise hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 1 Stunde unter Eiskühlung und hiernach bei Raumtemperatur während 6 Stunden reagieren gelassen. Mit dem Fortschreiten der Reaktion veränderte sich das Reaktionsgemisch zu einer weissen Suspension. Die Wasserschicht wurde durch Zentrifugieren getrennt und auf pH 2 mit 6 n Chlorwasserstoffsäure unter Ausbildung weisser Niederschläge eingestellt, welche in 50 ml einer 3%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgelöst und auf pH 2 mit 6 n Chlorwasserstoffsäure unter Ausfällung von Kristallen
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 081
22
angesäuert wurde, welche mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 1,2 g 6-[D-(-)-2-(2-Fluoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexa-hydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 240 °C (Zersetzung) getrocknet wurde.
Beispiele 3 bis 12
In gleicher Weise, wie dies in Beispiel 2 beschrieben worden ist, wurden die folgenden Verbindungen mit verschiedenartigen Substituenten, die in Tabelle 5 gezeigt sind, hergestellt. Der Schmelzpunkt und die Kristallform der resultierenden Produkte sind ebenfalls in Tabelle 5 nachstehend angegeben.
Tabelle 5
CONHCHCONÏÏ
Beispiel Nr.
R16
R"
R18
R4
Farbe und Form Schmelzpunkt der Kristalle
3
H
-CHb
H
H
farblos amorph 203-206 (Zersetz.)
4
H
-OCH3
H
H
farblos amorph 211-214 (Zersetz.)
5
-CHs
H
-CH3
H
farblos amorph 198-200 (Zersetz.)
6
H
H
-NO2
H
gelb amorph 241-244 (Zersetz.)
7
H
H
-NHCOCH3
H
bräunlich amorph 252-255 (Zersetz.)
8
H
-OH
H
H
farblos amorph 229-232 (Zersetz.)
9
H
H
H
-OH
farblos amorph 237-240 (Zersetz.)
10
H
H
-F
-OH
farblos amorph 246-248 (Zersetz.)
11
H
-0(CH2)3CH3
H
H
farblos amorph 193-196 (Zersetz.)
12
H
H
-NH2
H
hellbraun amorph 248-251 (Zersetz.)
Beispiel 13
1,1 g l-Piperazinyl-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,l-jk] carbazol-4-oxo-5-carbonsäure-hydrochlorid wurden zu 25 ml Dimethylformamid hinzugegeben und es wurden 0,84 ml Triäthylamin zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach während 20 Minuten gerührt wurde. Sodann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugegeben und während 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Andererseits wurden 15 ml Dimethylformamid zu dem Gemisch aus 1,3 g Ampicillin und 0,5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat hinzugegeben und 0,7 ml Triäthylamin wurden tropfenweise zu dem resultierenden Gemisch unter Eiskühlung hinzugefügt, wonach das Gemisch während 30 Minuten reagieren gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat auf einmal zu dem vorher erwähnten Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 2,5 ml einer 20%igen Butanollösung von Kalium-2-äthylhexanoat vermischt, wobei das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt wurde. Die Zugabe von 300 ml Diäthyläther ergab 1,2 g Kalium-6-2-[l-(l-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,1 -jk]-carbazol-4-oxo-5-carboxamido]-2-phenylacetamido-3,3-dime-thyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 265 °C (Zersetzung).
Beispiel 14
1,1 g l-Piperazinyl-7a,8,9,10,ll,lla-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carbonsäure-hydrochlorid wurden zu 25 ml Dimethylformamid hinzugegeben und 0,84
ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung und Rühren während 20 Minuten hinzugegeben. Sodann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugefügt io und unter Eiskühlung wurde während 1 Stunde gerührt. Andererseits wurden 15 ml Dimethylformamid zu einem Gemisch aus 1,3 g Amoxicillin und 0,5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat hinzugegeben und 0,7 ml Triäthylamin wurden tropfenweise zu dem resultierenden Gemisch unter Eis-« kühlung hinzugefügt, wonach das Gemisch während 30 Minuten reagieren gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat auf einmal zu dem früheren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung reagieren gelassen. Nach Beendigung der so Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 2,5 ml einer 20%igen Butanollösung von Kalium-2-äthyl-hexanot vermischt, wonach das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt wurde. Die Zufügung von 300 ml Diäthyläther ergab 1,5 g Kalium-6-{2-[l-(l-piperazinyl)-55 7a,8,9,10,11,1 la-hexahydro-4H-pyrido-[3,2,l-jk]carbazol-4-oxo-5-carboxamido]-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1 -azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carboxylat in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 284 bis 289 °C (Zersetzung).
60
Beispiel 15
a) 1,44 g 2-Fluoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk] carbazol-5-carbonsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und 0,85 ml Triäthylamin wur-65 den zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das Gemisch während 10 Minuten reagieren gelassen wurde. Sodann wurden 0,85 ml Isobutlchloroformat tropfenweise hinzugegeben und während 30 Minuten bei der glei
23
642 081
chen Temperatur, wie sie vorstehend angegeben war, reagieren gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, in der 0,9 g D-(-)-phenyl-glycin aufgelöst worden waren, wobei die gleiche Temperatur wie vorstehend angegeben, eingehalten wurde und sodann 80 ml Dimethylformamid, wonach das Gemisch während 3 Stunden reagieren gelassen wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit einer 6 n Chlorwasserstoffsäure ins Neutrale gebracht und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. 20 ml Wasser und 100 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu dem Rückstand zu dessen Auflösung hinzugegeben und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt schwach gelber Kristalle konzentriert, welche mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit 50 ml Chloroform unter Rühren vermischt und filtriert wurden. Das Filtrat wurde stehengelassen, wobei 1,2 g D-(-)--2-(2-Fluoro-7a,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-phenylessigsäure in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183 °C erhalten wurden.
b) 2,1 g D-(-)-2-(2-Fluoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2,l-jk]carbazoi-5-carboxamido)-phenyles-sigsäure wurden zu 50 ml gereinigtem Aceton hinzugegeben und 0,85 ml Triäthylamin wurden unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach Rühren des Gemisches während 30 Minuten wurden 0,85 g Isobutylchloroformat tropfenweise bei der gleichen Temperatur, wie sie vorstehend angegeben ist, hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur wie vorstehend während 30 Minuten reagieren gelassen, wobei während dieser Zeit die Ausfällung von Triäthylamin-hydro-chlorid festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf — 30 °C abgekühlt und heftig gerührt, wonach 45 ml einer 3%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben wurden, worin 1,3 g 6-Aminopenicillansäure aufgelöst worden waren. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur unter 0°C während 40 Minuten, bei 0°C während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 10 Minuten in Folge reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurden 100 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch zur Extraktion hinzugegeben und die Wasserschicht wurde abgetrennt. Die Wasserschicht wurde auf einen pH 2 mit 6 n Chlorwasserstoffsäure eingestellt, wobei farblose Niederschläge erhalten wurden, die abfiltriert und in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst wurden, wonach die unlöslichen Materialien entfernt wurden. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde. Hierdurch wurden farblose Pulver erhalten. Die Umkristallisierung der Pulver aus Dioxan-Petroläther ergab 1,2 g 6-[D-(-)-2-(2-Fluoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]carba-zol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 240°C (Zersetzung).
Beispiel 16
a) 1,34 g 7a,8,9,10,l 1,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,1 -jk] carbazol-5-carbonsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert und 0,85 ml Triäthylamin wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das Gemisch während 10 Minuten reagieren gelassen wurde. Sodann wurden 0,85 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugefügt und während 30 Minuten wurde bei der vorstehend angegebenen Temperatur reagieren gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 110 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, worin 0,9 g D-(-)-Phe-nyl-glyzin bei der gleichen Temperatur aufgelöst worden waren, und sodann 80 ml Dimethylformamid, wonach das Gemisch während 3 Stunden reagieren gelassen wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 6 n Chlorwasserstoffsäure ins Neutrale gebracht und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. 20 ml Wasser und 100 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu dem Rückstand zu dessen Auflösung hinzugegeben und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt schwach gelber Kristalle eingestellt, die mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit 50 ml Chloroform unter Rühren vermischt und filtriert wurden. Das Filtrat wurd emit 30 ml Petroläther unter Erhalt von 1,1g D-(-)-2-(7a,8,9,10,l 1,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]car-bazol-5-carboxamido)-phenylessigsäure in Form schwach gelblicher Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167°C vermischt.
b) 2,0 g D-(-)-2-(7a,8,9,10,11,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido [3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-phenylessigsäure wurden zu 50 ml gereinigtem Aceton hinzugegeben und 0,85 ml Triäthylamin wurden unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach Rühren des Gemisches während 30 Minuten wurde dieses bei der gleichen Temperatur, wie sie vorstehend angegeben wurde, während 30 Minuten reagieren gelassen, wobei während dieser Zeit eine Ausfällung von Triäthylamin-hydrochlo-rid festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf - 30 °C abgekühlt und heftig gerührt, wonach hierzu 45 ml einer wässrigen 3%igen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben wurden, worin 1,3 g 6-Aminopenicillansäure aufgelöst worden waren. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur unter 00C während 40 Minuten, bei 0°C während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 10 Minuten in Sequenz reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurden 100 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch zur Extraktion hinzugefügt (wenn das Reaktionsgemisch in einem Suspensionsstadium befindlich war, wurde die Suspension zentrifugiert) und die Wasserschicht wurde abgetrennt. Die Wasserschicht wurde auf pH 2 mit 6 n Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt schwach gelblicher Niederschläge eingestellt, die filtriert und in 100 ml Methylenchlorid unter Entfernung der unlöslichen Materialien aufgelöst wurden. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt wurde, wodurch schwach gelbe Pulver erhalten wurden. Durch Umkristallisieren der Pulver aus Dioxan-Petroläther wurden 1,1 g6-[D-(-)-2-(7a,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,1 -jk] carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacet-amido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 215°C (Zersetzung) erhalten.
Beispiele 17 bis 26
In der gleichen Weise wie dies in Beispiel 16 beschrieben worden ist, wurden die folgenden Verbindungen, die verschiedenartige Substituenten aufwiesen, die in Tabelle 6 gezeigt sind, hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Kristallform der resultierenden Produkte sind ebenfalls in Tabelle 6 nachstehend gezeigt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
642 081
24 Tabelle 6
Beispiel Nr.
R16
R17
RiS
R4
Farbe und Form Schmelzpunkt der Kristalle
17
h
-chs h
h farblos amorph 203-206 (Zersetz.)
18
h
-och3
h h
farblos amorph 211-214 (Zersetz.)
19
-chs h
-CHs h
farblos amorph 198-200 (Zersetz.)
20
h h
-NO2
h gelb amorph 241-244 (Zersetz.)
21
h h
-nhcoch3
h bräunlich amorph 252-255 (Zersetz.)
22
h
-oh h
h farblos amorph 229-232 (Zersetz.)
23
h h
h
-oh farblos amorph 237-240 (Zersetz.)
24
h h
-NH2
h hellbraun amorph 248-251 (Zersetz.)
/ V
25
hn n-
h h
h farblos amorph 261-265 (Zersetz.)
26
/—\
HN N-
h h
oh farblos amorph 284-289 (Zersetz.)
Beispiel 27
2,28 g 6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure wurden in 80 ml Methylenchlorid aufgelöst und 1,65 ml Triäthylamin und 1,65 g Isobutylchloroformiat wurden tropfenweise in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung reagieren gelassen und ein Gemisch aus 20 ml Methylenchlorid und 3 ml Triäthylamin, worin 4,1 g D-(-)-cc-Aminobenzylpencillin-3H20 suspendiert waren, wurden auf einmal unter Kühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 2,5 Stunden unter Eiskühlung unter Ausbildung einer einheitlichen Lösung reagieren gelassen, welche auf pH 7 mit Eisessig eingestellt und sodann mit 70 ml Wasser unter Auswaschung von Triäthyl-amin-hydrochlorid geschüttelt wurde. 100 ml einer 3%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurden zu der Methylenchloridschicht hinzugegeben und das Gemisch wurde unter Ausbildung einer weissen Suspension geschüttelt. Die Wasserschicht wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und auf pH 2 mit 6 n Chlorwasserstoffsäure unter Ausbildung weisser Niederschläge eingestellt, die mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck unter Erhalt von 3,5 g 6-[D-(-)-2-(6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197°C (Zersetzung) getrocknet wurde.
Beispiel 28
1,32 g 9-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-
zin-2-carbonsäure wurden in 50 ml Aceton aufgelöst und 0,75 ml Triäthylamin und 0,75 g Isobutylchloroformiat wurden 35 tropfenweise in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung reagieren gelassen und ein Gemisch aus 10 ml Methylenchlorid und 1,5 ml Triäthylamin, worin 2,0 g D-(-)-ct-Aminobenzylpenicillin-3H20 40 suspendiert waren, wurde auf einmal unter Kühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 2 Stunden unter Eiskühlung reagieren gelassen, wonach unter verringertem Druck am Wasserbad bei 35 bis 40 °C konzentriert wurde. 100 ml einer 7%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung wurden zu 45 dem Konzentrat hinzugegeben und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde auf pH 2 it 6 n Chlorwasserstoffsäure unter Ausbildung farbloser Niederschläge eingestellt, welche mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet wurden, wobei 1,1 g 6-[D-(-)-2-(9-Chlor-6,7-dihydro-l-50 oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carboxamid)-2-phenylacet-amido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 223 ° C (Zersetzung) erhalten wurden.
55
Beispiel 29 bis 41
In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 28 beschrieben worden ist, sind die folgenden Verbindungen mit verschiedenartigen Substituenten, die in Tabelle 7 gezeigt werden, so hergestellt worden. Der Schmelzpunkt und die Kristallform der resultierenden Produkte sind ebenfalls in Tabelle 7 nachstehend angegeben.
25 642081
Beispiel ri6
R"
ris
R4
Farbe und Form
Schmelzpunkt
Nr.
der Kristalle
29
H
-OCH3
H
H
farblos amorph
198-201 (Zersetz.)
30
-Cl
H
-Cl
H
farblos amorph
205-208 (Zersetz.)
31
H
-F
H
H
farblos amorph
216-218 (Zersetz.)
32
H
H
-NO2
H
gelb amorph
230-233 (Zersetz.)
33
H
H
-NH2
H
hellbraun amorph
239-241 (Zersetz.)
34
H
H
-NHCOCH3
H
gelb amorph
243-246 (Zersetz.)
35
H
H
-NHCO(CH2)2CH3
gelb amorph
225-228 (Zersetz.)
36
H
-CH3
H
H
farblos amorph
203-205 (Zersetz.)
37
H
-(CH2)3CH3
H
H
farblos amorph
186-187 (Zersetz.)
38
H
-OH
H
H
farblos amorph
234-237 (Zersetz.)
39
H
H
H
-OH
farblos amorph
238-241 (Zersetz.)
40
H
-Cl
H
-OH
farblos amorph
251-254 (Zersetz.)
41
-OSO2CH3
H
H
H
farblos amorph
190-192 (Zersetz.)
Beispiel 42
2,4 g 5-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäure wurden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 1,66 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben und es wurde während 15 Minuten gerührt. Sodann wurden 1,6 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugegeben und während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, gerührt. Andererseits wurden 5 g Ampicillin in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 2,8 ml Triäthylamin und 1 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur wie vorstehend, während 30 Minuten gerührt und die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt. Das Triäthylaminsalz des Ampicillins, das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem erstgenannten Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und 10 ml einer 20%igen n-Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat und sodann 500 ml Diäthyläther wurden zu dem Filtrat zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 300 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde zur Ausbildung von Niederschlägen ins Saure gebracht (pH = 3), wobei die Niederschläge mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter verringertem Druck unter Erhalt von 5,2 g 6-[2-(5-Me-thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbox-amido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -aza-bicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 205 °C (Zersetzung) getrocknet wurden.
Beispiel 43
1,2 g 5-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäure wurden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,83 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben und es wurde während 15 Minuten gerührt. Sodann wurden 0,8 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugegeben und während 45 35 Minuten wurde bei der gleichen vorstehend angegebenen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 2,5 g Amoxicillin in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 1,4 ml Triäthylamin und 1 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei 40 das Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten gerührt wurde und unlösliche Materialien durch Filtration entfernt wurden. Das Triäthylaminsalz von Amoxicillin, das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und 45 während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 42 unter Erhalt von 2,8 g 6-[2-(5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxy)-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-50 [3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 201 °C (Zersetzung) behandelt.
Beispiel 44
55 0,85 g 8-(4-Formyl-1 -piperazinyl)-6,7-dihydro-1 -oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,42 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei während 15 Minuten gerührt wurde. Sodann 60 wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugegeben und während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie sie vorstehend angegeben wurde, gerührt. Andererseits wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g wasser-65 freies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei das Gemisch bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten gerührt wurde und unlösliche Materialien durch Filtration
642 081
26
entfernt wurden. Das Triäthylaminsalz von Ampicillin, das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und 2,5 ml einer 20%igen n-Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat und sodann 200 ml Diäthyläther wurden zu dem Filtrat unter Ausfällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 100 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde zur Ausfällung von Niederschlägen angesäuert (pH = 2), die mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter verringertem Druck unter Erhalt von 0,87 g 6-{2-[8-(4-Formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacet-amido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form amorpher farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 224°C (Zersetzung) getrocknet wurden.
Beispiel 45
0,85 g 8-(4-Formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,42 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben und während 15 Minuten gerührt. Sodann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugegeben und während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend, gerührt. Andererseits wurden 1,3 g Amoxicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei das Gemisch bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend, während 30 Minuten gerührt wurde und die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt. Das Triäthylaminsalz von Amoxicillin, das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 44 unter Erhalt von 1,0 g 6-{2-[8-(4-Formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-(4-hydro-xy)-phenylacetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 254 °C (Zersetzung) behandelt.
Beispiel 46
0,78 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro- 1-oxo- 1H,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbonsäure wraden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,42 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben und es wurde während 15 Minuten gerührt. Sodann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugegeben und während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur wie vorstehend gerührt. Andererseits wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei das Gemisch bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten gerührt wurde. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt. Das Triäthylaminsalz von Ampicillin, das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und es wurde während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und 2,5 ml einer 20%igen n-Butanollösung von Kalium-2-äthylhexanoat und sodann 300 ml Diäthyläther wurden zu dem Filtrat zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben unter Erhalt von 0,97 g 6-{2-[8-(l-Piperazinyl)-6,7-di-
hydro- 1-oxo-l H,5 H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetamido} -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabi-cyclo-[3,2,0]heptan-2-carboxylat als schwach gelbliche amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 225 °C (Rötung); 245-250°C (Zersetzung) getrocknet wurden.
Beispiel 47
0,78 g 8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H -benzo[ij]-chinolizin-2-carbonsäure wurden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,42 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben und während 15 Minuten gerührt. Sodann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugefügt und während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, gerührt. Andererseits wurden 1,3 g Ampoxicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei das Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten gerührt und unlösliche Materialien durch Filtration entfernt wurden. Das Triäthylaminsalz von Amoxicillin, das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und 2,5 ml einer 20%igen n-Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat und sodann 300 m Diäthyläther wurden zu dem Filtrat zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 100 ml Wasser zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslicher Materialien durch Filtration aufgelöst. Das Filtrat wurde gefroren und getrocknet, wobei 0,81 g Natrium-6-{2-[8-(l-Piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- benzo[ij]chinoli-zin-2-carboxamido]-2-(4-hydroxy)-phenylacetamido}-3,3-di-methyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat als farblose amorphe Kristalle erhalten wurden.
Elementaranalyse für C33H36N6O6S • 5,5H20 :
ber.: C 53,25 H 6,32 N 11,29 %
gef.: C 52,97 H 6,12 NI 1,08 %
Beispiel 48
0,7 g 8-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,34 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung und Rühren während 15 Minuten hinzugegeben. Sodann wurden 0,32 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugegeben und während 45 Minuten wurde bei der gleichen, vorstehend angegebenen Temperatur gerührt. Andererseits wurde 1 g Ampicillin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,56 ml Triäthylamin und 0,4 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei das Gemisch bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten gerührt wurde und die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt wurden. Das Triäthylaminsalz von Ampicillin, das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugefügt und während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 44 unter Erhalt von 0,75 g 6-{2-[8-(4-Acetyl-l-piperazinyl)--6,7-dihydro- 1-oxo-1 H,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carboxa-mido]-2-(4-hydroxy)-phenylacetamido} -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 219°C (Zersetzung) behandelt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Beispiel 49
0,81 g 8-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,42 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung und Rühren während 15 Minuten hinzugegeben. Sodann wurden 0,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenwise hinzugegeben und es wurde während 45 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, gerührt. Andererseits wurden 1,3 g Ampicillin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,7 ml Triäthylamin und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten gerührt und die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt. Das Triäthylaminsalz von Ampicillin, das hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, wonach das resultierende Gemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 44 unter Erhalt von 1,25 g 6-{2-[8-(4-Methansulfonyl-1 -piperazinyl)-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2- phenylacetami-do}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicycIo [3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 187°C (Zersetzung) behandelt wurde.
Beispiel 50
a) 2,3 g 6,7-Dihydro-1-oxo-l H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 30 ml Dimethylformamid suspendiert und 1,65 ml Triäthylamin wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das Gemisch während 10 Minuten reagieren gelassen wurde. Sodann wurden 5 ml Dimethylformamid, worin 1,65 g Isobutylchloroformiat aufgelöst worden waren, tropfenweise hinzugegeben und während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, unter Ausbildung einer einheitlichen Lösung reagieren gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden auf einmal 10 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, in der 2 g D-(-)-Phenylglycin bei der gleichen Temperatur wie vorstehend, aufgelöst worden waren und sodann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während 3 Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert und 70 ml Wasser wurden zur Ausbildung von Niederschlägen, die durch Filtration entfernt wurden, hinzugefügt. Das Filtrat wurde auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung unter Erhalt farbloser Kristalle eingestellt, die filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 2,6 g D-(-)-2-(6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carboxamido)-phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 220 °C getrocknet wurden.
b) 1,8 g D-(-)-2-(6,7-Dihydro- 1-oxo-lH,5H-benzo- [ij]chi-nolizin-2-carboxamido)-phenylessigsäure wurden zu 50 ml gereinigtem Aceton hinzugegeben und 0,8 ml Triäthylamin wurden unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach 30minütigem Rühren des Gemisches wurden 0,8 g Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugefügt und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten reagieren gelassen, wobei während dieser Zeit eine Ausfällung von Triäthylamin-hydrochlorid beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf -30°C abgekühlt und heftig gerührt, wonach 45 ml einer 3%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben wurden, in der 1,3 g 5-Aminopenicillansäure aufgelöst worden waren. Das 3emisch wurde bei einer Temperatur unter 0 °C während 40 Minuten, 0°C während 30 Minuten und bei Raumtemperatur
27 642 081
während 20 Minuten in Folge reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf pH 7 mit Eisessig eingestellt und unter verringertem Druck konzentriert. 50 ml einer 3%igen wässrigen Natriumhydrogencarbo-5 natlösung wurden zu dem Konzentrat hinzugegeben, wonach filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf pH 2 mit 6 n Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung und unter Ausfällung von Niederschlägen eingestellt, welche durch Filtration abgetrennt und mit Wasser (pH 5 bis 6) gewaschen wurden. Durch 10 Reinigung der Niederschläge, die derartig behandelt waren, und Wiederholung der vorstehend beschriebenen Methode (3%ige wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung-6 n Chlorwasserstoffsäure) ergaben sich 1,8 g 6-[D-(-)-2-(6,7-Dihydro-1 -oxo-1 H,5H- benzo-[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-phenyl-15 acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]hep-tan-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197 °C (Zersetzung).
Beispiel 51
20 a) 1 g 9-Chlor-6,7-dihydro- 1-oxo-l H, 5H-benzo[ij]- chino-lizin-2-carbonsäure wurden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert und 0,7 ml Triäthylamin wurden zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben. Sodann wurden 5 ml Dimethylformamid, worin 0,7 g Isobutylchloroformiat aufge-25 löst waren, tropfenweise bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, hinzugefügt und es wurde während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur wie vorstehend, unter Ausbildung einer einheitlichen Lösung reagieren gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurde auf einmal 4 ml einer 5%igen 30 wässrigen Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, worin 0,6 g D-(-)-Phenylglycin bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, aufgelöst worden waren, und sodann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während 3 Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das 35 Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert und es wurden 30 ml Wasser zur Ausfällung von Niederschlägen, die durch Filtration entfernt wurden, hinzugefügt. Das Filtrat wurde auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingeteilt, wobei farblose Kristalle erhalten 40 wurden, die filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 0,9 g D-(-)-2-(9-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo [ij]chinolizin-2-carboxamido)-phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C getrocknet wurden.
b) 2,0 g D-(-)-2-(9-Chlor-6,7-dihydro- 1-oxo-lH,5H-benzo 45 [ij]chinolizin-2-carboxamido)-phenylessigsäure wurden zu 80 ml gereinigtem Aceton gegeben und 0,85 ml Triäthylamin wurden unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach 30minütigem Rühren des Gemisches wurden 0,85 g Isobutylchloroformiat tropfenweise bei der gleichen Temperatur hinzugegeben und so das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten reagieren gelassen, während welcher Zeit Triäthylamin-hydrochlorid ausgefällt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf -30°C abgekühlt und heftig gerührt, wonach 45 ml einer 3%igen wässrigen 55 Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben wurden,
worin 1,3 g 6-Aminopenicillansäure aufgelöst waren. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur unter 0°C während 40 Minuten, bei 0°C während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 20 Minuten Folge reagieren gelassen. Nach 60 Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf pH 7 mit Eisessig eingestellt und unter verringertem Druck konzentriert. 50 ml einer 7%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurden zu dem Konzentrat hinzugegeben, wonach filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf pH 2 mit 6 n 65 Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt, wobei 1,2 g 6-[D-(-)-2-(9-Chlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo [ij]chi-nolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl -7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure als
642 081
28
farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 223 °C (Zersetzung) erhalten wurden.
Beispiele 52 bis 69
In gleicher Weise, wie dies in Beispiel 51 beschrieben worden ist, wurden die folgenden Verbindungen mit verschiedenartigen Substituenten, die in den Tabellen 8 und 9 gezeigt werden, hergestellt. Der Schmelzpunkt und die Kristallform der resultierenden Produkte sind ebenfalls in den Tabellen 8 s und 9 nachstehend aufgeführt:
Tabelle 8
Beispiel r16
R"
ri 8
R4
Farbe und Form
Schmelzpunkt (°C)
Nr.
der Kristalle
52
H
-OCH3
H
H
farblos amorph
198-201 (Zersetz.)
53
-Cl
H
-Cl
H
farblos amorph
205-208 (Zersetz.)
54
H
-F
H
H
farblos amorph
216-218 (Zersetz.)
55
H
H
-NO2
H
gelb amorph
230-233 (Zersetz.)
56
H
H
-NH2
H
hellgelb amorph
239-241 (Zersetz.)
57
H
H
-NHCOCH3
H
gelb amorph
243-246 (Zersetz.)
58
H
-CH3
H
H
farblos amorph
203-205 (Zersetz.)
59
H
-OH
H
H
farblos amorph
234-237 (Zersetz.)
60
H
H
H
-OH
farblos amorph
238-241 (Zersetz.)
61
H
-Cl
H
-OH
farblos amorph
251-254 (Zersetz.)
62
-OSO2CH3
H
H
H
farblos amorph
190-192 (Zersetz.)
Tabelle 9
Beispiel Nr.
R>
R16
R"
r18
R4
Farbe und Form Schmelzpunkt (°C) der Kristalle
63
64
-CH3 -CH3
H H
H H
H H
H farblos amorph 203-205 (Zersetz.)
-OH farblos amorph 199-201 (Zersetz.)
65
H
O
II / \ HC-N N-
H
H
H
farblos amorph 217-224 (zersetz.)
66
67
H
H
O
II / \ HC-N N-\ /
IIN N-\_y
H
H
H
H
-OH
H
farblos amorph 249-254 (Zersetz.)
hellgelb amorph 218-225 (Rötung) 245-250 (Zersetz.)
29
642 081
Beispiel R1 R"
Nr.
R4
Farbe und Form Schmelzpunkt (°C) der Kristalle
68
H
O H II /~\ CH3CN
H
H
farblos amorph
214-219 (Zersetz.)
69
H
CH3S02-ÎOvI- H
H
H
farblos amorph
182-187 (Zersetz.)
Beispiel 70
2,2 g l,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure wurden in 80 ml Methylenchlorid aufgelöst und es wurden 1,65 ml Triäthylamin und 1,65 g Isobutylchloroformiat tropfenweise in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung reagieren gelassen und ein Gemisch von 20 ml Methylenchlorid und 3 ml Triäthylamin, worin 4,1 g D-(-)-a-Aminobenzylpenicil-lin-3HzO suspendiert waren, wurde auf einmal unter Kühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 2,5 Stunden unter Eiskühlung unter Ausbildung einer einheitlichen Lösung reagieren gelassen, welche auf einen pH-Wert von 7 mit Eisessig eingestellt und sodann mit 70 ml Wasser zur Auswaschung von Triäthylamin-hydrochlorid geschüttelt wurde. 100 ml einer 3%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurden zu der Methylenchloridschicht hinzugegeben und das Gemisch wurde unter Bildung einer weissen Suspension geschüttelt. Die Wasserschicht wurde durch Zentrifugieren getrennt und auf pH 2 mit 6 n Chlorwasserstoffsäure unter Ausbildung farbloser bzw. weisser Niederschläge eingestellt, die mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck unter Erhalt von 2,8 g 6-[D-(-)2-(l,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]chinolin-5-carboxamido)-2-phenylacet-amido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 218°C (Zersetzung) getrocknet wurden.
Beispiel 71
In gleicher Weise wie in Beispiel 70 wurde 6-[D-(-)-2-(8-Methyl-l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-car-boxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle erhalten.
Elementaranalyse für C29H27N4O6S:
ber.: C 62,24 H 4,86 N 10,01 %
gef.: C 62,52 H 4,98 N 10,13 %
Beispiel 72
In gleicher Weise wie in Beispiel 70 wurde 6-[D-(-)-2-(7-Nitro-l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-car-boxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form gelblicher amorpher Kristalle erhalten.
Elementaranalyse für C28H24N5O8S :
ber.: C 56,94 H 4,10 NI 1,84 %
gef.: C 57,21 H 4,31 NI 1,97 %
Beispiel 73
In gleicher Weise wie in Beispiel 70 wurde 6-[D-(-)-2-(8-Fluoro-1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1 -ij]chinolin-5-car-boxamido)-2-(4-hydroxy)-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-
oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure in Form 15 farbloser amorpher Kristalle erhalten.
Elementaranalyse für C28H24N4O7SF:
ber.: C 58,03 H 4,17 N9,67 %
gef.: C 58,21 H 4,21 N9,79 %
20
Beispiel 74
2.3 g 6,7-Dihydro-1-oxo-l H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-bonsäure wurden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und 1,66 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben
25 und das Gemisch wurde während 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Sodann wurden 1,6 g Isobutylchloroformiat tropfenweise unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 45 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Andererseits wurden 4,5 g Cepha-30 loglycin in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 2,8 ml Triäthylamin und 1 g Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben während 30 Minuten gerührt und die unlöslichen 35 Materialien wurden durch Filtration entfernt. Die Lösung des Triäthylaminsalzes von Cephaloglycin, die hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem erstgenannten Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen 40 Materialien durch Filtration entfernt und 10 ml einer 20%igen n-Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat und sodann 500 ml Diäthyläther wurden zu dem Filtrat zur Ausscheidung von Kristallen hinzugegeben.
Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 45 300 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde zur Ausbildung von Niederschlägen sauer gemacht (pH 3), welche mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter verringertem Druck unter Erhalt von 4,5 g
7-[2-(6,7-Dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbox-50 amido)-2-phenylacetamido]-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 230 °C (Zersetzung) getrocknet wurde.
55 Beispiel 75
2.4 g 5-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carbonsäure wurden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 1,66 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde während 15 Minuten
60 unter Eiskühlung gerührt. Sodann wurden 1,6 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 45 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Andererseits wurden 4,5 g Cephaloglycin in 60 ml wasserfreiem Dimethylforma-65 mid suspendiert und 2,8 ml Triäthylamin und 1 g Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten gerührt und
642 081
30
die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt. Die Lösung des Triäthylaminsalzes von Cephaloglycin, die hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und 10 ml einer 20%igen n-Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat und sodann 500 ml Diäthyläther wurden zu dem Filtrat zur Ausfällung von Kristallen hinzugefügt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 300 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde zur Ausfällung von Kristallen angesäuert (pH = 3), welche in Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter verringertem Druck unter Erhalt von 4,3 g 7-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-car-boxamido)-2-phenylacetamido]-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-6-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 237 °C (Zersetzung) getrocknet wurden.
Beispiel 76
1,7 g 8-(4-Formyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure wurden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,83 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde während 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Sodann wurden 0,8 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 45 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Andererseits wurden 2,3 g Cephaloglycin in 30 ml wasser-, freiem Dimethylformamid suspendiert und 1,4 ml Triäthylamin und 0,5 g Magnesiumsulfat wurden zu der Suspension hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, während 30 Minuten gerührt und die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt. Die Lösung des Triäthylaminsalzes von Cephaloglycin, die hierdurch erhalten wurde, wurde zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und 5 ml einer 20%igen n-Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat und sodann 250 ml Diäthyläther wurden zu dem Filtrat zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 150 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde zur Ausbildung von Niederschlägen angesäuert (pH = 3), welche mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter verringertem Druck unter Erhalt von 2,1 g 7-{2-[8-(4-Formyl-l-pipera-zinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-l H,5H-benzo[ij] chinolizin-2-carbo-xamido)-2-phenylacetamido} -3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure in Form hellgelber amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 265 °C (Zersetzung) getrocknet wurden.
Beispiel 77
1,2 g 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol wurden zu einem Gemisch aus 25 ml Acetonitril und 3,4 g Cephalosporinderi-vat, das gemäss Beispiel 75 hergestellt worden war, hinzugegeben, wonach während 5 Stunden unter Rühren am Rückfluss gehalten wurde. Nach Beendigung dieser Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Das Konzentrat wurde mit Acetonitril und sodann mit Aceton gewaschen, wonach im Vakuum unter Erhalt von 2,5 g 7-{2-(5-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij] chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetamido}-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol)-thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabi-cyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure getrocknet wurde.
Beispiel 78
0,5 g 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-thioI wurden zu einem Gemisch von 15 ml Acetonitril und 1,7 g des Cephalosporin-derivates, das gemäss Beispiel 75 hergestellt worden war hinzugegeben, wonach während 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss gehaltn wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand in 10 ml Äthanol aufgelöst. Ein Gemisch aus 5 ml Äthanol und 0,5 ml Dicyclo-hexylamin wurde tropfenweise zu der Lösung unter Erhalt von 7-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinoli-zin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol)-thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure-dicyclohexylaminsalz hinzugegeben.
Beispiel 79
2,1 g 6-Oxo-l,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carbonsäure wurden zu 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzugegeben und 1,66 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung und Rühren während 15 Minuten hinzugegeben. Sodann wurden 1,6 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugegeben und während 45 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Andererseits wurden 4,5 g Cephaloglycin in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 2,8 ml Triäthylamin und 1 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu dem resultierenden Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das Gemisch während 30 Minuten gerührt wurde. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf einem zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit 10 ml einer 20%igen Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat vermischt und hiernach wurden 500 ml Diäthyläther zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 300 ml Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 3) zur Ausfällung von festen Materialien, die mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck unter Erhalt von 4,0 g 7-[2-(l,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chinolin-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(acetyloxy-methyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbon-säure in Form farbloser amorpher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 248 °C (Zersetzung) getrocknet.
Beispiel 80
2,3 g 2-Methyl-l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chi-nolin-5-carbonsäure wurden zu 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzugegeben und 1,66 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch unter Eiskühlung und 15minütigem Rühren hinzugefügt. Sodann wurden 1,6 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugegeben und während 45 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Andererseits wurden 4,5 g Cephaloglycin in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 2,8 ml Triäthylamin und 1 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu dem resultierendem Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das Gemisch während 30 Minuten gerührt wurde. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt und die Lösung des Triäthylaminsalzes des Cephalo-glycins, das hierdurch erhalten wurde, wurde auf einmal zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit 10 ml einer 20%igen Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat vermischt, wonach 500 ml Diäthyläther zur Ausfällung von Kristallen hinzugefügt wurden. Die Kristalle wurden durch Fil5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
31
642 081
tration gesammelt und in 300 ml Wasser aufgelöst und die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure zur Ausfällung fester Materialien (pH = 3) angesäuert, welche mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck unter Erhalt von 3,7 g 7-[2-(2-Methyl-l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]-chinolin-5-carboxamido)-2-phenylacetami-do]-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure getrocknet wurden.
Beispiel 81
1,34 g 7a,8,9,10,11,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l -jk] -carbazol-5-carbonsäure wurden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 0,83 ml Triäthylamin wurden zu dem Gemisch hinzugegeben und während 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Sodann wurden 1,6 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise hinzugegeben und während 45 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Andererseits wurden 2,3 g Cephaloglycin in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 2,8 ml Triäthylamin und 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zu dem resultierenden Gemisch unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach das Gemisch während 30 Minuten gerührt wurde. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt und die Lösung des Triäthylaminsalzes des Cephaloglycins, die hierdurch erhalten wurde, wurde auf einmal zu dem ersteren Reaktionsgemisch hinzugegeben und während 2 Stunden unter Eiskühlung reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und das Filtrat mit 5 ml einer 20%igen Butanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat vermischt, wonach 250 ml Diäthyläther zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 150 ml Wasser aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure zur Ausfällung fester Materialien angesäuert (pH = 3), welche mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck unter Erhalt von 2,2 g 7-[2-(7a,8,9,10,l 1,1 la-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(ace-tyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-car-bonsäure als farblose amorphe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 245 °C (Zersetzung) getrocknet wurden.
Zubereitungsbeispiel 1
Natrium-6-[D-(-)-2-(7a,8,9,10,l 1,1 la-hexa- 200 mg hydro-4-oxo-4H-pyrido[3,2,l-jk]-carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dime-thyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,20]heptan-2-carboxylat
Glucose 250 mg destilliertes Wasser für die Injektion bis zu 5 ml
Der Wirkstoff und die Glucose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gegossen. Die Luft wurde mit Stickstoff vertrieben und die Ampulle wurde versiegelt und bei 121 °C während 15 Minuten unter Erhalt einer injizierbaren Präparation sterilisiert.
Zubereitungsbeispiel 2
Natrium-6-[D-(-)-2-(6,7-dihydro-l-oxo- 200 mg lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-
phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-
l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat
Glucose 250 mg destilliertes Wasser für Injektionen bis zu 5 ml
Der Wirkstoff und die Glucose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gegossen. Die Luft wurde mit Stickstoff vertrieben und die Ampulle wurde versiegelt und bei 121 °C währnd 15 Minuten unter Erhalt einer injizierbaren Präparation sterilisiert.
Zubereitungsbeispiel 3
Natrium-6-[D-(-)-2-(l,2-dihydro-6-oxo-6H- 200 mg pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carboxamido)-2-
phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-
1-azabicyclo-[3,2,0]heptan-2-carboxylat
Glucose 250 mg destilliertes Wasser für Injektionen bis zu 5 ml
Der Wirkstoff und die Glucose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und die Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle gegossen. Die Luft wurde mit Stickstoff vertrieben und die Ampulle versiegelt und bei 121 °C während 15 Minuten unter Erhalt einer injizierbaren Präparation sterilisiert.
Zubereitungsbeispiel 4
6-[D-(-)-2-(7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo- 100 g 4H-pyrido[3,2,1 -jk]-carbazol-5-carboxamido)-
2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure
Avicel (Warenzeichen für ein Produkt der 40 g Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha)
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
TC-5 (Warenzeichen für 10 g
Hydroxypropylmethylzellulose, hergestellt durch Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) Polyäthylenglykol-6000 (Molekulargewicht 3 g 6000)
Castoröl 40 g
Methanol 40 g
Der Wirkstoff, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und vermählen und sodann unter Verwendung einer herkömmlichen Vorrichtung (RIO mm) für die Zuckerbeschichtung (hergestellt durch Kikusui Seisakusho Co. Ltd.) tablettiert. Die resultierenden Tabletten wurden mit einem Filmbeschichtungsagens beschichtet, das aus TC-5, Polyäthylenglykol-6000, Castoröl und Methanol bestand, wodurch sich beschichtete Tabletten ergaben.
Zubereitungsbeispiel 5
6-[D-(-)-2-(6,7-Dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo- 2 g [ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacet-amido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure gereinigtes wasserhaltiges Lanolin 5 g
Japan-Wachs 5 g weisses Petrolatum 88 g insgesamt: 100 g
Japan-Wachs wurde durch Hitze geschmolzen und der Wirkstoff, gereinigtes wasserhaltiges Lanolin und weisses Petrolatum wurden nach dem Hitzeschmelzen hinzugefügt. Das Gemisch wurde gerührt, bis es unter Erzeugung einer Salbe sich zu verfestigen begann.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (20)

642 081 PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der ß-Lactamserie der Formel (I) cowhchconh // 0 , h h (I) worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt; R2 ein Wasserstoffatom ist; R3 ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkanoylaminogruppe, eine Niedrigalkansulfonyloxy-gruppe oder eine Gruppe der Formel / \ -N n-r' darstellt, worin R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalka-noylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgnippe ist; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt; n 0 oder 1 ist; 10,1 oder 2 darstellt und A -C(CH3)2-CH(COOH)- oder -CH2C(CH2R6) = C(COOH)- bedeutet, worin R6 eine Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Gruppe der Formel oder - s darstellt, worin R7 und Rs jeweils eine Niedrigalkylgruppe darstellen, wobei wenn n = 0 ist, R1 und R2 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angefügt sind, einen Cyclohexanring ausbilden können, und wobei R3 bei 1 = 2 verschiedene Bedeutungen haben kann, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
1-azabicyclo [3,2,0]heptan-2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
28. 6-[D-(-)-2-(8-Fluoro-l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrroIo-[3,2,l-ij]chinolin-5-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acet-amido]-3,3-dimethyl -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3,2,0]heptan-
2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
29. 6-[2-(7a,8,9,10,l 1,11 a-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido-[3,2,1 -jk] carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]--3,3-dimethyl -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
30.6-[2-(2-Fluoro-7a,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-4-oxo-4H-pyrido[ 3,2,l-jk]carbazol-5-carboxamido)-2-phenylacet-amido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
31. 6-[2-(7a,8,9,10,l 1,11 a-Hexahydro-4-oxo-4H-pyrido~ [3,2,1 -jk] carbazol-5-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acet-amido]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der ß-Lactamserie der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
.COOH
worin R1, R2, R3, n und 1 die vorstehenden Bedeutungen haben, mit einem Alkylformiat der Formel (X)
O
worin RIS eine Niedrigalkylgruppe bezeichnet und X ein Halogenatom bedeutet, zur Herstellung einer carboxylakti-vierten Verbindung der Formel (XI)
:ch2)ïtnv TJI
umsetzt, worin R1, R2, R3, R15, n und 1 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und die Verbindung der Formel (XI) mit einem Ampicillinderivat oder einem Cephaloglycinderi-vat der Formel (XII)
(xii)
worin R4 und A die vorstehenden Bedeutungen besitzen,
umsetzt.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (X) in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt wird.
34. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Verbindung der Formel (X) zu der Verbindung der Formel (II) zumindest eine äquimolare Menge ist.
35. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (X) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Verbindung der Formel (X) zu der Verbindung der Formel (II) 1,1 bis 1,5 Mol der Verbindung der Formel (X) pro Mol der Verbindung der Formel (II) beträgt.
37. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (X) bei —20 bis 30 °C während 0,5 bis 3 Stunden durchgeführt wird.
38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (X) bei 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt wird.
39. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (XI) und der Verbindung der Formel (XII) in dem Lösungsmittel oder einem Gemisch des Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
40. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Verbindung der Formel (XII) zu der Verbindung der Formel (XI) zumindest eine äquimolare Menge ist.
41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Verbindung der Formel (XII) zu der Verbindung der Formel (XI) 1 bis 1,5 Mol der Verbindung der Formel (XII) pro Mol der Verbindung der Formel (XI) ist.
42. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (XI) und der Verbindung der Formel (XII) bei Raumtemperatur bis 100°C während 2 bis 10 Stunden durchgeführt wird.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 keinen Cyclohexanring ausbilden.
3
642 081
do}-3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
22. 6-[2-(9-Fluoro-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- benzo[ij]chi-noIizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
23. 6-[2-(9-MethyI-6,7-dihydro-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]chi-nolizin-2- carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
24. 6-[2-(9-Hydroxy-6,7-dihydro-l -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-
chinolizin-2- carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 eine Gruppe der Formel ist
-N
n-r'
\ /
worin R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgnippe bedeutet und 1 1 oder 2 ist.
4
43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, -worin R1, R2, R3, R4, n und 1 die vorstehenden Bedeutungen dass die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (XI) und der Verbindung der Formel (XII) bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (II)
cooh
(ii)
besitzen, mit einem 6-Aminopenicillansäurederivat oder 7-Aminocephalosporinsäurederivat oder Salzen hiervon der Formel (XV)
h2nn
■/ \
I \
(xv)
worin A die vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt.
45. Pharmazeutische Zubereitung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäss Ansprüchen 1 bis 31, nebst Hilfs- und Trägerstoffen.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 ein Halogenatom darstellt und 1 1 oder 2 ist.
5
lü
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 eine Nitrogruppe ist und 11 oder 2 bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 eine Niedrigalkoxygruppe darstellt und 1 1 oder 2 ist.
7-oxo-4-thia -l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
25. 6-[2-(6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-
carboxamida)-2-(4-hydroxy-phenyl)-acetamido]-3,3-dime-
thyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
26. 7-[2-(6,7-Dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(acetyloxymethyl)--8-0X0-5- thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
27. 6-[2-(l,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-
7. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 eine Niedrig-2o alkylgruppe darstellt und 11 oder 2 ist.
8. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 eine Hydroxygruppe bedeutet und 11 oder 2 ist.
9. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 eine Aminogruppe bedeutet und 11 oder 2 ist.
25
10. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 eine Niedrigalkanoylaminogruppe bedeutet und 11 oder 2 ist.
11. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 eine Niedrig-alkansulfonyloxygruppe bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 2, worin 1 = 0 ist.
30
13. Verbindung nach Anspruch 1, worin n = 0 ist und R1 und R2 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angefügt sind, einen Cyclohexanring ausbilden.
14. Verbindung nach Anspruch 13, worin 1 = 0 ist.
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 081
15. Verbindung nach Anspruch 13, worin R3 ein Halogen-35 atom bedeutet und 11 oder 2 ist.
16. Verbindung nach Anspruch 13, worin R3 eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkanoylaminogruppe, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel
40
50
55
60
.<r
\
45
-r*
bedeutet, worin R5 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, oder eine Niedrigalkansulfonylgnippe bezeichnet und 11 oder 2 ist.
17. 6-[2-(6,7-Dihydro-1-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido)-2- phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0] heptan-2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
18. 6-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- benzo[ij]chi-nolizin-2-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
19. 6-[2-(5-Methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo [ij]chi-nolizin-2-carboxamido)-2-(4-hydroxy)- phenylacetamido]--3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-car-bonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.
20. 6-{2-[8-( 1 -Piperazinyl)-6,7-dihydro-1 -oxo- 1H,5H-benzo[ij]-chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetamidoj~3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbon-säure, als Verbindung nach Anspruch 1.
21. 6-{2-[8-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)-6,7-dihydro-1 -oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxamido]-2-phenylacetami-
20
worin R1, R2, R3, n und 1 die angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren carboxylaktiviertes Derivat mit einem Phenyl-glycinderivat der Formel (XIII)
h2n-ch-cooh
(xiii)
R
worin R4 die vorstehende Bedeutung besitzt, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (XIV) umsetzt und die Verbindung der Formel (XIV)
conhchcooh
(xiv)
CH343479A 1978-04-12 1979-04-11 Derivate der beta-lactamserie und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. CH642081A5 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53043624A JPS6034957B2 (ja) 1978-04-12 1978-04-12 ペニシラン酸誘導体
JP53110464A JPS6037118B2 (ja) 1978-09-07 1978-09-07 ペニシラン酸誘導体
JP53141785A JPS6037119B2 (ja) 1978-11-16 1978-11-16 ペニシラン酸誘導体
JP53145638A JPS5951959B2 (ja) 1978-11-24 1978-11-24 ペニシラン酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH642081A5 true CH642081A5 (de) 1984-03-30

Family

ID=27461393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH343479A CH642081A5 (de) 1978-04-12 1979-04-11 Derivate der beta-lactamserie und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4317820A (de)
AR (2) AR227005A1 (de)
AT (1) AT368159B (de)
AU (1) AU524795B2 (de)
CA (1) CA1133469A (de)
CH (1) CH642081A5 (de)
DE (1) DE2914218C2 (de)
DK (1) DK149479A (de)
ES (2) ES480281A1 (de)
FI (1) FI70219C (de)
FR (1) FR2422666A1 (de)
IT (1) IT1162605B (de)
MX (1) MX5704E (de)
NL (1) NL180589C (de)
NO (2) NO791223L (de)
PT (1) PT69473A (de)
SE (1) SE7903297L (de)
SU (1) SU1151212A3 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5792774A (en) * 1996-02-21 1998-08-11 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
CA2626641A1 (en) * 2005-10-21 2007-07-19 Glaxo Group Limited Compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL175419C (nl) * 1971-10-23 1984-11-01 Bayer Ag Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van antibiotisch werkzame farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van antibiotisch werkzame alfa-gesubstitueerde 6-(alfa-(3-acylureido)acetylamino) penicillanzuurderivaten.
US3780034A (en) * 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing substituted cephalosporins
US3778432A (en) * 1971-12-13 1973-12-11 Merck & Co Inc Isocyanates and carbamates of penicillins and 3-cephem-4-carboxylic acids
BE793524A (fr) 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
US3954731A (en) * 1972-07-03 1976-05-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 6-alkoxypenicillanic and 7-alkoxycephalosporin acids
US3917609A (en) 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
US4062842A (en) * 1973-09-06 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preparing 7-substituted cephalosporins and 6-substituted penicillins by replacement of sulfur-containing groups
DE2559932C2 (de) 1974-05-09 1983-04-21 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben
US3962214A (en) * 1974-07-11 1976-06-08 Eli Lilly And Company Process for preparing amino substituted β-lactam antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
FR2422666A1 (fr) 1979-11-09
MX5704E (es) 1983-12-16
ES488833A0 (es) 1981-11-16
FR2422666B1 (de) 1983-02-04
SU1151212A3 (ru) 1985-04-15
DK149479A (da) 1979-10-13
US4317820A (en) 1982-03-02
FI70219B (fi) 1986-02-28
AU524795B2 (en) 1982-10-07
IT1162605B (it) 1987-04-01
SE7903297L (sv) 1979-12-21
NO791223L (no) 1979-10-15
ATA269079A (de) 1982-01-15
NO840617L (no) 1979-10-15
AR226883A1 (es) 1982-08-31
NL7902906A (nl) 1979-10-16
FI70219C (fi) 1986-09-15
ES480281A1 (es) 1980-08-16
AU4603879A (en) 1979-10-18
AT368159B (de) 1982-09-27
PT69473A (en) 1979-05-01
AR227005A1 (es) 1982-09-15
DE2914218C2 (de) 1985-10-24
DE2914218A1 (de) 1979-10-25
IT7948691A0 (it) 1979-04-10
NL180589C (nl) 1987-03-16
ES8200339A1 (es) 1981-11-16
CA1133469A (en) 1982-10-12
FI791190A (fi) 1979-10-13
NL180589B (nl) 1986-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3144455C2 (de)
DE69434380T2 (de) Pyridazino-Chinolin Verbindungen
DE68917163T2 (de) Antibakterielle Mittel.
DE3855388T2 (de) 7-Piperazinyl- oder 7-Morpholino-4-oxo-Chinolin-3- carbonsäurederivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel
FI66379C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav
DE69123000T2 (de) Neue tricyclische Verbindung oder Salze davon, Verfahren zur Herstellung und antimikrobieller Wirkstoff, der sie enthält
DE2953974C2 (de)
EP0251308B1 (de) 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3037103A1 (de) Benzo (ij) zu chinolizin-2-carbonsaeuren und diese v erbindungen enthaltende arzneimittel
DE3153221C2 (de)
CH642081A5 (de) Derivate der beta-lactamserie und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
EP0705828B1 (de) Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate als antibakterielle Mittel
DE3721745A1 (de) Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4497816A (en) 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions
JPS622598B2 (de)
BE875469A (fr) Nouveaux composes de type beta-lactame utiles comme agents antimicrobiens et leur procede de preparation
KR820001200B1 (ko) β-락탐 유도체의 제조방법
EP0726270B1 (de) 1,6-Naphthyridoncarbonsäurederivate
JPS6252725B2 (de)
KR830000337B1 (ko) 나프티리딘 유도체의 제조방법
JPS6310684B2 (de)
JPH037286A (ja) ピロロキノリン誘導体及びその合成用中間体
JPH01190687A (ja) 抗菌化合物
CH638808A5 (de) Pyrido(3,2,1-jk)carbazol-derivate.
SE436280B (sv) Piperazinylbensoheterocykliska foreningar av antimikrobiellt preparat derav

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased